肝機能改善剤
【課題】 ヒトをはじめとする哺乳類の肝機能を正常な状態に改善する手段を提供することを課題とする。
【解決手段】 有効成分としてα−グルコシルヘスペリジンを含んでなる肝機能改善剤とその用途を提供することによって上記課題を解決する。
【解決手段】 有効成分としてα−グルコシルヘスペリジンを含んでなる肝機能改善剤とその用途を提供することによって上記課題を解決する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝機能改善剤、とりわけ、有効成分としてα−グルコシルヘスペリジンを含んでなる肝機能改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は、代謝の中心的な役割を担う生命維持に不可欠の臓器である。肝臓の機能は、通常、循環機能、排出機能、代謝機能、保護・解毒機能及び血液学的機能に大別され、そのいずれかが障害されると、疲労感、倦怠感、食欲不振、黄胆及び微熱を始めとする肝機能障害特有の諸症状が顕現することとなる。肝機能障害の状態が続くと、肝炎、肝硬変、さらには、肝臓癌などの生活習慣病（成人病）の原因ともなりかねない。従って、平素より肝機能を正常に保っておくことは、なにかと多忙な現代人が毎日を壮快に過ごすためにも、生活習慣病を予防するためにも、極めて大切なことである。しかしながら、従来より推奨されている肝臓の健康法は、薬物を乱用しないとか、バランスのとれた食事を心掛け、過度のアルコール摂取や過労を避けつつ規則正しい生活をするとかの、いわば、生活訓的なものでしかなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
斯かる状況に鑑み、本発明の課題は、ヒトをはじめとする哺乳類の肝機能を正常な状態に改善する積極的手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、水溶性を向上させたヘスペリジン糖質誘導体として知られている（例えば、特開平１１−３４６７９２号公報などを参照）α−グルコシルヘスペリジンを保健、医療分野へ利用することに着目し、鋭意研究を続けてきた。その結果、意外にも、α−グルコシルヘスペリジンが、ヒトをはじめとする哺乳類の肝機能を正常な状態に積極的に改善する作用を有することを見出し、とりわけ、肝機能の指標としての血清グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（以下、「ＧＯＴ」と略記する。）、グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（以下、「ＧＰＴ」と略記する。）値及び／又はγ−グルタミルトランスフェラーゼ（以下、「γ−ＧＴ」と略記する。）値が高値を示す被験者に対して、顕著な作用効果を発揮し、それらの値を正常域若しくはその付近にまで低下させ得ることを見出し、また、ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値が正常値を示す被験者に対しては何ら悪影響を及ぼさないという全く意外な事実を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、有効成分としてα−グルコシルヘスペリジンを含んでなる肝機能改善剤とその用途を提供することによって上記課題を解決するものである。
【０００５】
α−グルコシルヘスペリジンは、血中トリグリセライド（以下、「ＴＧ」と略記する。）濃度が高い哺乳類又はヒトに投与すると、その血中ＴＧ濃度を顕著に低下させる作用を有することが知られている（山田ら、『日本栄養・食糧学会誌』，第５６巻，第６号，３５５乃至３６３頁（２００３年）及び三輪ら、『ジャーナル・オブ・ニュートリショナル・サイエンス・ビタミノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ）』，第５０巻，２１１乃至２１８頁（２００４年）などを参照）。しかしながら、α−グルコシルヘスペリジンが肝機能にどのような影響を及ぼすかはこれまで全く明らかにされておらず、α−グルコシルヘスペリジンの肝機能改善剤としての用途は本発明をもって嚆矢とするものである。
【０００６】
本発明の肝機能改善剤を服用すれば、肝機能の指標としての血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及び／又はγ−ＧＴ値が正常域を越えて高値を示す被験者において、それらの値を正常域若しくはその付近にまで低下させることができ、肝機能の改善及び健康な状態の維持が達成される。また、本発明の肝機能改善剤は、血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及び／又はγ−ＧＴ値が正常域にある被験者に悪影響を及ぼすことはない。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、有効成分としてα−グルコシルヘスペリジンを含んでなる肝機能改善剤に関するものである。周知のとおり、α−グルコシルヘスペリジンは、下記の化学式１に示す構造を有する、ヘスペリジンのグルコシル誘導体である。本発明の肝機能改善剤においては、α−グルコシルヘスペリジンが全体として有効量含まれてさえいれば、その調製方法、純度及び性状は問わない。
【０００８】
化学式１：
【化１】
【０００９】
α−グルコシルヘスペリジンは種々の方法で調製することができる。経済性を問題にするのであれば、糖転移酵素を用いる生化学的方法が有利であり、例えば、澱粉部分加水分解物やマルトオリゴ糖などのα−グルコシル糖化合物の存在下でヘスペリジンにシクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼをはじめとする糖転移酵素を作用させ、生成する糖転移ヘスペリジンにグルコアミラーゼを作用させることによりα−グルコシルヘスペリジンとすることができる。本発明においては、α−グルコシルヘスペリジンは必ずしも高度に精製されておらずともよく、調製方法に特有の未反応のヘスペリジンや他の糖質との未分離組成物としての形態であってもよい。ちなみに、斯かる形態を有する市販品としては、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』（固形分当たりのα−グルコシルヘスペリジン含量約６８％）及び『αＧヘスペリジンＰＳ』（固形分当たりのα−グルコシルヘスペリジン含量約８３％）、株式会社林原商事販売）があり、これらは有利に利用できる。
本発明で使用する藍草は、その起源や栽培方法に特に制限はなく、天然に自生する藍草でも、栽培されているものでもよく、これらを常法により育種して得られる変異株などでもよく、また、藍草を、組織培養、カルス培養、細胞培養などして得られる培養物であってもよい。植物体を抽出の原料として用いる場合、その植物体の一部又は全部を用いることができる。また、これらの原料は新鮮な、すなわち、水分を含む状態であっても、凍結品であっても、或いは、乾燥させた状態であっても、これらの混合物であってもよい。
【００１０】
本発明の肝機能改善剤は、肝機能障害ある哺乳類に投与すると、その障害ある肝機能を本来あるべき正常な状態に戻す方向に作用する。また、健常な哺乳類に投与すると、正常な肝機能を維持する方向に作用する。本発明の肝機能改善剤の独特の効果は、具体的には、肝機能の指標としての血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及び／又はγ−ＧＴ値が高値を示す被験者に対して、これらＧＯＴ、ＧＰＴ及びγ−ＧＴのレベルを正常域、例えば、ヒトにおいてそれぞれ、１０〜３５国際単位（以下、「ＩＵ」と略記する。）／Ｌ、７〜４２ＩＵ／Ｌ及び５〜８３ＩＵ／Ｌ若しくはその付近にまで低下させることによって確認される。
【００１１】
本発明の肝機能改善剤はα−グルコシルヘスペリジン単独の形態であっても、α−グルコシルヘスペリジンとα−グルコシルヘスペリジンの摂取を容易ならしめる他の成分とを含んでなる組成物の形態であってもよい。本発明の肝機能改善剤を含んでなる組成物は、通常、液状、ペースト状又は固状の食品又は医薬品の形態で提供される。すなわち、食品としての形態の場合には、例えば、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ポリフェノール、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤、賦形剤などの食品に通常用いられる原料及び／又は素材との組成物とすればよく、特定保健用食品として用いることもできる。具体的に述べれば、α−グルコシルヘスペリジンとともに、例えば、海洋深層水、炭酸水、野菜飲料、果実飲料、茶飲料、乳飲料、ペプチド飲料などの清涼飲料を含む液状乃至ペースト状組成物の形態で提供することも、また、例えば、粉末野菜、粉末果実、粉末茶、粉末ミルク、粉末ペプチドなどを含む粉末、顆粒、カプセル、錠剤などの固状組成物の形態で提供することも有利に実施できる。また、医薬品としての形態の場合には、例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定剤、さらには、必要に応じて、例えば、グルチルリチン製剤、プロトポルフィリン製剤、チオプロニン製剤、マロチラート製剤、グルタチオン製剤、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン製剤、メチルメチオニンスルホニウムクロリド製剤、タウリン製剤、シアニノダール製剤、インターフェロン製剤、インターロイキン製剤や、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及び／又はビタミンＢ１２などを含むビタミン剤及び、小柴胡湯、大柴胡湯、柴胡桂枝湯などの漢方薬を始めとする他の生理活性物質の１又は複数との組成物とすればよい。上記のうちのいずれの形態にあっても、本発明の肝機能改善剤は、通常、α−グルコシルヘスペリジンを０．０１乃至１００質量％、好ましくは、０．１乃至１００質量％含有する。
【００１２】
本発明の肝機能改善剤の使用方法についてヒトの場合を例にあげて説明すると、本発明の肝機能改善剤は経口的に使用すれば、顕著な肝機能改善作用を発揮する。例えば、健康の維持・増進や疾病の予防を目的とする場合には、通常、食品又は医薬品の形態にして経口的に摂取する。用量としては、通常、α−グルコシルヘスペリジンの摂取量が約１０ｍｇ乃至１０ｇ／回／成人、望ましくは、約１００ｍｇ乃至１ｇ／回／成人になるようにして、１乃至４回／日又は１乃至７回／週の頻度で摂取する。
【００１３】
次に、実験例に基づき、本発明の肝機能改善剤の有効性について説明する。まず、実験動物としてハムスターを用いて試験し、次いで、ヒトを対象としてボランティア試験を行った。
【００１４】
＜実験１：ハムスターへのα−グルコシルヘスペリジンの投与試験＞
α−グルコシルヘスペリジンの摂取が肝機能に与える影響を調べる目的で、ハムスターを用いて動物試験を実施した。
【００１５】
５週齢の雄ゴールデンハムスターを１群５匹用い、α−グルコシルヘスペリジンの摂取量が０．２５ｍモル（１９３ｍｇ）／ｋｇ体重になるように、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＳ』、α−グルコシルヘスペリジン含量８２．８％、株式会社林原商事販売）を蒸留水に溶解し、胃ゾンデを用いて毎日投与しつつ、オリエンタル酵母製『ＮＭＦ粉末飼料』を餌として与えて自由摂取させながら飼育した。α−グルコシルヘスペリジンの投与開始２週後から、餌を、上記飼料に１質量％コレステロールを補足したものに変更し、それ以外は上記と同様にしてさらに３週間飼育した。最終投与の４時間後にハムスターを麻酔し、開腹した後、大静脈から血液を採取した。その後、常法に従って血清を分離し、ＧＯＴ値及びＧＰＴ値をそれぞれ測定した。α−グルコシルヘスペリジンに替えて蒸留水を投与した以外は同様に飼育し、処置した群を対照１とし、α−グルコシルヘスペリジンに替えてヘスペリジン（試薬級、和光純薬工業株式会社販売）を摂取量が０．２５ｍモル（１５３ｍｇ）／ｋｇ体重になるように蒸留水に懸濁し、投与した以外は同様に飼育し、処置した群を対照２とした。また、全く試料を投与せず、『ＮＭＦ粉末飼料』を自由摂取させながら飼育した１群を上記と同様に採血し、測定した血清ＧＯＴ値及びＧＰＴ値を投与試験前の値とした。結果を表１に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
表１の結果から明らかなように、α−グルコシルヘスペリジンを投与した系又はヘスペリジンを投与した系（対照２）においては、蒸留水を投与した系（対照１）と比較して、血清ＧＯＴ値及びＧＰＴ値が低いレベルに維持されていた。また、α−グルコシルヘスペリジンを投与した系において、血清ＧＯＴ値及びＧＰＴ値が、ヘスペリジンを投与した系のそれよりもより低いことから、これら肝機能値を低いレベルに維持する点でヘスペリジンよりもα−グルコシルヘスペリジンの方が、効果が大きいことが判明した。
【００１８】
＜実験２：ヒトへのα−グルコシルヘスペリジンの長期投与試験＞
実験１の結果を踏まえ、α−グルコシルヘスペリジンの長期摂取がヒトの肝機能に与える影響を調べる目的で、ボランティア試験を実施した。
【００１９】
薬物治療を行っていない２５名（２６乃至６５歳）の成人男性ボランティアを被験者とした。各被験者には４週間の前観察期間の後、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、固形物当たりα−グルコシルヘスペリジンを６８．１％、ヘスペリジンを１９．５％含有、株式会社林原商事販売）２５０ｍｇ、マルトース（商品名『マルトースＨＨＨ』、株式会社林原生物化学研究所販売）７５０ｍｇ及びショ糖ステアリン酸エステル（三菱化学フーズ株式会社販売）３０ｍｇからなる錠剤を１日１回、２錠を就寝前に服用してもらうこととし、２４週間投与を続けた。投与期間終了後、さらに４週間の後観察期間を設けた。投与開始４週間前、投与開始時（投与０週）、投与開始後４、８、１２、１６、２０、２４週、及び投与終了４週間後にそれぞれ採血し、検査に供した。採血は、被験者に前日の午後９時以降から１２時間以上絶食してもらい、早朝の空腹時に行った。試験期間中において、被験者は通常の食生活と運動習慣を維持した。なお、本試験において、被験者には試験の目的及び被験物質について事前に十分な説明を行い、文書により試験参加の同意を得た。また、本試験はヘルシンキ宣言の精神に則り十分な配慮の下に実施した。
【００２０】
採取した血液の分析は、株式会社ファルコバイオシステムズに依頼し、肝機能の指標としての血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値、及び血清ＴＧ濃度をそれぞれ常法により測定した。
【００２１】
＜解析結果１：α−グルコシルヘスペリジンの長期摂取がヒトの肝機能値に与える影響＞
まず、実験２により得た試験結果を、肝機能値に着目して解析した。被験者２５名をその試験前の肝機能値、すなわち、血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値又はγ−ＧＴ値に基づき２つの群、すなわち、高値を示す群（Ｈｉｇｈ）と正常値を示す群（Ｎｏｒｍａｌ）とに分類した。表２に肝機能値による被験者の分類、分類に用いたＧＯＴ、ＧＰＴ及びγ−ＧＴの各値、及びそれぞれの群の投与開始４週間前と投与開始時（投与０週）のデータを合わせたものの平均値及び標準偏差を投与開始前値として示した。
【００２２】
【表２】
【００２３】
そして、α−グルコシルヘスペリジン錠剤の投与開始後４、８、１２、１６、２０、２４週、及び投与終了４週間後におけるそれぞれの群に属する被験者のデータの平均値と標準偏差を求めることにより解析した。α−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における各被験者群の血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値の変化をそれぞれ、表３、表４及び表５に示す。また、それぞれの表における投与開始前値を基準として値の変化を図示したものを図１、図２及び図３に示す。
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
表３、表４及び表５の結果から明らかなように、α−グルコシルヘスペリジン錠剤の投与試験前の数値によりＨｉｇｈ−ＧＯＴ群、Ｈｉｇｈ−ＧＰＴ群又はＨｉｇｈ−γ−ＧＴ群に分類された被験者の肝機能値は、血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値のいずれもが投与４週目には低下し、投与８週目にはそれぞれの値における正常域若しくはその付近にまで低下し、投与２４週目までその値をほぼ維持した。投与終了４週間後にはいずれの数値も正常域を越えて高値を示したことから、投与期間中の肝機能値の改善効果は明らかにα−グルコシルヘスペリジン錠剤が有する作用効果である。一方、投与試験前の数値によりＮｏｒｍａｌ−ＧＯＴ群、Ｎｏｒｍａｌ−ＧＯＴ群又はＮｏｒｍａｌ−γ−ＧＴ群に分類された被験者の肝機能値は、投与試験期間中、大きく変動することはなかった。これらの結果は、α−グルコシルヘスペリジン錠剤が、肝機能値がそれぞれの正常域を越えて高値を示しているヒトに対し、肝機能改善剤として利用できることを物語っている。
【００２８】
＜解析結果２：血清ＴＧ濃度による分類別の被験者におけるα−グルコシルヘスペリジンの長期摂取がヒトの肝機能値に与える影響＞
実験２の試験結果を用い、被験者の血清ＴＧ濃度の見地から異なる解析を試みた。被験者を、試験前の血清ＴＧ濃度により３つの群、すなわち、高ＴＧ群（以下、「Ｈｉｇｈ−ＴＧ群」と略称する。血清ＴＧ濃度１５０ｍｇ／ｄＬ超、８名）、正常ＴＧ群（以下、「Ｎｏｒｍａｌ−ＴＧ群」と略称する。血清ＴＧ濃度１１０ｍｇ／ｄＬ未満、６名）、及びこれらの中間群（以下、「Ｂｏｒｄｅｒ−ＴＧ群」と略称する。血清ＴＧ濃度１１０乃至１５０ｍｇ／ｄＬ、１１名）に分類し、それぞれの群に属する被験者のデータの平均値と標準偏差を求めることにより血清ＴＧ濃度による分類別に解析した。α−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における各群の被験者の血清ＴＧ濃度、ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値の変化をそれぞれ、表６、表７、表８及び表９に、また、それぞれの表における投与開始前値を基準として値の変化を図示したものを図４、図５、図６及び図７に示す。
【００２９】
【表６】
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【表９】
【００３３】
表６の結果から明らかなように、α−グルコシルヘスペリジン錠剤を投与した場合、Ｂｏｒｄｅｒ−ＴＧ群及びＮｏｒｍａｌ−ＴＧ群の被験者の血清ＴＧ濃度は試験期間を通じて明瞭な変化は認められなかった。一方、Ｈｉｇｈ−ＴＧ群被験者では、投与４週目から血清ＴＧ濃度は顕著に低下し、投与２４週目には血清ＴＧ濃度が１４７±５３．８ｍｇ／ｄＬとなり、ほぼ正常域まで低下した。また、投与終了後４週目では血清ＴＧ濃度は、再度、２１７±８９．４ｍｇ／ｄＬまで上昇したことから、血清ＴＧ濃度の低下が、α−グルコシルヘスペリジン錠剤投与の効果であることは明らかであり、α−グルコシルヘスペリジンが血清ＴＧ濃度を低下させる上で有用であることが確認された。
【００３４】
また、表７、表８及び表９の結果から明らかなように、α−グルコシルヘスペリジン錠剤の投与試験前の数値によりＨｉｇｈ−ＴＧ群に分類された被験者の肝機能値は、血清ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値のいずれもが投与４週目には正常域まで低下し、投与２４週目までその値をほぼ維持した。投与終了４週間後にはいずれの数値も上昇傾向を示したことから、投与期間中の肝機能値の改善効果は明らかにα−グルコシルヘスペリジン錠剤が有する作用効果と判断される。なお、この解析においては、Ｈｉｇｈ−ＴＧ群に分類された被験者の血清ＧＯＴ値は試験期間前後を通じて正常域であり、血清ＧＯＴ値に関してはα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与の効果は特に観察されなかった。一方、投与試験前の数値によりＢｏｒｄｅｒ−ＴＧ群及びＮｏｒｍａｌ−ＴＧ群に分類された被験者の肝機能値は、投与試験期間中、大きく変動することはなく正常域を維持した。これらの解析結果は、α−グルコシルヘスペリジン錠剤が、血清ＴＧ濃度が１５０ｍｇ／ｄＬを越えて高値を示しているヒトに対し、肝機能改善剤として利用できることを物語っている。
【００３５】
近年、血清ＴＧ濃度を低下させ、肝機能を改善することができる薬剤として、フィブラート系脂質降下薬が利用される場合がある。しかしながら、フィブラート系薬剤は、血清ＴＧ濃度が正常域にある患者に対して投与すると、正常域を越えてさらに血清ＴＧ値を低下させる場合があり、また、肝機能障害、胆石、胃腸障害などの副作用を惹起する懸念があるため、肝障害患者では禁忌となっている（例えば、「高脂血症治療の進歩」，『日本臨床』，第５９巻，増刊号３，６０９乃至６１７頁、６１８乃至６２４頁（２００１年）などを参照）。このような状況下、血清ＴＧ濃度を低下させる作用を有する上に、肝機能値を改善し、且つ、副作用の懸念のないα−グルコシルヘスペリジン錠剤は肝機能改善剤として有利に利用することができる。
【００３６】
以下、実施例に基づき、本発明の実施の形態について具体的に説明する。
【実施例１】
【００３７】
＜肝機能改善剤＞
Ｌ−アスコルビン酸１０質量部、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＳ』、株式会社林原商事販売）１９質量部、マルトース（登録商標『サンマルト』、株式会社林原商事販売）７０質量部、及びショ糖ステアリン酸エステル１質量部をそれぞれ均一に混合した後、常法により打錠してα−グルコシルヘスペリジンを含有する錠剤を得た。摂取し易く、溶解性に優れビタミンＣの補給もできる本品は、肝機能改善剤として有用である。
【実施例２】
【００３８】
＜健康食品＞
市販のα−マルトシルトレハロース含有シラップ（登録商標『ハローデックス』、株式会社林原商事販売）１５０質量部を減圧下で加熱して水分含量１５質量％まで濃縮し、常法に従ってゼラチン１３質量部を水１８質量部に溶解したものとα−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、株式会社林原商事販売）２質量部、クエン酸２質量部、並びに適量の着色料及び着香剤を均一に混合した後、成型し、包装してα−グルコシルヘスペリジンを含有するグミキャンディーを得た。本品は、テキスチャー、風味ともに良好であり、肝機能の改善・維持に用いる健康食品として有用である。
【実施例３】
【００３９】
＜健康食品＞
ガムベース３質量部を柔らかくなるまで加熱融解し、含水結晶トレハロース（登録商標『トレハ』、株式会社林原商事販売）６質量部及びα−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、株式会社林原商事販売）を１質量部加え、さらに、ビタミンＥを０．１質量部と適量の着色料、着香料をそれぞれ混合した後、常法により練り合わせ、成型し、包装してα−グルコシルヘスペリジンを含有するチューインガムを得た。本品は、テキスチャー、風味ともに良好であり、肝機能の改善・維持に用いる健康食品として有用である。
【実施例４】
【００４０】
＜健康補助飲料＞
異性化糖４０質量部、マルチトール（商品名『粉末マビット』、株式会社林原商事販売）２質量部、米酢１０質量部、リンゴ酢６質量部、クエン酸２質量部、リンゴ酸２質量部、濃縮リンゴ果汁２質量部、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＳ』、株式会社林原商事販売）２質量部を混合・溶解して飲料を調製した。本品は、風味、呈味ともに良好であり、肝機能を改善・維持するための健康補助飲料として有用である。
【実施例５】
【００４１】
＜健康補助飲料＞
ブレンドした緑茶５０質量部を、６５℃のイオン交換水１５００質量部で５分間抽出し、続いて濾紙で濾過することにより茶葉を除去して、１３２０質量部の緑茶抽出液を得た。この緑茶抽出液を飲用濃度となるようイオン交換水で５倍希釈し、Ｌ−アスコルビン酸を３００ｐｐｍとなるように添加した後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．０に調整し、調合液を得た。この調合液に、α−グルコシルヘスペリジン（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、株式会社林原商事販売）及び国際公開ＷＯ ０２／１０３６１号明細書に開示された環状四糖５含水結晶を、各々の濃度が、無水物換算で、０．２質量％及び１．５質量％となるように添加した。この調合液をガラス容器に２５０ｇずつ充填・密封し、レトルト殺菌（１２１℃、７分間）を行って緑茶飲料とした。本品は、肝機能の改善・維持に用いる健康補助飲料として有用である。また、本品は、α−グルコシルヘスペリジン及び環状四糖が、血中や他の組織のコレステロールや中性脂肪を低減する作用を有していることから、脂質低減のために用いられる旨の表示を付して、高脂血症や肥満などの生活習慣病の予防及び治療の目的にも有利に利用できる。
【実施例６】
【００４２】
＜経管経口栄養剤＞
無水結晶マルトース（登録商標『ファイントース』、株式会社林原商事販売）３０質量部、グルタミン酸ナトリウム３質量部、グリシン２質量部、食塩２質量部、クエン酸２質量部、炭酸マグネシウム０．３質量部、乳酸カルシウム１質量部、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、株式会社林原商事販売）４質量部、チアミン０．０２質量部及びリボフラビン０．０２質量部からなる配合物を調製した。この配合物を３０ｇずつラミネートアルミ袋に小分けし、ヒートシールして経管経口栄養剤を調製した。本品は、一袋約２５０乃至５００ｍｌの滅菌水に溶解し経管又は経口的に栄養剤として、また、肝機能を改善・維持するための液剤として有利に利用できる。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
叙上のとおり、本発明は、α−グルコシルヘスペリジンが、ヒトにおいて、顕著な肝機能改善作用を発揮するという独自の知見に基づくものである。本発明の肝機能改善剤は、健常人や病人が常用すると、健康の維持・回復に効果がある。とりわけ、肝機能値、血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及び／又は血清γ−ＧＴ値が高いヒトの肝機能の改善に顕著な効果を発揮し、健康食品としても有用である。さらに、本発明の肝機能改善剤は肝機能障害が病因となるか、あるいは、疾病の進行が肝機能障害を伴う、例えば、肝炎、肝硬変及び肝臓癌を含む種々の疾病の予防にも効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】血清ＧＯＴ値による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＧＯＴ値の変化を示す図である。
【図２】血清ＧＰＴ値による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＧＰＴ値の変化を示す図である。
【図３】血清γ−ＧＴ値による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清γ−ＧＴ値の変化を示す図である。
【図４】血清ＴＧ濃度による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＴＧ濃度の変化を示す図である。
【図５】血清ＴＧ濃度による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＧＯＴ値の変化を示す図である。
【図６】血清ＴＧ濃度による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＧＰＴ値の変化を示す図である。
【図７】血清ＴＧ濃度による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清γ−ＧＴ値の変化を示す図である。
【符号の説明】
【００４５】
図１乃至３において
●：肝機能値高値群（Ｈｉｇｈ）
○：肝機能値正常値群（Ｎｏｒｍａｌ）
図４乃至７において
●：Ｈｉｇｈ−ＴＧ群
△：Ｂｏｒｄｅｒ−ＴＧ群
○：Ｎｏｒｍａｌ−ＴＧ群
図１乃至７を通じて
＊：投与開始前値に対して危険率５％未満で有意差あり。
＊＊：投与開始前値に対して危険率１％未満で有意差あり。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝機能改善剤、とりわけ、有効成分としてα−グルコシルヘスペリジンを含んでなる肝機能改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は、代謝の中心的な役割を担う生命維持に不可欠の臓器である。肝臓の機能は、通常、循環機能、排出機能、代謝機能、保護・解毒機能及び血液学的機能に大別され、そのいずれかが障害されると、疲労感、倦怠感、食欲不振、黄胆及び微熱を始めとする肝機能障害特有の諸症状が顕現することとなる。肝機能障害の状態が続くと、肝炎、肝硬変、さらには、肝臓癌などの生活習慣病（成人病）の原因ともなりかねない。従って、平素より肝機能を正常に保っておくことは、なにかと多忙な現代人が毎日を壮快に過ごすためにも、生活習慣病を予防するためにも、極めて大切なことである。しかしながら、従来より推奨されている肝臓の健康法は、薬物を乱用しないとか、バランスのとれた食事を心掛け、過度のアルコール摂取や過労を避けつつ規則正しい生活をするとかの、いわば、生活訓的なものでしかなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
斯かる状況に鑑み、本発明の課題は、ヒトをはじめとする哺乳類の肝機能を正常な状態に改善する積極的手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、水溶性を向上させたヘスペリジン糖質誘導体として知られている（例えば、特開平１１−３４６７９２号公報などを参照）α−グルコシルヘスペリジンを保健、医療分野へ利用することに着目し、鋭意研究を続けてきた。その結果、意外にも、α−グルコシルヘスペリジンが、ヒトをはじめとする哺乳類の肝機能を正常な状態に積極的に改善する作用を有することを見出し、とりわけ、肝機能の指標としての血清グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（以下、「ＧＯＴ」と略記する。）、グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（以下、「ＧＰＴ」と略記する。）値及び／又はγ−グルタミルトランスフェラーゼ（以下、「γ−ＧＴ」と略記する。）値が高値を示す被験者に対して、顕著な作用効果を発揮し、それらの値を正常域若しくはその付近にまで低下させ得ることを見出し、また、ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値が正常値を示す被験者に対しては何ら悪影響を及ぼさないという全く意外な事実を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、有効成分としてα−グルコシルヘスペリジンを含んでなる肝機能改善剤とその用途を提供することによって上記課題を解決するものである。
【０００５】
α−グルコシルヘスペリジンは、血中トリグリセライド（以下、「ＴＧ」と略記する。）濃度が高い哺乳類又はヒトに投与すると、その血中ＴＧ濃度を顕著に低下させる作用を有することが知られている（山田ら、『日本栄養・食糧学会誌』，第５６巻，第６号，３５５乃至３６３頁（２００３年）及び三輪ら、『ジャーナル・オブ・ニュートリショナル・サイエンス・ビタミノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ）』，第５０巻，２１１乃至２１８頁（２００４年）などを参照）。しかしながら、α−グルコシルヘスペリジンが肝機能にどのような影響を及ぼすかはこれまで全く明らかにされておらず、α−グルコシルヘスペリジンの肝機能改善剤としての用途は本発明をもって嚆矢とするものである。
【０００６】
本発明の肝機能改善剤を服用すれば、肝機能の指標としての血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及び／又はγ−ＧＴ値が正常域を越えて高値を示す被験者において、それらの値を正常域若しくはその付近にまで低下させることができ、肝機能の改善及び健康な状態の維持が達成される。また、本発明の肝機能改善剤は、血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及び／又はγ−ＧＴ値が正常域にある被験者に悪影響を及ぼすことはない。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、有効成分としてα−グルコシルヘスペリジンを含んでなる肝機能改善剤に関するものである。周知のとおり、α−グルコシルヘスペリジンは、下記の化学式１に示す構造を有する、ヘスペリジンのグルコシル誘導体である。本発明の肝機能改善剤においては、α−グルコシルヘスペリジンが全体として有効量含まれてさえいれば、その調製方法、純度及び性状は問わない。
【０００８】
化学式１：
【化１】
【０００９】
α−グルコシルヘスペリジンは種々の方法で調製することができる。経済性を問題にするのであれば、糖転移酵素を用いる生化学的方法が有利であり、例えば、澱粉部分加水分解物やマルトオリゴ糖などのα−グルコシル糖化合物の存在下でヘスペリジンにシクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼをはじめとする糖転移酵素を作用させ、生成する糖転移ヘスペリジンにグルコアミラーゼを作用させることによりα−グルコシルヘスペリジンとすることができる。本発明においては、α−グルコシルヘスペリジンは必ずしも高度に精製されておらずともよく、調製方法に特有の未反応のヘスペリジンや他の糖質との未分離組成物としての形態であってもよい。ちなみに、斯かる形態を有する市販品としては、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』（固形分当たりのα−グルコシルヘスペリジン含量約６８％）及び『αＧヘスペリジンＰＳ』（固形分当たりのα−グルコシルヘスペリジン含量約８３％）、株式会社林原商事販売）があり、これらは有利に利用できる。
本発明で使用する藍草は、その起源や栽培方法に特に制限はなく、天然に自生する藍草でも、栽培されているものでもよく、これらを常法により育種して得られる変異株などでもよく、また、藍草を、組織培養、カルス培養、細胞培養などして得られる培養物であってもよい。植物体を抽出の原料として用いる場合、その植物体の一部又は全部を用いることができる。また、これらの原料は新鮮な、すなわち、水分を含む状態であっても、凍結品であっても、或いは、乾燥させた状態であっても、これらの混合物であってもよい。
【００１０】
本発明の肝機能改善剤は、肝機能障害ある哺乳類に投与すると、その障害ある肝機能を本来あるべき正常な状態に戻す方向に作用する。また、健常な哺乳類に投与すると、正常な肝機能を維持する方向に作用する。本発明の肝機能改善剤の独特の効果は、具体的には、肝機能の指標としての血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及び／又はγ−ＧＴ値が高値を示す被験者に対して、これらＧＯＴ、ＧＰＴ及びγ−ＧＴのレベルを正常域、例えば、ヒトにおいてそれぞれ、１０〜３５国際単位（以下、「ＩＵ」と略記する。）／Ｌ、７〜４２ＩＵ／Ｌ及び５〜８３ＩＵ／Ｌ若しくはその付近にまで低下させることによって確認される。
【００１１】
本発明の肝機能改善剤はα−グルコシルヘスペリジン単独の形態であっても、α−グルコシルヘスペリジンとα−グルコシルヘスペリジンの摂取を容易ならしめる他の成分とを含んでなる組成物の形態であってもよい。本発明の肝機能改善剤を含んでなる組成物は、通常、液状、ペースト状又は固状の食品又は医薬品の形態で提供される。すなわち、食品としての形態の場合には、例えば、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ポリフェノール、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤、賦形剤などの食品に通常用いられる原料及び／又は素材との組成物とすればよく、特定保健用食品として用いることもできる。具体的に述べれば、α−グルコシルヘスペリジンとともに、例えば、海洋深層水、炭酸水、野菜飲料、果実飲料、茶飲料、乳飲料、ペプチド飲料などの清涼飲料を含む液状乃至ペースト状組成物の形態で提供することも、また、例えば、粉末野菜、粉末果実、粉末茶、粉末ミルク、粉末ペプチドなどを含む粉末、顆粒、カプセル、錠剤などの固状組成物の形態で提供することも有利に実施できる。また、医薬品としての形態の場合には、例えば、担体、賦形剤、希釈剤、安定剤、さらには、必要に応じて、例えば、グルチルリチン製剤、プロトポルフィリン製剤、チオプロニン製剤、マロチラート製剤、グルタチオン製剤、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン製剤、メチルメチオニンスルホニウムクロリド製剤、タウリン製剤、シアニノダール製剤、インターフェロン製剤、インターロイキン製剤や、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６及び／又はビタミンＢ１２などを含むビタミン剤及び、小柴胡湯、大柴胡湯、柴胡桂枝湯などの漢方薬を始めとする他の生理活性物質の１又は複数との組成物とすればよい。上記のうちのいずれの形態にあっても、本発明の肝機能改善剤は、通常、α−グルコシルヘスペリジンを０．０１乃至１００質量％、好ましくは、０．１乃至１００質量％含有する。
【００１２】
本発明の肝機能改善剤の使用方法についてヒトの場合を例にあげて説明すると、本発明の肝機能改善剤は経口的に使用すれば、顕著な肝機能改善作用を発揮する。例えば、健康の維持・増進や疾病の予防を目的とする場合には、通常、食品又は医薬品の形態にして経口的に摂取する。用量としては、通常、α−グルコシルヘスペリジンの摂取量が約１０ｍｇ乃至１０ｇ／回／成人、望ましくは、約１００ｍｇ乃至１ｇ／回／成人になるようにして、１乃至４回／日又は１乃至７回／週の頻度で摂取する。
【００１３】
次に、実験例に基づき、本発明の肝機能改善剤の有効性について説明する。まず、実験動物としてハムスターを用いて試験し、次いで、ヒトを対象としてボランティア試験を行った。
【００１４】
＜実験１：ハムスターへのα−グルコシルヘスペリジンの投与試験＞
α−グルコシルヘスペリジンの摂取が肝機能に与える影響を調べる目的で、ハムスターを用いて動物試験を実施した。
【００１５】
５週齢の雄ゴールデンハムスターを１群５匹用い、α−グルコシルヘスペリジンの摂取量が０．２５ｍモル（１９３ｍｇ）／ｋｇ体重になるように、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＳ』、α−グルコシルヘスペリジン含量８２．８％、株式会社林原商事販売）を蒸留水に溶解し、胃ゾンデを用いて毎日投与しつつ、オリエンタル酵母製『ＮＭＦ粉末飼料』を餌として与えて自由摂取させながら飼育した。α−グルコシルヘスペリジンの投与開始２週後から、餌を、上記飼料に１質量％コレステロールを補足したものに変更し、それ以外は上記と同様にしてさらに３週間飼育した。最終投与の４時間後にハムスターを麻酔し、開腹した後、大静脈から血液を採取した。その後、常法に従って血清を分離し、ＧＯＴ値及びＧＰＴ値をそれぞれ測定した。α−グルコシルヘスペリジンに替えて蒸留水を投与した以外は同様に飼育し、処置した群を対照１とし、α−グルコシルヘスペリジンに替えてヘスペリジン（試薬級、和光純薬工業株式会社販売）を摂取量が０．２５ｍモル（１５３ｍｇ）／ｋｇ体重になるように蒸留水に懸濁し、投与した以外は同様に飼育し、処置した群を対照２とした。また、全く試料を投与せず、『ＮＭＦ粉末飼料』を自由摂取させながら飼育した１群を上記と同様に採血し、測定した血清ＧＯＴ値及びＧＰＴ値を投与試験前の値とした。結果を表１に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
表１の結果から明らかなように、α−グルコシルヘスペリジンを投与した系又はヘスペリジンを投与した系（対照２）においては、蒸留水を投与した系（対照１）と比較して、血清ＧＯＴ値及びＧＰＴ値が低いレベルに維持されていた。また、α−グルコシルヘスペリジンを投与した系において、血清ＧＯＴ値及びＧＰＴ値が、ヘスペリジンを投与した系のそれよりもより低いことから、これら肝機能値を低いレベルに維持する点でヘスペリジンよりもα−グルコシルヘスペリジンの方が、効果が大きいことが判明した。
【００１８】
＜実験２：ヒトへのα−グルコシルヘスペリジンの長期投与試験＞
実験１の結果を踏まえ、α−グルコシルヘスペリジンの長期摂取がヒトの肝機能に与える影響を調べる目的で、ボランティア試験を実施した。
【００１９】
薬物治療を行っていない２５名（２６乃至６５歳）の成人男性ボランティアを被験者とした。各被験者には４週間の前観察期間の後、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、固形物当たりα−グルコシルヘスペリジンを６８．１％、ヘスペリジンを１９．５％含有、株式会社林原商事販売）２５０ｍｇ、マルトース（商品名『マルトースＨＨＨ』、株式会社林原生物化学研究所販売）７５０ｍｇ及びショ糖ステアリン酸エステル（三菱化学フーズ株式会社販売）３０ｍｇからなる錠剤を１日１回、２錠を就寝前に服用してもらうこととし、２４週間投与を続けた。投与期間終了後、さらに４週間の後観察期間を設けた。投与開始４週間前、投与開始時（投与０週）、投与開始後４、８、１２、１６、２０、２４週、及び投与終了４週間後にそれぞれ採血し、検査に供した。採血は、被験者に前日の午後９時以降から１２時間以上絶食してもらい、早朝の空腹時に行った。試験期間中において、被験者は通常の食生活と運動習慣を維持した。なお、本試験において、被験者には試験の目的及び被験物質について事前に十分な説明を行い、文書により試験参加の同意を得た。また、本試験はヘルシンキ宣言の精神に則り十分な配慮の下に実施した。
【００２０】
採取した血液の分析は、株式会社ファルコバイオシステムズに依頼し、肝機能の指標としての血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値、及び血清ＴＧ濃度をそれぞれ常法により測定した。
【００２１】
＜解析結果１：α−グルコシルヘスペリジンの長期摂取がヒトの肝機能値に与える影響＞
まず、実験２により得た試験結果を、肝機能値に着目して解析した。被験者２５名をその試験前の肝機能値、すなわち、血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値又はγ−ＧＴ値に基づき２つの群、すなわち、高値を示す群（Ｈｉｇｈ）と正常値を示す群（Ｎｏｒｍａｌ）とに分類した。表２に肝機能値による被験者の分類、分類に用いたＧＯＴ、ＧＰＴ及びγ−ＧＴの各値、及びそれぞれの群の投与開始４週間前と投与開始時（投与０週）のデータを合わせたものの平均値及び標準偏差を投与開始前値として示した。
【００２２】
【表２】
【００２３】
そして、α−グルコシルヘスペリジン錠剤の投与開始後４、８、１２、１６、２０、２４週、及び投与終了４週間後におけるそれぞれの群に属する被験者のデータの平均値と標準偏差を求めることにより解析した。α−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における各被験者群の血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値の変化をそれぞれ、表３、表４及び表５に示す。また、それぞれの表における投与開始前値を基準として値の変化を図示したものを図１、図２及び図３に示す。
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
表３、表４及び表５の結果から明らかなように、α−グルコシルヘスペリジン錠剤の投与試験前の数値によりＨｉｇｈ−ＧＯＴ群、Ｈｉｇｈ−ＧＰＴ群又はＨｉｇｈ−γ−ＧＴ群に分類された被験者の肝機能値は、血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値のいずれもが投与４週目には低下し、投与８週目にはそれぞれの値における正常域若しくはその付近にまで低下し、投与２４週目までその値をほぼ維持した。投与終了４週間後にはいずれの数値も正常域を越えて高値を示したことから、投与期間中の肝機能値の改善効果は明らかにα−グルコシルヘスペリジン錠剤が有する作用効果である。一方、投与試験前の数値によりＮｏｒｍａｌ−ＧＯＴ群、Ｎｏｒｍａｌ−ＧＯＴ群又はＮｏｒｍａｌ−γ−ＧＴ群に分類された被験者の肝機能値は、投与試験期間中、大きく変動することはなかった。これらの結果は、α−グルコシルヘスペリジン錠剤が、肝機能値がそれぞれの正常域を越えて高値を示しているヒトに対し、肝機能改善剤として利用できることを物語っている。
【００２８】
＜解析結果２：血清ＴＧ濃度による分類別の被験者におけるα−グルコシルヘスペリジンの長期摂取がヒトの肝機能値に与える影響＞
実験２の試験結果を用い、被験者の血清ＴＧ濃度の見地から異なる解析を試みた。被験者を、試験前の血清ＴＧ濃度により３つの群、すなわち、高ＴＧ群（以下、「Ｈｉｇｈ−ＴＧ群」と略称する。血清ＴＧ濃度１５０ｍｇ／ｄＬ超、８名）、正常ＴＧ群（以下、「Ｎｏｒｍａｌ−ＴＧ群」と略称する。血清ＴＧ濃度１１０ｍｇ／ｄＬ未満、６名）、及びこれらの中間群（以下、「Ｂｏｒｄｅｒ−ＴＧ群」と略称する。血清ＴＧ濃度１１０乃至１５０ｍｇ／ｄＬ、１１名）に分類し、それぞれの群に属する被験者のデータの平均値と標準偏差を求めることにより血清ＴＧ濃度による分類別に解析した。α−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における各群の被験者の血清ＴＧ濃度、ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値の変化をそれぞれ、表６、表７、表８及び表９に、また、それぞれの表における投与開始前値を基準として値の変化を図示したものを図４、図５、図６及び図７に示す。
【００２９】
【表６】
【００３０】
【表７】
【００３１】
【表８】
【００３２】
【表９】
【００３３】
表６の結果から明らかなように、α−グルコシルヘスペリジン錠剤を投与した場合、Ｂｏｒｄｅｒ−ＴＧ群及びＮｏｒｍａｌ−ＴＧ群の被験者の血清ＴＧ濃度は試験期間を通じて明瞭な変化は認められなかった。一方、Ｈｉｇｈ−ＴＧ群被験者では、投与４週目から血清ＴＧ濃度は顕著に低下し、投与２４週目には血清ＴＧ濃度が１４７±５３．８ｍｇ／ｄＬとなり、ほぼ正常域まで低下した。また、投与終了後４週目では血清ＴＧ濃度は、再度、２１７±８９．４ｍｇ／ｄＬまで上昇したことから、血清ＴＧ濃度の低下が、α−グルコシルヘスペリジン錠剤投与の効果であることは明らかであり、α−グルコシルヘスペリジンが血清ＴＧ濃度を低下させる上で有用であることが確認された。
【００３４】
また、表７、表８及び表９の結果から明らかなように、α−グルコシルヘスペリジン錠剤の投与試験前の数値によりＨｉｇｈ−ＴＧ群に分類された被験者の肝機能値は、血清ＧＰＴ値及びγ−ＧＴ値のいずれもが投与４週目には正常域まで低下し、投与２４週目までその値をほぼ維持した。投与終了４週間後にはいずれの数値も上昇傾向を示したことから、投与期間中の肝機能値の改善効果は明らかにα−グルコシルヘスペリジン錠剤が有する作用効果と判断される。なお、この解析においては、Ｈｉｇｈ−ＴＧ群に分類された被験者の血清ＧＯＴ値は試験期間前後を通じて正常域であり、血清ＧＯＴ値に関してはα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与の効果は特に観察されなかった。一方、投与試験前の数値によりＢｏｒｄｅｒ−ＴＧ群及びＮｏｒｍａｌ−ＴＧ群に分類された被験者の肝機能値は、投与試験期間中、大きく変動することはなく正常域を維持した。これらの解析結果は、α−グルコシルヘスペリジン錠剤が、血清ＴＧ濃度が１５０ｍｇ／ｄＬを越えて高値を示しているヒトに対し、肝機能改善剤として利用できることを物語っている。
【００３５】
近年、血清ＴＧ濃度を低下させ、肝機能を改善することができる薬剤として、フィブラート系脂質降下薬が利用される場合がある。しかしながら、フィブラート系薬剤は、血清ＴＧ濃度が正常域にある患者に対して投与すると、正常域を越えてさらに血清ＴＧ値を低下させる場合があり、また、肝機能障害、胆石、胃腸障害などの副作用を惹起する懸念があるため、肝障害患者では禁忌となっている（例えば、「高脂血症治療の進歩」，『日本臨床』，第５９巻，増刊号３，６０９乃至６１７頁、６１８乃至６２４頁（２００１年）などを参照）。このような状況下、血清ＴＧ濃度を低下させる作用を有する上に、肝機能値を改善し、且つ、副作用の懸念のないα−グルコシルヘスペリジン錠剤は肝機能改善剤として有利に利用することができる。
【００３６】
以下、実施例に基づき、本発明の実施の形態について具体的に説明する。
【実施例１】
【００３７】
＜肝機能改善剤＞
Ｌ−アスコルビン酸１０質量部、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＳ』、株式会社林原商事販売）１９質量部、マルトース（登録商標『サンマルト』、株式会社林原商事販売）７０質量部、及びショ糖ステアリン酸エステル１質量部をそれぞれ均一に混合した後、常法により打錠してα−グルコシルヘスペリジンを含有する錠剤を得た。摂取し易く、溶解性に優れビタミンＣの補給もできる本品は、肝機能改善剤として有用である。
【実施例２】
【００３８】
＜健康食品＞
市販のα−マルトシルトレハロース含有シラップ（登録商標『ハローデックス』、株式会社林原商事販売）１５０質量部を減圧下で加熱して水分含量１５質量％まで濃縮し、常法に従ってゼラチン１３質量部を水１８質量部に溶解したものとα−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、株式会社林原商事販売）２質量部、クエン酸２質量部、並びに適量の着色料及び着香剤を均一に混合した後、成型し、包装してα−グルコシルヘスペリジンを含有するグミキャンディーを得た。本品は、テキスチャー、風味ともに良好であり、肝機能の改善・維持に用いる健康食品として有用である。
【実施例３】
【００３９】
＜健康食品＞
ガムベース３質量部を柔らかくなるまで加熱融解し、含水結晶トレハロース（登録商標『トレハ』、株式会社林原商事販売）６質量部及びα−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、株式会社林原商事販売）を１質量部加え、さらに、ビタミンＥを０．１質量部と適量の着色料、着香料をそれぞれ混合した後、常法により練り合わせ、成型し、包装してα−グルコシルヘスペリジンを含有するチューインガムを得た。本品は、テキスチャー、風味ともに良好であり、肝機能の改善・維持に用いる健康食品として有用である。
【実施例４】
【００４０】
＜健康補助飲料＞
異性化糖４０質量部、マルチトール（商品名『粉末マビット』、株式会社林原商事販売）２質量部、米酢１０質量部、リンゴ酢６質量部、クエン酸２質量部、リンゴ酸２質量部、濃縮リンゴ果汁２質量部、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＳ』、株式会社林原商事販売）２質量部を混合・溶解して飲料を調製した。本品は、風味、呈味ともに良好であり、肝機能を改善・維持するための健康補助飲料として有用である。
【実施例５】
【００４１】
＜健康補助飲料＞
ブレンドした緑茶５０質量部を、６５℃のイオン交換水１５００質量部で５分間抽出し、続いて濾紙で濾過することにより茶葉を除去して、１３２０質量部の緑茶抽出液を得た。この緑茶抽出液を飲用濃度となるようイオン交換水で５倍希釈し、Ｌ−アスコルビン酸を３００ｐｐｍとなるように添加した後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ６．０に調整し、調合液を得た。この調合液に、α−グルコシルヘスペリジン（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、株式会社林原商事販売）及び国際公開ＷＯ ０２／１０３６１号明細書に開示された環状四糖５含水結晶を、各々の濃度が、無水物換算で、０．２質量％及び１．５質量％となるように添加した。この調合液をガラス容器に２５０ｇずつ充填・密封し、レトルト殺菌（１２１℃、７分間）を行って緑茶飲料とした。本品は、肝機能の改善・維持に用いる健康補助飲料として有用である。また、本品は、α−グルコシルヘスペリジン及び環状四糖が、血中や他の組織のコレステロールや中性脂肪を低減する作用を有していることから、脂質低減のために用いられる旨の表示を付して、高脂血症や肥満などの生活習慣病の予防及び治療の目的にも有利に利用できる。
【実施例６】
【００４２】
＜経管経口栄養剤＞
無水結晶マルトース（登録商標『ファイントース』、株式会社林原商事販売）３０質量部、グルタミン酸ナトリウム３質量部、グリシン２質量部、食塩２質量部、クエン酸２質量部、炭酸マグネシウム０．３質量部、乳酸カルシウム１質量部、α−グルコシルヘスペリジン粉末（商品名『αＧヘスペリジンＰＡ』、株式会社林原商事販売）４質量部、チアミン０．０２質量部及びリボフラビン０．０２質量部からなる配合物を調製した。この配合物を３０ｇずつラミネートアルミ袋に小分けし、ヒートシールして経管経口栄養剤を調製した。本品は、一袋約２５０乃至５００ｍｌの滅菌水に溶解し経管又は経口的に栄養剤として、また、肝機能を改善・維持するための液剤として有利に利用できる。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
叙上のとおり、本発明は、α−グルコシルヘスペリジンが、ヒトにおいて、顕著な肝機能改善作用を発揮するという独自の知見に基づくものである。本発明の肝機能改善剤は、健常人や病人が常用すると、健康の維持・回復に効果がある。とりわけ、肝機能値、血清ＧＯＴ値、ＧＰＴ値及び／又は血清γ−ＧＴ値が高いヒトの肝機能の改善に顕著な効果を発揮し、健康食品としても有用である。さらに、本発明の肝機能改善剤は肝機能障害が病因となるか、あるいは、疾病の進行が肝機能障害を伴う、例えば、肝炎、肝硬変及び肝臓癌を含む種々の疾病の予防にも効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】血清ＧＯＴ値による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＧＯＴ値の変化を示す図である。
【図２】血清ＧＰＴ値による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＧＰＴ値の変化を示す図である。
【図３】血清γ−ＧＴ値による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清γ−ＧＴ値の変化を示す図である。
【図４】血清ＴＧ濃度による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＴＧ濃度の変化を示す図である。
【図５】血清ＴＧ濃度による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＧＯＴ値の変化を示す図である。
【図６】血清ＴＧ濃度による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清ＧＰＴ値の変化を示す図である。
【図７】血清ＴＧ濃度による分類群別のα−グルコシルヘスペリジン錠剤投与試験における血清γ−ＧＴ値の変化を示す図である。
【符号の説明】
【００４５】
図１乃至３において
●：肝機能値高値群（Ｈｉｇｈ）
○：肝機能値正常値群（Ｎｏｒｍａｌ）
図４乃至７において
●：Ｈｉｇｈ−ＴＧ群
△：Ｂｏｒｄｅｒ−ＴＧ群
○：Ｎｏｒｍａｌ−ＴＧ群
図１乃至７を通じて
＊：投与開始前値に対して危険率５％未満で有意差あり。
＊＊：投与開始前値に対して危険率１％未満で有意差あり。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑茶を水抽出する工程と、ろ過により茶葉を除去する工程と、得られた緑茶抽出液を適宜希釈し、Ｌ−アスコルビン酸を含有させた後にｐＨを調整する工程と、それによって得られた調合液にα−グルコシルヘスペリジンとともに環状四糖を含有させる工程とを含むことを特徴とする緑茶飲料の製造方法。
【請求項２】
緑茶飲料が、高脂血症の抑制及び／又は肝機能改善のための健康補助飲料である、請求項１記載の緑茶飲料の製造方法。
【請求項３】
環状四糖が５含水結晶である請求項１又は２記載の緑茶飲料の製造方法。
【請求項１】
緑茶を水抽出する工程と、ろ過により茶葉を除去する工程と、得られた緑茶抽出液を適宜希釈し、Ｌ−アスコルビン酸を含有させた後にｐＨを調整する工程と、それによって得られた調合液にα−グルコシルヘスペリジンとともに環状四糖を含有させる工程とを含むことを特徴とする緑茶飲料の製造方法。
【請求項２】
緑茶飲料が、高脂血症の抑制及び／又は肝機能改善のための健康補助飲料である、請求項１記載の緑茶飲料の製造方法。
【請求項３】
環状四糖が５含水結晶である請求項１又は２記載の緑茶飲料の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１２−２２９２６７（Ｐ２０１２−２２９２６７Ａ）
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１７９３１３（Ｐ２０１２−１７９３１３）
【出願日】平成２４年８月１３日（２０１２．８．１３）
【分割の表示】特願２００６−５４８７３０（Ｐ２００６−５４８７３０）の分割
【原出願日】平成１７年１１月２１日（２００５．１１．２１）
【出願人】（３９７０７７７６０）株式会社林原 (10)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年８月１３日（２０１２．８．１３）
【分割の表示】特願２００６−５４８７３０（Ｐ２００６−５４８７３０）の分割
【原出願日】平成１７年１１月２１日（２００５．１１．２１）
【出願人】（３９７０７７７６０）株式会社林原 (10)
【Ｆターム（参考）】
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