薬物高含量錠剤
【課題】白血病の処置のために処方される化合物のメシル酸塩の１日用量が、高用量であるため、投与が簡便であり、そして化合物Ｉの１日用量を提供するのに便利な経口投与形態を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）
で示される化合物である４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を、活性成分として、錠剤の総重量に対して活性部分重量が約３０〜８０％の量で含んでなる高薬物充填錠剤。
【解決手段】式（Ｉ）
で示される化合物である４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を、活性成分として、錠剤の総重量に対して活性部分重量が約３０〜８０％の量で含んでなる高薬物充填錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬錠剤（pharmaceutical tablet）に関し、そして以後、本明細書において化合物Ｉと称する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｉは、式（１）
【化１】
を有する。
【０００３】
化合物Ｉの遊離塩基およびその許容される塩は、欧州特許出願（European Patent application）第０５６４４０９号において開示されている。化合物Ｉのメシル酸塩ならびに化合物Ｉのメシル酸塩のαおよびβ結晶形は、国際特許出願（International Patent application）第ＷＯ ９９／０３８５４号において開示されている。
【０００４】
典型的には、白血病の処置のために処方される化合物Ｉのメシル酸塩の１日用量は、高用量であり、たとえば成人において４００〜８００ｍｇである。したがって、投与が簡便であり、そして化合物Ｉの１日用量を提供するのに便利な経口投与形態の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、本発明は、約３０％〜８０％、たとえば少なくとも約３５、４０、４５、５０または５５％からたとえば約６０、６５、７０、７５または８０％、好ましくは５５％以上の量で存在する薬理学的有効量の化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩を含んでなる高薬物含量（high drug loading）錠剤を提供する。特に、化合物Ｉの量は、錠剤の総重量に基づく重量の４５〜８０％、たとえば５０〜７０％の間を変動し得る。
【０００６】
化合物Ｉは、遊離塩基の形態または医薬上許容されるその塩、たとえばモノメシル酸塩の形態であり得る。その活性部分は、遊離の形態の化合物Ｉに相当する。たとえば、１１９.５ｍｇの化合物Ｉのメシル酸塩は、１００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基活性部分に相当する。
【０００７】
本発明は、また、
（ａ）薬理学的有効量の化合物Ｉ、および
（ｂ）錠剤の総重量に基づく活性部分の重量における含有量の割合として計算される化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩の量が約３０％〜８０％、たとえば少なくとも約３５、４０、４５、５０または５５％から、たとえば約６０、６５、７０、７５または８０％まで、好ましくは５５％以上である、錠剤の製造に適した少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤
を含んでなる錠剤を提供する。特に化合物Ｉの量は、錠剤の総重量に対して活性部分重量が４５〜８０％、たとえば５０〜７０％の間となる量を変動し得る。
【０００８】
別の態様において、本発明は、化合物Ｉが結晶の形態である錠剤を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる態様において、化合物Ｉのモノメシル酸塩が使用される。
【００１０】
発明の好適な実施態様において、化合物Ｉのモノメシル酸塩は結晶の形態、たとえばαまたはβ結晶形であり、最も好ましくは、化合物Ｉのモノメシル酸塩はβ結晶形である。
【００１１】
１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤が錠剤中に存在し得、たとえば（１.１）少なくとも１種の結合剤、たとえば微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（１.２）少なくとも１種の崩壊剤、たとえば架橋ポリビニルピロリジノン、たとえばクロスポビドン（Crospovidone）（登録商標）、（１.３）少なくとも１種の流動促進剤（glidant）、たとえばコロイド状二酸化ケイ素、（１.４）少なくとも１種の滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび／または（１.５）下地コーティング（basic coating）が簡便に使用される。本発明の錠剤において、微晶性セルロースは結合剤として使用される。
【００１２】
これらおよび他の賦形剤および本明細書において言及された手順に関する対象についての多数の文献を引用する。特にHandbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, Arthur H. Kibbe編, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; および Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler編, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorfおよびそれ以前の版（これらを出典明示により本明細書の一部とする。）を参照。
【００１３】
結合剤（１.１）としては、スターチ、たとえばポテト、コムギまたはコーンスターチ；微晶性セルロース、たとえばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）、Ｈｅｗｅｔｅｎ（登録商標）またはＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）のような製品；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｔｙｐｅ ２９１０ ＵＳＰ、ヒプロメロース（hypromellose）、およびポリビニルピロリドン、たとえばＢＡＳＦからのＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｔｙｐｅ ２９１０ ＵＳＰが使用される。
【００１４】
本発明にしたがう適当な崩壊剤（１.２）としては、トウモロコシスターチ；ＣＭＣ−Ｃａ；ＣＭＣ−Ｎａ；微晶性セルロース；架橋ＰＶＰ、たとえばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）の商標名で知られそして商品として入手可能なもの、ＩＳＰ社から商品として入手可能なＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＸＬ；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；およびグアールガムが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、架橋ＰＶＰ、たとえばクロスポビドン（登録商標）が使用される。
【００１５】
流動促進剤（１.３）として、以下の１またはそれ以上が使用され得る：シリカ；コロイド状シリカ、たとえば無水コロイド状シリカ、たとえばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、スターチおよびタルク。好ましくは無水コロイド状シリカまたは／およびコロイド状二酸化ケイ素が使用される。
【００１６】
滑沢剤（１.４）として、以下の１またはそれ以上が使用され得る：Ｍｇ−、Ａｌ−またはＣａ−ステアレート（stearate）、ＰＥＧ ４０００〜８０００および／またはタルク。好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００１７】
通常の実験により錠剤の特定の所望の特性を考慮して、これらの賦形剤の１種またはそれ以上が選択および使用され得る。
【００１８】
本発明にしたがって、結合剤（１.１）の量は、錠剤の総重量に基づく重量の約１〜４０％、好ましくは１〜３０％、特に１〜２５％の範囲内を変動し得る。 崩壊剤（１.２）の量は、錠剤の総重量に基づく重量の５〜４０％、たとえば１０〜３５％の範囲内を変動し得る。
流動促進剤（１.３）は、錠剤の総重量に基づく重量の０.１〜１０％、特に０.１〜５％、たとえば０.５〜３％または錠剤の総重量に基づく重量の２〜４％の範囲内を変動し得る。
滑沢剤（１.４）の量は、錠剤の総重量に基づく重量の０.１〜５％、たとえば０.５〜２％の範囲内を変動し得る。
【００１９】
下地コーティング（１.５）の量は、錠剤の総重量に基づく重量の１〜１０％、好ましくは１.５〜５％の間を変動し得る。
【００２０】
任意のある賦形剤が、１種以上の機能、たとえば崩壊剤、結合剤、流動促進剤および／または滑沢剤として機能し得ることが理解される。
【００２１】
本発明の好適な態様において、錠剤は、以下の賦形剤、錠剤の総重量に基づく重量の約１％〜２５％の総量の１種またはそれ以上の結合剤、錠剤の総重量に基づく重量の約１０％〜３５％の総量の１種またはそれ以上の崩壊剤、錠剤の総重量に基づく重量の約０.５％〜３％の総量の１種またはそれ以上の流動促進剤、および／または錠剤の総重量に基づく重量の約０.５％〜２％の総量の１種またはそれ以上の滑沢剤を含んでなる。
【００２２】
個々の賦形剤の絶対量および他の賦形剤に対する相対量は、同様に、錠剤の所望の性質に依存し、そしてまた、通常の実験により選択され得る。たとえば、錠剤は、活性剤の放出の定量的制御を伴ってまたは伴わずに化合物Ｉの促進型および／または遅延型放出を示すように選択され得る。好ましくは、錠剤は、化合物Ｉ、たとえば化合物Ｉのモノメシル酸塩のβ結晶形の即時型放出を示すように選択される。
【００２３】
本発明者らは、高い破砕性（friability）および低い耐摩耗性のために化合物Ｉの錠剤の製造の困難に直面した。さらに、賦形剤、たとえば崩壊剤の量の融通性は、生成物の高い薬物含量のために制限されている。したがって、優れた患者簡便性および許容性を有する経口投与のための商品として許容される化合物Ｉの投与形態に対する必要性が未だに存在する。
【００２４】
本発明にしたがって、今回、予期せぬことに、化合物Ｉを含む安定かつ簡便なガレヌス錠剤が得られ得ることが見いだされた。本出願人は、特に投与に簡便でありかつ安定な錠剤の形態の、医薬上許容される経口固体投与形態が、圧縮法による錠剤の製造により得られ得ることを見いだした。さらに特に、本発明の錠剤は、造粒、好ましくは湿式造粒、続いて圧縮法により製造され得る。化合物Ｉ、とりわけそのメシル酸塩は、大きい粒子サイズ（high particle size）を示し、たとえば出発物質である化合物Ｉの６０％が１００μｍより大きいかそれと等しい粒子サイズを有し、たとえばその粒子の９０％が４２０μｍよりも小さいかそれと等しい。湿式造粒法は、通常、１００μｍ未満の粒子サイズの出発物質を用いて行われる。
【００２５】
比較的少量の賦形剤でありながら、高い含有量の化合物Ｉを含有することが本発明の錠剤の特徴である。このことは、物理的に小さい錠剤の製造を可能にする。ある単位用量の賦形剤の総量は、錠剤の総重量に基づいて約７０重量％またはそれ以下、さらに特に約５０％またはそれ以下であり得る。好ましくは、賦形剤の含有量は、錠剤の総重量に基づく重量の約３０〜５５％、さらに特に３５〜５０％の範囲である。
【００２６】
本発明の錠剤は、驚くべきことに、化合物Ｉの所定の単位用量について、これまで可能であったよりも小さいサイズの化合物Ｉの投与を提供する。高い薬物含量にもかかわらず、本発明の錠剤は小さく、したがって投与が簡便である。このことは、患者のより良いコンプライアンスをもたらす。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、５０ｍｇ〜６００ｍｇ、たとえば１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ｉを含んでなる錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の錠剤は、１００ｍｇの化合物Ｉを含有する錠剤および／または４００ｍｇの化合物Ｉを含有する錠剤である。
【００２８】
したがって、本発明は、１００ｍｇおよび／または４００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基に等しい、化合物Ｉのメシル酸塩、たとえば化合物Ｉのメシル酸塩のα結晶形および／または化合物Ｉのメシル酸塩のβ結晶形の量を含有する錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の錠剤に使用される化合物Ｉのメシル酸塩の形態は、β結晶形である。
【００２９】
本発明の錠剤の製造方法は、内部相（inner phase）を形成させ、これを外部相（outer phase）とともに混合し、得られた混合物を圧縮し、そして所望により錠剤をコーティングすることからなる。
【００３０】
内部相は、化合物Ｉを含んでなる。好ましくは、内部相は、化合物Ｉおよび１種またはそれ以上の賦形剤、さらに好ましくは１種またはそれ以上の結合剤を含んでなり、そして最も好ましくは内部相における１種またはそれ以上の結合剤の量は約１〜３０％、好ましくは１〜２０％およびさらに好ましくは１〜１５％の範囲である。本発明の内部相の結合剤は、好ましくは微晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。内部相の微晶性セルロースの量は、錠剤の総重量に基づく重量の約１０〜２９％、特に１２〜１４％の間を変動し得る。内部相のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、錠剤の総重量に基づく重量の１〜５％、好ましくは１〜２％の間を変動し得る。
【００３１】
内部相の化合物Ｉおよび医薬上許容される賦形剤を水とともに混合し、そして混合物を、たとえば湿式高せん断造粒機を用いて、造粒のために加工し、湿式顆粒を形成させる。次いで、湿式顆粒を、たとえば流動床乾燥機を用いて、乾燥し得る。
【００３２】
本発明は、外部相を含んでなる錠剤の製造方法に関する。外部相は、内部相と１種またはそれ以上の賦形剤との混合物からなる。内部相と外部相の１種またはそれ以上の賦形剤とを、たとえば拡散ミキサー（diffusion mixer）を用いて、混合する。好ましくは、１種またはそれ以上の結合剤を添加する。最も好ましくは、微晶性セルロースを添加する。いっそうさらに好ましくは、微晶性セルロースを、錠剤の総重量に基づく重量の１〜１０％の範囲で添加する。本発明の好適な実施態様において、外部相における微晶性セルロースの量は、錠剤の総重量に基づく重量のおおよそ５％である。本発明の外部相は、また、１種またはそれ以上の崩壊剤、最も好ましくはＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）を含有し得る。好適な実施態様において、外部相における崩壊剤の量は、約１０〜３０％、好ましくは１２〜２５％の範囲、最も好ましくは約１５％である。
【００３３】
本発明の特定の態様において、１種またはそれ以上の流動促進剤が外部相に組み込まれる。
【００３４】
本発明にしたがって、１種またはそれ以上の滑沢剤が外部相に組み込まれる。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、打錠は、たとえば打錠機を用いて、内部相および外部相の混合物の圧縮により行われる。
【００３６】
所望により、錠剤は、好ましくは本明細書において後記したように、コーティングされてもよい。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、
（ａ）（ｉ）化合物Ｉを医薬上許容される賦形剤と混合すること
（ｉｉ）湿式造粒すること
を含んでなる内部相を形成させること、
（ｂ）（ｉｉｉ）さらなる医薬上許容される賦形剤を内部相に添加し、そして混合すること
を含んでなる外部相を形成させること、
（ｃ）（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において得られた混合物を圧縮すること
により錠剤を形成させること、ならびに所望により
（ｄ）コーティングすること
を含んでなる錠剤の製造方法。
【００３８】
さらに特に、１つの態様において、本発明は、
（ｉ）高せん断混合機内で化合物Ｉおよび医薬上許容される賦形剤、たとえば１種またはそれ以上の結合剤、たとえば微晶性セルロースを混合すること；
（ｉｉ）水を添加し、混合物を、たとえば高せん断混合機中で湿化／練合に付し、回転翼（rotating impeller）を用いてスクリーニングミルでふるいにかけ、そしてたとえば流動床乾燥機内で乾燥すること；
（ｉｉｉ）医薬上許容される賦形剤、たとえばふるいがけされた賦形剤、たとえば１種またはそれ以上の崩壊剤、たとえばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）、１種またはそれ以上の結合剤、たとえば微晶性セルロース、１種またはそれ以上の流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素を添加し、そしてたとえば拡散混合機中で混合すること；
（ｉｖ）医薬上許容される賦形剤、たとえば１種またはそれ以上の滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけ、たとえば９００μｍにて、たとえば手動でふるいにかけ、そしてたとえば拡散混合機中で混合すること；
（ｖ）工程（ｉｖ）において得られた混合物を圧縮により、たとえば慣用的な打錠機で、たとえばＥＫ−０ Ｋｏｒｓｃｈエキセントリック型打錠機または回転型打錠機、好ましくは回転型打錠機で打錠すること、ならびに
（ｖｉ）たとえばパン型コーター、たとえばＧｌａｔｔ、Ａｃｃｅｌａ中でコーティングすること
を含んでなる方法を提供する。
【００３９】
「コア」は、活性薬化合物Ｉを含む顆粒相（工程（ｉ）および（ｉｉ））および賦形剤からなる外部相を意味する。
【００４０】
「錠剤の総重量」は、内部相および外部相およびコーティング（もしあれば）である錠剤の重量を意味する。
【００４１】
本発明にしたがって、コーティング処理は、低温、たとえば３０〜４０℃、好ましくは３２〜３９℃、最も好ましくはおおよそ３５からおおよそ３８℃の範囲の温度で行われ得る。コーティング処理は、好ましくは、３０〜１０５ｇ、好ましくは３５〜１０５ｇ（コーティング分散）／ｋｇ（コア）／時間の範囲のスプレー速度で行われ得る。驚くべきことに、低温での処理おいて当業者に予想されるような、崩壊剤、たとえばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）の膨張や、コアの固着が、コーティング混合物のスプレー中に起こらないことが見いだされた。
【００４２】
さらに、当該錠剤は、改善された耐摩耗性を示す。物理的および化学的安定性を、慣用的方法で試験し得、たとえば当該錠剤を、たとえば室温、すなわち２５℃、および／または４０℃での貯蔵後に、溶解、破砕性、崩壊時間、化合物Ｉの分解生成物のアッセイ、外観および／または顕微鏡検査の測定によるなどして試験し得る。
【００４３】
錠核の形は変動し得、そしてたとえば、球形、楕円形、長方形（oblong）、円筒形、あるいは任意の他の適当な形態であり得る。本発明の錠剤の特徴は、その中に含有されている化合物Ｉまたは化合物Ｉの塩の量に比して、それらのサイズが小さいことである。
【００４４】
本発明の好適な実施態様において、上記の圧縮方法により得られた錠剤は、球形または楕円形である。錠剤の端を、面取りまたは丸めてもよい。最も好ましくは、錠剤は楕円様および／または球形であり得る。本発明の錠剤に、割線を入れてもよい。楕円様の錠剤の大きさは、たとえば１０〜２０ｍｍ、好ましくは１５〜２０ｍｍ、最も好ましくは１７〜１９ｍｍの長さ；５〜１０ｍｍ、好ましくは６.５〜８ｍｍの幅であり得る。錠剤の厚さは、４〜８ｍｍ、好ましくは６〜８ｍｍである。圧縮錠を製造するために、１０〜２０ｋＮ、好ましくは１２〜１８ｋＮの圧縮力が使用される。好ましくは、楕円様錠剤は、４００ｍｇの化合物Ｉを含有する。球形の錠剤の直径は、たとえば５〜１５ｍｍ、好ましくは７〜１０ｍｍ、最も好ましくは約９ｍｍであり得る。錠剤の厚さは、２〜５ｍｍ、好ましくは２.５〜４ｍｍであり得る。圧縮錠を製造するために、６〜１８ｋＮ、好ましくは８〜１４ｋＮの圧縮力が使用される。好ましくは、球形の錠剤は１００ｍｇの化合物Ｉを含有する。好ましくは、１００ｍｇ錠は、分割錠（scored tablet）であり、最も好ましくは、錠剤は、一方の面に割線を有する。
【００４５】
約１００ｍｇの化合物Ｉを含んでなる本発明の錠剤は、さらに、約３０〜１４０Ｎ、たとえば４０〜１４０Ｎ、３０〜１００Ｎ、４０〜１００Ｎ、好ましくは５０〜８０Ｎの硬度を有し得る。約４００ｍｇの化合物Ｉを含んでなる本発明の錠剤は、１００〜２７０Ｎ、たとえば１００〜２５０Ｎ、１６０〜２７０Ｎ、１６０〜２５０Ｎ、好ましくは１９５〜２３５Ｎの硬度を有し得る。
【００４６】
錠剤の崩壊時間は、約２０分またはそれ以下であり得る。好ましくは、化合物Ｉの１００ｍｇ錠に関して、崩壊時間は、約２〜１０分、好ましくは４〜１０分、たとえば４〜８分の範囲である。化合物Ｉの４００ｍｇ錠に関して、崩壊時間は、好ましくは約７〜１５分、好ましくは８〜１５分、たとえば８〜１４分の範囲である。
【００４７】
錠剤の破砕性を、米国薬局方（US Pharmacopeia）にしたがって測定する。米国薬局方の勧告にしたがってモニターした本発明の錠剤の破砕性は、０％である。
【００４８】
本発明の錠剤は、さらに着色されてもよく、そして／または錠剤もしくはコーティングは、特有の外観を与え、そして即座に認識できるように印を付けられてもよい。染料の使用は、その外観の強調、ならびに錠剤の同定を提供することができる。薬学的使用に適した染料としては、典型的には、カロチノイド、酸化鉄、またはクロロフィルが挙げられる。本発明の錠剤に、刻印コード（imprint code）で印を付けてもよい。
【００４９】
使用され得る手順は、当分野において慣用的または既知であり得るか、あるいはたとえば、L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) およびRemington’s Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) あるいは後続版において記載された手順を基礎とし得る。
【００５０】
本発明の錠剤は、化合物Ｉのヒト適応症、たとえば標準的試験により示されるように、抗腫瘍処置に有用である。本発明の錠剤の活性および特徴は、標準的な臨床試験および／または動物試験において示され得る。
【００５１】
本発明の錠剤は、たとえば非悪性および悪性増殖性障害、たとえば白血病、神経膠腫（glioma）、肉腫（sarcoma）、前立腺−、乳房−、胃腸−、肺−、卵巣腫瘍の処置に特に有用である。
【００５２】
薬理学的有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉの塩を含んでなる本発明の錠剤は、単一の活性薬剤として投与され得るか、または認識され得る別の活性薬物とともに、たとえば他の薬物の同時的もしくは個別的投与とともに投与され得る。
【００５３】
さらに、得られた本発明の錠剤は、製造工程および貯蔵期間の両方で、たとえば慣用的なパッケージング、たとえば密閉されたアルミニウムブリスターパックにおいて２年または３年間さえも安定である。約５％未満、たとえば２もしくは３％またはそれ未満の化合物Ｉまたは化合物Ｉの塩が、慣用的試験において測定されるような時間内に分解し得る。
【００５４】
本発明の錠剤、たとえば１００および４００ｍｇ錠は、化合物Ｉの市販のゼラチン硬カプセル（１００ｍｇ）と生物学的に同等（bioequivalent）である。単一フィルムコーティング錠剤の形態の硬ゼラチンカプセル（４×１００ｍｇ）中の４００ｍｇの化合物Ｉの投与は、十分に忍容性である。
【００５５】
年齢、個々の状態、投与様式および問題の臨床像に依存して、有効用量、たとえば１００〜１０００ｍｇ、たとえば１００〜８００ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇ、とりわけ４００ｍｇの化合物Ｉを含んでなる本発明の錠剤の１日用量が、体重約７０ｋｇの患者に投与される。
【００５６】
本発明は、また、処置を必要としているヒト対象に、錠剤の形態の化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩を、３ヶ月を超える期間にわたって１日１回投与する方法に関する。本発明は、とりわけ、１００〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜８００ｍｇ、とりわけ２００〜６００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇの化合物Ｉの１日用量が成人に投与される方法に関する。任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、全般的健康、１種またはそれ以上の活性薬物との薬物併用、疾患のタイプおよび重度に依存すると理解される。
【００５７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、薬理学的有効量の化合物Ｉの塩を含んでなる本発明の錠剤を、所望により別の薬物、たとえばシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール（brequinar）、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸および／またはミコフェノール酸モフェチルの同時的、逐次的または個別的投与とともに、処置を必要としている対象に投与することを含んでなる処置方法を提供する。
【００５８】
本発明の錠剤が組合せ治療で共投与された場合、化合物Ｉのメシル酸塩の用量は、たとえば単独で使用される場合の用量の２分の１から３分の１にまで低減化され得る。
【００５９】
医薬パッケージは、本発明の錠剤および化合物Ｉの１種またはそれ以上の錠剤を経口的に投与するように指示する指示印刷物（printed instruction）を含んでなる。
【００６０】
以下の非限定的実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００６１】
実施例１：錠剤製剤（１００ｍｇ錠）
【表１】
１ 顆粒の成分、２ １１９.５ｍｇの化合物Ｉのメシル酸塩は、１００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基に等しい、３ 微晶性セルロースを、乾燥結合剤として外部相に添加する、４ ２０％過剰量のコーティング分散物が、コーティング工程中のスプレーによる損失を補うために包含されている。
【００６２】
１００ｍｇの本発明の化合物Ｉの遊離塩基の錠剤および上記の錠剤を、化合物Ｉの塩および（１.１）の混合物を湿式造粒すること、３（１.１）、（１.２）、（１.３）および（１.４）と混合すること、圧縮すること、および得られた錠剤を、コーティング混合物（１.５）の水性分散液でコーティングすることにより製造した。
【００６３】
コーティング工程は、低温、たとえばおおよそ３５からおおよそ３８℃の範囲で実施され得る。コーティング工程は、好ましくは３０〜１０５ｇ（コーティング分散物）／ｋｇ（コア）（「コア」は、圧縮内部および外部相に相当する。）／時間、たとえば３５〜１０５ｇ／ｋｇ（コア）／時間の範囲のスプレー速度で実施され得る。
【００６４】
実施例２：錠剤製剤（４００ｍｇ錠）
４００ｍｇの本発明の化合物Ｉの錠剤および下記の錠剤を、化合物Ｉの塩および（１.１）の混合物を湿式造粒すること、３（１.１）、（１.２）、（１.３）および（１.４）と混合すること、圧縮すること、および得られた錠剤をコーティング混合物（１.５）の水性分散物でコーティングすることにより製造した。
【表２】
１ 顆粒の成分、２ ４７８ｍｇの化合物Ｉのメシル酸塩は、４００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基に等しい、
３ 微晶性セルロースを、乾燥結合剤として外部相に添加する、４ ２０％過剰量のコーティング分散物が、コーティング工程中のスプレーによる損失を補うために包含されている。
【００６５】
コーティング工程は、低温、たとえばおおよそ３５からおおよそ３８℃の範囲で実施され得る。コーティング工程は、好ましくは３０〜１０５ｇ（コーティング分散物）／ｋｇ（コア）（「コア」は、圧縮内部および外部相に相当する。）／時間、たとえば３５〜１０５ｇ／ｋｇ（コア）／時間の範囲のスプレー速度で実施され得る。
【００６６】
実施例３：錠剤の大きさ
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミドまたは医薬上許容されるその塩を含んでなる医薬錠剤（pharmaceutical tablet）に関し、そして以後、本明細書において化合物Ｉと称する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｉは、式（１）
【化１】
を有する。
【０００３】
化合物Ｉの遊離塩基およびその許容される塩は、欧州特許出願（European Patent application）第０５６４４０９号において開示されている。化合物Ｉのメシル酸塩ならびに化合物Ｉのメシル酸塩のαおよびβ結晶形は、国際特許出願（International Patent application）第ＷＯ ９９／０３８５４号において開示されている。
【０００４】
典型的には、白血病の処置のために処方される化合物Ｉのメシル酸塩の１日用量は、高用量であり、たとえば成人において４００〜８００ｍｇである。したがって、投与が簡便であり、そして化合物Ｉの１日用量を提供するのに便利な経口投与形態の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、本発明は、約３０％〜８０％、たとえば少なくとも約３５、４０、４５、５０または５５％からたとえば約６０、６５、７０、７５または８０％、好ましくは５５％以上の量で存在する薬理学的有効量の化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩を含んでなる高薬物含量（high drug loading）錠剤を提供する。特に、化合物Ｉの量は、錠剤の総重量に基づく重量の４５〜８０％、たとえば５０〜７０％の間を変動し得る。
【０００６】
化合物Ｉは、遊離塩基の形態または医薬上許容されるその塩、たとえばモノメシル酸塩の形態であり得る。その活性部分は、遊離の形態の化合物Ｉに相当する。たとえば、１１９.５ｍｇの化合物Ｉのメシル酸塩は、１００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基活性部分に相当する。
【０００７】
本発明は、また、
（ａ）薬理学的有効量の化合物Ｉ、および
（ｂ）錠剤の総重量に基づく活性部分の重量における含有量の割合として計算される化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩の量が約３０％〜８０％、たとえば少なくとも約３５、４０、４５、５０または５５％から、たとえば約６０、６５、７０、７５または８０％まで、好ましくは５５％以上である、錠剤の製造に適した少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤
を含んでなる錠剤を提供する。特に化合物Ｉの量は、錠剤の総重量に対して活性部分重量が４５〜８０％、たとえば５０〜７０％の間となる量を変動し得る。
【０００８】
別の態様において、本発明は、化合物Ｉが結晶の形態である錠剤を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる態様において、化合物Ｉのモノメシル酸塩が使用される。
【００１０】
発明の好適な実施態様において、化合物Ｉのモノメシル酸塩は結晶の形態、たとえばαまたはβ結晶形であり、最も好ましくは、化合物Ｉのモノメシル酸塩はβ結晶形である。
【００１１】
１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤が錠剤中に存在し得、たとえば（１.１）少なくとも１種の結合剤、たとえば微晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（１.２）少なくとも１種の崩壊剤、たとえば架橋ポリビニルピロリジノン、たとえばクロスポビドン（Crospovidone）（登録商標）、（１.３）少なくとも１種の流動促進剤（glidant）、たとえばコロイド状二酸化ケイ素、（１.４）少なくとも１種の滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび／または（１.５）下地コーティング（basic coating）が簡便に使用される。本発明の錠剤において、微晶性セルロースは結合剤として使用される。
【００１２】
これらおよび他の賦形剤および本明細書において言及された手順に関する対象についての多数の文献を引用する。特にHandbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, Arthur H. Kibbe編, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; および Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, H.P. Fiedler編, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorfおよびそれ以前の版（これらを出典明示により本明細書の一部とする。）を参照。
【００１３】
結合剤（１.１）としては、スターチ、たとえばポテト、コムギまたはコーンスターチ；微晶性セルロース、たとえばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ｆｉｌｔｒａｋ（登録商標）、Ｈｅｗｅｔｅｎ（登録商標）またはＰｈａｒｍａｃｅｌ（登録商標）のような製品；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｔｙｐｅ ２９１０ ＵＳＰ、ヒプロメロース（hypromellose）、およびポリビニルピロリドン、たとえばＢＡＳＦからのＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ３０が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−Ｔｙｐｅ ２９１０ ＵＳＰが使用される。
【００１４】
本発明にしたがう適当な崩壊剤（１.２）としては、トウモロコシスターチ；ＣＭＣ−Ｃａ；ＣＭＣ−Ｎａ；微晶性セルロース；架橋ＰＶＰ、たとえばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）の商標名で知られそして商品として入手可能なもの、ＩＳＰ社から商品として入手可能なＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＸＬ；アルギン酸；アルギン酸ナトリウム；およびグアールガムが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、架橋ＰＶＰ、たとえばクロスポビドン（登録商標）が使用される。
【００１５】
流動促進剤（１.３）として、以下の１またはそれ以上が使用され得る：シリカ；コロイド状シリカ、たとえば無水コロイド状シリカ、たとえばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、スターチおよびタルク。好ましくは無水コロイド状シリカまたは／およびコロイド状二酸化ケイ素が使用される。
【００１６】
滑沢剤（１.４）として、以下の１またはそれ以上が使用され得る：Ｍｇ−、Ａｌ−またはＣａ−ステアレート（stearate）、ＰＥＧ ４０００〜８０００および／またはタルク。好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００１７】
通常の実験により錠剤の特定の所望の特性を考慮して、これらの賦形剤の１種またはそれ以上が選択および使用され得る。
【００１８】
本発明にしたがって、結合剤（１.１）の量は、錠剤の総重量に基づく重量の約１〜４０％、好ましくは１〜３０％、特に１〜２５％の範囲内を変動し得る。 崩壊剤（１.２）の量は、錠剤の総重量に基づく重量の５〜４０％、たとえば１０〜３５％の範囲内を変動し得る。
流動促進剤（１.３）は、錠剤の総重量に基づく重量の０.１〜１０％、特に０.１〜５％、たとえば０.５〜３％または錠剤の総重量に基づく重量の２〜４％の範囲内を変動し得る。
滑沢剤（１.４）の量は、錠剤の総重量に基づく重量の０.１〜５％、たとえば０.５〜２％の範囲内を変動し得る。
【００１９】
下地コーティング（１.５）の量は、錠剤の総重量に基づく重量の１〜１０％、好ましくは１.５〜５％の間を変動し得る。
【００２０】
任意のある賦形剤が、１種以上の機能、たとえば崩壊剤、結合剤、流動促進剤および／または滑沢剤として機能し得ることが理解される。
【００２１】
本発明の好適な態様において、錠剤は、以下の賦形剤、錠剤の総重量に基づく重量の約１％〜２５％の総量の１種またはそれ以上の結合剤、錠剤の総重量に基づく重量の約１０％〜３５％の総量の１種またはそれ以上の崩壊剤、錠剤の総重量に基づく重量の約０.５％〜３％の総量の１種またはそれ以上の流動促進剤、および／または錠剤の総重量に基づく重量の約０.５％〜２％の総量の１種またはそれ以上の滑沢剤を含んでなる。
【００２２】
個々の賦形剤の絶対量および他の賦形剤に対する相対量は、同様に、錠剤の所望の性質に依存し、そしてまた、通常の実験により選択され得る。たとえば、錠剤は、活性剤の放出の定量的制御を伴ってまたは伴わずに化合物Ｉの促進型および／または遅延型放出を示すように選択され得る。好ましくは、錠剤は、化合物Ｉ、たとえば化合物Ｉのモノメシル酸塩のβ結晶形の即時型放出を示すように選択される。
【００２３】
本発明者らは、高い破砕性（friability）および低い耐摩耗性のために化合物Ｉの錠剤の製造の困難に直面した。さらに、賦形剤、たとえば崩壊剤の量の融通性は、生成物の高い薬物含量のために制限されている。したがって、優れた患者簡便性および許容性を有する経口投与のための商品として許容される化合物Ｉの投与形態に対する必要性が未だに存在する。
【００２４】
本発明にしたがって、今回、予期せぬことに、化合物Ｉを含む安定かつ簡便なガレヌス錠剤が得られ得ることが見いだされた。本出願人は、特に投与に簡便でありかつ安定な錠剤の形態の、医薬上許容される経口固体投与形態が、圧縮法による錠剤の製造により得られ得ることを見いだした。さらに特に、本発明の錠剤は、造粒、好ましくは湿式造粒、続いて圧縮法により製造され得る。化合物Ｉ、とりわけそのメシル酸塩は、大きい粒子サイズ（high particle size）を示し、たとえば出発物質である化合物Ｉの６０％が１００μｍより大きいかそれと等しい粒子サイズを有し、たとえばその粒子の９０％が４２０μｍよりも小さいかそれと等しい。湿式造粒法は、通常、１００μｍ未満の粒子サイズの出発物質を用いて行われる。
【００２５】
比較的少量の賦形剤でありながら、高い含有量の化合物Ｉを含有することが本発明の錠剤の特徴である。このことは、物理的に小さい錠剤の製造を可能にする。ある単位用量の賦形剤の総量は、錠剤の総重量に基づいて約７０重量％またはそれ以下、さらに特に約５０％またはそれ以下であり得る。好ましくは、賦形剤の含有量は、錠剤の総重量に基づく重量の約３０〜５５％、さらに特に３５〜５０％の範囲である。
【００２６】
本発明の錠剤は、驚くべきことに、化合物Ｉの所定の単位用量について、これまで可能であったよりも小さいサイズの化合物Ｉの投与を提供する。高い薬物含量にもかかわらず、本発明の錠剤は小さく、したがって投与が簡便である。このことは、患者のより良いコンプライアンスをもたらす。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、５０ｍｇ〜６００ｍｇ、たとえば１００ｍｇ〜約４００ｍｇの化合物Ｉを含んでなる錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の錠剤は、１００ｍｇの化合物Ｉを含有する錠剤および／または４００ｍｇの化合物Ｉを含有する錠剤である。
【００２８】
したがって、本発明は、１００ｍｇおよび／または４００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基に等しい、化合物Ｉのメシル酸塩、たとえば化合物Ｉのメシル酸塩のα結晶形および／または化合物Ｉのメシル酸塩のβ結晶形の量を含有する錠剤を提供する。最も好ましくは、本発明の錠剤に使用される化合物Ｉのメシル酸塩の形態は、β結晶形である。
【００２９】
本発明の錠剤の製造方法は、内部相（inner phase）を形成させ、これを外部相（outer phase）とともに混合し、得られた混合物を圧縮し、そして所望により錠剤をコーティングすることからなる。
【００３０】
内部相は、化合物Ｉを含んでなる。好ましくは、内部相は、化合物Ｉおよび１種またはそれ以上の賦形剤、さらに好ましくは１種またはそれ以上の結合剤を含んでなり、そして最も好ましくは内部相における１種またはそれ以上の結合剤の量は約１〜３０％、好ましくは１〜２０％およびさらに好ましくは１〜１５％の範囲である。本発明の内部相の結合剤は、好ましくは微晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。内部相の微晶性セルロースの量は、錠剤の総重量に基づく重量の約１０〜２９％、特に１２〜１４％の間を変動し得る。内部相のヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、錠剤の総重量に基づく重量の１〜５％、好ましくは１〜２％の間を変動し得る。
【００３１】
内部相の化合物Ｉおよび医薬上許容される賦形剤を水とともに混合し、そして混合物を、たとえば湿式高せん断造粒機を用いて、造粒のために加工し、湿式顆粒を形成させる。次いで、湿式顆粒を、たとえば流動床乾燥機を用いて、乾燥し得る。
【００３２】
本発明は、外部相を含んでなる錠剤の製造方法に関する。外部相は、内部相と１種またはそれ以上の賦形剤との混合物からなる。内部相と外部相の１種またはそれ以上の賦形剤とを、たとえば拡散ミキサー（diffusion mixer）を用いて、混合する。好ましくは、１種またはそれ以上の結合剤を添加する。最も好ましくは、微晶性セルロースを添加する。いっそうさらに好ましくは、微晶性セルロースを、錠剤の総重量に基づく重量の１〜１０％の範囲で添加する。本発明の好適な実施態様において、外部相における微晶性セルロースの量は、錠剤の総重量に基づく重量のおおよそ５％である。本発明の外部相は、また、１種またはそれ以上の崩壊剤、最も好ましくはＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）を含有し得る。好適な実施態様において、外部相における崩壊剤の量は、約１０〜３０％、好ましくは１２〜２５％の範囲、最も好ましくは約１５％である。
【００３３】
本発明の特定の態様において、１種またはそれ以上の流動促進剤が外部相に組み込まれる。
【００３４】
本発明にしたがって、１種またはそれ以上の滑沢剤が外部相に組み込まれる。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、打錠は、たとえば打錠機を用いて、内部相および外部相の混合物の圧縮により行われる。
【００３６】
所望により、錠剤は、好ましくは本明細書において後記したように、コーティングされてもよい。
【００３７】
本発明の１つの実施態様において、
（ａ）（ｉ）化合物Ｉを医薬上許容される賦形剤と混合すること
（ｉｉ）湿式造粒すること
を含んでなる内部相を形成させること、
（ｂ）（ｉｉｉ）さらなる医薬上許容される賦形剤を内部相に添加し、そして混合すること
を含んでなる外部相を形成させること、
（ｃ）（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において得られた混合物を圧縮すること
により錠剤を形成させること、ならびに所望により
（ｄ）コーティングすること
を含んでなる錠剤の製造方法。
【００３８】
さらに特に、１つの態様において、本発明は、
（ｉ）高せん断混合機内で化合物Ｉおよび医薬上許容される賦形剤、たとえば１種またはそれ以上の結合剤、たとえば微晶性セルロースを混合すること；
（ｉｉ）水を添加し、混合物を、たとえば高せん断混合機中で湿化／練合に付し、回転翼（rotating impeller）を用いてスクリーニングミルでふるいにかけ、そしてたとえば流動床乾燥機内で乾燥すること；
（ｉｉｉ）医薬上許容される賦形剤、たとえばふるいがけされた賦形剤、たとえば１種またはそれ以上の崩壊剤、たとえばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）、１種またはそれ以上の結合剤、たとえば微晶性セルロース、１種またはそれ以上の流動促進剤、たとえばコロイド状二酸化ケイ素を添加し、そしてたとえば拡散混合機中で混合すること；
（ｉｖ）医薬上許容される賦形剤、たとえば１種またはそれ以上の滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウムを添加し、ふるいにかけ、たとえば９００μｍにて、たとえば手動でふるいにかけ、そしてたとえば拡散混合機中で混合すること；
（ｖ）工程（ｉｖ）において得られた混合物を圧縮により、たとえば慣用的な打錠機で、たとえばＥＫ−０ Ｋｏｒｓｃｈエキセントリック型打錠機または回転型打錠機、好ましくは回転型打錠機で打錠すること、ならびに
（ｖｉ）たとえばパン型コーター、たとえばＧｌａｔｔ、Ａｃｃｅｌａ中でコーティングすること
を含んでなる方法を提供する。
【００３９】
「コア」は、活性薬化合物Ｉを含む顆粒相（工程（ｉ）および（ｉｉ））および賦形剤からなる外部相を意味する。
【００４０】
「錠剤の総重量」は、内部相および外部相およびコーティング（もしあれば）である錠剤の重量を意味する。
【００４１】
本発明にしたがって、コーティング処理は、低温、たとえば３０〜４０℃、好ましくは３２〜３９℃、最も好ましくはおおよそ３５からおおよそ３８℃の範囲の温度で行われ得る。コーティング処理は、好ましくは、３０〜１０５ｇ、好ましくは３５〜１０５ｇ（コーティング分散）／ｋｇ（コア）／時間の範囲のスプレー速度で行われ得る。驚くべきことに、低温での処理おいて当業者に予想されるような、崩壊剤、たとえばＣｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）の膨張や、コアの固着が、コーティング混合物のスプレー中に起こらないことが見いだされた。
【００４２】
さらに、当該錠剤は、改善された耐摩耗性を示す。物理的および化学的安定性を、慣用的方法で試験し得、たとえば当該錠剤を、たとえば室温、すなわち２５℃、および／または４０℃での貯蔵後に、溶解、破砕性、崩壊時間、化合物Ｉの分解生成物のアッセイ、外観および／または顕微鏡検査の測定によるなどして試験し得る。
【００４３】
錠核の形は変動し得、そしてたとえば、球形、楕円形、長方形（oblong）、円筒形、あるいは任意の他の適当な形態であり得る。本発明の錠剤の特徴は、その中に含有されている化合物Ｉまたは化合物Ｉの塩の量に比して、それらのサイズが小さいことである。
【００４４】
本発明の好適な実施態様において、上記の圧縮方法により得られた錠剤は、球形または楕円形である。錠剤の端を、面取りまたは丸めてもよい。最も好ましくは、錠剤は楕円様および／または球形であり得る。本発明の錠剤に、割線を入れてもよい。楕円様の錠剤の大きさは、たとえば１０〜２０ｍｍ、好ましくは１５〜２０ｍｍ、最も好ましくは１７〜１９ｍｍの長さ；５〜１０ｍｍ、好ましくは６.５〜８ｍｍの幅であり得る。錠剤の厚さは、４〜８ｍｍ、好ましくは６〜８ｍｍである。圧縮錠を製造するために、１０〜２０ｋＮ、好ましくは１２〜１８ｋＮの圧縮力が使用される。好ましくは、楕円様錠剤は、４００ｍｇの化合物Ｉを含有する。球形の錠剤の直径は、たとえば５〜１５ｍｍ、好ましくは７〜１０ｍｍ、最も好ましくは約９ｍｍであり得る。錠剤の厚さは、２〜５ｍｍ、好ましくは２.５〜４ｍｍであり得る。圧縮錠を製造するために、６〜１８ｋＮ、好ましくは８〜１４ｋＮの圧縮力が使用される。好ましくは、球形の錠剤は１００ｍｇの化合物Ｉを含有する。好ましくは、１００ｍｇ錠は、分割錠（scored tablet）であり、最も好ましくは、錠剤は、一方の面に割線を有する。
【００４５】
約１００ｍｇの化合物Ｉを含んでなる本発明の錠剤は、さらに、約３０〜１４０Ｎ、たとえば４０〜１４０Ｎ、３０〜１００Ｎ、４０〜１００Ｎ、好ましくは５０〜８０Ｎの硬度を有し得る。約４００ｍｇの化合物Ｉを含んでなる本発明の錠剤は、１００〜２７０Ｎ、たとえば１００〜２５０Ｎ、１６０〜２７０Ｎ、１６０〜２５０Ｎ、好ましくは１９５〜２３５Ｎの硬度を有し得る。
【００４６】
錠剤の崩壊時間は、約２０分またはそれ以下であり得る。好ましくは、化合物Ｉの１００ｍｇ錠に関して、崩壊時間は、約２〜１０分、好ましくは４〜１０分、たとえば４〜８分の範囲である。化合物Ｉの４００ｍｇ錠に関して、崩壊時間は、好ましくは約７〜１５分、好ましくは８〜１５分、たとえば８〜１４分の範囲である。
【００４７】
錠剤の破砕性を、米国薬局方（US Pharmacopeia）にしたがって測定する。米国薬局方の勧告にしたがってモニターした本発明の錠剤の破砕性は、０％である。
【００４８】
本発明の錠剤は、さらに着色されてもよく、そして／または錠剤もしくはコーティングは、特有の外観を与え、そして即座に認識できるように印を付けられてもよい。染料の使用は、その外観の強調、ならびに錠剤の同定を提供することができる。薬学的使用に適した染料としては、典型的には、カロチノイド、酸化鉄、またはクロロフィルが挙げられる。本発明の錠剤に、刻印コード（imprint code）で印を付けてもよい。
【００４９】
使用され得る手順は、当分野において慣用的または既知であり得るか、あるいはたとえば、L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) およびRemington’s Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) あるいは後続版において記載された手順を基礎とし得る。
【００５０】
本発明の錠剤は、化合物Ｉのヒト適応症、たとえば標準的試験により示されるように、抗腫瘍処置に有用である。本発明の錠剤の活性および特徴は、標準的な臨床試験および／または動物試験において示され得る。
【００５１】
本発明の錠剤は、たとえば非悪性および悪性増殖性障害、たとえば白血病、神経膠腫（glioma）、肉腫（sarcoma）、前立腺−、乳房−、胃腸−、肺−、卵巣腫瘍の処置に特に有用である。
【００５２】
薬理学的有効量の化合物Ｉまたは化合物Ｉの塩を含んでなる本発明の錠剤は、単一の活性薬剤として投与され得るか、または認識され得る別の活性薬物とともに、たとえば他の薬物の同時的もしくは個別的投与とともに投与され得る。
【００５３】
さらに、得られた本発明の錠剤は、製造工程および貯蔵期間の両方で、たとえば慣用的なパッケージング、たとえば密閉されたアルミニウムブリスターパックにおいて２年または３年間さえも安定である。約５％未満、たとえば２もしくは３％またはそれ未満の化合物Ｉまたは化合物Ｉの塩が、慣用的試験において測定されるような時間内に分解し得る。
【００５４】
本発明の錠剤、たとえば１００および４００ｍｇ錠は、化合物Ｉの市販のゼラチン硬カプセル（１００ｍｇ）と生物学的に同等（bioequivalent）である。単一フィルムコーティング錠剤の形態の硬ゼラチンカプセル（４×１００ｍｇ）中の４００ｍｇの化合物Ｉの投与は、十分に忍容性である。
【００５５】
年齢、個々の状態、投与様式および問題の臨床像に依存して、有効用量、たとえば１００〜１０００ｍｇ、たとえば１００〜８００ｍｇ、好ましくは１００〜６００ｍｇ、とりわけ４００ｍｇの化合物Ｉを含んでなる本発明の錠剤の１日用量が、体重約７０ｋｇの患者に投与される。
【００５６】
本発明は、また、処置を必要としているヒト対象に、錠剤の形態の化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩を、３ヶ月を超える期間にわたって１日１回投与する方法に関する。本発明は、とりわけ、１００〜１０００ｍｇ、好ましくは１００〜８００ｍｇ、とりわけ２００〜６００ｍｇ、好ましくは４００ｍｇの化合物Ｉの１日用量が成人に投与される方法に関する。任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、全般的健康、１種またはそれ以上の活性薬物との薬物併用、疾患のタイプおよび重度に依存すると理解される。
【００５７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、薬理学的有効量の化合物Ｉの塩を含んでなる本発明の錠剤を、所望により別の薬物、たとえばシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール（brequinar）、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸および／またはミコフェノール酸モフェチルの同時的、逐次的または個別的投与とともに、処置を必要としている対象に投与することを含んでなる処置方法を提供する。
【００５８】
本発明の錠剤が組合せ治療で共投与された場合、化合物Ｉのメシル酸塩の用量は、たとえば単独で使用される場合の用量の２分の１から３分の１にまで低減化され得る。
【００５９】
医薬パッケージは、本発明の錠剤および化合物Ｉの１種またはそれ以上の錠剤を経口的に投与するように指示する指示印刷物（printed instruction）を含んでなる。
【００６０】
以下の非限定的実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００６１】
実施例１：錠剤製剤（１００ｍｇ錠）
【表１】
１ 顆粒の成分、２ １１９.５ｍｇの化合物Ｉのメシル酸塩は、１００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基に等しい、３ 微晶性セルロースを、乾燥結合剤として外部相に添加する、４ ２０％過剰量のコーティング分散物が、コーティング工程中のスプレーによる損失を補うために包含されている。
【００６２】
１００ｍｇの本発明の化合物Ｉの遊離塩基の錠剤および上記の錠剤を、化合物Ｉの塩および（１.１）の混合物を湿式造粒すること、３（１.１）、（１.２）、（１.３）および（１.４）と混合すること、圧縮すること、および得られた錠剤を、コーティング混合物（１.５）の水性分散液でコーティングすることにより製造した。
【００６３】
コーティング工程は、低温、たとえばおおよそ３５からおおよそ３８℃の範囲で実施され得る。コーティング工程は、好ましくは３０〜１０５ｇ（コーティング分散物）／ｋｇ（コア）（「コア」は、圧縮内部および外部相に相当する。）／時間、たとえば３５〜１０５ｇ／ｋｇ（コア）／時間の範囲のスプレー速度で実施され得る。
【００６４】
実施例２：錠剤製剤（４００ｍｇ錠）
４００ｍｇの本発明の化合物Ｉの錠剤および下記の錠剤を、化合物Ｉの塩および（１.１）の混合物を湿式造粒すること、３（１.１）、（１.２）、（１.３）および（１.４）と混合すること、圧縮すること、および得られた錠剤をコーティング混合物（１.５）の水性分散物でコーティングすることにより製造した。
【表２】
１ 顆粒の成分、２ ４７８ｍｇの化合物Ｉのメシル酸塩は、４００ｍｇの化合物Ｉの遊離塩基に等しい、
３ 微晶性セルロースを、乾燥結合剤として外部相に添加する、４ ２０％過剰量のコーティング分散物が、コーティング工程中のスプレーによる損失を補うために包含されている。
【００６５】
コーティング工程は、低温、たとえばおおよそ３５からおおよそ３８℃の範囲で実施され得る。コーティング工程は、好ましくは３０〜１０５ｇ（コーティング分散物）／ｋｇ（コア）（「コア」は、圧縮内部および外部相に相当する。）／時間、たとえば３５〜１０５ｇ／ｋｇ（コア）／時間の範囲のスプレー速度で実施され得る。
【００６６】
実施例３：錠剤の大きさ
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤の総重量に対して約３０〜８０重量％の式（１）
【化１】
で示される化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩および約１０〜３５重量％の崩壊剤を含んでなる錠剤。
【請求項２】
式（１）の化合物または医薬上許容されるその塩が、錠剤の総重量に対して約５０〜８０％となる量で含まれている、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
式（１）の化合物がモノメシル酸塩の形態である、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
式（１）の化合物のモノメシル酸塩がβ結晶形である、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤が、錠剤の製造に適した１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
賦形剤が少なくとも１種の結合剤を含んでなる、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
賦形剤が、
錠剤の総重量に対して総重量が約１〜２５％となる少なくとも１種の結合剤、
錠剤の総重量に対して総重量が約１０〜３５％となる少なくとも１種の崩壊剤、
錠剤の総重量に対して総重量が約０.５〜３％となる少なくとも１種の流動促進剤、および／または
錠剤の総重量に対して総重量が約０.５〜２％となる少なくとも１種の滑沢剤
を含んでなる、請求項５に記載の錠剤。
【請求項８】
結合剤が微晶性セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの混合物を含んでなる、請求項６または７に記載の錠剤。
【請求項９】
崩壊剤が架橋ポリビニルピロリジノンを含んでなる、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１０】
流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素および／またはコロイド状無水シリカを含んでなる、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１１】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の錠剤の製造方法であって、
（ｉ）式（１）の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される賦形剤を混合すること；
（ｉｉ）湿式造粒すること；
（ｉｉｉ）医薬上許容される賦形剤と混合して混合物を形成させること；ならびに
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において得られた混合物を圧縮して錠剤を形成させること
を含んでなる方法。
【請求項１３】
錠剤がコーティングされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
湿式造粒法により製造される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１】
錠剤の総重量に対して約３０〜８０重量％の式（１）
【化１】
で示される化合物Ｉまたは医薬上許容されるその塩および約１０〜３５重量％の崩壊剤を含んでなる錠剤。
【請求項２】
式（１）の化合物または医薬上許容されるその塩が、錠剤の総重量に対して約５０〜８０％となる量で含まれている、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
式（１）の化合物がモノメシル酸塩の形態である、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
式（１）の化合物のモノメシル酸塩がβ結晶形である、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤が、錠剤の製造に適した１またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項６】
賦形剤が少なくとも１種の結合剤を含んでなる、請求項５に記載の錠剤。
【請求項７】
賦形剤が、
錠剤の総重量に対して総重量が約１〜２５％となる少なくとも１種の結合剤、
錠剤の総重量に対して総重量が約１０〜３５％となる少なくとも１種の崩壊剤、
錠剤の総重量に対して総重量が約０.５〜３％となる少なくとも１種の流動促進剤、および／または
錠剤の総重量に対して総重量が約０.５〜２％となる少なくとも１種の滑沢剤
を含んでなる、請求項５に記載の錠剤。
【請求項８】
結合剤が微晶性セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの混合物を含んでなる、請求項６または７に記載の錠剤。
【請求項９】
崩壊剤が架橋ポリビニルピロリジノンを含んでなる、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１０】
流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素および／またはコロイド状無水シリカを含んでなる、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１１】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含んでなる、請求項７に記載の錠剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の錠剤の製造方法であって、
（ｉ）式（１）の化合物または医薬上許容されるその塩および医薬上許容される賦形剤を混合すること；
（ｉｉ）湿式造粒すること；
（ｉｉｉ）医薬上許容される賦形剤と混合して混合物を形成させること；ならびに
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）において得られた混合物を圧縮して錠剤を形成させること
を含んでなる方法。
【請求項１３】
錠剤がコーティングされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
湿式造粒法により製造される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の錠剤。
【公開番号】特開２０１０−３１０１９（Ｐ２０１０−３１０１９Ａ）
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２２０８１５（Ｐ２００９−２２０８１５）
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【分割の表示】特願２００３−５８７３５７（Ｐ２００３−５８７３５７）の分割
【原出願日】平成１５年４月２２日（２００３．４．２２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２５日（２００９．９．２５）
【分割の表示】特願２００３−５８７３５７（Ｐ２００３−５８７３５７）の分割
【原出願日】平成１５年４月２２日（２００３．４．２２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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