酵素阻害のための化合物
【課題】構成的プロテアソーム活性よりも免疫プロテアソーム活性を優先的に阻害する阻害剤の提供。
【解決手段】酵素阻害剤としてＮ末端に求核性の基を有する酵素を阻害する。プロテアーゼのキモトリプシン様（CT-L）活性を阻害するのに有用ないくつかの実施態様では、２乃至８個の骨格単位が存在し、そしてCT-L阻害に有用ないくつかの好適な実施態様では２乃至６個の骨格単位が存在する。骨格単位から延びる側鎖には天然の脂肪族又は芳香族アミノ酸側鎖が含まれていてもよく、いくつかの実施態様では、極性又は荷電残基をペプチドエポキシド又はペプチドアジリジンに導入することができる。ある実施態様では、当該骨格単位はアミド単位[-NH-CHR-C(=O)-]（但し式中、Rは側鎖である）である。
【解決手段】酵素阻害剤としてＮ末端に求核性の基を有する酵素を阻害する。プロテアーゼのキモトリプシン様（CT-L）活性を阻害するのに有用ないくつかの実施態様では、２乃至８個の骨格単位が存在し、そしてCT-L阻害に有用ないくつかの好適な実施態様では２乃至６個の骨格単位が存在する。骨格単位から延びる側鎖には天然の脂肪族又は芳香族アミノ酸側鎖が含まれていてもよく、いくつかの実施態様では、極性又は荷電残基をペプチドエポキシド又はペプチドアジリジンに導入することができる。ある実施態様では、当該骨格単位はアミド単位[-NH-CHR-C(=O)-]（但し式中、Rは側鎖である）である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【化４０】
であって、但し式中、
各Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
各A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり；
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であり；
L は存在しないであり；
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであり；
Q は存在しないであり；
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され；
各Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり；
R1 はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され；
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され；
R4 はN(R5)L-Q-R6であり；
R5 は水素であり；
R6 は水素、 C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され；あるいは
R5 及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し；
R7 及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され；
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択され；
R10 は一個のN-末端保護基であり；
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され；
各R13 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され；そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され；そして
R15 はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され；
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない、
化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
R6が一個のN-末端保護基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R6が、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、トリフェニルメチル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が置換する炭素がD型立体化学的配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
A がC=Oである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
M がC1-8アルキルである、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
B が存在しないである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
X がOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Z がOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R7 及びR8 が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R9 がC1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R11 及びR12 が、独立に、水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1 がC1-6アルキル-B 及びC1-6アラルキルから選択される、請求項１に記載に化合物。
【請求項１４】
R1 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R1 が、メチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル、及びベンジルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R2 がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１に記載に化合物。
【請求項１７】
R2 がC1-6アルキルフェニル、C1-6アルキルインドリル、C1-6アルキルチエニル、C1-6アルキルチアゾリル及びC1-6アルキルイソチアゾリルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R2 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R2 がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
R2 がC1-6アルキルフェニル、及びC1-6アルキルインドリルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
R3 がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１に記載に化合物。
【請求項２２】
R3 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
R3 がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ以上の置換基に置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
R3 がC1-6アルキルフェニル、及びC1-6アルキルインドリルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
R6 がC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R6 がブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
R7 及びR8 が、独立に、水素及びC1-6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
R2が置換する炭素が、D型立体化学的配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R3が置換する炭素が、D型立体化学的配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１又はその薬学的に許容可能な塩に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１】
式（I）の構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩
【化４０】
であって、但し式中、
各Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり；
各A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり；
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であり；
L は存在しないであり；
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであり；
Q は存在しないであり；
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され；
各Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され；あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり；
R1 はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され；
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され；
R4 はN(R5)L-Q-R6であり；
R5 は水素であり；
R6 は水素、 C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され；あるいは
R5 及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し；
R7 及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され；
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択され；
R10 は一個のN-末端保護基であり；
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され；
各R13 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され；そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され；そして
R15 はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され；
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない、
化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
R6が一個のN-末端保護基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R6が、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、トリフェニルメチル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が置換する炭素がD型立体化学的配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
A がC=Oである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
M がC1-8アルキルである、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
B が存在しないである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
X がOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Z がOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R7 及びR8 が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R9 がC1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R11 及びR12 が、独立に、水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1 がC1-6アルキル-B 及びC1-6アラルキルから選択される、請求項１に記載に化合物。
【請求項１４】
R1 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
R1 が、メチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル、及びベンジルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R2 がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１に記載に化合物。
【請求項１７】
R2 がC1-6アルキルフェニル、C1-6アルキルインドリル、C1-6アルキルチエニル、C1-6アルキルチアゾリル及びC1-6アルキルイソチアゾリルから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R2 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
R2 がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
R2 がC1-6アルキルフェニル、及びC1-6アルキルインドリルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
R3 がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項１に記載に化合物。
【請求項２２】
R3 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
R3 がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ以上の置換基に置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
R3 がC1-6アルキルフェニル、及びC1-6アルキルインドリルから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
R6 がC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R6 がブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
R7 及びR8 が、独立に、水素及びC1-6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
R2が置換する炭素が、D型立体化学的配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
R3が置換する炭素が、D型立体化学的配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１又はその薬学的に許容可能な塩に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリヤーを含む、医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１３−６７６２３（Ｐ２０１３−６７６２３Ａ）
【公開日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２４１２３６（Ｐ２０１２−２４１２３６）
【出願日】平成２４年１０月３１日（２０１２．１０．３１）
【分割の表示】特願２００９−５１６５６４（Ｐ２００９−５１６５６４）の分割
【原出願日】平成１９年６月１９日（２００７．６．１９）
【出願人】（５０６３４３５２０）プロテオリックス， インコーポレイテッド (13)
【住所又は居所原語表記】２４９Ｅ．Ｇｒａｎｄ Ａｖｅｎｕｅ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９４０８０ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１０月３１日（２０１２．１０．３１）
【分割の表示】特願２００９−５１６５６４（Ｐ２００９−５１６５６４）の分割
【原出願日】平成１９年６月１９日（２００７．６．１９）
【出願人】（５０６３４３５２０）プロテオリックス， インコーポレイテッド (13)
【住所又は居所原語表記】２４９Ｅ．Ｇｒａｎｄ Ａｖｅｎｕｅ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９４０８０ （ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】
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