関節リウマチ治療剤
【課題】関節特異性が高く、免疫力低下等の副作用が小さい新規の関節リウマチ治療薬を提供する。
【解決手段】スカベンジャー受容体タイプＡの全部又は一部を含み且つリガンド結合活性を有するポリペプチドを有効成分として含有する関節リウマチ治療剤が、関節特異的に作用する関節リウマチ治療薬として提供される。当該ポリペプチドは、コラーゲン様ドメイン及び／又はαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むものであることが好ましい。
【解決手段】スカベンジャー受容体タイプＡの全部又は一部を含み且つリガンド結合活性を有するポリペプチドを有効成分として含有する関節リウマチ治療剤が、関節特異的に作用する関節リウマチ治療薬として提供される。当該ポリペプチドは、コラーゲン様ドメイン及び／又はαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むものであることが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は関節リウマチ治療剤に関し、さらに詳細には、スカベンジャー受容体タイプＡに由来するポリペプチドを有効成分として含有する関節リウマチ治療剤に関する。本発明の関節リウマチ治療剤は、関節特異性が特に高いものである。
【背景技術】
【０００２】
従来より、関節リウマチの治療薬として非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド剤、抗リウマチ薬、免疫抑制剤等の各種医薬が使用されている（特許文献１）。さらに近年、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）といった炎症性サイトカインを標的とした生物学的製剤（サイトカイン阻害剤）が開発され、関節リウマチの治療に応用されている。例えば、ＴＮＦ−α阻害剤として抗ＴＮＦ−α抗体や可溶性ＴＮＦ−α受容体を、ＩＬ−６阻害剤として抗ＩＬ−６受容体抗体を、ＩＬ−１阻害剤としてＩＬ−１受容体アンタゴニストをそれぞれ有効成分とする生物学的製剤が開発されている。これらの製剤の関節リウマチに対する効果は急速かつ劇的であり、多くの関節リウマチ患者において高い治療成績を収めている。
【０００３】
一方で、これらの炎症性サイトカインを標的としたサイトカイン阻害剤の問題点も指摘されている。すなわち、これらのサイトカインは関節特異的ではなく生理機能全体に関係するものであるので、その抑制によって患者の免疫力が低下し、感染症や癌の発症リスクが高まるおそれがある。また、滑膜細胞の増殖を完全に抑制することはできず、骨破壊の進行を遅らせるにとどまる。このような背景の下、関節特異的に作用する関節リウマチ治療薬が求められている。
【特許文献１】特開２００７−３２６８２４公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記現状に鑑み、本発明は関節特異的に作用する新規の関節リウマチ治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記した課題を解決するための請求項１に記載の発明は、スカベンジャー受容体クラスＡの全部又は一部を含み且つリガンド結合活性を有するポリペプチドを有効成分として含有する関節リウマチ治療剤である。
【０００６】
本発明の関節リウマチ治療剤は、スカベンジャー受容体クラスＡの全部又は一部を含むポリペプチドを有効成分とするものであり、且つ当該ポリペプチドはリガンド結合活性を有するものである。本発明の関節リウマチ治療剤は、スカベンジャー受容体クラスＡの作用を利用するものであるので、関節特異性が高い。そのため、免疫力低下の副作用が小さく、感染症等の発症リスクを低く抑えることができる。また、本発明の関節リウマチ治療剤は滑膜細胞の増殖抑制作用が特に高く、骨破壊の進行を高度に抑制することができる。
【０００７】
「スカベンジャー受容体クラスＡの全部又は一部を含むポリペプチド」としては、例えば、以下の（ａ）〜（ｃ）が挙げられる。
（ａ）スカベンジャー受容体Ａの全部からなるポリペプチド（スカベンジャー受容体Ａの全長、スカベンジャー受容体Ａそのもの）、
（ｂ）スカベンジャー受容体Ａの一部からなるポリペプチド（スカベンジャー受容体Ａの部分断片）、
（ｃ）上記（ａ）又は（ｂ）に他のポリペプチド・タンパク質等が付加したもの。
さらに（ｃ）の具体例としては、（ａ）又は（ｂ）と他のタンパク質との融合タンパク質が挙げられる。
【０００８】
前記ポリペプチドがコラーゲン様ドメインを含むものである構成が好ましい（請求項２）。
【０００９】
前記ポリペプチドがαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むものである構成が好ましい（請求項３）。
【００１０】
前記スカベンジャー受容体クラスＡは、配列番号２で表されるアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるものであってもよい（請求項４）。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の関節リウマチ治療剤は関節特異性が高いので、免疫力低下の副作用が小さく、感染症等の発症リスクを低く抑えることができる。さらに、本発明の関節リウマチ治療剤は滑膜細胞の増殖抑制作用が特に高く、骨破壊の進行を高度に抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明する。
【００１３】
まず、スカベンジャー受容体について説明する。スカベンジャー受容体（以下、「ＳＣＲ」と略記することがある。）とは、変性した低密度リポタンパク質（変性ＬＤＬ）を認識する受容体群の総称である。ＳＣＲは動脈硬化に関与する受容体として児玉らによって精製され、その遺伝子構造も明らかにされている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9238-9242, 1988、及びNature, 353, 531-535, 1990)。ＳＣＲは構造的特徴により３つのクラスＡ〜Ｃに分類されている。このうち、スカベンジャー受容体クラスＡ（以下、「ＳＣＲ−Ａ」と略記することがある。）は最初に見出されたＳＣＲであり、主にマクロファージ系細胞に発現している。さらに、ＳＣＲ−Ａには選択的スプライシングによって生じる４種のアイソフォーム（タイプＩ，タイプＩＩ，タイプＩＩＩ，ＭＡＣＲＯ）が知られている。
【００１４】
スカベンジャー受容体クラスＡ（ＳＣＲ−Ａ）は、分子量約８万の糖タンパク質（サブユニット）３個がホモ三量体を形成した構造を有する複合タンパク質である。ＳＣＲ−ＡはそのＮ末端側が細胞内、Ｃ末端側が細胞外に位置している。ＳＣＲ−ＡのタイプＩ（ＳＣＲ−ＡＩ）は、Ｎ末端から順に細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン、スペーサードメイン、αヘリカル・コイルドコイル・ドメイン、コラーゲン様ドメイン、及びシステインリッチドメインの各ドメインから構成されている（図１）。ＳＣＲ−ＡのタイプＩＩ（ＳＣＲ−ＡＩＩ）は、システインリッチドメインを欠いている以外はＳＣＲ−ＡＩと同様の構造を有する。ＳＣＲ−Ａのリガンド結合活性にはＬｙｓ／Ａｒｇクラスターを含むコラーゲン様ドメインが重要な役割を果たしており、このドメインは負の電荷を有するリガンドと相互作用することが知られている。すなわち、負の電荷を有する巨大分子、例えば、核酸、糖鎖、修飾タンパク質、高分子合成物などの広範囲な分子がＳＣＲ−Ａのリガンドとなり得る。なお、本明細書においては、複合タンパク質とそのサブユニットを特に区別して呼ぶことはしない。例えば、本明細書では「ＳＣＲ−Ａ」という用語を「三量体を形成したＳＣＲ−Ａ」と「ＳＣＲ−Ａのサブユニット」のいずれの意味にも用いる。
【００１５】
ＳＣＲ−Ａのアミノ酸配列はヒトと他の哺乳動物との間で高い相同性を有している。例えばタイプＩの場合、ヒト−ウシ間で７３％、ヒト−マウス間で７２％、ヒト−チンパンジー間で９６％、ヒト−サル間で９５％、ヒト−ウマ間で８０％、ヒト−ウサギ間で８０％の相同性を示す。このことから、ＳＣＲ−Ａは少なくとも哺乳動物では共通の働きをしていることが強く示唆される。
【００１６】
他のタイプに分類されるＳＣＲ−Ａも、ＳＣＲ−ＡＩやＳＣＲ−ＡＩＩと類似する構造を有しており、コラーゲン様ドメインとαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを有する点で共通している。
【００１７】
本発明の関節リウマチ治療剤の有効成分は、スカベンジャー受容体タイプＡ（ＳＣＲ−Ａ）の全部又は一部を含み且つリガンド結合活性を有するポリペプチドである。まず、「ＳＣＲ−Ａの全部又は一部を含むポリペプチド」を取得する方法としては、例えば、該ポリペプチドをコードする遺伝子を構築し、該遺伝子を発現させる遺伝子工学的手法が挙げられる。該遺伝子は、例えば、ＳＣＲ−ＡのｃＤＮＡを元に構築することができる。ＳＣＲ−ＡのｃＤＮＡを取得する方法としては、当該技術分野で一般に用いられている方法を適用することができる。例えば、マクロファージからＲＮＡを抽出・精製し、逆転写反応によって１本鎖ｃＤＮＡ、さらにＤＮＡ合成反応によって２本鎖ｃＤＮＡを得ることができる。なお、種々の動物からＳＣＲ−ＡのｃＤＮＡがすでに単離されており、それらの塩基配列情報が入手可能であるので、当該情報を参考にしてプライマーやプローブを設計することができる。ここで、ヒトＳＣＲ−ＡＩＩのｃＤＮＡの塩基配列と対応するアミノ酸配列を配列番号１に、アミノ酸配列のみを配列番号２に示す。配列番号２において、アミノ酸番号１（Ｍｅｔ）〜５０（Ｌｙｓ）が細胞内ドメイン、アミノ酸番号５１（Ａｌａ）〜７６（Ｌｅｕ）が膜貫通ドメイン、アミノ酸番号７７（Ｌｙｓ）〜４５１（Ｌｅｕ）が細胞外ドメインに相当する。さらに、細胞外ドメインのうち、アミノ酸番号１７１（Ａｓｎ）〜２５５（Ａｒｇ）がαヘリカル・コイルドコイル・ドメイン、アミノ酸番号２７３（Ｇｌｙ）〜３４１（Ｇｌｙ）がコラーゲン様ドメインに相当する。
【００１８】
さらに、マウスＳＣＲ−ＡＩＩのｃＤＮＡの塩基配列と対応するアミノ酸配列を配列番号３に、アミノ酸配列のみを配列番号４に示す。配列番号４において、アミノ酸番号１（Ｍｅｔ）〜５５（Ｌｙｓ）が細胞内ドメイン、アミノ酸番号５６（Ａｌａ）〜７８（Ａｌａ）が膜貫通ドメイン、アミノ酸番号７９（Ｇｌｎ）〜３５４（Ｖａｌ）が細胞外ドメインに相当する。さらに、細胞外ドメインのうち、アミノ酸番号１７５（Ａｓｎ）〜２５９（Ａｒｇ）がαヘリカル・コイルドコイル・ドメイン、アミノ酸番号２７７（Ｇｌｙ）〜３４８（Ｖａｌ）がコラーゲン様ドメインに相当する。
【００１９】
上述したように、「ＳＣＲ−Ａの全部又は一部を含むポリペプチド」としては、例えば、以下の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）ＳＣＲ−Ａの全部からなるポリペプチド（ＳＣＲ−Ａの全長、ＳＣＲ−Ａそのもの）、
（ｂ）ＳＣＲ−Ａの一部からなるポリペプチド（ＳＣＲ−Ａの部分断片）、
（ｃ）上記（ａ）又は（ｂ）に他のポリペプチド・タンパク質等が付加したもの、
が挙げられる。
【００２０】
（ａ）のポリペプチドを採用する場合には、所望のＳＣＲ−Ａの全長をコードするｃＤＮＡを取得し、これを発現させればよい。一方、（ｂ）のポリペプチドを採用する場合には、所望のＳＣＲ−Ａの一部をコードするｃＤＮＡを取得し、これを発現させればよい。好ましい実施形態では、コラーゲン様ドメイン及び／又はαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むポリペプチドが採用される。この好ましい実施形態のポリペプチドは、リガンド結合活性を確実に保持できる。例えば、配列番号５に示すアミノ酸配列からなるポリペプチドは、マウスＳＣＲ−ＡＩＩのコラーゲン様ドメインとαヘリカル・コイルドコイル・ドメインの両方を含んでいる。すなわち、配列番号５のアミノ酸配列は、配列番号４のアミノ酸番号９７（Ａｓｐ）〜３５４（Ｖａｌ）に相当する。図２に当該ポリペプチドのドメイン構造を模式的に示す。
【００２１】
（ｃ）のポリペプチドを採用する場合には、付加するポリペプチド・タンパク質等によって様々な機能を付与することができる。例えば、血中半減期を長くする目的で、（ａ）又は（ｂ）のポリペプチドと免疫グロブリンＦｃ領域との融合タンパク質とすることができる。また、可溶性の付与を目的として、（ａ）又は（ｂ）のポリペプチドと分子シャペロンとの融合タンパク質とすることができる。なお本実施形態においても、コラーゲン様ドメイン及び／又はαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むものであることが好ましい。
【００２２】
他の実施形態では、「ＳＣＲ−Ａの全部又は一部を含むポリペプチド」におけるＳＣＲ−Ａが、配列番号２で表されるアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるものである。換言すれば、ヒトＳＣＲ−ＡＩＩと実質的に同一とみなせるタンパク質の全部又は一部を含むポリペプチドである。
【００２３】
本発明において、ＳＣＲ−Ａの全部又は一部を含むポリペプチドは、リガンド結合活性を有する必要がある。上述したように、負の電荷を持つ広範囲な巨大分子（核酸、糖鎖、修飾タンパク質、高分子合成物など）がリガンドとなり得る。例えば、アセチル化ＬＤＬ（ＡｃＬＤＬ）、酸化ＬＤＬ（ＯｘＬＤＬ）、フコイダン、ポリイノシン酸（Ｐｏｌｙ Ｉ）、デキストラン硫酸、リポ多糖（ＬＰＳ）、ムチンがリガンドの例として挙げられる。リガンド結合活性の有無は公知の方法で調べることができ、例えば、標識化合物を用いた競合アッセイによって調べることができる。
【００２４】
ｃＤＮＡを発現させる方法としては、公知の方法をそのまま適用することができる。例えば、所望のポリペプチドをコードするｃＤＮＡを適宜の発現ベクターに組み込む。さらに該ベクターを適宜の宿主細胞に導入して所望のポリペプチドを生産できる形質転換体を作成する。そして、該形質転換体を培養し、その培養物から所望のポリペプチドを採取することができる。ポリペプチドの精製についても、タンパク質精製に通常用いられている方法をそのまま適用することができ、各種のクロマトグラフィー、塩析、濃縮、膜分離等の手法を適宜組み合わせて精製することができる。
【００２５】
本発明の関節リウマチ治療剤の投与経路としては特に限定はなく、経口投与と非経口投与のいずれでもよいが、有効成分がポリペプチドであることを考慮すると非経口投与、特に注射による投与が好ましい。例えば、皮下、静脈内、筋肉内、あるいは患部への直接投与を採用することができる。他の非経口投与経路、例えば、経皮的投与（パッチ剤等）や直腸内投与（坐剤等）を採用してもよい。一方、経口的に投与する場合は、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤型を採用することができる。これらの投与経路や剤型は、それぞれ単独で又は組み合わせて使用することができる。また、これらの製剤には必要に応じて、安定化剤、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の添加剤が用いられる。例えば、凍結乾燥注射剤とする場合には、原薬となる上記ポリペプチドにアルブミン、アミノ酸、ポリオール、糖類などからなる安定化剤や賦形剤を添加して調製した薬液を無菌ろ過し、無菌充填及び凍結乾燥を行えばよい。
【００２６】
本発明の関節リウマチ治療剤の投与量は、投与の目的や患者の状況（例えば、性別、年齢、体重等）に応じて適宜選択すればよい。例えば、成人の場合、経口投与で１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１５ｍｇ〜１５０ｍｇ程度、非経口投与で１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ程度、好ましくは１．５ｍｇ〜１５ｍｇ程度投与すればよい。
【００２７】
本発明の関節リウマチ治療剤は、従来の関節リウマチ治療薬と併用することができる。例えば、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド剤、抗リウマチ薬、免疫抑制剤等の関節リウマチ治療剤、さらに、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６等）の阻害剤との併用が可能である。
【００２８】
以下に、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２９】
１．マウス由来マクロファージスカベンジャー受容体タイプＡの一部を含むポリペプチド（可溶性ＳＣＲ）の作成
【００３０】
マウスマクロファージより調製したｍＲＮＡを鋳型として逆転写反応を行い、ｃＤＮＡを調製した。このｃＤＮＡを鋳型とし、配列番号６と７で表されるオリゴヌクレオチドをプライマー対としてＰＣＲを行い、マウス由来スカベンジャー受容体タイプＡ細胞外ドメインの一部（可溶性ＳＣＲ）をコードする遺伝子を含むＤＮＡ断片を取得した。当該可溶性ＳＣＲのドメイン構造を図２に、アミノ酸配列を配列番号５に示す。
【００３１】
取得した増幅ＤＮＡ断片をｐＦＬＡＧ−ＣＭＶ３ベクター（シグマアルドリッチ社）のマルチクローニングサイトに挿入し、可溶性ＳＣＲを発現する哺乳動物細胞発現用ベクターを構築した。この際、タグとしてのＦＬＡＧ配列が可溶性ＳＣＲのＣ末端側に融合されるように発現ベクターを設計した。この発現ベクターをＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクトし、可溶性ＳＣＲを発現する形質転換細胞をクローニングした。この形質転換細胞を２％牛胎児血清、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社）を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。
【００３２】
形質転換細胞のコンディションメディウムを回収し、遠心後の上清に硫酸アンモニウム（５０％飽和）を加えた。遠心後の沈殿物をトリス−塩酸緩衝液に再溶解し、同緩衝液に対して透析を行った。この透析試料を抗ＦＬＡＧ抗体（Ｍ１）が架橋されたアガロースビーズを充填したカラムにアプライした。カラムを洗浄後、結合したタンパク質を溶出した。この溶出画分をＰＢＳに対して透析し、可溶性ＳＣＲ標品とした。本画分における可溶性ＳＣＲの純度を銀染色によるＳＤＳ−ＰＡＧＥにて確認した。調製した可溶性ＳＣＲ標品のエンドトキシン濃度をパイロジェントシングルテスト（Cambrex Bio Science Walkersville社）を用いて測定し、エンドトキシン濃度が０．０５ＥＵ／ｍＬ以下であることを確認した。
【００３３】
２．マウス関節炎モデルを用いた可溶性ＳＣＲの関節リウマチ治療効果の評価
コラーゲン誘導関節炎（collagen induced arthritis; ＣＩＡ）モデルマウスを用いて、可溶性ＳＣＲのＣＩＡ抑制効果を評価した。
【００３４】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社製＃７００８；１ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬとウシコラーゲン（Bovine Collagen；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社製＃２００２２）１ｍＬを氷上にて約１５分間混合し、ＣＦＡエマルジョンを作成した。６週齢のＤＢＡ／１Ｊマウス（雌）を１８匹準備し、各マウスについて、尾の付け根から２ｃｍ程度離れた箇所にＣＦＡエマルジョン１００μＬを皮下注射した。そのまま２１日間飼育した。
【００３５】
不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社製＃７００２；１ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬとウシコラーゲン（Bovine Collagen；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社製＃２００２２）１ｍＬを氷上にて約１５分間混合し、ＩＦＡエマルジョンを作成した。飼育２１日目の各マウスについて、尾の付け根から２ｃｍ程度離れた箇所にＩＦＡエマルジョン１００μＬを皮下注射した。この時点で各マウスを２群（投与群とコントロール群）に分けた。
【００３６】
投与群のマウス（８匹）について、ＳＣＲ５μｇ（０．０３１μｇ／μＬの希釈液１６０μＬ）を隔日で２８日間腹腔内投与した（計１００μｇ）。一方、ＳＣＲ精製時に透析を行っているため、この透析外液であるＰＢＳをコントロールとして用いることとし、コントロール群のマウス（１０匹）については、透析外液を同様に希釈した溶液１６０μＬを用いて隔日で２８日間腹腔内投与した。この間、２日おきに関節の腫脹・発赤の状態を目視観察し、関節炎の発症率と関節炎スコアーを算出した（図３，４）。関節炎の発症率については、四肢のうち一箇所でも関節炎が発症した場合に「発症」と判定した。また関節炎スコアーについては、関節炎のないものを０として、両手首、足首について完全な腫脹・発赤を１点、不完全な腫脹・発赤を０．５点、各手指、趾について０．１点として評価し、それらを加算して関節炎スコアーとした。２８日目のＳＣＲ投与終了後、各群のマウスの代表例（関節炎スコアーの中央値にある一個体）の左足首について関節炎の発症状態を組織化学的に調べた（図５）。
【００３７】
図３にＩＦＡエマルジョンの皮下注射後の日数と関節炎の発症率との関係を示す。コントロール群ではＩＦＡエマルジョンの皮下注射後、１２日後に１００％の頻度で関節炎を発症したのに対し、ＳＣＲ投与群では１８日後に１００％の頻度で関節炎を発症した。すなわち、ＳＣＲの投与により関節炎の発症を遅延させる効果があることが示された。
【００３８】
図４にＩＦＡエマルジョンの皮下注射後の日数と関節炎スコアーとの関係を示す。すなわち、コントロール群では、ＩＦＡエマルジョンの皮下注射後、２６−２８日後に関節炎スコアーが「３．６」に達したのに対し、ＳＣＲ投与群では２６日後に「２．７」、２８日後には「２．３」と低い値を示し、有意に関節炎の抑制がみられた。
【００３９】
図５（ａ）〜（ｄ）に関節組織染色の結果（写真）を示す。（ａ）と（ｂ）はコントロール群の結果、（ｃ）と（ｄ）はＳＣＲ投与群の結果である。すなわち、コントロール群のマウスでは滑膜細胞の増殖、炎症細胞浸潤、骨破壊が見られたが、ＳＣＲ投与群のマウスでは滑膜細胞の増殖や炎症細胞浸潤が少なく、骨破壊が抑制されていた。
【００４０】
さらに各群のマウスについて、体重の変化をグラフ化した（図６）。その結果、ＳＣＲ投与群の方が常に高い体重を保っており、炎症性の痩せが抑制されていると考えられた。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ＳＣＲ−ＡＩのドメイン構造を模式的に表す説明図である。
【図２】実施例で作成した可溶性ＳＣＲのドメイン構造を模式的に表す説明図である。
【図３】ＩＦＡエマルジョン皮下注射後の日数と関節炎の発症率との関係を表すグラフである。
【図４】ＩＦＡエマルジョン皮下注射後の日数と関節炎スコアーとの関係を表すグラフである。
【図５】関節組織染色の結果を表す写真であり、（ａ）と（ｂ）はコントロール群の結果、（ｃ）と（ｄ）はＳＣＲ投与群の結果を表す。
【図６】ＩＦＡエマルジョン皮下注射後の日数と体重の変化との関係を表すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は関節リウマチ治療剤に関し、さらに詳細には、スカベンジャー受容体タイプＡに由来するポリペプチドを有効成分として含有する関節リウマチ治療剤に関する。本発明の関節リウマチ治療剤は、関節特異性が特に高いものである。
【背景技術】
【０００２】
従来より、関節リウマチの治療薬として非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド剤、抗リウマチ薬、免疫抑制剤等の各種医薬が使用されている（特許文献１）。さらに近年、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）といった炎症性サイトカインを標的とした生物学的製剤（サイトカイン阻害剤）が開発され、関節リウマチの治療に応用されている。例えば、ＴＮＦ−α阻害剤として抗ＴＮＦ−α抗体や可溶性ＴＮＦ−α受容体を、ＩＬ−６阻害剤として抗ＩＬ−６受容体抗体を、ＩＬ−１阻害剤としてＩＬ−１受容体アンタゴニストをそれぞれ有効成分とする生物学的製剤が開発されている。これらの製剤の関節リウマチに対する効果は急速かつ劇的であり、多くの関節リウマチ患者において高い治療成績を収めている。
【０００３】
一方で、これらの炎症性サイトカインを標的としたサイトカイン阻害剤の問題点も指摘されている。すなわち、これらのサイトカインは関節特異的ではなく生理機能全体に関係するものであるので、その抑制によって患者の免疫力が低下し、感染症や癌の発症リスクが高まるおそれがある。また、滑膜細胞の増殖を完全に抑制することはできず、骨破壊の進行を遅らせるにとどまる。このような背景の下、関節特異的に作用する関節リウマチ治療薬が求められている。
【特許文献１】特開２００７−３２６８２４公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記現状に鑑み、本発明は関節特異的に作用する新規の関節リウマチ治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記した課題を解決するための請求項１に記載の発明は、スカベンジャー受容体クラスＡの全部又は一部を含み且つリガンド結合活性を有するポリペプチドを有効成分として含有する関節リウマチ治療剤である。
【０００６】
本発明の関節リウマチ治療剤は、スカベンジャー受容体クラスＡの全部又は一部を含むポリペプチドを有効成分とするものであり、且つ当該ポリペプチドはリガンド結合活性を有するものである。本発明の関節リウマチ治療剤は、スカベンジャー受容体クラスＡの作用を利用するものであるので、関節特異性が高い。そのため、免疫力低下の副作用が小さく、感染症等の発症リスクを低く抑えることができる。また、本発明の関節リウマチ治療剤は滑膜細胞の増殖抑制作用が特に高く、骨破壊の進行を高度に抑制することができる。
【０００７】
「スカベンジャー受容体クラスＡの全部又は一部を含むポリペプチド」としては、例えば、以下の（ａ）〜（ｃ）が挙げられる。
（ａ）スカベンジャー受容体Ａの全部からなるポリペプチド（スカベンジャー受容体Ａの全長、スカベンジャー受容体Ａそのもの）、
（ｂ）スカベンジャー受容体Ａの一部からなるポリペプチド（スカベンジャー受容体Ａの部分断片）、
（ｃ）上記（ａ）又は（ｂ）に他のポリペプチド・タンパク質等が付加したもの。
さらに（ｃ）の具体例としては、（ａ）又は（ｂ）と他のタンパク質との融合タンパク質が挙げられる。
【０００８】
前記ポリペプチドがコラーゲン様ドメインを含むものである構成が好ましい（請求項２）。
【０００９】
前記ポリペプチドがαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むものである構成が好ましい（請求項３）。
【００１０】
前記スカベンジャー受容体クラスＡは、配列番号２で表されるアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるものであってもよい（請求項４）。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の関節リウマチ治療剤は関節特異性が高いので、免疫力低下の副作用が小さく、感染症等の発症リスクを低く抑えることができる。さらに、本発明の関節リウマチ治療剤は滑膜細胞の増殖抑制作用が特に高く、骨破壊の進行を高度に抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明する。
【００１３】
まず、スカベンジャー受容体について説明する。スカベンジャー受容体（以下、「ＳＣＲ」と略記することがある。）とは、変性した低密度リポタンパク質（変性ＬＤＬ）を認識する受容体群の総称である。ＳＣＲは動脈硬化に関与する受容体として児玉らによって精製され、その遺伝子構造も明らかにされている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 9238-9242, 1988、及びNature, 353, 531-535, 1990)。ＳＣＲは構造的特徴により３つのクラスＡ〜Ｃに分類されている。このうち、スカベンジャー受容体クラスＡ（以下、「ＳＣＲ−Ａ」と略記することがある。）は最初に見出されたＳＣＲであり、主にマクロファージ系細胞に発現している。さらに、ＳＣＲ−Ａには選択的スプライシングによって生じる４種のアイソフォーム（タイプＩ，タイプＩＩ，タイプＩＩＩ，ＭＡＣＲＯ）が知られている。
【００１４】
スカベンジャー受容体クラスＡ（ＳＣＲ−Ａ）は、分子量約８万の糖タンパク質（サブユニット）３個がホモ三量体を形成した構造を有する複合タンパク質である。ＳＣＲ−ＡはそのＮ末端側が細胞内、Ｃ末端側が細胞外に位置している。ＳＣＲ−ＡのタイプＩ（ＳＣＲ−ＡＩ）は、Ｎ末端から順に細胞内ドメイン、膜貫通ドメイン、スペーサードメイン、αヘリカル・コイルドコイル・ドメイン、コラーゲン様ドメイン、及びシステインリッチドメインの各ドメインから構成されている（図１）。ＳＣＲ−ＡのタイプＩＩ（ＳＣＲ−ＡＩＩ）は、システインリッチドメインを欠いている以外はＳＣＲ−ＡＩと同様の構造を有する。ＳＣＲ−Ａのリガンド結合活性にはＬｙｓ／Ａｒｇクラスターを含むコラーゲン様ドメインが重要な役割を果たしており、このドメインは負の電荷を有するリガンドと相互作用することが知られている。すなわち、負の電荷を有する巨大分子、例えば、核酸、糖鎖、修飾タンパク質、高分子合成物などの広範囲な分子がＳＣＲ−Ａのリガンドとなり得る。なお、本明細書においては、複合タンパク質とそのサブユニットを特に区別して呼ぶことはしない。例えば、本明細書では「ＳＣＲ−Ａ」という用語を「三量体を形成したＳＣＲ−Ａ」と「ＳＣＲ−Ａのサブユニット」のいずれの意味にも用いる。
【００１５】
ＳＣＲ−Ａのアミノ酸配列はヒトと他の哺乳動物との間で高い相同性を有している。例えばタイプＩの場合、ヒト−ウシ間で７３％、ヒト−マウス間で７２％、ヒト−チンパンジー間で９６％、ヒト−サル間で９５％、ヒト−ウマ間で８０％、ヒト−ウサギ間で８０％の相同性を示す。このことから、ＳＣＲ−Ａは少なくとも哺乳動物では共通の働きをしていることが強く示唆される。
【００１６】
他のタイプに分類されるＳＣＲ−Ａも、ＳＣＲ−ＡＩやＳＣＲ−ＡＩＩと類似する構造を有しており、コラーゲン様ドメインとαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを有する点で共通している。
【００１７】
本発明の関節リウマチ治療剤の有効成分は、スカベンジャー受容体タイプＡ（ＳＣＲ−Ａ）の全部又は一部を含み且つリガンド結合活性を有するポリペプチドである。まず、「ＳＣＲ−Ａの全部又は一部を含むポリペプチド」を取得する方法としては、例えば、該ポリペプチドをコードする遺伝子を構築し、該遺伝子を発現させる遺伝子工学的手法が挙げられる。該遺伝子は、例えば、ＳＣＲ−ＡのｃＤＮＡを元に構築することができる。ＳＣＲ−ＡのｃＤＮＡを取得する方法としては、当該技術分野で一般に用いられている方法を適用することができる。例えば、マクロファージからＲＮＡを抽出・精製し、逆転写反応によって１本鎖ｃＤＮＡ、さらにＤＮＡ合成反応によって２本鎖ｃＤＮＡを得ることができる。なお、種々の動物からＳＣＲ−ＡのｃＤＮＡがすでに単離されており、それらの塩基配列情報が入手可能であるので、当該情報を参考にしてプライマーやプローブを設計することができる。ここで、ヒトＳＣＲ−ＡＩＩのｃＤＮＡの塩基配列と対応するアミノ酸配列を配列番号１に、アミノ酸配列のみを配列番号２に示す。配列番号２において、アミノ酸番号１（Ｍｅｔ）〜５０（Ｌｙｓ）が細胞内ドメイン、アミノ酸番号５１（Ａｌａ）〜７６（Ｌｅｕ）が膜貫通ドメイン、アミノ酸番号７７（Ｌｙｓ）〜４５１（Ｌｅｕ）が細胞外ドメインに相当する。さらに、細胞外ドメインのうち、アミノ酸番号１７１（Ａｓｎ）〜２５５（Ａｒｇ）がαヘリカル・コイルドコイル・ドメイン、アミノ酸番号２７３（Ｇｌｙ）〜３４１（Ｇｌｙ）がコラーゲン様ドメインに相当する。
【００１８】
さらに、マウスＳＣＲ−ＡＩＩのｃＤＮＡの塩基配列と対応するアミノ酸配列を配列番号３に、アミノ酸配列のみを配列番号４に示す。配列番号４において、アミノ酸番号１（Ｍｅｔ）〜５５（Ｌｙｓ）が細胞内ドメイン、アミノ酸番号５６（Ａｌａ）〜７８（Ａｌａ）が膜貫通ドメイン、アミノ酸番号７９（Ｇｌｎ）〜３５４（Ｖａｌ）が細胞外ドメインに相当する。さらに、細胞外ドメインのうち、アミノ酸番号１７５（Ａｓｎ）〜２５９（Ａｒｇ）がαヘリカル・コイルドコイル・ドメイン、アミノ酸番号２７７（Ｇｌｙ）〜３４８（Ｖａｌ）がコラーゲン様ドメインに相当する。
【００１９】
上述したように、「ＳＣＲ−Ａの全部又は一部を含むポリペプチド」としては、例えば、以下の（ａ）〜（ｃ）：
（ａ）ＳＣＲ−Ａの全部からなるポリペプチド（ＳＣＲ−Ａの全長、ＳＣＲ−Ａそのもの）、
（ｂ）ＳＣＲ−Ａの一部からなるポリペプチド（ＳＣＲ−Ａの部分断片）、
（ｃ）上記（ａ）又は（ｂ）に他のポリペプチド・タンパク質等が付加したもの、
が挙げられる。
【００２０】
（ａ）のポリペプチドを採用する場合には、所望のＳＣＲ−Ａの全長をコードするｃＤＮＡを取得し、これを発現させればよい。一方、（ｂ）のポリペプチドを採用する場合には、所望のＳＣＲ−Ａの一部をコードするｃＤＮＡを取得し、これを発現させればよい。好ましい実施形態では、コラーゲン様ドメイン及び／又はαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むポリペプチドが採用される。この好ましい実施形態のポリペプチドは、リガンド結合活性を確実に保持できる。例えば、配列番号５に示すアミノ酸配列からなるポリペプチドは、マウスＳＣＲ−ＡＩＩのコラーゲン様ドメインとαヘリカル・コイルドコイル・ドメインの両方を含んでいる。すなわち、配列番号５のアミノ酸配列は、配列番号４のアミノ酸番号９７（Ａｓｐ）〜３５４（Ｖａｌ）に相当する。図２に当該ポリペプチドのドメイン構造を模式的に示す。
【００２１】
（ｃ）のポリペプチドを採用する場合には、付加するポリペプチド・タンパク質等によって様々な機能を付与することができる。例えば、血中半減期を長くする目的で、（ａ）又は（ｂ）のポリペプチドと免疫グロブリンＦｃ領域との融合タンパク質とすることができる。また、可溶性の付与を目的として、（ａ）又は（ｂ）のポリペプチドと分子シャペロンとの融合タンパク質とすることができる。なお本実施形態においても、コラーゲン様ドメイン及び／又はαヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むものであることが好ましい。
【００２２】
他の実施形態では、「ＳＣＲ−Ａの全部又は一部を含むポリペプチド」におけるＳＣＲ−Ａが、配列番号２で表されるアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるものである。換言すれば、ヒトＳＣＲ−ＡＩＩと実質的に同一とみなせるタンパク質の全部又は一部を含むポリペプチドである。
【００２３】
本発明において、ＳＣＲ−Ａの全部又は一部を含むポリペプチドは、リガンド結合活性を有する必要がある。上述したように、負の電荷を持つ広範囲な巨大分子（核酸、糖鎖、修飾タンパク質、高分子合成物など）がリガンドとなり得る。例えば、アセチル化ＬＤＬ（ＡｃＬＤＬ）、酸化ＬＤＬ（ＯｘＬＤＬ）、フコイダン、ポリイノシン酸（Ｐｏｌｙ Ｉ）、デキストラン硫酸、リポ多糖（ＬＰＳ）、ムチンがリガンドの例として挙げられる。リガンド結合活性の有無は公知の方法で調べることができ、例えば、標識化合物を用いた競合アッセイによって調べることができる。
【００２４】
ｃＤＮＡを発現させる方法としては、公知の方法をそのまま適用することができる。例えば、所望のポリペプチドをコードするｃＤＮＡを適宜の発現ベクターに組み込む。さらに該ベクターを適宜の宿主細胞に導入して所望のポリペプチドを生産できる形質転換体を作成する。そして、該形質転換体を培養し、その培養物から所望のポリペプチドを採取することができる。ポリペプチドの精製についても、タンパク質精製に通常用いられている方法をそのまま適用することができ、各種のクロマトグラフィー、塩析、濃縮、膜分離等の手法を適宜組み合わせて精製することができる。
【００２５】
本発明の関節リウマチ治療剤の投与経路としては特に限定はなく、経口投与と非経口投与のいずれでもよいが、有効成分がポリペプチドであることを考慮すると非経口投与、特に注射による投与が好ましい。例えば、皮下、静脈内、筋肉内、あるいは患部への直接投与を採用することができる。他の非経口投与経路、例えば、経皮的投与（パッチ剤等）や直腸内投与（坐剤等）を採用してもよい。一方、経口的に投与する場合は、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤型を採用することができる。これらの投与経路や剤型は、それぞれ単独で又は組み合わせて使用することができる。また、これらの製剤には必要に応じて、安定化剤、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の添加剤が用いられる。例えば、凍結乾燥注射剤とする場合には、原薬となる上記ポリペプチドにアルブミン、アミノ酸、ポリオール、糖類などからなる安定化剤や賦形剤を添加して調製した薬液を無菌ろ過し、無菌充填及び凍結乾燥を行えばよい。
【００２６】
本発明の関節リウマチ治療剤の投与量は、投与の目的や患者の状況（例えば、性別、年齢、体重等）に応じて適宜選択すればよい。例えば、成人の場合、経口投与で１日あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度、好ましくは１５ｍｇ〜１５０ｍｇ程度、非経口投与で１日あたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇ程度、好ましくは１．５ｍｇ〜１５ｍｇ程度投与すればよい。
【００２７】
本発明の関節リウマチ治療剤は、従来の関節リウマチ治療薬と併用することができる。例えば、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド剤、抗リウマチ薬、免疫抑制剤等の関節リウマチ治療剤、さらに、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６等）の阻害剤との併用が可能である。
【００２８】
以下に、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２９】
１．マウス由来マクロファージスカベンジャー受容体タイプＡの一部を含むポリペプチド（可溶性ＳＣＲ）の作成
【００３０】
マウスマクロファージより調製したｍＲＮＡを鋳型として逆転写反応を行い、ｃＤＮＡを調製した。このｃＤＮＡを鋳型とし、配列番号６と７で表されるオリゴヌクレオチドをプライマー対としてＰＣＲを行い、マウス由来スカベンジャー受容体タイプＡ細胞外ドメインの一部（可溶性ＳＣＲ）をコードする遺伝子を含むＤＮＡ断片を取得した。当該可溶性ＳＣＲのドメイン構造を図２に、アミノ酸配列を配列番号５に示す。
【００３１】
取得した増幅ＤＮＡ断片をｐＦＬＡＧ−ＣＭＶ３ベクター（シグマアルドリッチ社）のマルチクローニングサイトに挿入し、可溶性ＳＣＲを発現する哺乳動物細胞発現用ベクターを構築した。この際、タグとしてのＦＬＡＧ配列が可溶性ＳＣＲのＣ末端側に融合されるように発現ベクターを設計した。この発現ベクターをＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクトし、可溶性ＳＣＲを発現する形質転換細胞をクローニングした。この形質転換細胞を２％牛胎児血清、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社）を用いて、３７℃、５％ＣＯ2下で培養した。
【００３２】
形質転換細胞のコンディションメディウムを回収し、遠心後の上清に硫酸アンモニウム（５０％飽和）を加えた。遠心後の沈殿物をトリス−塩酸緩衝液に再溶解し、同緩衝液に対して透析を行った。この透析試料を抗ＦＬＡＧ抗体（Ｍ１）が架橋されたアガロースビーズを充填したカラムにアプライした。カラムを洗浄後、結合したタンパク質を溶出した。この溶出画分をＰＢＳに対して透析し、可溶性ＳＣＲ標品とした。本画分における可溶性ＳＣＲの純度を銀染色によるＳＤＳ−ＰＡＧＥにて確認した。調製した可溶性ＳＣＲ標品のエンドトキシン濃度をパイロジェントシングルテスト（Cambrex Bio Science Walkersville社）を用いて測定し、エンドトキシン濃度が０．０５ＥＵ／ｍＬ以下であることを確認した。
【００３３】
２．マウス関節炎モデルを用いた可溶性ＳＣＲの関節リウマチ治療効果の評価
コラーゲン誘導関節炎（collagen induced arthritis; ＣＩＡ）モデルマウスを用いて、可溶性ＳＣＲのＣＩＡ抑制効果を評価した。
【００３４】
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社製＃７００８；１ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬとウシコラーゲン（Bovine Collagen；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社製＃２００２２）１ｍＬを氷上にて約１５分間混合し、ＣＦＡエマルジョンを作成した。６週齢のＤＢＡ／１Ｊマウス（雌）を１８匹準備し、各マウスについて、尾の付け根から２ｃｍ程度離れた箇所にＣＦＡエマルジョン１００μＬを皮下注射した。そのまま２１日間飼育した。
【００３５】
不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社製＃７００２；１ｍｇ／ｍＬ）１ｍＬとウシコラーゲン（Bovine Collagen；Ｃｈｏｎｄｒｅｘ社製＃２００２２）１ｍＬを氷上にて約１５分間混合し、ＩＦＡエマルジョンを作成した。飼育２１日目の各マウスについて、尾の付け根から２ｃｍ程度離れた箇所にＩＦＡエマルジョン１００μＬを皮下注射した。この時点で各マウスを２群（投与群とコントロール群）に分けた。
【００３６】
投与群のマウス（８匹）について、ＳＣＲ５μｇ（０．０３１μｇ／μＬの希釈液１６０μＬ）を隔日で２８日間腹腔内投与した（計１００μｇ）。一方、ＳＣＲ精製時に透析を行っているため、この透析外液であるＰＢＳをコントロールとして用いることとし、コントロール群のマウス（１０匹）については、透析外液を同様に希釈した溶液１６０μＬを用いて隔日で２８日間腹腔内投与した。この間、２日おきに関節の腫脹・発赤の状態を目視観察し、関節炎の発症率と関節炎スコアーを算出した（図３，４）。関節炎の発症率については、四肢のうち一箇所でも関節炎が発症した場合に「発症」と判定した。また関節炎スコアーについては、関節炎のないものを０として、両手首、足首について完全な腫脹・発赤を１点、不完全な腫脹・発赤を０．５点、各手指、趾について０．１点として評価し、それらを加算して関節炎スコアーとした。２８日目のＳＣＲ投与終了後、各群のマウスの代表例（関節炎スコアーの中央値にある一個体）の左足首について関節炎の発症状態を組織化学的に調べた（図５）。
【００３７】
図３にＩＦＡエマルジョンの皮下注射後の日数と関節炎の発症率との関係を示す。コントロール群ではＩＦＡエマルジョンの皮下注射後、１２日後に１００％の頻度で関節炎を発症したのに対し、ＳＣＲ投与群では１８日後に１００％の頻度で関節炎を発症した。すなわち、ＳＣＲの投与により関節炎の発症を遅延させる効果があることが示された。
【００３８】
図４にＩＦＡエマルジョンの皮下注射後の日数と関節炎スコアーとの関係を示す。すなわち、コントロール群では、ＩＦＡエマルジョンの皮下注射後、２６−２８日後に関節炎スコアーが「３．６」に達したのに対し、ＳＣＲ投与群では２６日後に「２．７」、２８日後には「２．３」と低い値を示し、有意に関節炎の抑制がみられた。
【００３９】
図５（ａ）〜（ｄ）に関節組織染色の結果（写真）を示す。（ａ）と（ｂ）はコントロール群の結果、（ｃ）と（ｄ）はＳＣＲ投与群の結果である。すなわち、コントロール群のマウスでは滑膜細胞の増殖、炎症細胞浸潤、骨破壊が見られたが、ＳＣＲ投与群のマウスでは滑膜細胞の増殖や炎症細胞浸潤が少なく、骨破壊が抑制されていた。
【００４０】
さらに各群のマウスについて、体重の変化をグラフ化した（図６）。その結果、ＳＣＲ投与群の方が常に高い体重を保っており、炎症性の痩せが抑制されていると考えられた。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】ＳＣＲ−ＡＩのドメイン構造を模式的に表す説明図である。
【図２】実施例で作成した可溶性ＳＣＲのドメイン構造を模式的に表す説明図である。
【図３】ＩＦＡエマルジョン皮下注射後の日数と関節炎の発症率との関係を表すグラフである。
【図４】ＩＦＡエマルジョン皮下注射後の日数と関節炎スコアーとの関係を表すグラフである。
【図５】関節組織染色の結果を表す写真であり、（ａ）と（ｂ）はコントロール群の結果、（ｃ）と（ｄ）はＳＣＲ投与群の結果を表す。
【図６】ＩＦＡエマルジョン皮下注射後の日数と体重の変化との関係を表すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スカベンジャー受容体クラスＡの全部又は一部を含み且つリガンド結合活性を有するポリペプチドを有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
【請求項２】
前記ポリペプチドは、コラーゲン様ドメインを含むものである請求項１に記載の関節リウマチ治療剤。
【請求項３】
前記ポリペプチドは、αヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むものである請求項１又は２に記載の関節リウマチ治療剤。
【請求項４】
前記スカベンジャー受容体クラスＡは、配列番号２で表されるアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるものである請求項１〜３のいずれかに記載の関節リウマチ治療剤。
【請求項１】
スカベンジャー受容体クラスＡの全部又は一部を含み且つリガンド結合活性を有するポリペプチドを有効成分として含有する関節リウマチ治療剤。
【請求項２】
前記ポリペプチドは、コラーゲン様ドメインを含むものである請求項１に記載の関節リウマチ治療剤。
【請求項３】
前記ポリペプチドは、αヘリカル・コイルドコイル・ドメインを含むものである請求項１又は２に記載の関節リウマチ治療剤。
【請求項４】
前記スカベンジャー受容体クラスＡは、配列番号２で表されるアミノ酸配列、又は当該アミノ酸配列において１若しくは数個のアミノ酸残基が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列からなるものである請求項１〜３のいずれかに記載の関節リウマチ治療剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図６】
【図５】
【公開番号】特開２０１１−９３８０４（Ｐ２０１１−９３８０４Ａ）
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−３２２２６（Ｐ２００８−３２２２６）
【出願日】平成２０年２月１３日（２００８．２．１３）
【出願人】（５０４３２２６１１）学校法人 京都産業大学 (27)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１３日（２００８．２．１３）
【出願人】（５０４３２２６１１）学校法人 京都産業大学 (27)
【Ｆターム（参考）】
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