貼付製剤
【課題】透湿度が非常に低く、十分なＯＤＴ効果を有し、薬物の放出性および薬物含有粘着剤層の投錨性に優れ、好ましい貼付感を有する貼付製剤を提供すること。
【解決手段】本発明の貼付製剤は、支持体と、該支持体の片面上に、粘着性ポリマーおよび薬物を含有する粘着剤層と、を備える。支持体は、ポリエステル製ベース層と無機酸化物層とポリエステル製不織布層とをこの順に有する。ポリエステル製ベース層の厚みは、１．０μｍ〜１６μｍである。また、粘着剤層は、ポリエステル製不織布層に積層されている。好ましくは、無機酸化物層の厚みは１ｎｍ〜３００ｎｍである。
【解決手段】本発明の貼付製剤は、支持体と、該支持体の片面上に、粘着性ポリマーおよび薬物を含有する粘着剤層と、を備える。支持体は、ポリエステル製ベース層と無機酸化物層とポリエステル製不織布層とをこの順に有する。ポリエステル製ベース層の厚みは、１．０μｍ〜１６μｍである。また、粘着剤層は、ポリエステル製不織布層に積層されている。好ましくは、無機酸化物層の厚みは１ｎｍ〜３００ｎｍである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体と薬物を含有する粘着剤層とを有し、当該支持体が無機酸化物層を含む貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、皮膚面に適用することにより、生体内に薬物を送達する経皮吸収型貼付製剤が開発されている。この貼付製剤は、血漿中薬物濃度を有効治療域内に長時間維持でき、簡便に適用でき、または初回肝臓通過効果を回避できるなどの優れた利点から注目されている。このような貼付製剤については、小さな製剤面積で、または短い貼付時間で十分な薬効を発揮する製剤を実現することが、患者の生活の質（ＱＯＬ）の向上につながると期待される。このような製剤を実現するためには、薬物の放出性を向上させることが必要になる。貼付製剤の薬物放出性は、一般的に、貼付製剤内の薬物濃度を高くする、吸収促進剤を添加するなどの手段により増大させることができる。しかし、これらの手段は、貼付製剤（または薬物含有粘着剤層）の物性や薬物安定性に悪影響を及ぼす可能性があり、解決手段の確立に際し時間と費用が大幅にかかることが懸念される。
【０００３】
上記のような問題を回避するために、密封包帯療法（ＯＤＴ）効果を利用して薬物の放出性を向上させる技術が提案されている。これらの技術は、基本的には、貼付製剤を低透湿性とするものである。例えば、特許文献１には、支持体を剥離容易かつ低透湿性のカバー材で覆うことでＯＤＴ効果を生じさせ、薬物の放出性を向上させることが記載されている。特許文献１に記載の技術は、支持体を低透湿性とするのではなく、低透湿性のカバー材を用いることにより、低透湿性を実現している。また、特許文献２には、低透湿性の支持体を用いてＯＤＴ効果を生じさせ、薬物の放出性を向上させる技術が記載されている。低透湿性の支持体として、特定のポリマーフィルムの単一層または積層体が記載されている（例えば、段落０３６９−０３８２）。
【０００４】
しかし、特許文献１に記載の貼付製剤は支持体自体が低透湿性を担うものではない。また、特許文献２に記載の貼付製剤は支持体自体が低透湿性を担うものの、薬物含有粘着剤層の投錨性に改善の余地がある。薬物含有粘着剤層の投錨性が不足すると、貼付性に悪影響を及ぼしかねず、期待通りの効果が得られない事態が生じ得る。したがって、ＯＤＴ効果を十分に利用することができ、薬物の放出性に優れ、かつ薬物含有粘着剤層の投錨性に優れる貼付製剤が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平４−２４４０１９号公報
【特許文献２】米国特許出願公開２００６−００７８６０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記従来の課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、透湿度が非常に低く、十分なＯＤＴ効果を有し、薬物の放出性および薬物含有粘着剤層の投錨性に優れ、かつ、好ましい貼付感を有する貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、貼付製剤の支持体において、薄いポリエステル製ベース層とポリエステル製不織布層との間に非常に薄い無機酸化物層を介在させることにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。さらに、本発明者らは、このような構成の支持体を用いることにより、無機酸化物層に耐久性を付与することができ、結果として、屈曲や摩擦による無機酸化物層の脱落を良好に防止することができ、かつ、貼付製剤の柔軟性および薬物含有粘着剤層の投錨性に優れることも見出した。
【０００８】
本発明の貼付製剤は、支持体と、該支持体の片面上に、粘着性ポリマーおよび薬物を含有する粘着剤層と、を備える。該支持体は、ポリエステル製ベース層と無機酸化物層とポリエステル製不織布層とをこの順に有し、該ポリエステル製ベース層の厚みは、１．０μｍ〜１６μｍであり、該粘着剤層は、該ポリエステル製不織布層に積層されている。
好ましい実施形態においては、上記無機酸化物層の厚みは１ｎｍ〜３００ｎｍである。
好ましい実施形態においては、上記貼付製剤の透湿度は、０．１ｇ／ｍ２・２４ｈ〜８０ｇ／ｍ２・２４ｈである。
好ましい実施形態においては、上記粘着性ポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーである。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層の厚みは１０μｍ〜２００μｍである。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層は、有機液状成分をさらに含む。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、薄いポリエステル製ベース層とポリエステル製不織布層との間に非常に薄い無機酸化物層を介在させることにより、透湿度が非常に低く、十分なＯＤＴ効果を有し、薬物の放出性に優れた貼付製剤を得ることができる。また、このような構成の支持体を用いることにより、無機酸化物層に耐久性を付与することができ、結果として、屈曲や摩擦による無機酸化物層の脱落を良好に防止することができる。さらに、このような構成の支持体を用いることにより、優れた薬物含有粘着剤層の投錨性を実現することができ、また、高い柔軟性が得られることから、優れた貼付感を実現することができる。加えて、本発明の貼付製剤は、塗装等を行わなくても皮膚に貼り付けた際に目立たないので、塗料等による悪影響が排除される。さらに、本発明の貼付製剤は、貼り付けた状態で使用者がＭＲＩ、ＣＴ等の検査を受けた場合でも不都合を生じない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の好ましい実施形態による貼付製剤の概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
図１は、本発明の好ましい実施形態による貼付製剤の概略断面図である。貼付製剤１００は、支持体１０と支持体１０の片面上に粘着剤層２０とを備える。粘着剤層２０は、粘着性ポリマーおよび薬物を含有する（実質的には、粘着性ポリマーを含む粘着剤と薬物とを含有する）。支持体１０は、ポリエステル製ベース層１１と無機酸化物層１２とポリエステル製不織布層１３とをこの順に有する。実用的には、ポリエステル製不織布層１３は、任意の適切な接着剤層（図示せず）を介して無機酸化物層１２に積層されている。貼付製剤１００においては、粘着剤層２０とポリエステル製不織布層１３とが積層されている。以下、各層について具体的に説明する。
【００１２】
Ａ．支持体
Ａ−１．ポリエステル製ベース層
ポリエステル製ベース層１１は、ポリエステル製フィルムで構成される。ポリエステルとしては、任意の適切なポリカルボン酸とポリオールとの重縮合物を用いることができる。具体例としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、これらの繰り返し単位と他のエステル繰り返し単位とを含む共重合体、およびこれらと他のエステル繰り返し単位からなるポリマーとの混合物が挙げられる。他のエステル繰り返し単位を形成するポリカルボン酸成分としては、例えば、イソフタル酸、ジフェニルジカルボン酸、ジフェニルエーテルジカルボン酸、ジフェニルスルホンジカルボン酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸；アジピン酸、セバチン酸などの脂肪族ジカルボン酸が挙げられる。ポリオール成分としては、例えば、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ヘキサメチレングリコールなどのアルキレングリコール；ハイドロキノン、レゾルシン、ビスフェノールＡなどの芳香族ジオール；ビス（ヒドロキシエトキシフェニル）スルホン、ビス（ヒドロキシエトキシフェニル）プロパンなどの脂肪族ジオール、ジエチレングリコールが挙げられる。ポリエチレンテレフタレート、エチレンテレフタレート繰り返し単位と他のエステル繰り返し単位とを含む共重合体、または、ポリエチレンテレフタレートと他のエステル繰り返し単位からなるポリマーとの混合物が好ましい。生体に対する安全性（非毒性）、実用性および汎用性に優れるからである。
【００１３】
ポリエステル製ベース層１１の厚みは、できるだけ薄い方が好ましい。厚みを薄くすることにより、支持体エッジによる刺激を低減させることができる。具体的には、厚みは、１．０μｍ〜１６μｍであり、好ましくは１．０μｍ〜１２μｍであり、より好ましくは１．０μｍ〜１０μｍであり、さらに好ましくは１．５μｍ〜８．０μｍであり、特に好ましくは２．０μｍ〜６．０μｍである。厚みが１．０μｍより薄い場合には、後述する不織布と積層して本発明の支持体を得ることが製造上困難で実用性が不十分となる場合がある。厚みが１６μｍを超える場合には、ポリエステルの剛性に起因して皮膚面へ貼付した場合に違和感（ゴワゴワ感）を生じる場合がある。
【００１４】
Ａ−２．無機酸化物層
本発明においては、ポリエステル製ベース層１１とポリエステル製不織布層１３との間に無機酸化物層１２が設けられる。このような無機酸化物層を設けることにより、支持体全体の透湿度および結果として貼付製剤の透湿度が抑制され、これにより、いわゆるＯＤＴ効果によって薬物の放出性を高めることができる。さらに、無機酸化物は貼付製剤の基材として用いるに十分な透明性を有するので、塗装等を行わなくても皮膚に貼り付けた際に目立たない。その結果、塗料等による不都合を防止することができる。加えて、金属とは異なり、貼付製剤を貼り付けた状態で使用者がＭＲＩ、ＣＴ等の検査を受けた場合でも不都合を生じない。
【００１５】
無機酸化物層１２は、上記のような効果が得られる限りにおいて任意の適切な無機酸化物で構成される。具体例としては、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化インジウムが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、組み合わせて用いてもよい。好ましくは、酸化アルミニウム、酸化ケイ素である。これらは、特に汎用性が高く、透明性にも優れるからである。
【００１６】
無機酸化物層１２は、代表的には、無機酸化物をポリエステル製ベース層に蒸着することにより形成される。無機酸化物層の厚みは、好ましくは１ｎｍ〜３００ｎｍであり、より好ましくは１ｎｍ〜２００ｎｍであり、さらにより好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍであり、さらにより好ましくは３ｎｍ〜５０ｎｍであり、さらにより好ましくは５ｎｍ〜２０ｎｍであり、特に好ましくは７ｎｍ〜１２ｎｍである。無機酸化物層の厚みがこのような範囲であれば、低い透湿度を維持しつつ、貼付時の目立たなさをさらに改善することができる。さらに、ポリエステル製ベース層とポリエステル製不織布層との間に介在するにもかかわらず、これらの層間の密着性を十分に確保することができる。
【００１７】
Ａ−３．ポリエステル製不織布層
ポリエステル製不織布層１３は、粘着剤層２０に隣接するように配置される。ポリエステル製不織布層は、任意の適切なポリエステル製不織布により構成される。不織布を構成するポリエステルとしては、ポリエステル製ベース層について上記Ａ−１項で説明したポリエステルが挙げられる。不織布を構成するポリエステルは、ポリエステル製ベース層を構成するポリエステルと同種であってもよく、異種であってもよい。好ましくは、不織布を構成するポリエステルは、ポリエステル製ベース層を構成するポリエステルと同種である。無機酸化物層が介在しても、ポリエステル製不織布層とポリエステル製ベース層との密着性を非常に優れたものとすることができるからである。なお、本明細書において「ポリエステルが同種」とは、主たる繰り返し単位を構成するモノマーが同一であることを意味し、共重合成分（例えば、他のエステル繰り返し単位）が異なっていてもよく、重合度が異なっていてもよい。不織布は、ポリエステル繊維を用いた任意の適切な方法で形成され得る。不織布の形成方法の具体例としては、抄紙法、水流絡合法、ニードルパンチ法、スパンボンド法、メルトブロー法等が挙げられる。
【００１８】
ポリエステル製不織布層を粘着剤層に隣接して配置することにより、粘着剤層の支持体に対する投錨性を顕著に高めることができる。ポリエステル製不織布は、ポリエステル繊維が不規則に配置されており、ポリエステル繊維が規則的に配置されたポリエステル製織布または編布などよりも、その表面の凹凸がより大きいので、粘着剤層を構成する粘着剤がその凹凸に入り込みやすいからである。さらに、ポリエステル製不織布層を粘着剤層に隣接して配置することにより、ポリエステル製不織布層および粘着剤層の両方で無機酸化物層を保護することができるので、無機酸化物層の保護をより強固にすることができ、結果として、無機酸化物層の耐久性を顕著に高めることができる。加えて、ポリエステル製不織布層を設けることにより、支持体の柔軟性を維持しつつ、支持体としての自己支持性を確保することができる。
【００１９】
ポリエステル製不織布の坪量（目付量）は特に限定されない。好ましくは、不織布の坪量は、一般的に使用される不織布の坪量よりも小さい。このような坪量であれば、皮膚面への貼付後の違和感を低減させることができる。具体的には、不織布の坪量は、好ましくは５ｇ／ｍ２〜２５ｇ／ｍ２であり、より好ましくは５ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは８ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２である。坪量が５ｇ／ｍ２未満である場合には、支持体と粘着剤層との投錨性（アンカー効果）向上が充分に得られない場合がある。坪量が２５ｇ／ｍ２を超える場合には、皮膚貼付時に不織布による違和感を生じる場合がある。
【００２０】
Ｂ．粘着剤層
粘着剤層２０は、粘着性ポリマーを含む粘着剤と薬物とを含有する。粘着剤層に使用される粘着剤は特に限定されない。粘着剤の具体例としては、アクリル系重合体を含むアクリル系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体など）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン等のゴム系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分とエチレングリコール等の多価アルコール成分からなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。これらの粘着剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。皮膚接着性の観点から非含水系の粘着剤層が好ましく、したがって、疎水性粘着剤が好ましい。ここで、非含水系の粘着剤層とは、水分を全く含まないものに厳密に限定されるものではなく、空中湿度、皮膚等に由来する若干量の水分を含む粘着剤層も包含する。
【００２１】
１つの実施形態においては、粘着剤層（実質的には、粘着剤）は、粘着性ポリマーとしてアクリル系ポリマーを含む。本発明によれば、上記のとおり、支持体によって透湿度を非常に良好に抑制することができるので、透湿度が比較的大きいというアクリル系ポリマーの問題を解決して、アクリル系ポリマーの多くの利点を有効に活用することができる。好ましくは、アクリル系ポリマーは、常温（例えば、２５℃）で粘着性を有する。このようなアクリル系ポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーであり、さらに好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とし、これに官能性単量体を共重合して得られたアクリル系ポリマーである。ここで、主成分とは、共重合体の全単量体の総重量に基づき、５０重量％以上含まれる単量体を意味する。
【００２２】
上記アクリル系ポリマーにおける（メタ）アクリル酸アルキルエステル（以下、主成分単量体ともいう）としては、任意の適切な（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることができる。代表例としては、アルキル基が４個〜１３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
本明細書において「官能性単量体」とは、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有するとともに、官能基を側鎖に有する単量体を意味する。官能性単量体の具体例としては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドなどのアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフリルエステルなどのアルコキシル基含有単量体が挙げられる。官能性単量体は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、粘着剤層の感圧粘着性、凝集性などの観点から、カルボキシル基含有単量体が好ましく、（メタ）アクリル酸がさらに好ましい。
【００２４】
アクリル系ポリマーとして、主成分単量体と官能性単量体と他の単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーを用いてもよい。当該他の単量体としては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾールが挙げられる。他の単量体は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２５】
本発明における特に好ましいアクリル系ポリマーとしては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体が挙げられる。好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体である。
【００２６】
アクリル系ポリマーにおける共重合比率（単量体の使用比率）は、使用される単量体の全重量に対して、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主成分単量体）が５０重量％〜９９．９重量％であり、官能性単量体が０．１重量％〜１０重量％であり、他の単量体が０重量％〜４９．９重量％である。このような共重合比率を採用することにより、ヒト皮膚への接着性がよく、接着および剥離の繰り返しが容易であるアクリル系ポリマーが得られる。
【００２７】
アクリル系ポリマーは、任意の適切な重合方法により得ることができる。例えば、上記の単量体に重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルなど）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、５０℃〜７０℃で５時間〜４８時間反応させて得ることができる。
【００２８】
粘着剤層における粘着性ポリマー（例えば、上記アクリル系ポリマー）の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは３０重量％〜７０重量％であり、より好ましくは４０重量％〜７０重量％である。粘着性ポリマーの量が３０重量％を下回ると、粘着剤層の内部凝集力が低下する可能性がある。粘着性ポリマーの量が７０重量％を超えると、粘着剤層のタックが低下する、または後述の有機液状成分の添加量が不足する可能性がある。
【００２９】
粘着剤層に含まれる薬物は特に限定されない。好ましくは、ヒトなどの哺乳動物にその皮膚を通して投与し得る薬物、すなわち経皮吸収可能な薬物である。そのような薬物の具体例としては、全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、中枢神経薬、抗痴呆薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、禁煙補助薬が挙げられる。
【００３０】
薬物は、疾患、状態または障害の治療において所望の結果、例えば所望の治療結果をもたらすのに十分な量（すなわち、有効量）で粘着剤層中に存在することができる。有効量の薬物とは、例えば非毒性ではあるが、特定の時間にわたって選択された効果をもたらすのに十分な量の薬物を意味する。このような量は、当業者によって容易に決定することができる。
【００３１】
粘着剤層における薬物の量は、その経皮吸収用薬物の効果を満たし、粘着剤の接着特性を損なわない範囲であれば特に限定されない。具体的には、薬物の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．１重量％〜６０重量％であり、より好ましくは０．５重量％〜４０重量％である。薬物の量が０．１重量％より少ないと、治療効果が十分でない場合がある。薬物の量が６０重量％より多いと、粘着剤層を構成する粘着剤、およびその他添加剤の含有量が低くなり、十分な皮膚接着性が得られない可能性があり、また経済的にも不利な場合がある。
【００３２】
粘着剤層（実質的には、粘着剤）には、必要に応じて、有機液状成分をさらに含有させることができる。有機液状成分を用いることにより、例えば、粘着性を調節し、および／または薬物の経皮吸収を促進することができる。有機液状成分としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンなどの油脂類；酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトールなどの有機溶媒；液状界面活性剤；ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、ジエチルセバケート、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチルなどの可塑剤；流動パラフィンなどの炭化水素類；エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸エステルなどのエステル類が挙げられる。有機液状成分は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３３】
好ましい有機液状成分としては、脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル（特に、モノ、ジまたはトリグリセリド）、アセチルクエン酸トリブチルが挙げられる。これらは、粘着剤層の可塑化作用に優れる。これらのうち、脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルについては、粘着剤層中の粘着性ポリマーとの相溶性を保ち、かつ、貼付製剤を調製する際の加熱工程での揮散を防ぐという観点から、高級脂肪酸と低級１価アルコールとの脂肪酸エステルが好ましい。高級脂肪酸としては、好ましくは１２個〜１６個、より好ましくは１２個〜１４個の炭素原子を有する脂肪酸が挙げられる。具体例としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸が挙げられる。低級１価アルコールとしては、１個〜４個の炭素原子を有する１価アルコールが挙げられる。具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールが挙げられる。
【００３４】
粘着剤層（実質的には、粘着剤）における有機液状成分の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは１０重量％〜７０重量％であり、より好ましくは２０重量％〜６０重量％であり、さらに好ましくは３０重量％〜５０重量％である。有機液状成分の量が１０重量％を下回ると、貼付製剤を剥がす際に角質が剥がれ、皮膚にダメージを及ぼす可能性がある。有機液状成分の量が７０重量％を超えると、接着性が不十分になる可能性がある。
【００３５】
粘着剤層（実質的には、粘着剤）は、本発明の効果を損なわない範囲で、任意の他の成分をさらに含有してもよい。このような任意成分としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール等のアミン−ケトン系老化防止剤、Ｎ，Ｎ’−ジ−２−ナフチル−ｐ−フェニレンジアミン等の芳香族第２級アミン系老化防止剤、２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン重合体等のモノフェノール系老化防止剤、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）等のビスフェノール系老化防止剤、２，５−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン等のポリフェノール系老化防止剤、カオリン、含水二酸化ケイ素、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１０００などの充填剤、プロピレングリコール、ポリブテン、マクロゴール１５００等の軟化剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラック、カルミン、β−カロテン、銅クロロフィル、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、カンゾウエキス等の着色剤、ウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール等の清涼化剤、スペアミント油、チョウジ油、バニリン、ベルガモット油、ラベンダー油等の香料などが挙げられる。含有されるべき他の成分の種類および量は、目的に応じて適切に設定され得る。
【００３６】
本発明においては、必要に応じて、粘着剤層（実質的には、粘着剤層形成組成物）に、紫外線照射、電子線照射等の放射線照射などによる物理的架橋処理、または各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。
【００３７】
架橋剤は、薬物によって架橋の形成が阻害されない架橋剤であれば特に制限されない。架橋剤の具体例としては、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）など）、金属酸化物（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、多官能性イソシアネート化合物、有機金属化合物（例えば、ジルコニウムおよび亜鉛アラニネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛、チタン化合物など）、金属アルコラート化合物（例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプロピレート、アルミニウムsec−ブチレートなど）、および金属キレート化合物（例えば、ジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）など）が挙げられる。架橋剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。多官能性イソシアネート化合物および金属キレート化合物が好ましい。カルボキシル基を有するアクリル系粘着剤における架橋効率が高いからである。
【００３８】
架橋剤を用いる場合の使用量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜５重量％である。架橋剤の量が０．０１重量％より少ないと、架橋点が少なすぎて粘着剤層に充分な凝集力が付与できず、剥離時に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現するおそれがある。架橋剤の量が１０重量％より多いと、凝集力は大きいが充分な皮膚接着力が得られなくなる場合がある。また、未反応の架橋剤の残留によって皮膚刺激が起こるおそれがある。
【００３９】
化学的架橋処理は、例えば、架橋剤の粘着剤層への添加後、架橋反応温度以上に加熱して保管する工程、すなわち、熟成工程を経ることにより実施することができる。加熱温度および加熱時間は、架橋剤の種類に応じて適宜選択される。加熱温度は、好ましくは６０℃〜９０℃であり、より好ましくは６０℃〜８０℃である。加熱時間は、好ましくは１２時間〜９６時間であり、より好ましくは２４時間〜７２時間である。有機液状成分を含み、架橋された粘着剤層はゲル状を呈することで、適度な皮膚接着性を有し、剥離時に糊残りし難い凝集性を有するので好ましい。
【００４０】
Ｃ．貼付製剤
本発明の貼付製剤は、上記Ａ項に記載の支持体の一方の面に、上記Ｂ項に記載の粘着剤層が形成されてなる。本発明の貼付製剤は、経皮吸収型製剤として提供されるものであり、マトリクス型貼付製剤、リザーバー型貼付製剤等として提供され、特に、マトリクス型貼付製剤として提供される。
【００４１】
貼付製剤の透湿度は、好ましくは０．１ｇ／ｍ２・２４ｈ〜８０ｇ／ｍ２・２４ｈであり、より好ましくは０．５ｇ／ｍ２・２４ｈ〜７０ｇ／ｍ２・２４ｈであり、さらに好ましくは１ｇ／ｍ２・２４ｈ〜６０ｇ／ｍ２・２４ｈである。貼付製剤の透湿度がこのような範囲であれば、十分なＯＤＴ効果が得られ、薬物の放出性を高めることができる。本発明によれば、貼付製剤全体の透明性を維持しつつ、このような非常に低い透湿度を実現することができる。貼付製剤の透湿度は、支持体の無機酸化物層の厚み、ポリエステル製ベース層の厚みおよび材料、ならびに、ポリエステル製不織布層の厚み、材料および坪量等を調整することにより制御することができる。透湿度は、ＪＩＳ Ｌ１０９９に準じて測定することができる。
【００４２】
実用的には、粘着剤層の粘着面を使用前に保護するため、剥離ライナーで覆うことができる。剥離ライナーは、特に限定されない。剥離ライナーの具体例としては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくはこれらから選ばれたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。バリアー性、価格、材料の選択容易性の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂製剥離ライナーが好ましい。剥離ライナーを粘着剤層からさらに容易に剥離可能とするために、剥離ライナーの粘着剤層側表面に表面剥離処理を施してもよい。
【００４３】
剥離ライナーは、加工の施しやすさや加工精度を考慮すれば、均一な厚みを有するものが好ましい。剥離ライナーの厚みは、貼付製剤の製造の容易性、剥離ライナーのコスト、貼付製剤の携帯性、操作性などの観点から、好ましくは２５μｍ〜２００μｍであり、さらに好ましくは５０μｍ〜１５０μｍである。
【００４４】
本発明の貼付製剤は、任意の適切な方法により製造することができる。例えば、以下の方法が挙げられる。まず、支持体を作製する。具体的には、ポリエステル製フィルム表面に無機酸化物を蒸着し、ポリエステル製ベース層／無機酸化物層の積層体を得る。次いで、当該積層体の無機酸化物層上にポリエステル製不織布を積層し、支持体を得る。ポリエステル製不織布の積層は、例えば当該積層体の無機酸化物層側に任意の接着剤をグラビアコーターなどによって乾燥塗布量が１〜３ｇ／ｍ２程度になるように塗布し、必要に応じて加熱しながら不織布を圧着することによって行われ得る。接着剤としては、ポリエステル系、アクリル系、塩化ビニル系、酢酸ビニル系、ゴム系、ウレタン系などの公知の接着剤を用いることができる。次いで、剥離ライナーを用意し、剥離ライナーの片面に粘着剤層を積層し、該粘着剤層上に支持体を積層して積層シートを得る。あるいは、支持体のポリエステル製不織布層に粘着剤層を積層し、該粘着剤層上に剥離ライナーを積層して積層シートを得る。支持体と粘着剤層の積層の手法は、特に限定されない。具体例としては、塗布、接着、融着、溶着などが挙げられる。好ましくは、薬物、粘着性ポリマーおよび有機溶媒などを含む粘着剤を調製し、これを剥離ライナーまたは支持体上に塗布した後、有機溶媒を乾燥、除去させる方法が採用される。得られた積層シートを所定の形状に切断し、貼付製剤を得る。所望により、貼付製剤を、任意の適切な包装容器で包装することができる。包装容器としては、樹脂フィルム、金属箔およびそれらの積層フィルムで作成された袋などが通常用いられる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例には限定されない。なお、特に明記しない限り、実施例における「部」および「％」は重量基準である。
【００４６】
＜支持体の調製＞
支持体Ａ：厚み４μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを用いた
支持体Ｂ：支持体Ａの片面に、厚み１０ｎｍで酸化アルミニウムを蒸着した
支持体Ｃ：支持体Ｂの蒸着面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
支持体Ｄ：支持体Ａの片面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
支持体Ｅ：支持体Ａの片面に、厚み１０ｎｍで酸化ケイ素を蒸着し、その蒸着面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
支持体Ｆ：厚み１２μｍのＰＥＴフィルムの片面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
支持体Ｇ：厚み２５μｍのＰＥＴフィルムの片面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
【００４７】
[予備試験]
支持体Ｄ、ＦおよびＧについて、下記ａ．〜ｂ．の評価に供した。結果を下記表１に示す。
【００４８】
ａ．透湿度
支持体Ｄ、ＦおよびＧの透湿度を、ＪＩＳ Ｌ１０９９「繊維製品の透湿度試験方法」に記載の透湿カップを用い、当該規定に準じて、下記の手順で測定した：
１）透湿カップに塩化カルシウム約２５ｇを秤量した。
２）直径７０ｍｍの円形状に切断した支持体を、カップと同心円になるように載せた。
３）透湿カップに合成樹脂製のパッキンおよび金属リングを順次装着し、蝶ナットで固定した装着側面をビニル粘着テープでシールし、試験体とした。
４）試験体を、温度４０±２℃、相対湿度９０±５％に保った恒温恒湿器中に入れた。
５）１６時間以上経過後に恒温恒湿器から試験体を取り出し、室温と平衡後重量を測定し、これを初期重量（以下、［初期］と記載）とした。
６）試験体を再度、温度４０±２℃、相対湿度９０±５％に保った恒温恒湿器中に入れた。
７）手順６）から２４時間後に恒温恒湿器から試験体を取り出し、室温と平衡後重量を測定し、これを２４時間後の重量（以下、［２４時間］と記載）とした。
８）試験体を再度、温度４０±２℃、相対湿度９０±５％に保った恒温恒湿器中に入れた。
９）手順８）から２４時間後に恒温恒湿器から試験体を取り出し、室温と平衡後重量を測定し、これを４８時間後の重量（以下、［４８時間］と記載）とした。
１０）次の式によって各試験体について算出した値を、整数値に丸めた値を透湿度とした。
透湿度（ｇ／ｍ２・２４ｈ）＝（２４０×ｍ）／（ｔ×ｓ）
ｓ：透湿面積（ｃｍ２）＝２８．２６
ｔ：２回の秤量間隔の時間の合計（ｈ）＝４８
ｍ：２回の秤量間隔の増加質量の合計（ｍｇ）
透湿面積ｓは円周率を３．１４として透湿カップの内径：３．０（ｃｍ）から算出した値である。また、秤量間隔とは［初期］から［２４時間］、または［２４時間］から［４８時間］のことを表しており、ｍは以下のように表すことができる。
ｍ＝（［２４時間］−［初期］）＋（［４８時間］−［２４時間］）＝［４８時間］−［初期］
得られた透湿度を下記表１に示す。
【００４９】
ｂ．剛軟度
ＪＩＳ Ｌ１０９６に規定されるハートループ法に従って、以下の手順で支持体Ｄ、ＦおよびＧの剛軟度測定実験を実施した。結果を下記表１に示す。なお、ハートループ法における剛軟度は、一般的に値が小さいほどサンプルが硬く、値が大きいほどサンプルが柔らかいことを表す。
１）各支持体を２ｃｍ×２５ｃｍの大きさに切断した。
２）得られた試験片を、有効長が２０ｃｍとなるように、かつ不織布面が内部を向くようにしてハートループを形成し、粘着テープで両端を固定し、固定点を上とした状態で水平に保持した。
３）１分経過後、頂部（固定点）とループの最下点との距離Ｌ（ｍｍ）を整数位まで測定した。
４）２）の手順において、不織布面が外部を向くようにした以外は２）と同様にし、３）の手順を実行した。
５）３）および４）にて得られた値から平均値を算出し、支持体の剛軟度とした。
【００５０】
［参考例１］
不活性ガス雰囲気下、９５部のアクリル酸２−エチルへキシル、５部のアクリル酸、および重合開始剤としての０．２部の過酸化ベンゾイルを、酢酸エチル中で配合し、溶液重合させて、重量平均分子量約１５０万のアクリル系ポリマーＡの溶液を得た。固形分として４３部のアクリル系ポリマーＡを含む酢酸エチル溶液、１７部の硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）、４０部の有機液状成分としてのイソプロピルミリステートを調合した。この調合液を、剥離ライナーとしての厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム上に、乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布し、熱風循環式乾燥機中８０℃で５分間乾燥して粘着剤層を得た。この粘着剤層を、支持体Ｄの不織布面に貼り合わせ、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記ｃ．〜ｅ．の評価に供した。結果を下記表１に示す。
【００５１】
［参考例２］
支持体Ｄの代わりに支持体Ｆを用いたこと以外は参考例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記ｃ．〜ｅ．の評価に供した。結果を下記表１に示す。
【００５２】
［参考例３］
支持体Ｄの代わりに支持体Ｇを用いたこと以外は参考例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記ｃ．〜ｅ．の評価に供した。結果を下記表１に示す。
【００５３】
ｃ．ヘアレスマウス皮膚透過性試験
１）直径８ｍｍの円形に切断した参考例１〜３の貼付製剤を剥離ライナーから剥がし、直径２０ｍｍの円形に打ち抜いたヘアレスマウス摘出皮膚の角質面に貼り付けた。
２）手順１）にて調製した皮膚を、製剤貼付面の裏面がレセプター液に接触するようにフロースルー型拡散セルに装着した。なお、レセプター液として３２℃の生理食塩水を用いた。
３）３時間ごとにレセプター液をサンプリングし、サンプリング液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法にて定量し、１２時間までの累積透過量（μｇ／ｃｍ２・１２ｈ）を求めた。
さらに、以下の基準により、薬物透過性を評価した。
（基準）
○：累積透過量が参考例１よりも多い
×：累積透過量が参考例１よりも少ない
累積透過量および薬物透過性の評価を下記表１に示す。
【００５４】
ｄ．貼付感の評価
実際に貼付製剤を適用することを想定し、５ｃｍ×５ｃｍに打ち抜いた参考例１〜３の貼付製剤を剥離ライナーから剥離して肌に貼付した際の貼付感を以下の基準で評価した。結果を下記表１に示す。
（基準）
○：ゴワゴワ感（違和感）がない
△：弱いゴワゴワ感（違和感）がある
×：強いゴワゴワ感（違和感）がある
【００５５】
ｅ．投錨性の評価
参考例１〜３の貼付製剤について、薄い金属の平板部分を粘着剤層に軽く押し当てたまま水平方向に動かし、粘着剤層と支持体の剥離の有無を目視で確認し、以下の基準で投錨性を評価した。結果を下記表１に示す。
（基準）
○：支持体と粘着剤層の間に剥離が認められない
×：支持体と粘着剤層の間に剥離が認められる
【００５６】
【表１】
【００５７】
表１から明らかなように、支持体のベース層が厚いほど、支持体の透湿度が低下し、また剛軟度も低下している。また、参考例２および参考例３の貼付製剤は、参考例１の貼付製剤よりも累積薬物透過量が明らかに多い。これは、透湿度が低い支持体を用いたことによって高いＯＤＴ効果が生じたことを示している。一方、貼付感については、参考例１の貼付製剤が最も優れており、参考例２の貼付製剤は許容範囲内であるものの若干の違和感を感じさせるものであり、参考例３の貼付製剤は強い違和感を感じさせるものであった。これは、支持体の剛軟度が低い（すなわち、硬い）ために、貼付製剤としての柔軟性が不足していることを示している。以上の結果から、支持体のベース層を厚くすることによって透湿度を低下させ、これにより、貼付製剤としての薬物透過性を向上させることができるが、このような場合には、柔軟性が低下し、貼付感との両立が困難となることが明らかとなった。
【００５８】
［実施例１］
不活性ガス雰囲気下、９５部のアクリル酸２−エチルへキシル、５部のアクリル酸、および重合開始剤としての０．２部の過酸化ベンゾイルを、酢酸エチル中で配合し、溶液重合させて、重量平均分子量約１５０万のアクリル系ポリマーＡの溶液を得た。固形分として４３部のアクリル系ポリマーＡを含む酢酸エチル溶液、１７部の硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）、４０部の有機液状成分としてのイソプロピルミリステート、および０．０７５２５部のイソシアネート系架橋剤を調合した。この調合液を、剥離ライナーとしての厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム上に、乾燥後の厚さが６０μｍとなるように塗布し、熱風循環式乾燥機中８０℃で５分間乾燥して粘着剤層を得た。この粘着剤層を、支持体Ｃの不織布面に貼り合わせ、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜６．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００５９】
［実施例２］
支持体Ｃの代わりに支持体Ｅを用いたこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜６．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００６０】
［比較例１］
支持体Ｃの代わりに支持体Ａを用い、粘着剤層をＰＥＴ面に積層したこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜５．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００６１】
［比較例２］
支持体Ｃの代わりに支持体Ｂを用い、粘着剤層を酸化アルミニウム蒸着面に積層したこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜６．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００６２】
［比較例３］
支持体Ｃの代わりに支持体Ｄを用い、粘着剤層を不織布面に積層したこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜５．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００６３】
１．透湿度
上記ａ．の評価方法において、支持体の代わりに実施例１〜２、および比較例１〜３の貼付製剤を対象にして透湿度を測定した。その際、剥離ライナーは除去して試験した。結果を下記表２に示す。
【００６４】
２．剛軟度
上記ｂ．の評価方法において、実施例１〜２、比較例１〜３の貼付製剤を対象にして、１ｃｍ×１５ｃｍの大きさに切断して試験片とし、その有効長を１３ｃｍとして粘着剤層が内部を向くようにしてハートループを形成したこと以外は同様にして、剛軟度の測定を行った。結果を下記表２に示す。
【００６５】
３．ヘアレスマウス皮膚透過性試験
上記ｃ．の評価方法において、実施例１〜２、比較例１〜３の貼付製剤を対象にしてヘアレスマウス皮膚透過性試験を行い、１２時間までの累積透過量（μｇ／ｃｍ２・１２ｈ）を求めた。
さらに、以下の基準により、薬物透過性を評価した。
（基準）
○：累積透過量が比較例３よりも多い
×：累積透過量が比較例３よりも少ない
累積透過量および薬物透過性の評価を下記表２に示す。
【００６６】
４．取扱い性の評価
実際に貼付製剤を適用することを想定し、５ｃｍ×５ｃｍに打ち抜いた実施例１〜２、比較例１〜３の貼付製剤を剥離ライナーから剥離して肌に貼付する際の取扱い性を以下の基準で評価した。結果を下記表２に示す。
（基準）
○：シワを入れずに肌に貼付することが容易である
×：シワを入れずに肌に貼付することが困難である
【００６７】
５．投錨性の評価
上記ｅ．の評価方法において、実施例１〜２、比較例１〜３の貼付製剤を対象にしたこと以外は同様にして、投錨性の評価を行った。結果を下記表２に示す。
【００６８】
６．無機酸化物層の耐久性の評価
無機酸化物層を有する支持体を用いた実施例１〜２および比較例２の貼付製剤に対して、以下の手順で摩擦した後、透湿度を測定した。
１）厚さ７５μｍ、縦１０ｃｍ×横１０ｃｍの片面に剥離処理がなされたＰＥＴフィルムの中心部から、縦４．５ｃｍ×横４．５ｃｍの面積を打ち抜いて取り除いた。
２）ライナーから剥離した貼付製剤の粘着剤層を、ＰＥＴフィルムの除去部分をすべて貼付製剤が覆うようにしてＰＥＴフィルムの剥離処理がなされた面に貼りつけ、試験体とした。
３）試験体のＰＥＴフィルムと貼付製剤が貼り合わさった部分を指で挟んで持ち、製剤の支持体面に対し直径１ｃｍの金属棒を押し当て、試験体を屈曲させた状態で毎秒１往復の速度で４０回摩擦した。
測定した摩擦後の透湿度から、以下の評価基準で耐久性を評価した。
（基準）
○：摩擦後の透湿度が比較例１の透湿度を下回る
×：摩擦後の透湿度が比較例１の透湿度を上回る
摩擦後の透湿度および無機酸化物層の耐久性の評価を下記表２に示す。
【００６９】
【表２】
【００７０】
表２から明らかなように、無機酸化物層を有する支持体を用いた実施例１〜２および比較例２の貼付製剤は、無機酸化物層を有さない支持体を用いた比較例１および３の貼付製剤に比べて透湿度が低く、高い薬物透過性を示す。さらに、実施例１の貼付製剤は、無機酸化物層と不織布層とを組み合わせて用いることにより、無機酸化物層を単独で用いる比較例２および不織布層を単独で用いる比較例３と比較して、透湿度の低減度合いが格段に大きい。このことから、無機酸化物層と不織布層とを組み合わせて用いることにより、相乗効果が得られ得ることが示唆される。また、不織布層を有する支持体を用いた実施例１〜２および比較例３の貼付製剤は、柔軟性が適度で、優れた取扱い性を示す。一方、比較例１および２の貼付製剤は、剛軟度が高く、つまり柔軟性が高すぎて貼付が困難であった。さらに、不織布層を有する支持体を用いた実施例１〜２および比較例３の貼付製剤は優れた投錨性を示し、不織布層を有さない支持体を用いた比較例１および２の貼付製剤は投錨性が不十分であるので、不織布層が粘着剤層の投錨に重要であることがわかる。加えて、無機酸化物層の耐久性については、実施例１〜２の貼付製剤の摩擦後の透湿度の増加度合いは、比較例２の貼付製剤に比べて格段に小さく、耐久性が高いことがわかる。
【００７１】
以上のように、本発明の実施例による貼付製剤は、適度な柔軟性を維持しつつ、透湿度を低下させて薬物の放出性を効果的に向上させるだけでなく、無機酸化物層の耐久性を向上させ、かつ、優れた取扱い性および粘着剤層の投錨性を実現することができる。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の貼付製剤は、薬物の経皮投与等に好適に利用され得る。
【符号の説明】
【００７３】
１０ 支持体
１１ ポリエステル製ベース層
１２ 無機酸化物層
１３ ポリエステル製不織布層
２０ 粘着剤層
１００ 貼付製剤
【技術分野】
【０００１】
本発明は、支持体と薬物を含有する粘着剤層とを有し、当該支持体が無機酸化物層を含む貼付製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、皮膚面に適用することにより、生体内に薬物を送達する経皮吸収型貼付製剤が開発されている。この貼付製剤は、血漿中薬物濃度を有効治療域内に長時間維持でき、簡便に適用でき、または初回肝臓通過効果を回避できるなどの優れた利点から注目されている。このような貼付製剤については、小さな製剤面積で、または短い貼付時間で十分な薬効を発揮する製剤を実現することが、患者の生活の質（ＱＯＬ）の向上につながると期待される。このような製剤を実現するためには、薬物の放出性を向上させることが必要になる。貼付製剤の薬物放出性は、一般的に、貼付製剤内の薬物濃度を高くする、吸収促進剤を添加するなどの手段により増大させることができる。しかし、これらの手段は、貼付製剤（または薬物含有粘着剤層）の物性や薬物安定性に悪影響を及ぼす可能性があり、解決手段の確立に際し時間と費用が大幅にかかることが懸念される。
【０００３】
上記のような問題を回避するために、密封包帯療法（ＯＤＴ）効果を利用して薬物の放出性を向上させる技術が提案されている。これらの技術は、基本的には、貼付製剤を低透湿性とするものである。例えば、特許文献１には、支持体を剥離容易かつ低透湿性のカバー材で覆うことでＯＤＴ効果を生じさせ、薬物の放出性を向上させることが記載されている。特許文献１に記載の技術は、支持体を低透湿性とするのではなく、低透湿性のカバー材を用いることにより、低透湿性を実現している。また、特許文献２には、低透湿性の支持体を用いてＯＤＴ効果を生じさせ、薬物の放出性を向上させる技術が記載されている。低透湿性の支持体として、特定のポリマーフィルムの単一層または積層体が記載されている（例えば、段落０３６９−０３８２）。
【０００４】
しかし、特許文献１に記載の貼付製剤は支持体自体が低透湿性を担うものではない。また、特許文献２に記載の貼付製剤は支持体自体が低透湿性を担うものの、薬物含有粘着剤層の投錨性に改善の余地がある。薬物含有粘着剤層の投錨性が不足すると、貼付性に悪影響を及ぼしかねず、期待通りの効果が得られない事態が生じ得る。したがって、ＯＤＴ効果を十分に利用することができ、薬物の放出性に優れ、かつ薬物含有粘着剤層の投錨性に優れる貼付製剤が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平４−２４４０１９号公報
【特許文献２】米国特許出願公開２００６−００７８６０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は上記従来の課題を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、透湿度が非常に低く、十分なＯＤＴ効果を有し、薬物の放出性および薬物含有粘着剤層の投錨性に優れ、かつ、好ましい貼付感を有する貼付製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、貼付製剤の支持体において、薄いポリエステル製ベース層とポリエステル製不織布層との間に非常に薄い無機酸化物層を介在させることにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。さらに、本発明者らは、このような構成の支持体を用いることにより、無機酸化物層に耐久性を付与することができ、結果として、屈曲や摩擦による無機酸化物層の脱落を良好に防止することができ、かつ、貼付製剤の柔軟性および薬物含有粘着剤層の投錨性に優れることも見出した。
【０００８】
本発明の貼付製剤は、支持体と、該支持体の片面上に、粘着性ポリマーおよび薬物を含有する粘着剤層と、を備える。該支持体は、ポリエステル製ベース層と無機酸化物層とポリエステル製不織布層とをこの順に有し、該ポリエステル製ベース層の厚みは、１．０μｍ〜１６μｍであり、該粘着剤層は、該ポリエステル製不織布層に積層されている。
好ましい実施形態においては、上記無機酸化物層の厚みは１ｎｍ〜３００ｎｍである。
好ましい実施形態においては、上記貼付製剤の透湿度は、０．１ｇ／ｍ２・２４ｈ〜８０ｇ／ｍ２・２４ｈである。
好ましい実施形態においては、上記粘着性ポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーである。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層の厚みは１０μｍ〜２００μｍである。
好ましい実施形態においては、上記粘着剤層は、有機液状成分をさらに含む。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、薄いポリエステル製ベース層とポリエステル製不織布層との間に非常に薄い無機酸化物層を介在させることにより、透湿度が非常に低く、十分なＯＤＴ効果を有し、薬物の放出性に優れた貼付製剤を得ることができる。また、このような構成の支持体を用いることにより、無機酸化物層に耐久性を付与することができ、結果として、屈曲や摩擦による無機酸化物層の脱落を良好に防止することができる。さらに、このような構成の支持体を用いることにより、優れた薬物含有粘着剤層の投錨性を実現することができ、また、高い柔軟性が得られることから、優れた貼付感を実現することができる。加えて、本発明の貼付製剤は、塗装等を行わなくても皮膚に貼り付けた際に目立たないので、塗料等による悪影響が排除される。さらに、本発明の貼付製剤は、貼り付けた状態で使用者がＭＲＩ、ＣＴ等の検査を受けた場合でも不都合を生じない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の好ましい実施形態による貼付製剤の概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
図１は、本発明の好ましい実施形態による貼付製剤の概略断面図である。貼付製剤１００は、支持体１０と支持体１０の片面上に粘着剤層２０とを備える。粘着剤層２０は、粘着性ポリマーおよび薬物を含有する（実質的には、粘着性ポリマーを含む粘着剤と薬物とを含有する）。支持体１０は、ポリエステル製ベース層１１と無機酸化物層１２とポリエステル製不織布層１３とをこの順に有する。実用的には、ポリエステル製不織布層１３は、任意の適切な接着剤層（図示せず）を介して無機酸化物層１２に積層されている。貼付製剤１００においては、粘着剤層２０とポリエステル製不織布層１３とが積層されている。以下、各層について具体的に説明する。
【００１２】
Ａ．支持体
Ａ−１．ポリエステル製ベース層
ポリエステル製ベース層１１は、ポリエステル製フィルムで構成される。ポリエステルとしては、任意の適切なポリカルボン酸とポリオールとの重縮合物を用いることができる。具体例としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、これらの繰り返し単位と他のエステル繰り返し単位とを含む共重合体、およびこれらと他のエステル繰り返し単位からなるポリマーとの混合物が挙げられる。他のエステル繰り返し単位を形成するポリカルボン酸成分としては、例えば、イソフタル酸、ジフェニルジカルボン酸、ジフェニルエーテルジカルボン酸、ジフェニルスルホンジカルボン酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸；アジピン酸、セバチン酸などの脂肪族ジカルボン酸が挙げられる。ポリオール成分としては、例えば、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ヘキサメチレングリコールなどのアルキレングリコール；ハイドロキノン、レゾルシン、ビスフェノールＡなどの芳香族ジオール；ビス（ヒドロキシエトキシフェニル）スルホン、ビス（ヒドロキシエトキシフェニル）プロパンなどの脂肪族ジオール、ジエチレングリコールが挙げられる。ポリエチレンテレフタレート、エチレンテレフタレート繰り返し単位と他のエステル繰り返し単位とを含む共重合体、または、ポリエチレンテレフタレートと他のエステル繰り返し単位からなるポリマーとの混合物が好ましい。生体に対する安全性（非毒性）、実用性および汎用性に優れるからである。
【００１３】
ポリエステル製ベース層１１の厚みは、できるだけ薄い方が好ましい。厚みを薄くすることにより、支持体エッジによる刺激を低減させることができる。具体的には、厚みは、１．０μｍ〜１６μｍであり、好ましくは１．０μｍ〜１２μｍであり、より好ましくは１．０μｍ〜１０μｍであり、さらに好ましくは１．５μｍ〜８．０μｍであり、特に好ましくは２．０μｍ〜６．０μｍである。厚みが１．０μｍより薄い場合には、後述する不織布と積層して本発明の支持体を得ることが製造上困難で実用性が不十分となる場合がある。厚みが１６μｍを超える場合には、ポリエステルの剛性に起因して皮膚面へ貼付した場合に違和感（ゴワゴワ感）を生じる場合がある。
【００１４】
Ａ−２．無機酸化物層
本発明においては、ポリエステル製ベース層１１とポリエステル製不織布層１３との間に無機酸化物層１２が設けられる。このような無機酸化物層を設けることにより、支持体全体の透湿度および結果として貼付製剤の透湿度が抑制され、これにより、いわゆるＯＤＴ効果によって薬物の放出性を高めることができる。さらに、無機酸化物は貼付製剤の基材として用いるに十分な透明性を有するので、塗装等を行わなくても皮膚に貼り付けた際に目立たない。その結果、塗料等による不都合を防止することができる。加えて、金属とは異なり、貼付製剤を貼り付けた状態で使用者がＭＲＩ、ＣＴ等の検査を受けた場合でも不都合を生じない。
【００１５】
無機酸化物層１２は、上記のような効果が得られる限りにおいて任意の適切な無機酸化物で構成される。具体例としては、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化インジウムが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、組み合わせて用いてもよい。好ましくは、酸化アルミニウム、酸化ケイ素である。これらは、特に汎用性が高く、透明性にも優れるからである。
【００１６】
無機酸化物層１２は、代表的には、無機酸化物をポリエステル製ベース層に蒸着することにより形成される。無機酸化物層の厚みは、好ましくは１ｎｍ〜３００ｎｍであり、より好ましくは１ｎｍ〜２００ｎｍであり、さらにより好ましくは１ｎｍ〜１００ｎｍであり、さらにより好ましくは３ｎｍ〜５０ｎｍであり、さらにより好ましくは５ｎｍ〜２０ｎｍであり、特に好ましくは７ｎｍ〜１２ｎｍである。無機酸化物層の厚みがこのような範囲であれば、低い透湿度を維持しつつ、貼付時の目立たなさをさらに改善することができる。さらに、ポリエステル製ベース層とポリエステル製不織布層との間に介在するにもかかわらず、これらの層間の密着性を十分に確保することができる。
【００１７】
Ａ−３．ポリエステル製不織布層
ポリエステル製不織布層１３は、粘着剤層２０に隣接するように配置される。ポリエステル製不織布層は、任意の適切なポリエステル製不織布により構成される。不織布を構成するポリエステルとしては、ポリエステル製ベース層について上記Ａ−１項で説明したポリエステルが挙げられる。不織布を構成するポリエステルは、ポリエステル製ベース層を構成するポリエステルと同種であってもよく、異種であってもよい。好ましくは、不織布を構成するポリエステルは、ポリエステル製ベース層を構成するポリエステルと同種である。無機酸化物層が介在しても、ポリエステル製不織布層とポリエステル製ベース層との密着性を非常に優れたものとすることができるからである。なお、本明細書において「ポリエステルが同種」とは、主たる繰り返し単位を構成するモノマーが同一であることを意味し、共重合成分（例えば、他のエステル繰り返し単位）が異なっていてもよく、重合度が異なっていてもよい。不織布は、ポリエステル繊維を用いた任意の適切な方法で形成され得る。不織布の形成方法の具体例としては、抄紙法、水流絡合法、ニードルパンチ法、スパンボンド法、メルトブロー法等が挙げられる。
【００１８】
ポリエステル製不織布層を粘着剤層に隣接して配置することにより、粘着剤層の支持体に対する投錨性を顕著に高めることができる。ポリエステル製不織布は、ポリエステル繊維が不規則に配置されており、ポリエステル繊維が規則的に配置されたポリエステル製織布または編布などよりも、その表面の凹凸がより大きいので、粘着剤層を構成する粘着剤がその凹凸に入り込みやすいからである。さらに、ポリエステル製不織布層を粘着剤層に隣接して配置することにより、ポリエステル製不織布層および粘着剤層の両方で無機酸化物層を保護することができるので、無機酸化物層の保護をより強固にすることができ、結果として、無機酸化物層の耐久性を顕著に高めることができる。加えて、ポリエステル製不織布層を設けることにより、支持体の柔軟性を維持しつつ、支持体としての自己支持性を確保することができる。
【００１９】
ポリエステル製不織布の坪量（目付量）は特に限定されない。好ましくは、不織布の坪量は、一般的に使用される不織布の坪量よりも小さい。このような坪量であれば、皮膚面への貼付後の違和感を低減させることができる。具体的には、不織布の坪量は、好ましくは５ｇ／ｍ２〜２５ｇ／ｍ２であり、より好ましくは５ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２であり、さらに好ましくは８ｇ／ｍ２〜２０ｇ／ｍ２である。坪量が５ｇ／ｍ２未満である場合には、支持体と粘着剤層との投錨性（アンカー効果）向上が充分に得られない場合がある。坪量が２５ｇ／ｍ２を超える場合には、皮膚貼付時に不織布による違和感を生じる場合がある。
【００２０】
Ｂ．粘着剤層
粘着剤層２０は、粘着性ポリマーを含む粘着剤と薬物とを含有する。粘着剤層に使用される粘着剤は特に限定されない。粘着剤の具体例としては、アクリル系重合体を含むアクリル系粘着剤；シリコーンゴム、ジメチルシロキサンベース、ジフェニルシロキサンベース等のシリコーン系粘着剤；スチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体（例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体など）、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン等のゴム系粘着剤；ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルエチルエーテル、ポリビニルイソブチルエーテル等のビニルエーテル系粘着剤；酢酸ビニル−エチレン共重合体等のビニルエステル系粘着剤；ジメチルテレフタレート、ジメチルイソフタレート、ジメチルフタレート等のカルボン酸成分とエチレングリコール等の多価アルコール成分からなるポリエステル系粘着剤等が挙げられる。これらの粘着剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。皮膚接着性の観点から非含水系の粘着剤層が好ましく、したがって、疎水性粘着剤が好ましい。ここで、非含水系の粘着剤層とは、水分を全く含まないものに厳密に限定されるものではなく、空中湿度、皮膚等に由来する若干量の水分を含む粘着剤層も包含する。
【００２１】
１つの実施形態においては、粘着剤層（実質的には、粘着剤）は、粘着性ポリマーとしてアクリル系ポリマーを含む。本発明によれば、上記のとおり、支持体によって透湿度を非常に良好に抑制することができるので、透湿度が比較的大きいというアクリル系ポリマーの問題を解決して、アクリル系ポリマーの多くの利点を有効に活用することができる。好ましくは、アクリル系ポリマーは、常温（例えば、２５℃）で粘着性を有する。このようなアクリル系ポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーであり、さらに好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とし、これに官能性単量体を共重合して得られたアクリル系ポリマーである。ここで、主成分とは、共重合体の全単量体の総重量に基づき、５０重量％以上含まれる単量体を意味する。
【００２２】
上記アクリル系ポリマーにおける（メタ）アクリル酸アルキルエステル（以下、主成分単量体ともいう）としては、任意の適切な（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いることができる。代表例としては、アルキル基が４個〜１３個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキル基（例えば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル）である（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
本明細書において「官能性単量体」とは、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有するとともに、官能基を側鎖に有する単量体を意味する。官能性単量体の具体例としては、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸などのカルボキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルエステルなどのアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドなどのアミド基含有単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフリルエステルなどのアルコキシル基含有単量体が挙げられる。官能性単量体は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、粘着剤層の感圧粘着性、凝集性などの観点から、カルボキシル基含有単量体が好ましく、（メタ）アクリル酸がさらに好ましい。
【００２４】
アクリル系ポリマーとして、主成分単量体と官能性単量体と他の単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーを用いてもよい。当該他の単量体としては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾールが挙げられる。他の単量体は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２５】
本発明における特に好ましいアクリル系ポリマーとしては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル／酢酸ビニルの共重合体が挙げられる。好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸の共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステル／アクリル酸／Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの共重合体である。
【００２６】
アクリル系ポリマーにおける共重合比率（単量体の使用比率）は、使用される単量体の全重量に対して、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主成分単量体）が５０重量％〜９９．９重量％であり、官能性単量体が０．１重量％〜１０重量％であり、他の単量体が０重量％〜４９．９重量％である。このような共重合比率を採用することにより、ヒト皮膚への接着性がよく、接着および剥離の繰り返しが容易であるアクリル系ポリマーが得られる。
【００２７】
アクリル系ポリマーは、任意の適切な重合方法により得ることができる。例えば、上記の単量体に重合開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルなど）を添加して、溶媒（例えば、酢酸エチルなど）中で、５０℃〜７０℃で５時間〜４８時間反応させて得ることができる。
【００２８】
粘着剤層における粘着性ポリマー（例えば、上記アクリル系ポリマー）の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは３０重量％〜７０重量％であり、より好ましくは４０重量％〜７０重量％である。粘着性ポリマーの量が３０重量％を下回ると、粘着剤層の内部凝集力が低下する可能性がある。粘着性ポリマーの量が７０重量％を超えると、粘着剤層のタックが低下する、または後述の有機液状成分の添加量が不足する可能性がある。
【００２９】
粘着剤層に含まれる薬物は特に限定されない。好ましくは、ヒトなどの哺乳動物にその皮膚を通して投与し得る薬物、すなわち経皮吸収可能な薬物である。そのような薬物の具体例としては、全身性麻酔薬、催眠・鎮静薬、抗癲癇薬、解熱鎮痛消炎薬、鎮暈薬、精神神経用薬、中枢神経薬、抗痴呆薬、局所麻酔薬、骨格筋弛緩薬、自律神経用薬、鎮痙薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、ホルモン薬、化膿性疾患用外用薬、鎮痛・鎮痒・収斂・消炎用薬、寄生性皮膚疾患用薬、止血用薬、痛風治療用薬、糖尿病用薬、抗悪性腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、麻薬、禁煙補助薬が挙げられる。
【００３０】
薬物は、疾患、状態または障害の治療において所望の結果、例えば所望の治療結果をもたらすのに十分な量（すなわち、有効量）で粘着剤層中に存在することができる。有効量の薬物とは、例えば非毒性ではあるが、特定の時間にわたって選択された効果をもたらすのに十分な量の薬物を意味する。このような量は、当業者によって容易に決定することができる。
【００３１】
粘着剤層における薬物の量は、その経皮吸収用薬物の効果を満たし、粘着剤の接着特性を損なわない範囲であれば特に限定されない。具体的には、薬物の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．１重量％〜６０重量％であり、より好ましくは０．５重量％〜４０重量％である。薬物の量が０．１重量％より少ないと、治療効果が十分でない場合がある。薬物の量が６０重量％より多いと、粘着剤層を構成する粘着剤、およびその他添加剤の含有量が低くなり、十分な皮膚接着性が得られない可能性があり、また経済的にも不利な場合がある。
【００３２】
粘着剤層（実質的には、粘着剤）には、必要に応じて、有機液状成分をさらに含有させることができる。有機液状成分を用いることにより、例えば、粘着性を調節し、および／または薬物の経皮吸収を促進することができる。有機液状成分としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリンなどの油脂類；酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトールなどの有機溶媒；液状界面活性剤；ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステル、ジエチルセバケート、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチルなどの可塑剤；流動パラフィンなどの炭化水素類；エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸エステルなどのエステル類が挙げられる。有機液状成分は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３３】
好ましい有機液状成分としては、脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル（特に、モノ、ジまたはトリグリセリド）、アセチルクエン酸トリブチルが挙げられる。これらは、粘着剤層の可塑化作用に優れる。これらのうち、脂肪酸エステルおよびグリセリン脂肪酸エステルについては、粘着剤層中の粘着性ポリマーとの相溶性を保ち、かつ、貼付製剤を調製する際の加熱工程での揮散を防ぐという観点から、高級脂肪酸と低級１価アルコールとの脂肪酸エステルが好ましい。高級脂肪酸としては、好ましくは１２個〜１６個、より好ましくは１２個〜１４個の炭素原子を有する脂肪酸が挙げられる。具体例としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸が挙げられる。低級１価アルコールとしては、１個〜４個の炭素原子を有する１価アルコールが挙げられる。具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールが挙げられる。
【００３４】
粘着剤層（実質的には、粘着剤）における有機液状成分の量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは１０重量％〜７０重量％であり、より好ましくは２０重量％〜６０重量％であり、さらに好ましくは３０重量％〜５０重量％である。有機液状成分の量が１０重量％を下回ると、貼付製剤を剥がす際に角質が剥がれ、皮膚にダメージを及ぼす可能性がある。有機液状成分の量が７０重量％を超えると、接着性が不十分になる可能性がある。
【００３５】
粘着剤層（実質的には、粘着剤）は、本発明の効果を損なわない範囲で、任意の他の成分をさらに含有してもよい。このような任意成分としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール等のアミン−ケトン系老化防止剤、Ｎ，Ｎ’−ジ−２−ナフチル−ｐ−フェニレンジアミン等の芳香族第２級アミン系老化防止剤、２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン重合体等のモノフェノール系老化防止剤、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）等のビスフェノール系老化防止剤、２，５−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン等のポリフェノール系老化防止剤、カオリン、含水二酸化ケイ素、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１０００などの充填剤、プロピレングリコール、ポリブテン、マクロゴール１５００等の軟化剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラック、カルミン、β−カロテン、銅クロロフィル、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、カンゾウエキス等の着色剤、ウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール等の清涼化剤、スペアミント油、チョウジ油、バニリン、ベルガモット油、ラベンダー油等の香料などが挙げられる。含有されるべき他の成分の種類および量は、目的に応じて適切に設定され得る。
【００３６】
本発明においては、必要に応じて、粘着剤層（実質的には、粘着剤層形成組成物）に、紫外線照射、電子線照射等の放射線照射などによる物理的架橋処理、または各種架橋剤を用いた化学的架橋処理を施してもよい。
【００３７】
架橋剤は、薬物によって架橋の形成が阻害されない架橋剤であれば特に制限されない。架橋剤の具体例としては、過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）など）、金属酸化物（例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど）、多官能性イソシアネート化合物、有機金属化合物（例えば、ジルコニウムおよび亜鉛アラニネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛、チタン化合物など）、金属アルコラート化合物（例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプロピレート、アルミニウムsec−ブチレートなど）、および金属キレート化合物（例えば、ジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）など）が挙げられる。架橋剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。多官能性イソシアネート化合物および金属キレート化合物が好ましい。カルボキシル基を有するアクリル系粘着剤における架橋効率が高いからである。
【００３８】
架橋剤を用いる場合の使用量は、粘着剤層の総重量に基づいて、好ましくは０．０１重量％〜１０重量％であり、より好ましくは０．０５重量％〜５重量％である。架橋剤の量が０．０１重量％より少ないと、架橋点が少なすぎて粘着剤層に充分な凝集力が付与できず、剥離時に凝集破壊に起因する糊残りや強い皮膚刺激が発現するおそれがある。架橋剤の量が１０重量％より多いと、凝集力は大きいが充分な皮膚接着力が得られなくなる場合がある。また、未反応の架橋剤の残留によって皮膚刺激が起こるおそれがある。
【００３９】
化学的架橋処理は、例えば、架橋剤の粘着剤層への添加後、架橋反応温度以上に加熱して保管する工程、すなわち、熟成工程を経ることにより実施することができる。加熱温度および加熱時間は、架橋剤の種類に応じて適宜選択される。加熱温度は、好ましくは６０℃〜９０℃であり、より好ましくは６０℃〜８０℃である。加熱時間は、好ましくは１２時間〜９６時間であり、より好ましくは２４時間〜７２時間である。有機液状成分を含み、架橋された粘着剤層はゲル状を呈することで、適度な皮膚接着性を有し、剥離時に糊残りし難い凝集性を有するので好ましい。
【００４０】
Ｃ．貼付製剤
本発明の貼付製剤は、上記Ａ項に記載の支持体の一方の面に、上記Ｂ項に記載の粘着剤層が形成されてなる。本発明の貼付製剤は、経皮吸収型製剤として提供されるものであり、マトリクス型貼付製剤、リザーバー型貼付製剤等として提供され、特に、マトリクス型貼付製剤として提供される。
【００４１】
貼付製剤の透湿度は、好ましくは０．１ｇ／ｍ２・２４ｈ〜８０ｇ／ｍ２・２４ｈであり、より好ましくは０．５ｇ／ｍ２・２４ｈ〜７０ｇ／ｍ２・２４ｈであり、さらに好ましくは１ｇ／ｍ２・２４ｈ〜６０ｇ／ｍ２・２４ｈである。貼付製剤の透湿度がこのような範囲であれば、十分なＯＤＴ効果が得られ、薬物の放出性を高めることができる。本発明によれば、貼付製剤全体の透明性を維持しつつ、このような非常に低い透湿度を実現することができる。貼付製剤の透湿度は、支持体の無機酸化物層の厚み、ポリエステル製ベース層の厚みおよび材料、ならびに、ポリエステル製不織布層の厚み、材料および坪量等を調整することにより制御することができる。透湿度は、ＪＩＳ Ｌ１０９９に準じて測定することができる。
【００４２】
実用的には、粘着剤層の粘着面を使用前に保護するため、剥離ライナーで覆うことができる。剥離ライナーは、特に限定されない。剥離ライナーの具体例としては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくはこれらから選ばれたものの積層物、さらにこれらにシリコーン加工したものや、エンボス加工を施したものなどが挙げられる。バリアー性、価格、材料の選択容易性の点からポリエステル（特に、ポリエチレンテレフタレート）樹脂製剥離ライナーが好ましい。剥離ライナーを粘着剤層からさらに容易に剥離可能とするために、剥離ライナーの粘着剤層側表面に表面剥離処理を施してもよい。
【００４３】
剥離ライナーは、加工の施しやすさや加工精度を考慮すれば、均一な厚みを有するものが好ましい。剥離ライナーの厚みは、貼付製剤の製造の容易性、剥離ライナーのコスト、貼付製剤の携帯性、操作性などの観点から、好ましくは２５μｍ〜２００μｍであり、さらに好ましくは５０μｍ〜１５０μｍである。
【００４４】
本発明の貼付製剤は、任意の適切な方法により製造することができる。例えば、以下の方法が挙げられる。まず、支持体を作製する。具体的には、ポリエステル製フィルム表面に無機酸化物を蒸着し、ポリエステル製ベース層／無機酸化物層の積層体を得る。次いで、当該積層体の無機酸化物層上にポリエステル製不織布を積層し、支持体を得る。ポリエステル製不織布の積層は、例えば当該積層体の無機酸化物層側に任意の接着剤をグラビアコーターなどによって乾燥塗布量が１〜３ｇ／ｍ２程度になるように塗布し、必要に応じて加熱しながら不織布を圧着することによって行われ得る。接着剤としては、ポリエステル系、アクリル系、塩化ビニル系、酢酸ビニル系、ゴム系、ウレタン系などの公知の接着剤を用いることができる。次いで、剥離ライナーを用意し、剥離ライナーの片面に粘着剤層を積層し、該粘着剤層上に支持体を積層して積層シートを得る。あるいは、支持体のポリエステル製不織布層に粘着剤層を積層し、該粘着剤層上に剥離ライナーを積層して積層シートを得る。支持体と粘着剤層の積層の手法は、特に限定されない。具体例としては、塗布、接着、融着、溶着などが挙げられる。好ましくは、薬物、粘着性ポリマーおよび有機溶媒などを含む粘着剤を調製し、これを剥離ライナーまたは支持体上に塗布した後、有機溶媒を乾燥、除去させる方法が採用される。得られた積層シートを所定の形状に切断し、貼付製剤を得る。所望により、貼付製剤を、任意の適切な包装容器で包装することができる。包装容器としては、樹脂フィルム、金属箔およびそれらの積層フィルムで作成された袋などが通常用いられる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例には限定されない。なお、特に明記しない限り、実施例における「部」および「％」は重量基準である。
【００４６】
＜支持体の調製＞
支持体Ａ：厚み４μｍのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを用いた
支持体Ｂ：支持体Ａの片面に、厚み１０ｎｍで酸化アルミニウムを蒸着した
支持体Ｃ：支持体Ｂの蒸着面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
支持体Ｄ：支持体Ａの片面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
支持体Ｅ：支持体Ａの片面に、厚み１０ｎｍで酸化ケイ素を蒸着し、その蒸着面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
支持体Ｆ：厚み１２μｍのＰＥＴフィルムの片面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
支持体Ｇ：厚み２５μｍのＰＥＴフィルムの片面に、ＰＥＴ不織布（目付量１２ｇ／ｍ２）を貼り合わせた
【００４７】
[予備試験]
支持体Ｄ、ＦおよびＧについて、下記ａ．〜ｂ．の評価に供した。結果を下記表１に示す。
【００４８】
ａ．透湿度
支持体Ｄ、ＦおよびＧの透湿度を、ＪＩＳ Ｌ１０９９「繊維製品の透湿度試験方法」に記載の透湿カップを用い、当該規定に準じて、下記の手順で測定した：
１）透湿カップに塩化カルシウム約２５ｇを秤量した。
２）直径７０ｍｍの円形状に切断した支持体を、カップと同心円になるように載せた。
３）透湿カップに合成樹脂製のパッキンおよび金属リングを順次装着し、蝶ナットで固定した装着側面をビニル粘着テープでシールし、試験体とした。
４）試験体を、温度４０±２℃、相対湿度９０±５％に保った恒温恒湿器中に入れた。
５）１６時間以上経過後に恒温恒湿器から試験体を取り出し、室温と平衡後重量を測定し、これを初期重量（以下、［初期］と記載）とした。
６）試験体を再度、温度４０±２℃、相対湿度９０±５％に保った恒温恒湿器中に入れた。
７）手順６）から２４時間後に恒温恒湿器から試験体を取り出し、室温と平衡後重量を測定し、これを２４時間後の重量（以下、［２４時間］と記載）とした。
８）試験体を再度、温度４０±２℃、相対湿度９０±５％に保った恒温恒湿器中に入れた。
９）手順８）から２４時間後に恒温恒湿器から試験体を取り出し、室温と平衡後重量を測定し、これを４８時間後の重量（以下、［４８時間］と記載）とした。
１０）次の式によって各試験体について算出した値を、整数値に丸めた値を透湿度とした。
透湿度（ｇ／ｍ２・２４ｈ）＝（２４０×ｍ）／（ｔ×ｓ）
ｓ：透湿面積（ｃｍ２）＝２８．２６
ｔ：２回の秤量間隔の時間の合計（ｈ）＝４８
ｍ：２回の秤量間隔の増加質量の合計（ｍｇ）
透湿面積ｓは円周率を３．１４として透湿カップの内径：３．０（ｃｍ）から算出した値である。また、秤量間隔とは［初期］から［２４時間］、または［２４時間］から［４８時間］のことを表しており、ｍは以下のように表すことができる。
ｍ＝（［２４時間］−［初期］）＋（［４８時間］−［２４時間］）＝［４８時間］−［初期］
得られた透湿度を下記表１に示す。
【００４９】
ｂ．剛軟度
ＪＩＳ Ｌ１０９６に規定されるハートループ法に従って、以下の手順で支持体Ｄ、ＦおよびＧの剛軟度測定実験を実施した。結果を下記表１に示す。なお、ハートループ法における剛軟度は、一般的に値が小さいほどサンプルが硬く、値が大きいほどサンプルが柔らかいことを表す。
１）各支持体を２ｃｍ×２５ｃｍの大きさに切断した。
２）得られた試験片を、有効長が２０ｃｍとなるように、かつ不織布面が内部を向くようにしてハートループを形成し、粘着テープで両端を固定し、固定点を上とした状態で水平に保持した。
３）１分経過後、頂部（固定点）とループの最下点との距離Ｌ（ｍｍ）を整数位まで測定した。
４）２）の手順において、不織布面が外部を向くようにした以外は２）と同様にし、３）の手順を実行した。
５）３）および４）にて得られた値から平均値を算出し、支持体の剛軟度とした。
【００５０】
［参考例１］
不活性ガス雰囲気下、９５部のアクリル酸２−エチルへキシル、５部のアクリル酸、および重合開始剤としての０．２部の過酸化ベンゾイルを、酢酸エチル中で配合し、溶液重合させて、重量平均分子量約１５０万のアクリル系ポリマーＡの溶液を得た。固形分として４３部のアクリル系ポリマーＡを含む酢酸エチル溶液、１７部の硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）、４０部の有機液状成分としてのイソプロピルミリステートを調合した。この調合液を、剥離ライナーとしての厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム上に、乾燥後の厚さが４０μｍとなるように塗布し、熱風循環式乾燥機中８０℃で５分間乾燥して粘着剤層を得た。この粘着剤層を、支持体Ｄの不織布面に貼り合わせ、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記ｃ．〜ｅ．の評価に供した。結果を下記表１に示す。
【００５１】
［参考例２］
支持体Ｄの代わりに支持体Ｆを用いたこと以外は参考例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記ｃ．〜ｅ．の評価に供した。結果を下記表１に示す。
【００５２】
［参考例３］
支持体Ｄの代わりに支持体Ｇを用いたこと以外は参考例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記ｃ．〜ｅ．の評価に供した。結果を下記表１に示す。
【００５３】
ｃ．ヘアレスマウス皮膚透過性試験
１）直径８ｍｍの円形に切断した参考例１〜３の貼付製剤を剥離ライナーから剥がし、直径２０ｍｍの円形に打ち抜いたヘアレスマウス摘出皮膚の角質面に貼り付けた。
２）手順１）にて調製した皮膚を、製剤貼付面の裏面がレセプター液に接触するようにフロースルー型拡散セルに装着した。なお、レセプター液として３２℃の生理食塩水を用いた。
３）３時間ごとにレセプター液をサンプリングし、サンプリング液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法にて定量し、１２時間までの累積透過量（μｇ／ｃｍ２・１２ｈ）を求めた。
さらに、以下の基準により、薬物透過性を評価した。
（基準）
○：累積透過量が参考例１よりも多い
×：累積透過量が参考例１よりも少ない
累積透過量および薬物透過性の評価を下記表１に示す。
【００５４】
ｄ．貼付感の評価
実際に貼付製剤を適用することを想定し、５ｃｍ×５ｃｍに打ち抜いた参考例１〜３の貼付製剤を剥離ライナーから剥離して肌に貼付した際の貼付感を以下の基準で評価した。結果を下記表１に示す。
（基準）
○：ゴワゴワ感（違和感）がない
△：弱いゴワゴワ感（違和感）がある
×：強いゴワゴワ感（違和感）がある
【００５５】
ｅ．投錨性の評価
参考例１〜３の貼付製剤について、薄い金属の平板部分を粘着剤層に軽く押し当てたまま水平方向に動かし、粘着剤層と支持体の剥離の有無を目視で確認し、以下の基準で投錨性を評価した。結果を下記表１に示す。
（基準）
○：支持体と粘着剤層の間に剥離が認められない
×：支持体と粘着剤層の間に剥離が認められる
【００５６】
【表１】
【００５７】
表１から明らかなように、支持体のベース層が厚いほど、支持体の透湿度が低下し、また剛軟度も低下している。また、参考例２および参考例３の貼付製剤は、参考例１の貼付製剤よりも累積薬物透過量が明らかに多い。これは、透湿度が低い支持体を用いたことによって高いＯＤＴ効果が生じたことを示している。一方、貼付感については、参考例１の貼付製剤が最も優れており、参考例２の貼付製剤は許容範囲内であるものの若干の違和感を感じさせるものであり、参考例３の貼付製剤は強い違和感を感じさせるものであった。これは、支持体の剛軟度が低い（すなわち、硬い）ために、貼付製剤としての柔軟性が不足していることを示している。以上の結果から、支持体のベース層を厚くすることによって透湿度を低下させ、これにより、貼付製剤としての薬物透過性を向上させることができるが、このような場合には、柔軟性が低下し、貼付感との両立が困難となることが明らかとなった。
【００５８】
［実施例１］
不活性ガス雰囲気下、９５部のアクリル酸２−エチルへキシル、５部のアクリル酸、および重合開始剤としての０．２部の過酸化ベンゾイルを、酢酸エチル中で配合し、溶液重合させて、重量平均分子量約１５０万のアクリル系ポリマーＡの溶液を得た。固形分として４３部のアクリル系ポリマーＡを含む酢酸エチル溶液、１７部の硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）、４０部の有機液状成分としてのイソプロピルミリステート、および０．０７５２５部のイソシアネート系架橋剤を調合した。この調合液を、剥離ライナーとしての厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム上に、乾燥後の厚さが６０μｍとなるように塗布し、熱風循環式乾燥機中８０℃で５分間乾燥して粘着剤層を得た。この粘着剤層を、支持体Ｃの不織布面に貼り合わせ、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜６．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００５９】
［実施例２］
支持体Ｃの代わりに支持体Ｅを用いたこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜６．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００６０】
［比較例１］
支持体Ｃの代わりに支持体Ａを用い、粘着剤層をＰＥＴ面に積層したこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜５．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００６１】
［比較例２］
支持体Ｃの代わりに支持体Ｂを用い、粘着剤層を酸化アルミニウム蒸着面に積層したこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜６．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００６２】
［比較例３］
支持体Ｃの代わりに支持体Ｄを用い、粘着剤層を不織布面に積層したこと以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を得た。得られた貼付製剤を、下記１．〜５．の評価に供した。結果を下記表２に示す。
【００６３】
１．透湿度
上記ａ．の評価方法において、支持体の代わりに実施例１〜２、および比較例１〜３の貼付製剤を対象にして透湿度を測定した。その際、剥離ライナーは除去して試験した。結果を下記表２に示す。
【００６４】
２．剛軟度
上記ｂ．の評価方法において、実施例１〜２、比較例１〜３の貼付製剤を対象にして、１ｃｍ×１５ｃｍの大きさに切断して試験片とし、その有効長を１３ｃｍとして粘着剤層が内部を向くようにしてハートループを形成したこと以外は同様にして、剛軟度の測定を行った。結果を下記表２に示す。
【００６５】
３．ヘアレスマウス皮膚透過性試験
上記ｃ．の評価方法において、実施例１〜２、比較例１〜３の貼付製剤を対象にしてヘアレスマウス皮膚透過性試験を行い、１２時間までの累積透過量（μｇ／ｃｍ２・１２ｈ）を求めた。
さらに、以下の基準により、薬物透過性を評価した。
（基準）
○：累積透過量が比較例３よりも多い
×：累積透過量が比較例３よりも少ない
累積透過量および薬物透過性の評価を下記表２に示す。
【００６６】
４．取扱い性の評価
実際に貼付製剤を適用することを想定し、５ｃｍ×５ｃｍに打ち抜いた実施例１〜２、比較例１〜３の貼付製剤を剥離ライナーから剥離して肌に貼付する際の取扱い性を以下の基準で評価した。結果を下記表２に示す。
（基準）
○：シワを入れずに肌に貼付することが容易である
×：シワを入れずに肌に貼付することが困難である
【００６７】
５．投錨性の評価
上記ｅ．の評価方法において、実施例１〜２、比較例１〜３の貼付製剤を対象にしたこと以外は同様にして、投錨性の評価を行った。結果を下記表２に示す。
【００６８】
６．無機酸化物層の耐久性の評価
無機酸化物層を有する支持体を用いた実施例１〜２および比較例２の貼付製剤に対して、以下の手順で摩擦した後、透湿度を測定した。
１）厚さ７５μｍ、縦１０ｃｍ×横１０ｃｍの片面に剥離処理がなされたＰＥＴフィルムの中心部から、縦４．５ｃｍ×横４．５ｃｍの面積を打ち抜いて取り除いた。
２）ライナーから剥離した貼付製剤の粘着剤層を、ＰＥＴフィルムの除去部分をすべて貼付製剤が覆うようにしてＰＥＴフィルムの剥離処理がなされた面に貼りつけ、試験体とした。
３）試験体のＰＥＴフィルムと貼付製剤が貼り合わさった部分を指で挟んで持ち、製剤の支持体面に対し直径１ｃｍの金属棒を押し当て、試験体を屈曲させた状態で毎秒１往復の速度で４０回摩擦した。
測定した摩擦後の透湿度から、以下の評価基準で耐久性を評価した。
（基準）
○：摩擦後の透湿度が比較例１の透湿度を下回る
×：摩擦後の透湿度が比較例１の透湿度を上回る
摩擦後の透湿度および無機酸化物層の耐久性の評価を下記表２に示す。
【００６９】
【表２】
【００７０】
表２から明らかなように、無機酸化物層を有する支持体を用いた実施例１〜２および比較例２の貼付製剤は、無機酸化物層を有さない支持体を用いた比較例１および３の貼付製剤に比べて透湿度が低く、高い薬物透過性を示す。さらに、実施例１の貼付製剤は、無機酸化物層と不織布層とを組み合わせて用いることにより、無機酸化物層を単独で用いる比較例２および不織布層を単独で用いる比較例３と比較して、透湿度の低減度合いが格段に大きい。このことから、無機酸化物層と不織布層とを組み合わせて用いることにより、相乗効果が得られ得ることが示唆される。また、不織布層を有する支持体を用いた実施例１〜２および比較例３の貼付製剤は、柔軟性が適度で、優れた取扱い性を示す。一方、比較例１および２の貼付製剤は、剛軟度が高く、つまり柔軟性が高すぎて貼付が困難であった。さらに、不織布層を有する支持体を用いた実施例１〜２および比較例３の貼付製剤は優れた投錨性を示し、不織布層を有さない支持体を用いた比較例１および２の貼付製剤は投錨性が不十分であるので、不織布層が粘着剤層の投錨に重要であることがわかる。加えて、無機酸化物層の耐久性については、実施例１〜２の貼付製剤の摩擦後の透湿度の増加度合いは、比較例２の貼付製剤に比べて格段に小さく、耐久性が高いことがわかる。
【００７１】
以上のように、本発明の実施例による貼付製剤は、適度な柔軟性を維持しつつ、透湿度を低下させて薬物の放出性を効果的に向上させるだけでなく、無機酸化物層の耐久性を向上させ、かつ、優れた取扱い性および粘着剤層の投錨性を実現することができる。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の貼付製剤は、薬物の経皮投与等に好適に利用され得る。
【符号の説明】
【００７３】
１０ 支持体
１１ ポリエステル製ベース層
１２ 無機酸化物層
１３ ポリエステル製不織布層
２０ 粘着剤層
１００ 貼付製剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と、該支持体の片面上に、粘着性ポリマーおよび薬物を含有する粘着剤層と、を備える貼付製剤であって、
該支持体が、ポリエステル製ベース層と無機酸化物層とポリエステル製不織布層とをこの順に有し、
該ポリエステル製ベース層の厚みが、１．０μｍ〜１６μｍであり、
該粘着剤層が、該ポリエステル製不織布層に積層されている
貼付製剤。
【請求項２】
前記無機酸化物層の厚みが１ｎｍ〜３００ｎｍである、請求項１に記載の貼付製剤。
【請求項３】
透湿度が０．１ｇ／ｍ２・２４ｈ〜８０ｇ／ｍ２・２４ｈである、請求項１または２に記載の貼付製剤。
【請求項４】
前記粘着性ポリマーが、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーである、請求項１から３のいずれかに記載の貼付製剤。
【請求項５】
前記粘着剤層の厚みが１０μｍ〜２００μｍである、請求項１から４のいずれかに記載の貼付製剤。
【請求項６】
前記粘着剤層が、有機液状成分をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の貼付製剤。
【請求項１】
支持体と、該支持体の片面上に、粘着性ポリマーおよび薬物を含有する粘着剤層と、を備える貼付製剤であって、
該支持体が、ポリエステル製ベース層と無機酸化物層とポリエステル製不織布層とをこの順に有し、
該ポリエステル製ベース層の厚みが、１．０μｍ〜１６μｍであり、
該粘着剤層が、該ポリエステル製不織布層に積層されている
貼付製剤。
【請求項２】
前記無機酸化物層の厚みが１ｎｍ〜３００ｎｍである、請求項１に記載の貼付製剤。
【請求項３】
透湿度が０．１ｇ／ｍ２・２４ｈ〜８０ｇ／ｍ２・２４ｈである、請求項１または２に記載の貼付製剤。
【請求項４】
前記粘着性ポリマーが、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性単量体とを共重合して得られたアクリル系ポリマーである、請求項１から３のいずれかに記載の貼付製剤。
【請求項５】
前記粘着剤層の厚みが１０μｍ〜２００μｍである、請求項１から４のいずれかに記載の貼付製剤。
【請求項６】
前記粘着剤層が、有機液状成分をさらに含む、請求項１から５のいずれかに記載の貼付製剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１３−３９３５４（Ｐ２０１３−３９３５４Ａ）
【公開日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１４８２１２（Ｐ２０１２−１４８２１２）
【出願日】平成２４年７月２日（２０１２．７．２）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年７月２日（２０１２．７．２）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【Ｆターム（参考）】
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