短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤
本発明は、短時間型β遮断薬（例えば、塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロール等）を有効成分として用いる画像診断時において調節性に優れた心拍数減少剤に関する。短時間型β遮断薬は、心拍数を下げる作用を有し、診断時の頻脈を一時的に抑制することができる。その投与量および投与方法に応じて、精密に心拍数調節時間を制御することができる。また本発明は、短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤に関する。
さらに詳しく言えば、短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断における心拍数減少剤に関する。
また、本発明は短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤にも関する。
【背景技術】
虚血性心疾患の確定診断には、冠動脈の虚血部位検出を目的とした「負荷時心臓シンチグラム検査」と冠動脈の狭窄部位検出を目的とした「心臓カテーテル検査（冠動脈造影検査）」の２種類の検査が必要とされている。このうち、心臓カテーテル検査は高額であること、専門医のみ施行が可能であること、合併症による死亡のリスクを有していることから、より安価で、一般外来にて実施可能な、非侵襲的な検査法の登場が望まれていた。
その中で最近、マルチスライスらせんＣＴ（Ｍｕｌｔｉ−ｓｌｉｃｅ ｈｅｌｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＭＳＣＴ）；マルチディテクターらせんＣＴ（Ｍｕｌｔｉ−ｄｅｔｅｃｔｏｒ ｈｅｌｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＭＤＣＴ））とも呼ばれる。以下、ＭＳＣＴと略記する。）を用いた冠動脈造影法がこれらの条件を満たし、心臓カテーテル検査に代わり得る検査法として注目されている。
通常のＣＴから得られる画像では、体軸方向に対して垂直な平面画像による診断しか行えないのに対し、ＭＳＣＴは複数の平面画像を同時に撮影することで短時間により多くの平面画像を撮影し、それらを基に三次元画像を再構築することが可能である。そのため、三次元的に複雑に走行する冠動脈を画像化することにより、それらの画像をもとに冠動脈の狭窄部位を検出することが可能となる。しかし、ＭＳＣＴは時間分解能が低いために心拍数や呼吸の影響を受けやすいことが問題となっている。
そのため、医療現場では経口β遮断薬の投与により、心拍数を減少させることで、鮮明な画像を得ているのが現状である（例えば、日本医放会誌，１９９３，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．９，１０３３−１０３９及び救急医学，２００３，Ｖｏｌ．２７，７１９−７２５参照）。
しかしながら、既存の経口β遮断薬では（１）薬効発現および消失までに時間を要するため、投与から検査、検査後の観察まで長時間を要すること、（２）薬効発現までの時間に個体差があり、発現までに時間がかかる場合、心拍数の精密な調節が困難であり、検査が煩雑であること、（３）心拍数の調節性が悪く投与量の調節が難しいこと、（４）検査終了後の安全性に懸念があること（例えば、β遮断作用の持続による血圧低下等）等が指摘されている。
ＭＳＣＴ診断時に心拍数の調節を必要とする時間は１０〜１５分程度なので、検査を受ける患者にとっては心拍数の低下が過度に持続すると、検査後もしばらくは安全に動くことができず、患者にとって必ずしも好ましいことではない。
従って、ＭＳＣＴをはじめとする各種画像診断における造影能改善、患者の安全性の向上、および検査の拘束時間の短縮等のために、短時間型の調節性に優れた医薬品が望まれている。
一方、（−）−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−３−［４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノ］プロポキシ］フェニルプロピオン酸・１塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：１４４４８１−９８−１；以下、塩酸ランジオロールという。）は、短時間型β１遮断薬として、手術時の頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）に対する緊急処置に使用されている（例えば、特開平３−７２４７５号公報参照）。
また、メチル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸・塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：１０３５９８−０３−４；以下、塩酸エスモロールという。）は、短時間型β１遮断薬として、手術時の上室性頻脈性不整脈に対する緊急処置に使用されている（例えば、特許第２５２１３１７号公報参照）。
塩酸ランジオロールは、血中および肝臓のエステラーゼで速やかに非活性体に分解されるため、ヒトにおける血中消失半減期は約４分と、既存のβ遮断薬に比べ極めて短いものである。またそのβ１選択性（β１／β２）は約２５０と極めて高い心臓選択性を有し、気道系への影響は少ないことが推測される。
また、塩酸エスモロールも同様に血中消失半減期は約９分と非常に短く、塩酸ランジオロールと同様の効果が期待される。
【発明の開示】
本発明者らは、上記事情を鑑み鋭意研究した結果、ＭＳＣＴをはじめとする画像診断を行う際の心拍数減少剤として、驚くべきことに短時間型β遮断薬が優れた効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
このように血中半減期が非常に短く、静脈内持続投与に使用する短時間型β遮断薬は心拍数の調節が容易で、短時間の診断において特に有用である。また静注剤であることで所望の作用を短時間で発揮し、その半減期の短さのため診断終了後速やかにその作用が消失することで副作用も最小限に抑えることができる。既存の薬剤と比較して、例えば塩酸ランジオロールは血中半減期が３〜５分と非常に短時間なため用量および投与方法の変更により心拍数の調節が可能である。
そこで、調節性に優れる短時間型β遮断薬を用いることで既存のβ遮断薬の問題点を回避し、ＭＳＣＴによる冠動脈造影能の改善を得、さらには患者の造影検査後の副作用（ふらつき、目眩等）を回避することが可能となる。
すなわち本発明は、
１． 短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤、
２． 短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が２〜２０分である前項１記載の心拍数減少剤、
３． 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである前項１記載の心拍数減少剤、
４． 画像診断用である前項１記載の心拍数減少剤、
５． 放射線造影法、磁気共鳴画像検査法または超音波検査法による画像診断である前項４記載の心拍数減少剤、
６． 麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも１種と組み合わせてなる前項１記載の心拍数減少剤、
７． 造影剤と組み合わせてなる前項３記載の心拍数減少剤、
８． 造影剤がヨウ素系造影剤、ホウ素系造影剤、キセノン系造影剤、バリウム系造影剤、鉄系造影剤、ガドリニウム系造影剤、放射性同位元素ラベル体または超短寿命核種ラベル体である前項７記載の心拍数調節剤、
９． マルチスライスヘリカルＣＴを用いるＸ線造影法による画像診断である前項３記載の心拍数調節剤、
１０． 哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする心拍数減少方法、
１１． 心拍数減少剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用、
１２． 短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤、
１３． 短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が２〜２０分である前項１２記載の画像診断補助剤、
１４． 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである前項１２記載の画像診断補助剤、
１５． 心臓、冠動脈、腎臓、肝臓、子宮、胃、腸、肺または胸部大動脈の画像診断補助剤である前項１２記載の画像診断補助剤、
１６． 心疾患診断補助剤である前項１２記載の画像診断補助剤、
１７． 哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする画像診断補助方法、
１８． 画像診断補助剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用、
１９． 液剤である前項１記載の心拍数減少剤、
２０． 水性液剤である前項１９記載の心拍数減少剤、および
２１． 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールである前項１９または２０記載の心拍数減少剤に関する。
すなわち、本発明は、画像診断を受ける患者に対し、短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする心拍数減少剤に関する。
具体的には、任意に造影剤と共に、短時間型β遮断薬を使用することを特徴とする心拍数減少剤に関する。
短時間型β遮断薬を用いることによる診断対象の疾患としては、例えば、心疾患、肝臓疾患、消化器疾患等の内臓疾患が挙げられる。
心疾患には、例えば、虚血性心疾患（例えば、狭心症、心筋梗塞等）、不整脈等が含まれるが、特に虚血性心疾患が好ましい。
短時間型β遮断薬としては、例えば、塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールが挙げられるが、これらに限られず、今後見出されるものも含まれる。例えば、短時間型β遮断薬にはヒトにおける血中半減期が約２〜約２０分間である化合物が含まれ、ヒトにおける血中半減期が約３〜約１０分間である化合物がより好ましい。
本発明における短時間型β遮断薬は単独で用いてもよいし、例えば、筋弛緩薬、抗不安薬、麻酔補助薬等と併用することもできる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬と併用する筋弛緩薬としては、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素、塩酸パパベリン、ダントリウム、ダントロレンナトリウム、臭化ベクロニウム、臭化パンクロニウム、塩化スキサメトニウム等が挙げられる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬と併用する抗不安薬としては、例えば、ジアゼパム、オキサゾラム、フルタゾラム、アルプラゾラム、ロフラゼプ酸エチル、トフィソバム、エチゾラム、ブロマゼパム、クロチアゼパム、ロラゼパム等が挙げられる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬と併用する麻酔補助薬としては、例えば、ペチジン、フェンタニール、ドロモラン等が挙げられる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬の投与量および投与方法をきめ細かく調節することによって、任意に心拍数を調節することができる。それにより、画像診断において必要かつ十分な作用を引き出すことができる。
具体的には、例えば、塩酸ランジオロールの投与量としては、（ｉ）高用量で静脈内持続投与を行った後、引き続き（ｉｉ）低用量で静脈内持続投与を行うことが好ましい。
例えば、工程（ｉ）における短時間ボーラス（静脈内急速）投与のための高用量とは、塩酸ランジオロールの導入にあたり定常の血中濃度を速やかに得るのに必要な投与量をいう。具体的には、患者体重１ｋｇあたり約０．０３１５ｍｇ〜約０．２５０ｍｇ／分の投与量が好ましい。特に好ましくは、約０．０６３ｍｇ〜約０．１２５ｍｇ／分である。工程（ｉ）における短時間とは、塩酸ランジオロールの導入にあたり定常の血中濃度を速やかに得るのに必要な時間をいう。具体的には、約３０秒〜約３分間が好ましく、より好ましくは約３０秒〜約２分間である。最も好ましくは約１分間である。
工程（ｉ）における静脈内急速投与とは、上記の投与量を短時間投与することをいい、例えばインフュージョンポンプや輸液ポンプ等の機器を使った投与または手動での投与をいう。
工程（ｉｉ）における長時間インフュージョン（静脈内持続）投与のための低用量とは、ＣＴ検査を受ける患者が定常的な脈拍の抑制を得るのに十分な投与量をいう。具体的には、患者体重１ｋｇあたり約０．０１〜約０．０８ｍｇ／分の投与量が好ましい。特に好ましくは、約０．０２〜約０．０４ｍｇ／分である。工程（ｉｉ）における長時間とは、ＣＴ検査を受ける患者が定常的な脈拍の抑制を得るのに十分な時間をいう。具体的には、約５〜約２０分間が好ましく、より好ましくは約１０分間である。
工程（ｉｉ）における静脈内持続投与とは、上記の投与量を長時間投与することをいい、例えばインフュージョンポンプや輸液ポンプ等の機器を使った投与または手動での投与をいう。
本発明において、工程（ｉ）で高用量を静脈内急速投与するのは、迅速に塩酸ランジオロールの血中濃度を上げることを目的とし、一方、工程（ｉｉ）で低用量を静脈内持続投与するのは、半減期の短い薬物である塩酸ランジオロールの血中濃度を一定に保つことを目的とする。
「静脈内急速投与」とは、上記の高用量を短時間投与することをいい、ボーラス投与と同じ意味を表す。「静脈内持続投与」とは、上記の低用量を長時間投与することをいい、インフュージョン投与と同じ意味を表す。
「工程（ｉ）での高用量」と「工程（ｉｉ）での低用量」の比は、工程（ｉ）を行った後工程（ｉｉ）を行うにあたり、その比が約２：１〜約５：１の割合であることが好ましい。さらに好ましくは、約２：１〜約４：１の比であり、特に好ましくは約３：１の比である。
１回目の工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の投与量に対して、それに引き続いて行われる２回目の工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の投与量は、それぞれ１回目の（ｉ）および（ｉｉ）よりも高用量である。
特に好ましい投与態様としては、以下が挙げられる。
工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の組み合わせ投与を１回行う場合として、
（１）（ｉ）約０．０６３ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉｉ）約０．０２ｍｇ／ｋｇ／分、または
（２）（ｉ）約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉｉ）約０．０４ｍｇ／ｋｇ／分
の投与方法が好ましく、特に（１）が好ましい。
工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の組み合わせ投与を２回行う場合として、
（ｉ）約０．０６３ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉｉ）約０．０２ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉ）約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉｉ）約０．０４ｍｇ／ｋｇ／分の投与方法が好ましい。
上記以外にも、塩酸ランジオロールの投与はより簡便な方法でも開始可能である。例えば、塩酸ランジオロールの凍結乾燥製剤（商品名：オノアクト５０（小野薬品工業（株）製））一筒（５０ｍｇ）を生理食塩液（２０ｍｌ）に溶解し、約２０秒ごとに１ｍｌ（すなわち２．５ｍｇ）を２〜３回投与し、効果を確認している間にシリンジポンプにセットし、持続静注量を適宜調整するといった方法も有効である。
特に重症患者では、低用量から心拍数の変動を確認しながら調整することがより安全である。
本発明で用いる化合物によって調節される心拍数としては、画像診断を行うにあたり鮮明な画像が得られ、かつ過度の徐脈がない心拍数が好ましく、具体的には例えば毎分４５〜６５回が好ましく、さらに好ましくは毎分５０〜６０回である。
本発明で用いられる画像診断の種類としては、例えばＭＳＣＴ等のＸ線造影法、ＰＥＴ（ポジトロン放射型断層撮影法）、シンチグラフィー（心筋、心機能、肝臓等）等の放射線造影法、ＭＲＡ（磁気共鳴血管造影法）等のＭＲＩ（磁気共鳴画像）診断法、超音波画像診断法等が好適に用いられるが、これらに限定されない。
放射線造影に用いる放射線の種類としては、例えば、Ｘ線、α線、β線、γ線等が挙げられるが、特にＸ線が好ましい。
本発明で造影する器官としては、例えば、心臓、冠動脈、腎臓、肝臓、子宮、胃、腸、肺および胸部大動脈等が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、心臓または冠動脈であり、特に冠動脈が好ましい。
本発明に用いる短時間型β遮断薬は任意に造影剤と併用して用いることができる。
造影剤としては、特に限定されないが、例えば、ヨウ素系造影剤（例えば、アミドトリゾ酸、イオキサグル酸、イオキシラン、イオタラム酸、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオパノ酸、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオメプロール、イオポタートナトリウム、メトリゾ酸、ヨーダミド、ヨードキサム酸、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル等）、キセノン系造影剤（例えば、キセノンガス、キセノン注射液等）、バリウム系造影剤（例えば、硫酸バリウム等）、鉄系造影剤（例えば、フェルモキシデス、クエン酸鉄アンモニウム等）、ガドリニウム系造影剤（例えば、ガドペンテト酸メグルミン、ガドテリドール等）等が挙げられる。
放射線造影に用いる放射性同位元素ラベル体の種類としては、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、テクネシウム、タリウム、ヨウ素等が挙げられる。具体的に用いる薬剤としては、塩化タリウム（２０１ＴｌＣｌ）、メタヨードベンジルグアニジン（１２３Ｉ−ＭＩＢＧ）、二酸化炭素、一酸化炭素、酸素、フルオログルコース、青酸ガス等が挙げられる。
ＰＥＴ（ポジトロン放射型断層撮影法）には超短寿命核種（１１Ｃ、１３Ｎ、５Ｏ、１８Ｆ等）ラベル体も好適に用いられる。
本発明で用いるＭＳＣＴの断層撮影装置としては、例えば、Ａｑｕｉｌｉｏｎ（アクィリオン）」１６、アクィリオン８、アクィリオン４、アクィリオン／マルチ、アステイオン／デュアル（以上東芝製）、ＩＤＴ１６（フィリップスメディカルシステムズ製）、センセーション・カーディアック、センセーション１６、センセーション１０、エモーション６、ヴォリューム クラス／センセーション４、エモーション・デュオ（以上シーメンスＡＧ製）、ＲＯＢＵＳＴＯシリーズ（日立メディコ製）、Ｍｘ８０００（フィリップス製）、ライトスピード・ウルトラ１６，ライトスピード・ウルトラ、ライトスピードプラス／Ｑｘ／ｉシリーズ／ハイスピードＱＸ／ｉ、ハイスピードＮＸ／ｉシリーズ、プロスピードＦＩＩ（以上ＧＥ横河メディカルシステム製）等が挙げられる。
当該断層撮影装置に備えられているディテクターの列数は４、８、１６、３２、６４のいずれも好ましいが列数が増えることで画像も鮮明になり、撮影に必要な時間も短縮することから、１６列、３２列、６４列のものが好ましい。
本発明におけるβ遮断薬には、β１、β２およびβ３の各受容体に拮抗する化合物が含まれるが、心臓に特異的に作用する化合物、すなわちβ１特異的な作用を持つ化合物が好ましい。
本発明に使用される塩酸ランジオロールは、特許第２，００４，６５１号および特許第３，３０２，６４７号に記載された化合物であり、その化学名は（−）−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−３−［４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノ］プロポキシ］フェニルプロピオン酸・１塩酸塩である。
塩酸ランジオロールは、公知の方法、例えば特許第２，００４，６５１号または特許第３，３０２，６４７号公報に記載された方法に従って、医薬組成物として種々の剤形として用いることができる。例えば静脈内投与できる剤形であればいずれでも良いが、とりわけ液剤および用時溶剤に溶解して用いる凍結乾燥剤が好ましい。かかる剤形においては、塩酸ランジオロールを１バイアルあたり約１〜約１，０００ｍｇ含有する剤形が好ましい。より好ましくは約１０〜約１００ｍｇであり、さらに好ましくは約５０ｍｇ含有する剤形である。
医薬組成物に使用されるものとしては、例えば、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、潤沢剤、安定化剤等から適宜選択して用いられる。
本発明で用いる短時間型β遮断薬の投与形態としては、心拍数を適宜調節する目的で使用可能な、注射剤が好ましい。
注射剤としては、液剤または用時溶剤に溶解して用いる凍結乾燥製剤が好ましい。
液剤は、１つまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。
溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。
さらにこの製剤は、例えば、安定剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等）、乳化剤（例えば、グリセリンエステル、サポニン（エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ショ糖エステル等）、レシチン（例えば、植物レシチン、卵黄レシチン）等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン）、緩衝剤（例えば、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等）、ｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【図面の簡単な説明】
図１は、塩酸ランジオロールを投与して造影を行った際の撮影画像の１例である。
図２は、塩酸ランジオロールを投与せずに造影を行った際の撮影画像の１例である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下実施例によって、本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定するものではない。
実施例１：ＭＳＣＴを用いた冠動脈撮像能に対する塩酸ランジオロールの有効性および安全性の検討
ＭＳＣＴは、ＧＥメディカルシステムズ社製１６列ＭＳＣＴであるライトスピード・ウルトラ１６（ＬｉｇｈｔＳｐｅｅｄ Ｕｌｔｒａ １６）を用いて撮像した。
ワークステーションはＧＥメディカルシステムズ社アドバンテージワークステーションＡＷ４．２（Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ ＡＷ ４．２）を用いた。
画像解析ソフトは、ＧＥメディカルシステムズ社製カードＩＱアナリシスＩＩ（ＣａｒｄＩＱ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＩＩ）を用いた。
造影剤にはイオメプロール３５０ｍｇＩ／ｍｌ（商品名：イオメロン３５０（エーザイ（株）製））を用いた。
（１）塩酸ランジオロールの投与
狭心症患者４例に、塩酸ランジオロールを１分間かけて急速静注（０．０６３ｍｇ／ｋｇ／分）後、１０分間かけて持続静注（０．０２ｍｇ／ｋｇ／分）した。
（２）ＭＳＣＴによる冠動脈撮像（造影剤の投与および撮像方法）
造影剤は、心拍数の抑制を確認してから１０分間静置後に投与した。撮像タイミングは、造影剤を用いたテストインジェクション法により決定した。
イオメプロール（１０ｍｌ）および生理食塩水（２０ｍｌ）を順次急速静注した結果、イオメプロールの心臓への到達時間は、平均約１６秒であった。その後、イオメプロール（７０ｍｌ）および生理食塩水（２０ｍｌ）を順次急速静注し、イオメプロールが心臓に到達するタイミングに合わせてＭＳＣＴの撮像を開始した。
冠動脈の描出は、（Ａ）ボリューム・レンダリング（ＶＲ／三次元画像）法、（Ｂ）カーブドＭＰＲ（マルチ・プラナー・リフォーメーション）法および（Ｃ）ベッセル・アナリシス（血管自動抽出／定量評価）法を用いた。
（Ａ）で冠動脈の三次元的な全体像を把握した後に、（Ｂ）および（Ｃ）で病変部を評価した。さらに必要に応じて、冠動脈の直交断面像を追加し確認した。
［結果］
上記の狭心症患者４例に対し塩酸ランジオロールを投与した。心拍数および収縮期血圧の変化を表１に示す。抑制率（％）は、｛（投与後の値／投与前の値）×１００−１００｝により算出した。
表１から明らかなように、塩酸ランジオロールの投与により、心拍数の低下が認められた。その結果、ＭＳＣＴによる冠動脈造影画像は極めて鮮明であり、徐拍効果に伴う冠動脈造影能の改善が得られた。
塩酸ランジオロールを投与して造影を行った際の撮影画像の１例を図１に示す。また、塩酸ランジオロールを投与せずに造影を行った際の撮影画像の１例を図２に示す。
これらの図を比較すると、図１では鮮明な冠動脈が造影されているのに対し、図２では造影面に水平方向のノイズが目立って現れており、冠動脈の造影が不鮮明であることは明らかである。また、過度の血圧低下はなく、本薬剤の有効性および安全性が認められた。
これらのことから、塩酸ランジオロールは、冠動脈造影の画像を鮮明に得るために有用な薬剤である。さらに、短時間で薬効が消失することから撮像終了後、低脈拍の持続によるふらつきや目眩などの副作用がなく、造影施行患者への負担を最小限に留めることができる。
製剤例１：塩酸ランジオロール５０ｍｇ含有凍結乾燥製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中５０ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
・塩酸ランジオロール ・・・・・・５００ｇ
・Ｄ−マンニトール ・・・・・・５００ｇ
・水酸化ナトリウム ・・・・・・４２０ｍｇ
・蒸留水 ・・・・・・全量で６０００ｍｌ
製剤例２：塩酸ランジオロール５０ｍｇ含有液剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつバイアルに充填し、１バイアル中５０ｍｇの活性成分を含有する液剤のバイアル１万本を得た。
・塩酸ランジオロール ・・・・・・５００ｇ
・Ｄ−マンニトール ・・・・・・５００ｇ
・水酸化ナトリウム ・・・・・・４２０ｍｇ
・蒸留水 ・・・・・・全量で６０００ｍｌ
製剤例３：塩酸エスモロール１００ｍｇ含有液剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、１０ｍｌずつバイアルに充填し、１バイアル中１００ｍｇの活性成分を含有する液剤のバイアル１万本を得た。
・塩酸エスモロール ・・・・・・１０００ｇ
・酢酸ナトリウム ・・・・・・２８０ｇ
・氷酢酸 ・・・・・・５．４６ｇ
・蒸留水 ・・・・・・全量で１００Ｌ
【産業上の利用可能性】
短時間型β遮断薬は薬効の発現および消失が共に速やかであり、ＭＳＣＴによる冠動脈造影に代表される画像診断に必要とされる短時間の心拍数調節を可能とする。そのため、既存の経口β遮断薬を用いた場合と比較して、投与から薬効発現までの待機時間、検査後の薬効消失までの観察時間を大幅に短縮でき、ＭＳＣＴ検査における患者の時間的負担を削減することが可能となり、また検査を行う医療機関にとっても検査の数時間前に服薬を強いる必要がなく、また来院後に短時間で検査を完了することができる。
また、経口β遮断薬と異なり、用量を調節することで心拍数を調節することが可能である。特に外来患者において検査後も低脈拍を引きずることなくすぐに日常生活に戻ることができる。
短時間型β遮断薬はその調節性に優れることから、画像診断における補助薬として有用である。
【図１】
【図２】
【技術分野】
本発明は、短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤に関する。
さらに詳しく言えば、短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断における心拍数減少剤に関する。
また、本発明は短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤にも関する。
【背景技術】
虚血性心疾患の確定診断には、冠動脈の虚血部位検出を目的とした「負荷時心臓シンチグラム検査」と冠動脈の狭窄部位検出を目的とした「心臓カテーテル検査（冠動脈造影検査）」の２種類の検査が必要とされている。このうち、心臓カテーテル検査は高額であること、専門医のみ施行が可能であること、合併症による死亡のリスクを有していることから、より安価で、一般外来にて実施可能な、非侵襲的な検査法の登場が望まれていた。
その中で最近、マルチスライスらせんＣＴ（Ｍｕｌｔｉ−ｓｌｉｃｅ ｈｅｌｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＭＳＣＴ）；マルチディテクターらせんＣＴ（Ｍｕｌｔｉ−ｄｅｔｅｃｔｏｒ ｈｅｌｉｃａｌ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＭＤＣＴ））とも呼ばれる。以下、ＭＳＣＴと略記する。）を用いた冠動脈造影法がこれらの条件を満たし、心臓カテーテル検査に代わり得る検査法として注目されている。
通常のＣＴから得られる画像では、体軸方向に対して垂直な平面画像による診断しか行えないのに対し、ＭＳＣＴは複数の平面画像を同時に撮影することで短時間により多くの平面画像を撮影し、それらを基に三次元画像を再構築することが可能である。そのため、三次元的に複雑に走行する冠動脈を画像化することにより、それらの画像をもとに冠動脈の狭窄部位を検出することが可能となる。しかし、ＭＳＣＴは時間分解能が低いために心拍数や呼吸の影響を受けやすいことが問題となっている。
そのため、医療現場では経口β遮断薬の投与により、心拍数を減少させることで、鮮明な画像を得ているのが現状である（例えば、日本医放会誌，１９９３，Ｖｏｌ．５３，Ｎｏ．９，１０３３−１０３９及び救急医学，２００３，Ｖｏｌ．２７，７１９−７２５参照）。
しかしながら、既存の経口β遮断薬では（１）薬効発現および消失までに時間を要するため、投与から検査、検査後の観察まで長時間を要すること、（２）薬効発現までの時間に個体差があり、発現までに時間がかかる場合、心拍数の精密な調節が困難であり、検査が煩雑であること、（３）心拍数の調節性が悪く投与量の調節が難しいこと、（４）検査終了後の安全性に懸念があること（例えば、β遮断作用の持続による血圧低下等）等が指摘されている。
ＭＳＣＴ診断時に心拍数の調節を必要とする時間は１０〜１５分程度なので、検査を受ける患者にとっては心拍数の低下が過度に持続すると、検査後もしばらくは安全に動くことができず、患者にとって必ずしも好ましいことではない。
従って、ＭＳＣＴをはじめとする各種画像診断における造影能改善、患者の安全性の向上、および検査の拘束時間の短縮等のために、短時間型の調節性に優れた医薬品が望まれている。
一方、（−）−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−３−［４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノ］プロポキシ］フェニルプロピオン酸・１塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：１４４４８１−９８−１；以下、塩酸ランジオロールという。）は、短時間型β１遮断薬として、手術時の頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）に対する緊急処置に使用されている（例えば、特開平３−７２４７５号公報参照）。
また、メチル ３−［４−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニル］プロピオン酸・塩酸塩（ＣＡＳ登録番号：１０３５９８−０３−４；以下、塩酸エスモロールという。）は、短時間型β１遮断薬として、手術時の上室性頻脈性不整脈に対する緊急処置に使用されている（例えば、特許第２５２１３１７号公報参照）。
塩酸ランジオロールは、血中および肝臓のエステラーゼで速やかに非活性体に分解されるため、ヒトにおける血中消失半減期は約４分と、既存のβ遮断薬に比べ極めて短いものである。またそのβ１選択性（β１／β２）は約２５０と極めて高い心臓選択性を有し、気道系への影響は少ないことが推測される。
また、塩酸エスモロールも同様に血中消失半減期は約９分と非常に短く、塩酸ランジオロールと同様の効果が期待される。
【発明の開示】
本発明者らは、上記事情を鑑み鋭意研究した結果、ＭＳＣＴをはじめとする画像診断を行う際の心拍数減少剤として、驚くべきことに短時間型β遮断薬が優れた効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
このように血中半減期が非常に短く、静脈内持続投与に使用する短時間型β遮断薬は心拍数の調節が容易で、短時間の診断において特に有用である。また静注剤であることで所望の作用を短時間で発揮し、その半減期の短さのため診断終了後速やかにその作用が消失することで副作用も最小限に抑えることができる。既存の薬剤と比較して、例えば塩酸ランジオロールは血中半減期が３〜５分と非常に短時間なため用量および投与方法の変更により心拍数の調節が可能である。
そこで、調節性に優れる短時間型β遮断薬を用いることで既存のβ遮断薬の問題点を回避し、ＭＳＣＴによる冠動脈造影能の改善を得、さらには患者の造影検査後の副作用（ふらつき、目眩等）を回避することが可能となる。
すなわち本発明は、
１． 短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤、
２． 短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が２〜２０分である前項１記載の心拍数減少剤、
３． 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである前項１記載の心拍数減少剤、
４． 画像診断用である前項１記載の心拍数減少剤、
５． 放射線造影法、磁気共鳴画像検査法または超音波検査法による画像診断である前項４記載の心拍数減少剤、
６． 麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも１種と組み合わせてなる前項１記載の心拍数減少剤、
７． 造影剤と組み合わせてなる前項３記載の心拍数減少剤、
８． 造影剤がヨウ素系造影剤、ホウ素系造影剤、キセノン系造影剤、バリウム系造影剤、鉄系造影剤、ガドリニウム系造影剤、放射性同位元素ラベル体または超短寿命核種ラベル体である前項７記載の心拍数調節剤、
９． マルチスライスヘリカルＣＴを用いるＸ線造影法による画像診断である前項３記載の心拍数調節剤、
１０． 哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする心拍数減少方法、
１１． 心拍数減少剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用、
１２． 短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤、
１３． 短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が２〜２０分である前項１２記載の画像診断補助剤、
１４． 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである前項１２記載の画像診断補助剤、
１５． 心臓、冠動脈、腎臓、肝臓、子宮、胃、腸、肺または胸部大動脈の画像診断補助剤である前項１２記載の画像診断補助剤、
１６． 心疾患診断補助剤である前項１２記載の画像診断補助剤、
１７． 哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする画像診断補助方法、
１８． 画像診断補助剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用、
１９． 液剤である前項１記載の心拍数減少剤、
２０． 水性液剤である前項１９記載の心拍数減少剤、および
２１． 短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールである前項１９または２０記載の心拍数減少剤に関する。
すなわち、本発明は、画像診断を受ける患者に対し、短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする心拍数減少剤に関する。
具体的には、任意に造影剤と共に、短時間型β遮断薬を使用することを特徴とする心拍数減少剤に関する。
短時間型β遮断薬を用いることによる診断対象の疾患としては、例えば、心疾患、肝臓疾患、消化器疾患等の内臓疾患が挙げられる。
心疾患には、例えば、虚血性心疾患（例えば、狭心症、心筋梗塞等）、不整脈等が含まれるが、特に虚血性心疾患が好ましい。
短時間型β遮断薬としては、例えば、塩酸ランジオロールおよび塩酸エスモロールが挙げられるが、これらに限られず、今後見出されるものも含まれる。例えば、短時間型β遮断薬にはヒトにおける血中半減期が約２〜約２０分間である化合物が含まれ、ヒトにおける血中半減期が約３〜約１０分間である化合物がより好ましい。
本発明における短時間型β遮断薬は単独で用いてもよいし、例えば、筋弛緩薬、抗不安薬、麻酔補助薬等と併用することもできる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬と併用する筋弛緩薬としては、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素、塩酸パパベリン、ダントリウム、ダントロレンナトリウム、臭化ベクロニウム、臭化パンクロニウム、塩化スキサメトニウム等が挙げられる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬と併用する抗不安薬としては、例えば、ジアゼパム、オキサゾラム、フルタゾラム、アルプラゾラム、ロフラゼプ酸エチル、トフィソバム、エチゾラム、ブロマゼパム、クロチアゼパム、ロラゼパム等が挙げられる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬と併用する麻酔補助薬としては、例えば、ペチジン、フェンタニール、ドロモラン等が挙げられる。
本発明に用いる短時間型β遮断薬の投与量および投与方法をきめ細かく調節することによって、任意に心拍数を調節することができる。それにより、画像診断において必要かつ十分な作用を引き出すことができる。
具体的には、例えば、塩酸ランジオロールの投与量としては、（ｉ）高用量で静脈内持続投与を行った後、引き続き（ｉｉ）低用量で静脈内持続投与を行うことが好ましい。
例えば、工程（ｉ）における短時間ボーラス（静脈内急速）投与のための高用量とは、塩酸ランジオロールの導入にあたり定常の血中濃度を速やかに得るのに必要な投与量をいう。具体的には、患者体重１ｋｇあたり約０．０３１５ｍｇ〜約０．２５０ｍｇ／分の投与量が好ましい。特に好ましくは、約０．０６３ｍｇ〜約０．１２５ｍｇ／分である。工程（ｉ）における短時間とは、塩酸ランジオロールの導入にあたり定常の血中濃度を速やかに得るのに必要な時間をいう。具体的には、約３０秒〜約３分間が好ましく、より好ましくは約３０秒〜約２分間である。最も好ましくは約１分間である。
工程（ｉ）における静脈内急速投与とは、上記の投与量を短時間投与することをいい、例えばインフュージョンポンプや輸液ポンプ等の機器を使った投与または手動での投与をいう。
工程（ｉｉ）における長時間インフュージョン（静脈内持続）投与のための低用量とは、ＣＴ検査を受ける患者が定常的な脈拍の抑制を得るのに十分な投与量をいう。具体的には、患者体重１ｋｇあたり約０．０１〜約０．０８ｍｇ／分の投与量が好ましい。特に好ましくは、約０．０２〜約０．０４ｍｇ／分である。工程（ｉｉ）における長時間とは、ＣＴ検査を受ける患者が定常的な脈拍の抑制を得るのに十分な時間をいう。具体的には、約５〜約２０分間が好ましく、より好ましくは約１０分間である。
工程（ｉｉ）における静脈内持続投与とは、上記の投与量を長時間投与することをいい、例えばインフュージョンポンプや輸液ポンプ等の機器を使った投与または手動での投与をいう。
本発明において、工程（ｉ）で高用量を静脈内急速投与するのは、迅速に塩酸ランジオロールの血中濃度を上げることを目的とし、一方、工程（ｉｉ）で低用量を静脈内持続投与するのは、半減期の短い薬物である塩酸ランジオロールの血中濃度を一定に保つことを目的とする。
「静脈内急速投与」とは、上記の高用量を短時間投与することをいい、ボーラス投与と同じ意味を表す。「静脈内持続投与」とは、上記の低用量を長時間投与することをいい、インフュージョン投与と同じ意味を表す。
「工程（ｉ）での高用量」と「工程（ｉｉ）での低用量」の比は、工程（ｉ）を行った後工程（ｉｉ）を行うにあたり、その比が約２：１〜約５：１の割合であることが好ましい。さらに好ましくは、約２：１〜約４：１の比であり、特に好ましくは約３：１の比である。
１回目の工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の投与量に対して、それに引き続いて行われる２回目の工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の投与量は、それぞれ１回目の（ｉ）および（ｉｉ）よりも高用量である。
特に好ましい投与態様としては、以下が挙げられる。
工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の組み合わせ投与を１回行う場合として、
（１）（ｉ）約０．０６３ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉｉ）約０．０２ｍｇ／ｋｇ／分、または
（２）（ｉ）約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉｉ）約０．０４ｍｇ／ｋｇ／分
の投与方法が好ましく、特に（１）が好ましい。
工程（ｉ）および工程（ｉｉ）の組み合わせ投与を２回行う場合として、
（ｉ）約０．０６３ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉｉ）約０．０２ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉ）約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／分→（ｉｉ）約０．０４ｍｇ／ｋｇ／分の投与方法が好ましい。
上記以外にも、塩酸ランジオロールの投与はより簡便な方法でも開始可能である。例えば、塩酸ランジオロールの凍結乾燥製剤（商品名：オノアクト５０（小野薬品工業（株）製））一筒（５０ｍｇ）を生理食塩液（２０ｍｌ）に溶解し、約２０秒ごとに１ｍｌ（すなわち２．５ｍｇ）を２〜３回投与し、効果を確認している間にシリンジポンプにセットし、持続静注量を適宜調整するといった方法も有効である。
特に重症患者では、低用量から心拍数の変動を確認しながら調整することがより安全である。
本発明で用いる化合物によって調節される心拍数としては、画像診断を行うにあたり鮮明な画像が得られ、かつ過度の徐脈がない心拍数が好ましく、具体的には例えば毎分４５〜６５回が好ましく、さらに好ましくは毎分５０〜６０回である。
本発明で用いられる画像診断の種類としては、例えばＭＳＣＴ等のＸ線造影法、ＰＥＴ（ポジトロン放射型断層撮影法）、シンチグラフィー（心筋、心機能、肝臓等）等の放射線造影法、ＭＲＡ（磁気共鳴血管造影法）等のＭＲＩ（磁気共鳴画像）診断法、超音波画像診断法等が好適に用いられるが、これらに限定されない。
放射線造影に用いる放射線の種類としては、例えば、Ｘ線、α線、β線、γ線等が挙げられるが、特にＸ線が好ましい。
本発明で造影する器官としては、例えば、心臓、冠動脈、腎臓、肝臓、子宮、胃、腸、肺および胸部大動脈等が挙げられるが、これらに限定されない。より好ましくは、心臓または冠動脈であり、特に冠動脈が好ましい。
本発明に用いる短時間型β遮断薬は任意に造影剤と併用して用いることができる。
造影剤としては、特に限定されないが、例えば、ヨウ素系造影剤（例えば、アミドトリゾ酸、イオキサグル酸、イオキシラン、イオタラム酸、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオパノ酸、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオメプロール、イオポタートナトリウム、メトリゾ酸、ヨーダミド、ヨードキサム酸、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル等）、キセノン系造影剤（例えば、キセノンガス、キセノン注射液等）、バリウム系造影剤（例えば、硫酸バリウム等）、鉄系造影剤（例えば、フェルモキシデス、クエン酸鉄アンモニウム等）、ガドリニウム系造影剤（例えば、ガドペンテト酸メグルミン、ガドテリドール等）等が挙げられる。
放射線造影に用いる放射性同位元素ラベル体の種類としては、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、テクネシウム、タリウム、ヨウ素等が挙げられる。具体的に用いる薬剤としては、塩化タリウム（２０１ＴｌＣｌ）、メタヨードベンジルグアニジン（１２３Ｉ−ＭＩＢＧ）、二酸化炭素、一酸化炭素、酸素、フルオログルコース、青酸ガス等が挙げられる。
ＰＥＴ（ポジトロン放射型断層撮影法）には超短寿命核種（１１Ｃ、１３Ｎ、５Ｏ、１８Ｆ等）ラベル体も好適に用いられる。
本発明で用いるＭＳＣＴの断層撮影装置としては、例えば、Ａｑｕｉｌｉｏｎ（アクィリオン）」１６、アクィリオン８、アクィリオン４、アクィリオン／マルチ、アステイオン／デュアル（以上東芝製）、ＩＤＴ１６（フィリップスメディカルシステムズ製）、センセーション・カーディアック、センセーション１６、センセーション１０、エモーション６、ヴォリューム クラス／センセーション４、エモーション・デュオ（以上シーメンスＡＧ製）、ＲＯＢＵＳＴＯシリーズ（日立メディコ製）、Ｍｘ８０００（フィリップス製）、ライトスピード・ウルトラ１６，ライトスピード・ウルトラ、ライトスピードプラス／Ｑｘ／ｉシリーズ／ハイスピードＱＸ／ｉ、ハイスピードＮＸ／ｉシリーズ、プロスピードＦＩＩ（以上ＧＥ横河メディカルシステム製）等が挙げられる。
当該断層撮影装置に備えられているディテクターの列数は４、８、１６、３２、６４のいずれも好ましいが列数が増えることで画像も鮮明になり、撮影に必要な時間も短縮することから、１６列、３２列、６４列のものが好ましい。
本発明におけるβ遮断薬には、β１、β２およびβ３の各受容体に拮抗する化合物が含まれるが、心臓に特異的に作用する化合物、すなわちβ１特異的な作用を持つ化合物が好ましい。
本発明に使用される塩酸ランジオロールは、特許第２，００４，６５１号および特許第３，３０２，６４７号に記載された化合物であり、その化学名は（−）−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−３−［４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノ］プロポキシ］フェニルプロピオン酸・１塩酸塩である。
塩酸ランジオロールは、公知の方法、例えば特許第２，００４，６５１号または特許第３，３０２，６４７号公報に記載された方法に従って、医薬組成物として種々の剤形として用いることができる。例えば静脈内投与できる剤形であればいずれでも良いが、とりわけ液剤および用時溶剤に溶解して用いる凍結乾燥剤が好ましい。かかる剤形においては、塩酸ランジオロールを１バイアルあたり約１〜約１，０００ｍｇ含有する剤形が好ましい。より好ましくは約１０〜約１００ｍｇであり、さらに好ましくは約５０ｍｇ含有する剤形である。
医薬組成物に使用されるものとしては、例えば、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、潤沢剤、安定化剤等から適宜選択して用いられる。
本発明で用いる短時間型β遮断薬の投与形態としては、心拍数を適宜調節する目的で使用可能な、注射剤が好ましい。
注射剤としては、液剤または用時溶剤に溶解して用いる凍結乾燥製剤が好ましい。
液剤は、１つまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。
溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。
さらにこの製剤は、例えば、安定剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等）、乳化剤（例えば、グリセリンエステル、サポニン（エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ショ糖エステル等）、レシチン（例えば、植物レシチン、卵黄レシチン）等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン）、緩衝剤（例えば、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等）、ｐＨ調節剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【図面の簡単な説明】
図１は、塩酸ランジオロールを投与して造影を行った際の撮影画像の１例である。
図２は、塩酸ランジオロールを投与せずに造影を行った際の撮影画像の１例である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下実施例によって、本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定するものではない。
実施例１：ＭＳＣＴを用いた冠動脈撮像能に対する塩酸ランジオロールの有効性および安全性の検討
ＭＳＣＴは、ＧＥメディカルシステムズ社製１６列ＭＳＣＴであるライトスピード・ウルトラ１６（ＬｉｇｈｔＳｐｅｅｄ Ｕｌｔｒａ １６）を用いて撮像した。
ワークステーションはＧＥメディカルシステムズ社アドバンテージワークステーションＡＷ４．２（Ａｄｖａｎｔａｇｅ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ ＡＷ ４．２）を用いた。
画像解析ソフトは、ＧＥメディカルシステムズ社製カードＩＱアナリシスＩＩ（ＣａｒｄＩＱ Ａｎａｌｙｓｉｓ ＩＩ）を用いた。
造影剤にはイオメプロール３５０ｍｇＩ／ｍｌ（商品名：イオメロン３５０（エーザイ（株）製））を用いた。
（１）塩酸ランジオロールの投与
狭心症患者４例に、塩酸ランジオロールを１分間かけて急速静注（０．０６３ｍｇ／ｋｇ／分）後、１０分間かけて持続静注（０．０２ｍｇ／ｋｇ／分）した。
（２）ＭＳＣＴによる冠動脈撮像（造影剤の投与および撮像方法）
造影剤は、心拍数の抑制を確認してから１０分間静置後に投与した。撮像タイミングは、造影剤を用いたテストインジェクション法により決定した。
イオメプロール（１０ｍｌ）および生理食塩水（２０ｍｌ）を順次急速静注した結果、イオメプロールの心臓への到達時間は、平均約１６秒であった。その後、イオメプロール（７０ｍｌ）および生理食塩水（２０ｍｌ）を順次急速静注し、イオメプロールが心臓に到達するタイミングに合わせてＭＳＣＴの撮像を開始した。
冠動脈の描出は、（Ａ）ボリューム・レンダリング（ＶＲ／三次元画像）法、（Ｂ）カーブドＭＰＲ（マルチ・プラナー・リフォーメーション）法および（Ｃ）ベッセル・アナリシス（血管自動抽出／定量評価）法を用いた。
（Ａ）で冠動脈の三次元的な全体像を把握した後に、（Ｂ）および（Ｃ）で病変部を評価した。さらに必要に応じて、冠動脈の直交断面像を追加し確認した。
［結果］
上記の狭心症患者４例に対し塩酸ランジオロールを投与した。心拍数および収縮期血圧の変化を表１に示す。抑制率（％）は、｛（投与後の値／投与前の値）×１００−１００｝により算出した。
表１から明らかなように、塩酸ランジオロールの投与により、心拍数の低下が認められた。その結果、ＭＳＣＴによる冠動脈造影画像は極めて鮮明であり、徐拍効果に伴う冠動脈造影能の改善が得られた。
塩酸ランジオロールを投与して造影を行った際の撮影画像の１例を図１に示す。また、塩酸ランジオロールを投与せずに造影を行った際の撮影画像の１例を図２に示す。
これらの図を比較すると、図１では鮮明な冠動脈が造影されているのに対し、図２では造影面に水平方向のノイズが目立って現れており、冠動脈の造影が不鮮明であることは明らかである。また、過度の血圧低下はなく、本薬剤の有効性および安全性が認められた。
これらのことから、塩酸ランジオロールは、冠動脈造影の画像を鮮明に得るために有用な薬剤である。さらに、短時間で薬効が消失することから撮像終了後、低脈拍の持続によるふらつきや目眩などの副作用がなく、造影施行患者への負担を最小限に留めることができる。
製剤例１：塩酸ランジオロール５０ｍｇ含有凍結乾燥製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中５０ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
・塩酸ランジオロール ・・・・・・５００ｇ
・Ｄ−マンニトール ・・・・・・５００ｇ
・水酸化ナトリウム ・・・・・・４２０ｍｇ
・蒸留水 ・・・・・・全量で６０００ｍｌ
製剤例２：塩酸ランジオロール５０ｍｇ含有液剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつバイアルに充填し、１バイアル中５０ｍｇの活性成分を含有する液剤のバイアル１万本を得た。
・塩酸ランジオロール ・・・・・・５００ｇ
・Ｄ−マンニトール ・・・・・・５００ｇ
・水酸化ナトリウム ・・・・・・４２０ｍｇ
・蒸留水 ・・・・・・全量で６０００ｍｌ
製剤例３：塩酸エスモロール１００ｍｇ含有液剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、１０ｍｌずつバイアルに充填し、１バイアル中１００ｍｇの活性成分を含有する液剤のバイアル１万本を得た。
・塩酸エスモロール ・・・・・・１０００ｇ
・酢酸ナトリウム ・・・・・・２８０ｇ
・氷酢酸 ・・・・・・５．４６ｇ
・蒸留水 ・・・・・・全量で１００Ｌ
【産業上の利用可能性】
短時間型β遮断薬は薬効の発現および消失が共に速やかであり、ＭＳＣＴによる冠動脈造影に代表される画像診断に必要とされる短時間の心拍数調節を可能とする。そのため、既存の経口β遮断薬を用いた場合と比較して、投与から薬効発現までの待機時間、検査後の薬効消失までの観察時間を大幅に短縮でき、ＭＳＣＴ検査における患者の時間的負担を削減することが可能となり、また検査を行う医療機関にとっても検査の数時間前に服薬を強いる必要がなく、また来院後に短時間で検査を完了することができる。
また、経口β遮断薬と異なり、用量を調節することで心拍数を調節することが可能である。特に外来患者において検査後も低脈拍を引きずることなくすぐに日常生活に戻ることができる。
短時間型β遮断薬はその調節性に優れることから、画像診断における補助薬として有用である。
【図１】
【図２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤。
【請求項２】
短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が２〜２０分である請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項３】
短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項４】
画像診断用である請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項５】
放射線造影法、磁気共鳴画像検査法または超音波検査法による画像診断である請求の範囲４記載の心拍数減少剤。
【請求項６】
麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも１種と組み合わせてなる請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項７】
造影剤と組み合わせてなる請求の範囲３記載の心拍数減少剤。
【請求項８】
造影剤がヨウ素系造影剤、ホウ素系造影剤、キセノン系造影剤、バリウム系造影剤、鉄系造影剤、ガドリニウム系造影剤、放射性同位元素ラベル体または超短寿命核種ラベル体である請求の範囲７記載の心拍数減少剤。
【請求項９】
マルチスライスヘリカルＣＴを用いるＸ線造影法による画像診断である請求の範囲３記載の心拍数減少剤。
【請求項１０】
哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする心拍数減少方法。
【請求項１１】
心拍数減少剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用。
【請求項１２】
短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤。
【請求項１３】
短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が２〜２０分である請求の範囲１２記載の画像診断補助剤。
【請求項１４】
短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである請求の範囲１２記載の画像診断補助剤。
【請求項１５】
心臓、冠動脈、腎臓、肝臓、子宮、胃、腸、肺または胸部大動脈の画像診断補助剤である請求の範囲１２記載の画像診断補助剤。
【請求項１６】
心疾患診断補助剤である請求の範囲１２記載の画像診断補助剤。
【請求項１７】
哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする画像診断補助方法。
【請求項１８】
画像診断補助剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用。
【請求項１９】
液剤である請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項２０】
水性液剤である請求の範囲１９記載の心拍数減少剤。
【請求項２１】
短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールである請求の範囲１９または２０記載の心拍数減少剤。
【請求項１】
短時間型β遮断薬を有効成分とする心拍数減少剤。
【請求項２】
短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が２〜２０分である請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項３】
短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項４】
画像診断用である請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項５】
放射線造影法、磁気共鳴画像検査法または超音波検査法による画像診断である請求の範囲４記載の心拍数減少剤。
【請求項６】
麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも１種と組み合わせてなる請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項７】
造影剤と組み合わせてなる請求の範囲３記載の心拍数減少剤。
【請求項８】
造影剤がヨウ素系造影剤、ホウ素系造影剤、キセノン系造影剤、バリウム系造影剤、鉄系造影剤、ガドリニウム系造影剤、放射性同位元素ラベル体または超短寿命核種ラベル体である請求の範囲７記載の心拍数減少剤。
【請求項９】
マルチスライスヘリカルＣＴを用いるＸ線造影法による画像診断である請求の範囲３記載の心拍数減少剤。
【請求項１０】
哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする心拍数減少方法。
【請求項１１】
心拍数減少剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用。
【請求項１２】
短時間型β遮断薬を有効成分とする画像診断補助剤。
【請求項１３】
短時間型β遮断薬のヒトにおける半減期が２〜２０分である請求の範囲１２記載の画像診断補助剤。
【請求項１４】
短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールまたは塩酸エスモロールである請求の範囲１２記載の画像診断補助剤。
【請求項１５】
心臓、冠動脈、腎臓、肝臓、子宮、胃、腸、肺または胸部大動脈の画像診断補助剤である請求の範囲１２記載の画像診断補助剤。
【請求項１６】
心疾患診断補助剤である請求の範囲１２記載の画像診断補助剤。
【請求項１７】
哺乳動物に有効量の短時間型β遮断薬を投与することを特徴とする画像診断補助方法。
【請求項１８】
画像診断補助剤を製造するための短時間型β遮断薬の使用。
【請求項１９】
液剤である請求の範囲１記載の心拍数減少剤。
【請求項２０】
水性液剤である請求の範囲１９記載の心拍数減少剤。
【請求項２１】
短時間型β遮断薬が塩酸ランジオロールである請求の範囲１９または２０記載の心拍数減少剤。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１４０４２
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【発行日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１３０３１（Ｐ２００５−５１３０３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１１６７２
【国際出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【発行日】平成１８年９月２８日（２００６．９．２８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１１６７２
【国際出願日】平成１６年８月６日（２００４．８．６）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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