複素環化合物の合成法
本発明は、スキーム１に示す式Ｉの複素環化合物を合成する方法に関する。上記の方法によれば、式IIのイソチオシアン酸エステルと式IIIの第一級アミンを反応させて式IVのチオ尿素を得る。次いで、式IVのチオ尿素を塩基及びスルホン酸を用いて式Ｉの複素環に変換する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スキーム１に示す式Ｉの複素環化合物を合成する工程を提供する。
【化１】
【０００２】
本工程においては、はじめに式IIのイソチオシアン酸エステルを式IIIの第一級アミンと反応させて式IVのチオ尿素を得る。次いで、式IVのチオ尿素を塩基及び塩化スルホニルを用いて式Ｉの複素環に変換する。
【背景技術】
【０００３】
基本的な複素環構造の構築は、有機化学における最も重要な合成方法の一つである。生成した複素環化合物は、とりわけ医薬品の活性成分及び作物保護の活性成分を合成する中間体として、又は直接にそのような活性成分として大きな意義を有する。加えて、迅速な合成は、スクリーニング用の物質の製造において非常に重要であり、時として極めて多様な構造条件を有する類似物の迅速な合成は、合成計画において強く求められている。従って、類似の又は理想的には同一の反応条件下で多数の多様な複素環化合物に導くための中心的な構築単位は、特に自動装置による合成において、とりわけ価値があり大きな意義を有する。
【０００４】
チオ尿素から出発する複素環の合成は従来から知られている。しかし、それらの方法は基質の選択に制限があり、又は反応制御、反応後の処理、副生成物除去又は試薬のコストに欠点がある。例えば、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アリールチオ尿素は酸化水銀（II）又は酸化鉛等の重金属誘導体で環化してオキサゾリジン−２−イリデンアリールアミンにすることができる（Jen, et al., J.Med.Chem., 1975(18), 90）。酸触媒を用いた同じ反応では、対応するアリールチアゾリジン−２−イリデンアミンを生成する（Jen,et al., J.Med.Chem., 1975(18), 90）。しかし、重金属の使用は、生成物中への残留がたとえ微少であっても好ましくないため不利である。酸触媒によるチアゾリジンへの変換は、やはり、高温でしかも酸濃度が高い中でしか十分に進行しない。このような過激な条件には、エステル、ニトリル又はケタール等のようなある種の官能基は耐えることができない。
【０００５】
１−（２−アミノエチル）−３−アリールチオ尿素から出発してイミダゾリジン−２−イリデンアリール誘導体に至る合成は、ヨウ化メチル（Synthesis 1974, 41-42）又はカルボジイミド誘導体（Synthesis 1977, 864）の存在下で成功している。ヨウ化メチルを使う場合の不利な点は、分子内の他の求核中心にも反応する競合反応であること、及び間違って放出してしまった場合の危険性である。カルボジイミド誘導体の場合は、生成する尿素の除去がしばしば厄介であり、時間がかかる。最近になって比較的多量に使われるカルボジイミド誘導体、例えばＥＤＣ（Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩）又は固相結合ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）は、やはり、非常に高価であるという難点がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の合成方法は、イソチオシアン酸エステル及びアミノアルコール、アミノメルカプタン並びにジアミンから出発し、中間体として形成されるチオ尿素を経由し、塩化スルホニル及び塩基の存在下で中間の誘導体を環化させることにより、環の大きさが可変である目的の複素環へと導く方法である。これらの試薬は安価で、扱いが容易で過激な反応条件を必要とせず、その後の生成物は簡単な洗浄で容易に除去することができるため、この
合成方法は、例えばグラム又はキログラム規模での反応に適している。しかし、この方法は、特に反応制御が単純であるため、通常ミリグラム規模で行われる並行のロボット合成にも採用される。一般に比較的小規模の反応に採用されるこれらの合成方法に対してとりわけ興味があるのは、ポリマーに結合した塩化スルホニルを使用する点であり、装置の観点からは単純なろ過と蒸発の工程によって反応生成物の単離が可能になる。
【０００７】
文献には、同様な工程の方法は、フェニル又はイソチオシアン酸メチルと２−ヒドロキシエチルアミンを反応させてオキサゾリジン−又はチアゾリジン−２−イリデンアミンを生成する反応で非常に具体的に示されている（Tetrahedron Letters 40(1999), 8201；Tetrahedron 57(2001), 7137；Bull. Korean Chem.Soc. 2002(23),19）。
【０００８】
これらの条件下においては、意外にも、オキサゾリジン又はチアゾリジン等の５員環を形成できるだけでなく、環の大きさや置換の程度により大きな柔軟性があり、且つ、その合成法は２−ヒドロキシエチルアミンの使用に限定されないということを今や示すことができる。チオ尿素の１つの窒素原子上に少なくとも１つのアリール置換基を有するチオ尿素中間体に限定することによって、環を閉じる工程が非常に選択的になり、チオ尿素の硫黄を失って、一般的にはただ１つの環化した生成物を与える。
【０００９】
本発明は、従って式Ｉ：
【化２】
式中、
Ｘは、硫黄、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｍ及びｏは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
Ａは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それらは全て１、２、３、４又は５個のＲ１１基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成るグループから選択され、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
又は、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、ここで、これらの基はそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１０】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１１】
又は、
Ｒ１４及びＲ１６は互いに１つの結合を成し；そして
Ｒ１５及びＲ１７は、それらが結合している２つの炭素原子と共に芳香族炭素６員環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は窒素で置換されていてもよく、又はチオフェン環を成し、芳香族炭素６員環及びチオフェン環は１、２、３又は４個のＲ７基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ７はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成るグループから選択され、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１２】
又は、
Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；そして
Ｒ１５及びＲ１７は、それらが結合している２つの炭素原子と共に５、６、７又は８員環の飽和炭素環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は、それぞれ独立に酸素、硫黄、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、且つ、その環は１、２、３、４、５又は６個のＲ８基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１３】
ここで、Ａ、又はｍが０の場合のＲ１５及びＲ１７により形成された環のいずれか、又はその両者は芳香環系であり；そして
Ａが置換基を有しないフェニル又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｘが酸素であり、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はベンジルであり、Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ水素であり、ｍ及びｏがそれぞれ０である化合物、及びそれらの互変異性体並びにその塩は除外される；
の複素環を製造する工程であって、その工程がスキーム１に示すような以下の段階：
【化３】
【００１４】
ａ）式IIのイソチオシアン酸エステルを式IIIの第一級アミンを反応させて式IVのチオ尿素を生成する段階；及び
ｂ）式IVのチオ尿素を、塩化スルホニルのＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する段階；
ここで、式II、III及びIVの化合物中のＡ、Ｘ、ｎ、ｍ及びＲ１０からＲ１７は、それぞれ式Ｉで定義した通りであり、並びに、
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル又は無置換の若しくはメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素若しくはポリマー性の支持体で置換されたフェニルである；
を含む工程に関する。
【００１５】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉａ：
【化４】
式中、
Ｘは、硫黄、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それらは１、２、３、４又は５個のＲ１１基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、このアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１６】
又は、
Ｒ１及びＲ３は互いに１つの結合を成し；そして
Ｒ２及びＲ４は、それらが結合している２つの炭素原子と共に芳香族炭素６員環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は窒素で置換されてもよく、且つ、その芳香族炭素６員環は１、２、３又は４個のＲ７基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ７はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく、ここでｎは０であり；
【００１７】
又は、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ２及びＲ４は、それらが結合している２つの炭素原子と共に飽和炭素５、６、７又は８員環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は酸素、硫黄、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてよく、且つ、その環は１、２、３、４、５又は６個のＲ８基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は、それぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
ここでｎは０であり；
Ａｒが無置換のフェニルであり、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はベンジルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素であり、ｎが０である化合物、及びそれらの互変異性体並びにその塩は除外される；
【００１８】
の複素環を製造する工程であって、スキーム２に示すような以下の段階：
【化５】
【００１９】
ａ）式IIａのイソチオシアン酸芳香族エステルを式IIIａの第一級アミンと反応して式IVａのチオ尿素を生成する段階；及び
ｂ）式IVａのチオ尿素を、塩化スルホニルのＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉａの化合物に変換する段階；
ここで、式IIａ、IIIａ及びIVａの化合物中のＡｒ、Ｘ、ｎ及びＲ１からＲ４は、それぞれ式Ｉａで定義した通りであり、並びに、
Ｒ６は無置換の又はメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素若しくは臭素で置換されたフェニルである；
を含む工程に関する。
【００２０】
式Ｉａの化合物は式Ｉの化合物に包含され；同様に式IIａ、IIIａ及びIVの化合物はそれぞれ式II、III及びIVの化合物に包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
工程段階ａ）は連続式又は回分式に行うことができる。式IIのイソチオシアン酸エステルと式IIIの一級アミンとの反応は、溶剤又は希釈剤の存在下で、又は溶剤の添加無しで行うことができる。溶剤の存在下で行うことが好ましい。各種の溶剤、例えば脂肪族又は芳香族の炭化水素、塩化メチレン等の塩素化炭化水素、酢酸エチル等のエステル、アルコール又はエーテルを使うことができる。特に全反応がワンポット反応として行われる場合、溶剤としてエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル等のエチレングリコールエーテルの使用が好ましい。また、２種又はそれ以上の溶剤を混合して使うこともできる。工程段階ａ）の反応の温度は、好まし
くは０℃から使用する溶剤の沸点まで、より好ましくは２０℃から６０℃であり、例えば室温程度の温度である。式IIのイソチオシアン酸エステルと式IIIの第一級アミンは、例えばモル比で１対１.１から１対０.９、好ましくはほぼ等モル量で使用される。しかし、例えばＸがＮＲ５の場合、副反応を抑えるために過剰の式IIIのアミンを使うこともできる。
【００２２】
工程段階ｂ）は連続式又は回分式に行うことができる。一般に、式IVのチオ尿素から式Ｉの化合物への変換は、溶剤又は希釈剤の存在下で行われる。各種の溶剤、例えばエステル又はエーテルを使うことができるが、好ましくはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル等のエチレングリコールエーテルを使用することができる。使用する溶剤は、例えば水でもよい。また、２種又はそれ以上の溶剤の混合物、例えば水と前記のエーテルの１種との混合物のような、水と１種又はそれ以上の有機溶剤との混合物を使うこともできる。反応は単相反応又は二相反応として進行する。工程段階ｂ）の反応の温度は、好ましくは０℃から３５℃、より好ましくは室温程度の温度である。式IVのチオ尿素と塩化スルホニルのＲ６ＳＯ2Ｃｌは、例えばモル比で１対１.４から１対０.９の間、好ましくは例えばほぼ１対１.１のように１対１から１対１.２の間で使われる。ポリマー結合の塩化スルホニルを使う場合は、その比は１対１から１対４の間、好ましくは１対１.５から１対２.５の間である。工程段階ｂ）の式IVのチオ尿素と塩基のモル比は、例えば１対４から１対１の間、好ましくは１対３から１対２の間、例えばほぼ１対２.５である。工程段階ｂ）で使われる塩基は種々の無機又は有機化合物でよく、例えば塩基性アルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、特に金属水酸化物、又はアミン又は水酸化アンモニウム等である。塩基として塩基性のナトリウム化合物又はカリウム化合物の使用が好ましく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが好ましい。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液であって、例えば水酸化物の濃度が０.１から１０モル、好ましくは約１モルの水溶液を使うのが有利である。
【００２３】
反応混合物は、２つの工程段階ａ）及びｂ）の各々が終了する毎に処理してよい。しかし、本発明の工程による式Ｉの化合物は、ワンポット反応によって、ステップａ）で形成される式IVのチオ尿素を単離することなしに合成することができ、反応処理は両工程段階の終了後のみに行われる。生成物を処理し、必要に応じて、抽出、ろ過、ｐＨ分離、クロマトグラフィー又は結晶化及び通例の乾燥等の慣用的な方法で精製する。
【００２４】
出発物質である式II及び式IIIの化合物は、市販されているか、又は文献に記載されていて当業者に周知の方法に従って、又は類似の方法で製造することができる。出発化合物には、保護された形又は前駆体の形の官能基が含まれてもよく、それらは次いで本発明の工程で製造される式Ｉの化合物において、目的の基に変換することができる。適切な保護基の手法については、当業者は周知している。例えば、ＸがＮＲ５である式IIIの化合物において、ＮＨＲ５基はアセチル、トリフルオロアセチル又はトリチル基によって保護されてもよく、工程段階ｂ）を実施する前に脱保護が行われる。
【００２５】
Ｘは、好ましくはＮＲ５又は酸素であり、より好ましくはＮＲ５であり、最も好ましくはＮＨである。
【００２６】
Ａが芳香族である場合のＡ基及びＡｒ基は、好ましくはフェニル又は単環の複素環芳香族であり、より好ましくはフェニル又は、例えばチオフェン若しくはイソオキサゾール等の複素５員環芳香族であり、それらの基は全て無置換でも置換されていてもよい。芳香族のＡ基及びＡｒ基上の置換基は、好ましくはそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素及びＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよい。Ａｒ及び芳香族Ａ基
上の特に好ましい置換基は、それぞれの場合独立にメチル、塩素又は臭素である。
【００２７】
Ａが非芳香族である場合、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル又は（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、全ての基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよい。非芳香族Ａ基上の置換基は、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００２８】
ｎ、ｍ及びｏは、好ましくはそれぞれの場合独立に０又は１であり、より好ましくは０である。
【００２９】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、好ましくはそれぞれ独立に水素又はメチル、より好ましくは水素であり、又はＲ１４及びＲ１６は共に１つの結合を成し、Ｒ１５及びＲ１７は芳香族６員環、好ましくはベンゼン環、若しくはチオフェン環を形成し、芳香族６員環及びチオフェン環は無置換でも１、２、３又は４個の互いに独立のＲ７基で置換されていてもよく、又はＲ１４及びＲ１６はそれぞれ独立に水素又はメチルであり、Ｒ１５及びＲ１７は飽和の５又は６員環、好ましくはシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成し、その環は１、２、３、４、５又は６個の互いに独立のＲ８基で置換されていてもよい。
【００３０】
式Ｉ、III又はIVの化合物においては、いずれの場合も、Ａが芳香族であり、又はｍが０であって、Ｒ１５及びＲ１７はそれらが結合している２つの炭素原子と共に芳香族炭素６員環を形成し、その環の１個又は２個の炭素原子が窒素で置換していてもよく、若しくはチオフェン環を形成するか、又はＡ並びにＲ１５及びＲ１７とそれらが結合している２つの炭素原子で形成する環の両者は、それぞれ芳香環系を形成する。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、好ましくはそれぞれ独立に水素又はメチル、より好ましくは水素であり、又はＲ１及びＲ３は共に１つの結合を形成し、Ｒ２及びＲ４は芳香族６員環、好ましくはベンゼン環を形成し、その芳香族６員環は無置換又は１、２、３又は４個の互いに独立したＲ７基で置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ３はそれぞれ独立に水素若しくはメチルであり、Ｒ２及びＲ４は飽和の５若しくは６員環、好ましくはシクロペンタン環若しくはシクロヘキサン環であり、その環は１、２、３、４、５又は６個の互いに独立したＲ８基で置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒ５は好ましくは水素又はメチル基、より好ましくは水素である。
【００３３】
Ｒ７は、好ましくはそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ及びＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、ここでアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ７置換基は、より好ましくはそれぞれ独立にフッ素、塩素、メチル、メトキシ、ＣＦ3又はＯＨである。
【００３４】
Ｒ８は、好ましくはそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、ここでアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくはそれぞれ独立に水素、メチル又はエチルであり、より好ましくは水素である。
【００３６】
塩基は、好ましくは塩基水溶液、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、より好ましくは金属水酸化物の水溶液、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
溶液である。
【００３７】
塩化スルホニルＲ６ＳＯ2Ｃｌは無置換の又は置換された塩化ベンゼンスルホニル又は塩化アルキルスルホニルであり、Ｒ６は好ましくはメチル、フェニル、ｐ−トリル又はポリマーに結合したフェニルである。
【００３８】
ポリマー結合の塩化スルホニルは、一般には例えば塩化ベンゼンスルホニル等の芳香族の塩化スルホニルであり、フェニル基はポリマー性支持体、例えばポリスチレン、特に架橋ポリスチレンにより置換される。例えば、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社から販売されている塩化スルホニルポリスチレンを使うことができる。この場合、ベンゼンスルホン酸が１００〜２００メッシュのスチレンと１％ＤＶＢの共重合体に結合している。
【００３９】
式Ｉの化合物は塩の形で単離することができる。それらは酸や塩基との反応による通例の方法で得られる。有用な酸付加塩として、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩又は臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩及びパモ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、活性成分を製造する場合は、生理学的に許容される塩であることが好ましい。化合物が酸性基を持っている場合は塩基との塩、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム若しくはカリウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン若しくはアミノ酸との塩等のアンモニウム塩を形成することができる。それらは又、両性イオンであってもよい。
【００４０】
式Ｉの化合物は、例えば以下に示すような互変異性体、又は互変異性体構造の混合物であってもよい。
【化６】
【００４１】
式Ｉの化合物が互変異性体のＡの形で存在する場合、それらは二重結合異性体として又は二重結合異性体構造の混合物として存在してもよい。
【化７】
【００４２】
式Ｉの化合物が１個又はそれ以上の不斉中心を含んでいる場合、それらはそれぞれ独立にＳ又はＲの何れかの立体配置をとることができる。それらの化合物は光学異性体として、ジアステレオマーとして、シス／トランス異性体として、ラセミ体として又はそれらの如何なる比率の混合物であってもよい。
【００４３】
ｍ、ｎ又はｏが０の場合は、それぞれの場合において２つの隣接する原子間に直接の結合がある。
【００４４】
アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよい。このことは、アルキル基が置換基を有する場合又は他の基の置換基になる場合、例えばフルオロアルキル基又はアルコキシル基等の場合にもいえる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（又は１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（又は２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（又は１−メチルプロピル）及びｔｅｒｔ−ブチル（又は１,１−ジメチルエチル）が挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル及びイソプロピルである。アルキル基では、１個又はそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。このようなフルオロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルが挙げられる。置換されたアルキル基は、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルでどの位置が置換されていてもよい。
【００４５】
アルケニル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよい。このことは、例えばフルオロアルケニル基に置換基がある場合にもいえる。アルケニル基は不飽和でも異なる位置でのポリ不飽和でもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロパ−１−エニル、ｎ−プロパ−２−エニル、イソプロパ−１−エニル（又は１−メチルエテニル）、ｎ−ブタ−１−エニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ブタ−３−エニル、ｎ−ブタ−１,３−ジエニル、イソブタ−１−エニル（又は２−メチルプロパ−１−エニル）、イソブタ−２−エニル（又は２−メチルプロパ−２−エニル）、ｓｅｃ−ブタ−１−エニル（又は１−メチルプロパ−１−エニル）及びペンテニルが挙げられる。好ましいアルケニル基として、エテニル、ｎ−プロパ−１−エニル、ｎ−プロパ−２−エニル、ｎ−ブタ−１−エニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ペンタジエニル、イソペンテニル、ｔｅｒｔ−ペンテニル及びネオペンテニルが挙げられる。アルケニル基では、１個又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。置換アルケニル基はどの位置が、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４６】
アルキニル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよい。このことは、例えばフルオロアルキニル基に置換基がある場合にもいえる。アルキニル基は不飽和でも異なる位置でのポリ不飽和でもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、ｎ−プロパ−１−イニル、ｎ−プロパ−２−イニル、ｎ−ブタ−１−イニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ブタ−３−イニル、ｎ−ブタ−１,３−ジイニル、ｓｅｃ−ブタ−２−イニル（又は１−メチルプロパ−２−イニル）、ｎ−ペンチニル、ｎ−ペンタジイニル、イソペンチニル、ｔｅｒｔ−ペンチニル及びネオペンチニルが挙げられる。好ましいアルキニル基は、ｎ−プロパ−１−イニル、ｎ−プロパ−２−イニル、ｎ−ブタ−１−イニル及びｎ−ブタ−２−イニルである。アルキニル基では、１個又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６又は７個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。置換アルキニル基はどの位置が、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４７】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロアルキル基では、１個又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。置換シクロアルキル基はどの位置が、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４８】
シクロアルケニル基は、異なる位置での不飽和及びポリ不飽和であってもよい。シクロアルケニル基の例としては、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。好ましいシクロアルケニル基は、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルである。シクロアルケニル基では、１個又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。置換シクロアルケニル基はどの位置が、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４９】
芳香環系は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基であり、そして又１個又は２個の炭素原子が窒素で置換されてもよい芳香族の炭素６員環、又はチオフェン環である。
【００５０】
フェニル基は無置換体又はモノ−若しくはポリ置換体、例えば同一又は異なる基によるモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ置換体でもよい。フェニル基が置換される場合には、１個又は２個の同一又は異なる置換基であることが好ましい。モノ置換フェニル基においては、置換基は２位、３位又は４位に位置することができる。ジ置換フェニルは、２、３位；２、４位；２、５位；２、６位；３、４位又は３、５位が置換されてもよい。トリ置換フェニル基においては、置換基は２、３、４位；２、３、５位；２、４、５位；２、４、６位；２、３、６位又は３、４、５位の位置にあってもよい。ナフチル基は、例えば１位又は２位等、全ての位置を経由して結合してもよい。ナフチル基は同様に無置換体又はモノ置換体若しくはポリ置換体、例えば同一又は異なる基によるモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ置換体でもよい。ナフチル基が置換される場合には、１個又は２個の同一又は異なる置換基であることが好ましい。
【００５１】
ヘテロアリール基は、その中の１、２、３又は４個の環原子が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子である芳香環化合物であり、例えば１、２若しくは３個の窒素原子、１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子、又は異なるヘテロ原子の組み合わせを有する。ヘテロアリール基は単環式又は二環式でもよい。ヘテロアリール基は、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位等、全ての位置を経由して結合してもよい。ヘテロアリール基は、無置換体又はモノ置換体若しくはポリ置換体、例えば同一又は異なる基によるモノ−、ジ−又はトリ置換体でもよい。
【００５２】
有用なヘテロアリール基としては、例えば以下のものが挙げられる。
【化８】
【００５３】
好ましいヘテロアリール基は単環の芳香環化合物であり、例えばチオフェン及びイソオキサゾール等の５員環のヘテロアリール基は特に好ましい。
【００５４】
式Ｉ、Ｉａ、II、IIａ、III、IIIａ、IV又はIVａ中に、基、置換基又は変数が一回以上存在する場合、それらはそれぞれ独立に上記で定義した通りであり、それぞれ同一か異なっていてもよい。
【００５５】
本発明は更に、式Ｉ：
【化９】
【００５６】
の化合物の製造工程であって、以下の段階：
式IVのチオ尿素を、塩化スルホニルＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する段階；
【化１０】
【００５７】
ここで、Ａ、Ｘ、ｏ、ｍ、Ｒ６及びＲ１０〜Ｒ１７は、それぞれ前記の工程で特定した通りである；
を含む工程を提供する。
前記の工程の全ての定義及び説明は、対応して本工程に適用される。
【００５８】
更なる実施態様において、本発明は式Ｉａ：
【化１１】
の化合物の製造工程であって、以下の段階：
式IVａのチオ尿素を、塩化スルホニルＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉａの化合物に変換する段階；
【化１２】
ここで、Ａｒ、Ｘ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６は、それぞれ上記で定義した通りである；
を含む工程を提供する。
前記の工程の全ての定義及び説明は、対応して本工程に適用される。
【００５９】
本発明に従った工程で得られる式Ｉの化合物は、例えばクロニジン及びその類似物のような活性医薬成分の製造等に有用な中間体、又はそれ自体が活性医薬成分である。例えば、国際公開ＷＯ０３／１０１９８４号及びＷＯ０３／０５３４３４号は、本明細書に記載された工程によって製造できる化合物について記載している。それらの化合物はＮＨＥ阻害剤として、特にＮＨＥ３阻害剤として、例えば呼吸器疾患及びいびきの治療、並びに呼吸活力の改善、又は虚血性及び／又は再潅流のイベントによって、又は増殖性若しくは線維性のイベントによって誘導される急性又は慢性疾患の治療に好適である。
【００６０】
〔実験の記載及び実施例〕
略語の説明：
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｒｔ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００６１】
以下に報告する保持時間（ｒｔ）は、以下の条件で行ったＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）測定に関するものである。
分析方法：
方法Ａ：
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ５μ、２ｘ５５ｍｍ
移動相：９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル、３分間；→９５％
アセトニトリル、１.５分間；０.５ｍＬ／分。
【００６２】
方法Ｂ：
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ３μ、２ｘ５５ｍｍ
移動相：９５％Ｈ2Ｏ（０.０８％ギ酸）→９５％アセトニトリル（０.１％ギ酸）、５分間；→９５％アセトニトリル（０.１％ギ酸）、２分間；→９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ギ酸）、１分間；０.４５ｍＬ／分。
【００６３】
方法Ｃ：
固定相：ＹＭＣ Ｊ'ｓｐｈｅｒｅ Ｈ８０、４μ、２.１ｘ２０ｍｍ
移動相：９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル、２分間；→９５％アセトニトリル、０.４分間；１ｍＬ／分。
【００６４】
方法Ｄ：
固定相：ＹＭＣ Ｊ'ｓｐｈｅｒｅ Ｈ８０、４μ、２.１ｘ２０ｍｍ
移動相：９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル、２.３分間；→９５％アセトニトリル、１分間；１ｍＬ／分。
【００６５】
分取用ＨＰＬＣは次の条件下で実施した。
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ１８(１０μｍ)、２５０ｘ２５ｍｍ
移動相：９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９０％アセトニトリル、４０分間；２５ｍＬ／分。
【００６６】
〔実施例１〕
イミダゾリジン−２−イリデンフェニルアミン、トリフルオロ酢酸塩
【化１３】
【００６７】
ａ）１−（２−アミノエチル）−３−フェニルチオ尿素
イソチオシアン酸フェニル（５００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液を、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解したエチレンジアミン（５.５６ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で２０分以上かけて滴下した。その後、反応混合物を水に加え、１０％の塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。次に水相を炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過し、濃縮した。続いて、トルエンを使って共沸を２回行い、６５０ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ａ）：１.９６分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９６.２
【００６８】
ｂ）イミダゾリジン−２−イリデンフェニルアミン・トリフルオロ酢酸塩
１−（２−アミノエチル）−３−フェニルチオ尿素（５０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶かした溶液を、水（０.６ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（２５.６ｍｇ）の溶液と混合し、それに塩化ｐ−トルエンスルホニル（５３.７ｍｇ）のＴＨＦ溶液を５分以内で滴下した。３０分間攪拌した後、反応混合物を水に加え、エーテルで６回抽出した。続いて、有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した後、濃縮した。残留物を分取用クロマトグラフィーで精製し、生成物が含まれる画分を併せ、アセトニトリルを除去した後、凍結乾燥した。凍結乾燥の後、２０ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ａ）：１.７２分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１６２.２
【００６９】
〔実施例２〕
[１,３]オキサジナン−２−イリデンフェニルアミン
【化１４】
【００７０】
ａ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルチオ尿素
イソチオシアン酸フェニル（２００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした３−アミノ−１−プロパノール（１１４.５ｍｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を塩酸水に溶解し、エーテルで洗浄した。その後、水相を炭酸カリウムで塩基性にし、エーテルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用クロマトグラフィーで精製し、生成物が含まれる画分を併せ、アセトニトリルを除去した後、塩基性にして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過した。溶媒を除去し、１１４ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｂ）：１.９９分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１１.２０
【００７１】
ｂ）[１,３]オキサジナン−２−イリデンフェニルアミン
水（０.６ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（２３.８ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１.
５ｍＬ）に溶かした１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルチオ尿素（５０ｍｇ）の溶液にアルゴン下で攪拌しながら加えた。続いて、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)に溶かした塩化ｐ−トルエンスルホニル（４９.９ｍｇ）の溶液を１５分以上かけて滴下した。３０分間攪拌した後、反応混合物を水に加え、エーテルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した後、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（開始時、塩化メチレン／メタノール＝５０：１；終了時、メタノール／飽和アンモニア水＝１００：１）を行い、２７.４ｍｇの目的生成物を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.３５〜７.１８（４Ｈ，ｍ）、６.９〜７.０（１Ｈ，ｍ）、４.２９（２Ｈ，ｔ）、３.４３（２Ｈ，ｔ）、１.９６（２Ｈ，ｑ）。
【００７２】
〔実施例３〕
（２,６−ジクロロフェニル）（オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデン）アミン
【化１５】
【００７３】
ａ）１−（２−アミノシクロヘキシル）−３−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素
１,３−ジクロロ−２−イソチオシアン酸ベンゼン（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かしたトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（１３９.９ｍｇ）の溶液に３０分以上かけてゆっくり滴下した。溶液を室温で更に９０分間攪拌した。次に、反応混合物を水に加え、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで１回抽出した。その後、混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過し、濃縮して１２８ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｂ）：１.８８分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１８.２０
【００７４】
ｂ）（２,６−ジクロロフェニル）（オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデン）アミン
水（０.６ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（１５.７ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶かした１−（２−アミノシクロヘキシル）−３−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素（５０ｍｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら加えた。続いて、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)に溶かした塩化ｐ−トルエンスルホニル（３２.９ｍｇ）の溶液を１５分以上かけて滴下した。６０分間攪拌した後、反応混合物を水に加え、エーテルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した後、濃縮し４４ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｂ）：１.９５分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４.２０
【００７５】
〔実施例４〕
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルチオフェン−３−イル）アミン・塩酸塩
【化１６】
【００７６】
ａ）１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素及び１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素
４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミン（１.５ｇ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した３−イソチオシアン酸−４−メチルチオフェン（１.８ｇ）の溶液に攪拌しながら滴下した。添加終了後、混合物を室温で３時間攪拌し、次いで少量の３−イソチオシアン酸−４−メチルチオフェンを追加し、更に１時間攪拌を継続した。１夜静置した後、ＴＨＦを除去し、残留物をエタノールに溶解し、活性炭を添加した後、混合物を加熱沸騰させて熱ろ過した。冷却した後、エーテルを用いてろ液から沈殿させ、１.８ｇの目的生成物を得た。
【００７７】
ｂ）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルチオフェン−３−イル）アミン・塩酸塩
１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素と１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素との混合物（１.７５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（０.６２２ｇ）の溶液と混合した。ＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶かした塩化ｐ−トルエンスルホニル（１.３０４ｇ）の溶液を５分以内で滴下した。添加終了後、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水に加え、水相をエーテルで３回抽出した。エーテル相を併せて硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した後、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩酸を用いてｐＨ２に調整した。生成物をエーテル添加により沈殿させ、これを乾燥して７５０ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｂ）：１.４８分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８.１１
市販の又は既知の出発原料から、上記の実施例と同様な方法で以下の化合物を製造した。
【００７８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００７９】
〔実施例２９〕
（２,６−ジクロロフェニル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン
【化１７】
【００８０】
ａ）１−（２−アミノエチル）−３−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素
イソチオシアン酸２,６−ジクロロフェニル（５００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かしたエチレンジアミン（３.６８ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら２０分以内で滴下した。反応混合物を更に３０分間攪拌した後、反応混合物を水に加え、１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。水相を飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物に対してトルエンを用いて共沸を２回行った。高真空で乾燥させた後、白色固体の目的生成物（５３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｃ）：０.７１９分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６４.０
【００８１】
ｂ）（２,６−ジクロロフェニル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン
１−（２−アミノエチル）−３−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素（２００ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１０２ｍｇ）の水(２ｍＬ)溶液と混合した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させたポリスチレン結合塩化トルエンスルホニル（４５７ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液を５分以内で滴下した。室温で２時間攪拌した後、更にポリスチレン結合塩化トルエンスルホニル（２ｍＬのＴＨＦ中に６５ｍｇ懸濁）を添加し、続いて１時間後に酸塩化物（２ｍＬのＴＨＦ中に１２４ｍｇを懸濁）を更に添加した。１夜静置した後、反応混合物をろ過し、樹脂をジクロロメタンに２回懸濁させ、液相を併せて濃縮し乾燥した。残留物を水／ジクロロメタンに溶かした後、２相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧で除去し、次いで高真空下で乾燥して標記の化合物１０４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｃ）：０.６５分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３０.１
【００８２】
実施例２９と同様の手法で、以下の化合物を得た。
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スキーム１に示す式Ｉの複素環化合物を合成する工程を提供する。
【化１】
【０００２】
本工程においては、はじめに式IIのイソチオシアン酸エステルを式IIIの第一級アミンと反応させて式IVのチオ尿素を得る。次いで、式IVのチオ尿素を塩基及び塩化スルホニルを用いて式Ｉの複素環に変換する。
【背景技術】
【０００３】
基本的な複素環構造の構築は、有機化学における最も重要な合成方法の一つである。生成した複素環化合物は、とりわけ医薬品の活性成分及び作物保護の活性成分を合成する中間体として、又は直接にそのような活性成分として大きな意義を有する。加えて、迅速な合成は、スクリーニング用の物質の製造において非常に重要であり、時として極めて多様な構造条件を有する類似物の迅速な合成は、合成計画において強く求められている。従って、類似の又は理想的には同一の反応条件下で多数の多様な複素環化合物に導くための中心的な構築単位は、特に自動装置による合成において、とりわけ価値があり大きな意義を有する。
【０００４】
チオ尿素から出発する複素環の合成は従来から知られている。しかし、それらの方法は基質の選択に制限があり、又は反応制御、反応後の処理、副生成物除去又は試薬のコストに欠点がある。例えば、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アリールチオ尿素は酸化水銀（II）又は酸化鉛等の重金属誘導体で環化してオキサゾリジン−２−イリデンアリールアミンにすることができる（Jen, et al., J.Med.Chem., 1975(18), 90）。酸触媒を用いた同じ反応では、対応するアリールチアゾリジン−２−イリデンアミンを生成する（Jen,et al., J.Med.Chem., 1975(18), 90）。しかし、重金属の使用は、生成物中への残留がたとえ微少であっても好ましくないため不利である。酸触媒によるチアゾリジンへの変換は、やはり、高温でしかも酸濃度が高い中でしか十分に進行しない。このような過激な条件には、エステル、ニトリル又はケタール等のようなある種の官能基は耐えることができない。
【０００５】
１−（２−アミノエチル）−３−アリールチオ尿素から出発してイミダゾリジン−２−イリデンアリール誘導体に至る合成は、ヨウ化メチル（Synthesis 1974, 41-42）又はカルボジイミド誘導体（Synthesis 1977, 864）の存在下で成功している。ヨウ化メチルを使う場合の不利な点は、分子内の他の求核中心にも反応する競合反応であること、及び間違って放出してしまった場合の危険性である。カルボジイミド誘導体の場合は、生成する尿素の除去がしばしば厄介であり、時間がかかる。最近になって比較的多量に使われるカルボジイミド誘導体、例えばＥＤＣ（Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩）又は固相結合ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）は、やはり、非常に高価であるという難点がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の合成方法は、イソチオシアン酸エステル及びアミノアルコール、アミノメルカプタン並びにジアミンから出発し、中間体として形成されるチオ尿素を経由し、塩化スルホニル及び塩基の存在下で中間の誘導体を環化させることにより、環の大きさが可変である目的の複素環へと導く方法である。これらの試薬は安価で、扱いが容易で過激な反応条件を必要とせず、その後の生成物は簡単な洗浄で容易に除去することができるため、この
合成方法は、例えばグラム又はキログラム規模での反応に適している。しかし、この方法は、特に反応制御が単純であるため、通常ミリグラム規模で行われる並行のロボット合成にも採用される。一般に比較的小規模の反応に採用されるこれらの合成方法に対してとりわけ興味があるのは、ポリマーに結合した塩化スルホニルを使用する点であり、装置の観点からは単純なろ過と蒸発の工程によって反応生成物の単離が可能になる。
【０００７】
文献には、同様な工程の方法は、フェニル又はイソチオシアン酸メチルと２−ヒドロキシエチルアミンを反応させてオキサゾリジン−又はチアゾリジン−２−イリデンアミンを生成する反応で非常に具体的に示されている（Tetrahedron Letters 40(1999), 8201；Tetrahedron 57(2001), 7137；Bull. Korean Chem.Soc. 2002(23),19）。
【０００８】
これらの条件下においては、意外にも、オキサゾリジン又はチアゾリジン等の５員環を形成できるだけでなく、環の大きさや置換の程度により大きな柔軟性があり、且つ、その合成法は２−ヒドロキシエチルアミンの使用に限定されないということを今や示すことができる。チオ尿素の１つの窒素原子上に少なくとも１つのアリール置換基を有するチオ尿素中間体に限定することによって、環を閉じる工程が非常に選択的になり、チオ尿素の硫黄を失って、一般的にはただ１つの環化した生成物を与える。
【０００９】
本発明は、従って式Ｉ：
【化２】
式中、
Ｘは、硫黄、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｍ及びｏは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
Ａは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それらは全て１、２、３、４又は５個のＲ１１基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成るグループから選択され、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
又は、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、ここで、これらの基はそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１０】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１１】
又は、
Ｒ１４及びＲ１６は互いに１つの結合を成し；そして
Ｒ１５及びＲ１７は、それらが結合している２つの炭素原子と共に芳香族炭素６員環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は窒素で置換されていてもよく、又はチオフェン環を成し、芳香族炭素６員環及びチオフェン環は１、２、３又は４個のＲ７基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ７はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成るグループから選択され、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１２】
又は、
Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；そして
Ｒ１５及びＲ１７は、それらが結合している２つの炭素原子と共に５、６、７又は８員環の飽和炭素環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は、それぞれ独立に酸素、硫黄、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、且つ、その環は１、２、３、４、５又は６個のＲ８基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１３】
ここで、Ａ、又はｍが０の場合のＲ１５及びＲ１７により形成された環のいずれか、又はその両者は芳香環系であり；そして
Ａが置換基を有しないフェニル又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｘが酸素であり、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はベンジルであり、Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ水素であり、ｍ及びｏがそれぞれ０である化合物、及びそれらの互変異性体並びにその塩は除外される；
の複素環を製造する工程であって、その工程がスキーム１に示すような以下の段階：
【化３】
【００１４】
ａ）式IIのイソチオシアン酸エステルを式IIIの第一級アミンを反応させて式IVのチオ尿素を生成する段階；及び
ｂ）式IVのチオ尿素を、塩化スルホニルのＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する段階；
ここで、式II、III及びIVの化合物中のＡ、Ｘ、ｎ、ｍ及びＲ１０からＲ１７は、それぞれ式Ｉで定義した通りであり、並びに、
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル又は無置換の若しくはメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素若しくはポリマー性の支持体で置換されたフェニルである；
を含む工程に関する。
【００１５】
本発明の更なる実施態様は、式Ｉａ：
【化４】
式中、
Ｘは、硫黄、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それらは１、２、３、４又は５個のＲ１１基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、このアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
【００１６】
又は、
Ｒ１及びＲ３は互いに１つの結合を成し；そして
Ｒ２及びＲ４は、それらが結合している２つの炭素原子と共に芳香族炭素６員環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は窒素で置換されてもよく、且つ、その芳香族炭素６員環は１、２、３又は４個のＲ７基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ７はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく、ここでｎは０であり；
【００１７】
又は、
Ｒ１及びＲ３はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒ２及びＲ４は、それらが結合している２つの炭素原子と共に飽和炭素５、６、７又は８員環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は酸素、硫黄、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてよく、且つ、その環は１、２、３、４、５又は６個のＲ８基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８は、それぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
ここでｎは０であり；
Ａｒが無置換のフェニルであり、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はベンジルであり、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素であり、ｎが０である化合物、及びそれらの互変異性体並びにその塩は除外される；
【００１８】
の複素環を製造する工程であって、スキーム２に示すような以下の段階：
【化５】
【００１９】
ａ）式IIａのイソチオシアン酸芳香族エステルを式IIIａの第一級アミンと反応して式IVａのチオ尿素を生成する段階；及び
ｂ）式IVａのチオ尿素を、塩化スルホニルのＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉａの化合物に変換する段階；
ここで、式IIａ、IIIａ及びIVａの化合物中のＡｒ、Ｘ、ｎ及びＲ１からＲ４は、それぞれ式Ｉａで定義した通りであり、並びに、
Ｒ６は無置換の又はメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素若しくは臭素で置換されたフェニルである；
を含む工程に関する。
【００２０】
式Ｉａの化合物は式Ｉの化合物に包含され；同様に式IIａ、IIIａ及びIVの化合物はそれぞれ式II、III及びIVの化合物に包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
工程段階ａ）は連続式又は回分式に行うことができる。式IIのイソチオシアン酸エステルと式IIIの一級アミンとの反応は、溶剤又は希釈剤の存在下で、又は溶剤の添加無しで行うことができる。溶剤の存在下で行うことが好ましい。各種の溶剤、例えば脂肪族又は芳香族の炭化水素、塩化メチレン等の塩素化炭化水素、酢酸エチル等のエステル、アルコール又はエーテルを使うことができる。特に全反応がワンポット反応として行われる場合、溶剤としてエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル等のエチレングリコールエーテルの使用が好ましい。また、２種又はそれ以上の溶剤を混合して使うこともできる。工程段階ａ）の反応の温度は、好まし
くは０℃から使用する溶剤の沸点まで、より好ましくは２０℃から６０℃であり、例えば室温程度の温度である。式IIのイソチオシアン酸エステルと式IIIの第一級アミンは、例えばモル比で１対１.１から１対０.９、好ましくはほぼ等モル量で使用される。しかし、例えばＸがＮＲ５の場合、副反応を抑えるために過剰の式IIIのアミンを使うこともできる。
【００２２】
工程段階ｂ）は連続式又は回分式に行うことができる。一般に、式IVのチオ尿素から式Ｉの化合物への変換は、溶剤又は希釈剤の存在下で行われる。各種の溶剤、例えばエステル又はエーテルを使うことができるが、好ましくはエーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、又はエチレングリコールジメチルエーテル等のエチレングリコールエーテルを使用することができる。使用する溶剤は、例えば水でもよい。また、２種又はそれ以上の溶剤の混合物、例えば水と前記のエーテルの１種との混合物のような、水と１種又はそれ以上の有機溶剤との混合物を使うこともできる。反応は単相反応又は二相反応として進行する。工程段階ｂ）の反応の温度は、好ましくは０℃から３５℃、より好ましくは室温程度の温度である。式IVのチオ尿素と塩化スルホニルのＲ６ＳＯ2Ｃｌは、例えばモル比で１対１.４から１対０.９の間、好ましくは例えばほぼ１対１.１のように１対１から１対１.２の間で使われる。ポリマー結合の塩化スルホニルを使う場合は、その比は１対１から１対４の間、好ましくは１対１.５から１対２.５の間である。工程段階ｂ）の式IVのチオ尿素と塩基のモル比は、例えば１対４から１対１の間、好ましくは１対３から１対２の間、例えばほぼ１対２.５である。工程段階ｂ）で使われる塩基は種々の無機又は有機化合物でよく、例えば塩基性アルカリ金属化合物又はアルカリ土類金属化合物、特に金属水酸化物、又はアミン又は水酸化アンモニウム等である。塩基として塩基性のナトリウム化合物又はカリウム化合物の使用が好ましく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが好ましい。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液であって、例えば水酸化物の濃度が０.１から１０モル、好ましくは約１モルの水溶液を使うのが有利である。
【００２３】
反応混合物は、２つの工程段階ａ）及びｂ）の各々が終了する毎に処理してよい。しかし、本発明の工程による式Ｉの化合物は、ワンポット反応によって、ステップａ）で形成される式IVのチオ尿素を単離することなしに合成することができ、反応処理は両工程段階の終了後のみに行われる。生成物を処理し、必要に応じて、抽出、ろ過、ｐＨ分離、クロマトグラフィー又は結晶化及び通例の乾燥等の慣用的な方法で精製する。
【００２４】
出発物質である式II及び式IIIの化合物は、市販されているか、又は文献に記載されていて当業者に周知の方法に従って、又は類似の方法で製造することができる。出発化合物には、保護された形又は前駆体の形の官能基が含まれてもよく、それらは次いで本発明の工程で製造される式Ｉの化合物において、目的の基に変換することができる。適切な保護基の手法については、当業者は周知している。例えば、ＸがＮＲ５である式IIIの化合物において、ＮＨＲ５基はアセチル、トリフルオロアセチル又はトリチル基によって保護されてもよく、工程段階ｂ）を実施する前に脱保護が行われる。
【００２５】
Ｘは、好ましくはＮＲ５又は酸素であり、より好ましくはＮＲ５であり、最も好ましくはＮＨである。
【００２６】
Ａが芳香族である場合のＡ基及びＡｒ基は、好ましくはフェニル又は単環の複素環芳香族であり、より好ましくはフェニル又は、例えばチオフェン若しくはイソオキサゾール等の複素５員環芳香族であり、それらの基は全て無置換でも置換されていてもよい。芳香族のＡ基及びＡｒ基上の置換基は、好ましくはそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素及びＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよい。Ａｒ及び芳香族Ａ基
上の特に好ましい置換基は、それぞれの場合独立にメチル、塩素又は臭素である。
【００２７】
Ａが非芳香族である場合、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル又は（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルであり、全ての基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよい。非芳香族Ａ基上の置換基は、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００２８】
ｎ、ｍ及びｏは、好ましくはそれぞれの場合独立に０又は１であり、より好ましくは０である。
【００２９】
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、好ましくはそれぞれ独立に水素又はメチル、より好ましくは水素であり、又はＲ１４及びＲ１６は共に１つの結合を成し、Ｒ１５及びＲ１７は芳香族６員環、好ましくはベンゼン環、若しくはチオフェン環を形成し、芳香族６員環及びチオフェン環は無置換でも１、２、３又は４個の互いに独立のＲ７基で置換されていてもよく、又はＲ１４及びＲ１６はそれぞれ独立に水素又はメチルであり、Ｒ１５及びＲ１７は飽和の５又は６員環、好ましくはシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成し、その環は１、２、３、４、５又は６個の互いに独立のＲ８基で置換されていてもよい。
【００３０】
式Ｉ、III又はIVの化合物においては、いずれの場合も、Ａが芳香族であり、又はｍが０であって、Ｒ１５及びＲ１７はそれらが結合している２つの炭素原子と共に芳香族炭素６員環を形成し、その環の１個又は２個の炭素原子が窒素で置換していてもよく、若しくはチオフェン環を形成するか、又はＡ並びにＲ１５及びＲ１７とそれらが結合している２つの炭素原子で形成する環の両者は、それぞれ芳香環系を形成する。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、好ましくはそれぞれ独立に水素又はメチル、より好ましくは水素であり、又はＲ１及びＲ３は共に１つの結合を形成し、Ｒ２及びＲ４は芳香族６員環、好ましくはベンゼン環を形成し、その芳香族６員環は無置換又は１、２、３又は４個の互いに独立したＲ７基で置換されていてもよく、又はＲ１及びＲ３はそれぞれ独立に水素若しくはメチルであり、Ｒ２及びＲ４は飽和の５若しくは６員環、好ましくはシクロペンタン環若しくはシクロヘキサン環であり、その環は１、２、３、４、５又は６個の互いに独立したＲ８基で置換されていてもよい。
【００３２】
Ｒ５は好ましくは水素又はメチル基、より好ましくは水素である。
【００３３】
Ｒ７は、好ましくはそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ＯＨ及びＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、ここでアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；Ｒ７置換基は、より好ましくはそれぞれ独立にフッ素、塩素、メチル、メトキシ、ＣＦ3又はＯＨである。
【００３４】
Ｒ８は、好ましくはそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、ここでアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくはそれぞれ独立に水素、メチル又はエチルであり、より好ましくは水素である。
【００３６】
塩基は、好ましくは塩基水溶液、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、より好ましくは金属水酸化物の水溶液、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム
溶液である。
【００３７】
塩化スルホニルＲ６ＳＯ2Ｃｌは無置換の又は置換された塩化ベンゼンスルホニル又は塩化アルキルスルホニルであり、Ｒ６は好ましくはメチル、フェニル、ｐ−トリル又はポリマーに結合したフェニルである。
【００３８】
ポリマー結合の塩化スルホニルは、一般には例えば塩化ベンゼンスルホニル等の芳香族の塩化スルホニルであり、フェニル基はポリマー性支持体、例えばポリスチレン、特に架橋ポリスチレンにより置換される。例えば、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社から販売されている塩化スルホニルポリスチレンを使うことができる。この場合、ベンゼンスルホン酸が１００〜２００メッシュのスチレンと１％ＤＶＢの共重合体に結合している。
【００３９】
式Ｉの化合物は塩の形で単離することができる。それらは酸や塩基との反応による通例の方法で得られる。有用な酸付加塩として、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩又は臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩及びパモ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、活性成分を製造する場合は、生理学的に許容される塩であることが好ましい。化合物が酸性基を持っている場合は塩基との塩、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム若しくはカリウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン若しくはアミノ酸との塩等のアンモニウム塩を形成することができる。それらは又、両性イオンであってもよい。
【００４０】
式Ｉの化合物は、例えば以下に示すような互変異性体、又は互変異性体構造の混合物であってもよい。
【化６】
【００４１】
式Ｉの化合物が互変異性体のＡの形で存在する場合、それらは二重結合異性体として又は二重結合異性体構造の混合物として存在してもよい。
【化７】
【００４２】
式Ｉの化合物が１個又はそれ以上の不斉中心を含んでいる場合、それらはそれぞれ独立にＳ又はＲの何れかの立体配置をとることができる。それらの化合物は光学異性体として、ジアステレオマーとして、シス／トランス異性体として、ラセミ体として又はそれらの如何なる比率の混合物であってもよい。
【００４３】
ｍ、ｎ又はｏが０の場合は、それぞれの場合において２つの隣接する原子間に直接の結合がある。
【００４４】
アルキル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよい。このことは、アルキル基が置換基を有する場合又は他の基の置換基になる場合、例えばフルオロアルキル基又はアルコキシル基等の場合にもいえる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（又は１−メチルエチル）、ｎ−ブチル、イソブチル（又は２−メチルプロピル）、ｓｅｃ−ブチル（又は１−メチルプロピル）及びｔｅｒｔ−ブチル（又は１,１−ジメチルエチル）が挙げられる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル及びイソプロピルである。アルキル基では、１個又はそれ以上、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。このようなフルオロアルキル基の例として、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピルが挙げられる。置換されたアルキル基は、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルでどの位置が置換されていてもよい。
【００４５】
アルケニル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよい。このことは、例えばフルオロアルケニル基に置換基がある場合にもいえる。アルケニル基は不飽和でも異なる位置でのポリ不飽和でもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロパ−１−エニル、ｎ−プロパ−２−エニル、イソプロパ−１−エニル（又は１−メチルエテニル）、ｎ−ブタ−１−エニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ブタ−３−エニル、ｎ−ブタ−１,３−ジエニル、イソブタ−１−エニル（又は２−メチルプロパ−１−エニル）、イソブタ−２−エニル（又は２−メチルプロパ−２−エニル）、ｓｅｃ−ブタ−１−エニル（又は１−メチルプロパ−１−エニル）及びペンテニルが挙げられる。好ましいアルケニル基として、エテニル、ｎ−プロパ−１−エニル、ｎ−プロパ−２−エニル、ｎ−ブタ−１−エニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ペンタジエニル、イソペンテニル、ｔｅｒｔ−ペンテニル及びネオペンテニルが挙げられる。アルケニル基では、１個又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。置換アルケニル基はどの位置が、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４６】
アルキニル基は直鎖状でも分枝鎖状でもよい。このことは、例えばフルオロアルキニル基に置換基がある場合にもいえる。アルキニル基は不飽和でも異なる位置でのポリ不飽和でもよい。アルキニル基の例としては、エチニル、ｎ−プロパ−１−イニル、ｎ−プロパ−２−イニル、ｎ−ブタ−１−イニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ブタ−３−イニル、ｎ−ブタ−１,３−ジイニル、ｓｅｃ−ブタ−２−イニル（又は１−メチルプロパ−２−イニル）、ｎ−ペンチニル、ｎ−ペンタジイニル、イソペンチニル、ｔｅｒｔ−ペンチニル及びネオペンチニルが挙げられる。好ましいアルキニル基は、ｎ−プロパ−１−イニル、ｎ−プロパ−２−イニル、ｎ−ブタ−１−イニル及びｎ−ブタ−２−イニルである。アルキニル基では、１個又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６又は７個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。置換アルキニル基はどの位置が、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４７】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロアルキル基では、１個又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。置換シクロアルキル基はどの位置が、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４８】
シクロアルケニル基は、異なる位置での不飽和及びポリ不飽和であってもよい。シクロアルケニル基の例としては、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。好ましいシクロアルケニル基は、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルである。シクロアルケニル基では、１個又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３個の水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい。置換シクロアルケニル基はどの位置が、例えばフッ素で、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等のアルキルで、又は例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００４９】
芳香環系は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基であり、そして又１個又は２個の炭素原子が窒素で置換されてもよい芳香族の炭素６員環、又はチオフェン環である。
【００５０】
フェニル基は無置換体又はモノ−若しくはポリ置換体、例えば同一又は異なる基によるモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ置換体でもよい。フェニル基が置換される場合には、１個又は２個の同一又は異なる置換基であることが好ましい。モノ置換フェニル基においては、置換基は２位、３位又は４位に位置することができる。ジ置換フェニルは、２、３位；２、４位；２、５位；２、６位；３、４位又は３、５位が置換されてもよい。トリ置換フェニル基においては、置換基は２、３、４位；２、３、５位；２、４、５位；２、４、６位；２、３、６位又は３、４、５位の位置にあってもよい。ナフチル基は、例えば１位又は２位等、全ての位置を経由して結合してもよい。ナフチル基は同様に無置換体又はモノ置換体若しくはポリ置換体、例えば同一又は異なる基によるモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ置換体でもよい。ナフチル基が置換される場合には、１個又は２個の同一又は異なる置換基であることが好ましい。
【００５１】
ヘテロアリール基は、その中の１、２、３又は４個の環原子が酸素原子、硫黄原子又は窒素原子である芳香環化合物であり、例えば１、２若しくは３個の窒素原子、１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子、又は異なるヘテロ原子の組み合わせを有する。ヘテロアリール基は単環式又は二環式でもよい。ヘテロアリール基は、例えば１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位又は８位等、全ての位置を経由して結合してもよい。ヘテロアリール基は、無置換体又はモノ置換体若しくはポリ置換体、例えば同一又は異なる基によるモノ−、ジ−又はトリ置換体でもよい。
【００５２】
有用なヘテロアリール基としては、例えば以下のものが挙げられる。
【化８】
【００５３】
好ましいヘテロアリール基は単環の芳香環化合物であり、例えばチオフェン及びイソオキサゾール等の５員環のヘテロアリール基は特に好ましい。
【００５４】
式Ｉ、Ｉａ、II、IIａ、III、IIIａ、IV又はIVａ中に、基、置換基又は変数が一回以上存在する場合、それらはそれぞれ独立に上記で定義した通りであり、それぞれ同一か異なっていてもよい。
【００５５】
本発明は更に、式Ｉ：
【化９】
【００５６】
の化合物の製造工程であって、以下の段階：
式IVのチオ尿素を、塩化スルホニルＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する段階；
【化１０】
【００５７】
ここで、Ａ、Ｘ、ｏ、ｍ、Ｒ６及びＲ１０〜Ｒ１７は、それぞれ前記の工程で特定した通りである；
を含む工程を提供する。
前記の工程の全ての定義及び説明は、対応して本工程に適用される。
【００５８】
更なる実施態様において、本発明は式Ｉａ：
【化１１】
の化合物の製造工程であって、以下の段階：
式IVａのチオ尿素を、塩化スルホニルＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉａの化合物に変換する段階；
【化１２】
ここで、Ａｒ、Ｘ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６は、それぞれ上記で定義した通りである；
を含む工程を提供する。
前記の工程の全ての定義及び説明は、対応して本工程に適用される。
【００５９】
本発明に従った工程で得られる式Ｉの化合物は、例えばクロニジン及びその類似物のような活性医薬成分の製造等に有用な中間体、又はそれ自体が活性医薬成分である。例えば、国際公開ＷＯ０３／１０１９８４号及びＷＯ０３／０５３４３４号は、本明細書に記載された工程によって製造できる化合物について記載している。それらの化合物はＮＨＥ阻害剤として、特にＮＨＥ３阻害剤として、例えば呼吸器疾患及びいびきの治療、並びに呼吸活力の改善、又は虚血性及び／又は再潅流のイベントによって、又は増殖性若しくは線維性のイベントによって誘導される急性又は慢性疾患の治療に好適である。
【００６０】
〔実験の記載及び実施例〕
略語の説明：
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｒｔ：保持時間
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００６１】
以下に報告する保持時間（ｒｔ）は、以下の条件で行ったＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）測定に関するものである。
分析方法：
方法Ａ：
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ５μ、２ｘ５５ｍｍ
移動相：９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル、３分間；→９５％
アセトニトリル、１.５分間；０.５ｍＬ／分。
【００６２】
方法Ｂ：
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ３μ、２ｘ５５ｍｍ
移動相：９５％Ｈ2Ｏ（０.０８％ギ酸）→９５％アセトニトリル（０.１％ギ酸）、５分間；→９５％アセトニトリル（０.１％ギ酸）、２分間；→９５％Ｈ2Ｏ（０.１％ギ酸）、１分間；０.４５ｍＬ／分。
【００６３】
方法Ｃ：
固定相：ＹＭＣ Ｊ'ｓｐｈｅｒｅ Ｈ８０、４μ、２.１ｘ２０ｍｍ
移動相：９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル、２分間；→９５％アセトニトリル、０.４分間；１ｍＬ／分。
【００６４】
方法Ｄ：
固定相：ＹＭＣ Ｊ'ｓｐｈｅｒｅ Ｈ８０、４μ、２.１ｘ２０ｍｍ
移動相：９５％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９５％アセトニトリル、２.３分間；→９５％アセトニトリル、１分間；１ｍＬ／分。
【００６５】
分取用ＨＰＬＣは次の条件下で実施した。
固定相：Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ１８(１０μｍ)、２５０ｘ２５ｍｍ
移動相：９０％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）→９０％アセトニトリル、４０分間；２５ｍＬ／分。
【００６６】
〔実施例１〕
イミダゾリジン−２−イリデンフェニルアミン、トリフルオロ酢酸塩
【化１３】
【００６７】
ａ）１−（２−アミノエチル）−３−フェニルチオ尿素
イソチオシアン酸フェニル（５００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液を、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解したエチレンジアミン（５.５６ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で２０分以上かけて滴下した。その後、反応混合物を水に加え、１０％の塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。次に水相を炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過し、濃縮した。続いて、トルエンを使って共沸を２回行い、６５０ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ａ）：１.９６分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９６.２
【００６８】
ｂ）イミダゾリジン−２−イリデンフェニルアミン・トリフルオロ酢酸塩
１−（２−アミノエチル）−３−フェニルチオ尿素（５０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶かした溶液を、水（０.６ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（２５.６ｍｇ）の溶液と混合し、それに塩化ｐ−トルエンスルホニル（５３.７ｍｇ）のＴＨＦ溶液を５分以内で滴下した。３０分間攪拌した後、反応混合物を水に加え、エーテルで６回抽出した。続いて、有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した後、濃縮した。残留物を分取用クロマトグラフィーで精製し、生成物が含まれる画分を併せ、アセトニトリルを除去した後、凍結乾燥した。凍結乾燥の後、２０ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ａ）：１.７２分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１６２.２
【００６９】
〔実施例２〕
[１,３]オキサジナン−２−イリデンフェニルアミン
【化１４】
【００７０】
ａ）１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルチオ尿素
イソチオシアン酸フェニル（２００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした３−アミノ−１−プロパノール（１１４.５ｍｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を塩酸水に溶解し、エーテルで洗浄した。その後、水相を炭酸カリウムで塩基性にし、エーテルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過し、濃縮した。残留物を分取用クロマトグラフィーで精製し、生成物が含まれる画分を併せ、アセトニトリルを除去した後、塩基性にして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過した。溶媒を除去し、１１４ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｂ）：１.９９分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１１.２０
【００７１】
ｂ）[１,３]オキサジナン−２−イリデンフェニルアミン
水（０.６ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（２３.８ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１.
５ｍＬ）に溶かした１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−フェニルチオ尿素（５０ｍｇ）の溶液にアルゴン下で攪拌しながら加えた。続いて、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)に溶かした塩化ｐ−トルエンスルホニル（４９.９ｍｇ）の溶液を１５分以上かけて滴下した。３０分間攪拌した後、反応混合物を水に加え、エーテルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した後、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（開始時、塩化メチレン／メタノール＝５０：１；終了時、メタノール／飽和アンモニア水＝１００：１）を行い、２７.４ｍｇの目的生成物を得た。
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７.３５〜７.１８（４Ｈ，ｍ）、６.９〜７.０（１Ｈ，ｍ）、４.２９（２Ｈ，ｔ）、３.４３（２Ｈ，ｔ）、１.９６（２Ｈ，ｑ）。
【００７２】
〔実施例３〕
（２,６−ジクロロフェニル）（オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデン）アミン
【化１５】
【００７３】
ａ）１−（２−アミノシクロヘキシル）−３−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素
１,３−ジクロロ−２−イソチオシアン酸ベンゼン（１００ｍｇ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かしたトランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（１３９.９ｍｇ）の溶液に３０分以上かけてゆっくり滴下した。溶液を室温で更に９０分間攪拌した。次に、反応混合物を水に加え、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで１回抽出した。その後、混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、ろ過し、濃縮して１２８ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｂ）：１.８８分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１８.２０
【００７４】
ｂ）（２,６−ジクロロフェニル）（オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−イリデン）アミン
水（０.６ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（１５.７ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶かした１−（２−アミノシクロヘキシル）−３−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素（５０ｍｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら加えた。続いて、ＴＨＦ(０.５ｍＬ)に溶かした塩化ｐ−トルエンスルホニル（３２.９ｍｇ）の溶液を１５分以上かけて滴下した。６０分間攪拌した後、反応混合物を水に加え、エーテルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した後、濃縮し４４ｍｇの目的生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｂ）：１.９５分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４.２０
【００７５】
〔実施例４〕
（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルチオフェン−３−イル）アミン・塩酸塩
【化１６】
【００７６】
ａ）１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素及び１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素
４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミン（１.５ｇ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した３−イソチオシアン酸−４−メチルチオフェン（１.８ｇ）の溶液に攪拌しながら滴下した。添加終了後、混合物を室温で３時間攪拌し、次いで少量の３−イソチオシアン酸−４−メチルチオフェンを追加し、更に１時間攪拌を継続した。１夜静置した後、ＴＨＦを除去し、残留物をエタノールに溶解し、活性炭を添加した後、混合物を加熱沸騰させて熱ろ過した。冷却した後、エーテルを用いてろ液から沈殿させ、１.８ｇの目的生成物を得た。
【００７７】
ｂ）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）（４−メチルチオフェン−３−イル）アミン・塩酸塩
１−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素と１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチオフェン−３−イル）チオ尿素との混合物（１.７５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）に溶かした水酸化ナトリウム（０.６２２ｇ）の溶液と混合した。ＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶かした塩化ｐ−トルエンスルホニル（１.３０４ｇ）の溶液を５分以内で滴下した。添加終了後、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水に加え、水相をエーテルで３回抽出した。エーテル相を併せて硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過した後、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩酸を用いてｐＨ２に調整した。生成物をエーテル添加により沈殿させ、これを乾燥して７５０ｍｇの目的生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｂ）：１.４８分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８.１１
市販の又は既知の出発原料から、上記の実施例と同様な方法で以下の化合物を製造した。
【００７８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００７９】
〔実施例２９〕
（２,６−ジクロロフェニル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン
【化１７】
【００８０】
ａ）１−（２−アミノエチル）−３−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素
イソチオシアン酸２,６−ジクロロフェニル（５００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かしたエチレンジアミン（３.６８ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら２０分以内で滴下した。反応混合物を更に３０分間攪拌した後、反応混合物を水に加え、１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。水相を飽和炭酸カリウム溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物に対してトルエンを用いて共沸を２回行った。高真空で乾燥させた後、白色固体の目的生成物（５３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｃ）：０.７１９分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６４.０
【００８１】
ｂ）（２,６−ジクロロフェニル）イミダゾリジン−２−イリデンアミン
１−（２−アミノエチル）−３−（２,６−ジクロロフェニル）チオ尿素（２００ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１０２ｍｇ）の水(２ｍＬ)溶液と混合した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させたポリスチレン結合塩化トルエンスルホニル（４５７ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ／ｇ）の懸濁液を５分以内で滴下した。室温で２時間攪拌した後、更にポリスチレン結合塩化トルエンスルホニル（２ｍＬのＴＨＦ中に６５ｍｇ懸濁）を添加し、続いて１時間後に酸塩化物（２ｍＬのＴＨＦ中に１２４ｍｇを懸濁）を更に添加した。１夜静置した後、反応混合物をろ過し、樹脂をジクロロメタンに２回懸濁させ、液相を併せて濃縮し乾燥した。残留物を水／ジクロロメタンに溶かした後、２相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を減圧で除去し、次いで高真空下で乾燥して標記の化合物１０４ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ（方法Ｃ）：０.６５分
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３０.１
【００８２】
実施例２９と同様の手法で、以下の化合物を得た。
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｘは、硫黄、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｍ及びｏは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
Ａは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それらは全て１、２、３、４又は５個のＲ１１基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成るグループから選択され、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
又は、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、ここで、これらの基はそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１４及びＲ１６は互いに１つの結合を成し；そして
Ｒ１５及びＲ１７は、それらが結合している２つの炭素原子と共に芳香族炭素６員環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は窒素で置換されていてもよく、又はチオフェン環を成し、芳香族炭素６員環及びチオフェン環は１、２、３又は４個のＲ７基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ７はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成るグループから選択され、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；そして
Ｒ１５及びＲ１７は、それらが結合している２つの炭素原子と共に５、６、７又は８員環の飽和炭素環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は、それぞれ独立に酸素、硫黄、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、且つ、その環は１、２、３、４、５又は６個のＲ８基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
ここで、Ａ、又はｍが０の場合のＲ１５及びＲ１７が一緒になって形成された環のいずれか、又はその両者は芳香環系であり；
そして、Ａが無置換のフェニル又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｘが酸素であり、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はベンジルであり、Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ水素であり、ｍ及びｏがそれぞれ０である化合物、及びそれらの互変異性体並びにその塩は除外される］
の複素環を製造する方法であって、その工程が以下の段階：
【化２】
ａ）式IIのイソチオシアン酸エステルを式IIIの第一級アミンと反応させて式IVのチオ尿素を生成する段階；及び
ｂ）式IVのチオ尿素を、塩化スルホニルのＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する段階；
［ここで、式II、III及びIVの化合物中のＡ、Ｘ、ｎ、ｍ及びＲ１０からＲ１７は、それぞれ式Ｉで定義した通りであり、並びに、
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル又は無置換の若しくはメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素若しくはポリマー性の支持体で置換されたフェニルである］
を含む上記の方法。
【請求項２】
該反応がワンポット反応として行われる、請求項１に記載の工程。
【請求項３】
段階ａ）及びｂ）がそれぞれ独立に連続式で又は回分式で行われる、請求項１又は２に記載の工程。
【請求項４】
Ｘが酸素又はＮＲ５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の工程。
【請求項５】
ＸがＮＲ５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の工程。
【請求項６】
Ａがフェニル、チエニル又はイソオキサゾリルであり、その各々が請求項１に特定されるように置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の工程。
【請求項７】
Ｒ６がフェニル又はｐ−メチルフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の工程。
【請求項８】
段階ｂ）で使われる塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の工程。
【請求項９】
請求項１で定義した式Ｉ：
【化３】
の化合物を製造する方法であって、以下の段階：
式IVのチオ尿素を、塩化スルフォニルＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する段階；
【化４】
ここで、Ａ、Ｘ、ｏ、ｍ、Ｒ６及びＲ１０からＲ１７は、それぞれ請求項１で定義した通りである；
を含む上記の方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｘは、硫黄、酸素又はＮＲ５であり、ここで、Ｒ５は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
ｍ及びｏは、それぞれ独立に０、１又は２であり；
Ａは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり、それらは全て１、２、３、４又は５個のＲ１１基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１１はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成るグループから選択され、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
又は、
Ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルケニルであり、ここで、これらの基はそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで置換されていてもよく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロアルケニル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１４及びＲ１６は互いに１つの結合を成し；そして
Ｒ１５及びＲ１７は、それらが結合している２つの炭素原子と共に芳香族炭素６員環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は窒素で置換されていてもよく、又はチオフェン環を成し、芳香族炭素６員環及びチオフェン環は１、２、３又は４個のＲ７基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ７はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから成るグループから選択され、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；そして
Ｒ１５及びＲ１７は、それらが結合している２つの炭素原子と共に５、６、７又は８員環の飽和炭素環を成し、その環の１個又は２個の炭素原子は、それぞれ独立に酸素、硫黄、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく、且つ、その環は１、２、３、４、５又は６個のＲ８基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ８はそれぞれの場合独立に（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及びＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのグループから選択され、そのアルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ここで、アルキル基の水素原子の一部又は全部はフッ素原子で置換されていてもよく；
ここで、Ａ、又はｍが０の場合のＲ１５及びＲ１７が一緒になって形成された環のいずれか、又はその両者は芳香環系であり；
そして、Ａが無置換のフェニル又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｘが酸素であり、Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ独立に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はベンジルであり、Ｒ１６及びＲ１７がそれぞれ水素であり、ｍ及びｏがそれぞれ０である化合物、及びそれらの互変異性体並びにその塩は除外される］
の複素環を製造する方法であって、その工程が以下の段階：
【化２】
ａ）式IIのイソチオシアン酸エステルを式IIIの第一級アミンと反応させて式IVのチオ尿素を生成する段階；及び
ｂ）式IVのチオ尿素を、塩化スルホニルのＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する段階；
［ここで、式II、III及びIVの化合物中のＡ、Ｘ、ｎ、ｍ及びＲ１０からＲ１７は、それぞれ式Ｉで定義した通りであり、並びに、
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル又は無置換の若しくはメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素若しくはポリマー性の支持体で置換されたフェニルである］
を含む上記の方法。
【請求項２】
該反応がワンポット反応として行われる、請求項１に記載の工程。
【請求項３】
段階ａ）及びｂ）がそれぞれ独立に連続式で又は回分式で行われる、請求項１又は２に記載の工程。
【請求項４】
Ｘが酸素又はＮＲ５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の工程。
【請求項５】
ＸがＮＲ５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の工程。
【請求項６】
Ａがフェニル、チエニル又はイソオキサゾリルであり、その各々が請求項１に特定されるように置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項に記載の工程。
【請求項７】
Ｒ６がフェニル又はｐ−メチルフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の工程。
【請求項８】
段階ｂ）で使われる塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の工程。
【請求項９】
請求項１で定義した式Ｉ：
【化３】
の化合物を製造する方法であって、以下の段階：
式IVのチオ尿素を、塩化スルフォニルＲ６ＳＯ2Ｃｌを用いて塩基の存在下で式Ｉの化合物に変換する段階；
【化４】
ここで、Ａ、Ｘ、ｏ、ｍ、Ｒ６及びＲ１０からＲ１７は、それぞれ請求項１で定義した通りである；
を含む上記の方法。
【公表番号】特表２００７−５０２３１１（Ｐ２００７−５０２３１１Ａ）
【公表日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２９７６６（Ｐ２００６−５２９７６６）
【出願日】平成１６年５月１０日（２００４．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００４９５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０３９７６
【国際公開日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月１０日（２００４．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００４９５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０３９７６
【国際公開日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【出願人】（３９７０５６６９５）サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (456)
【Ｆターム（参考）】
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