ＡＤおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
式（Ｉ）
の化合物はＡβ（１−４２）の産生を選択的に阻害し、従って、アルツハイマー病およびＡ（β）の脳内沈着に関連する他の状態の治療に用途が見出される。
の化合物はＡβ（１−４２）の産生を選択的に阻害し、従って、アルツハイマー病およびＡ（β）の脳内沈着に関連する他の状態の治療に用途が見出される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は人体の治療処置に用いるための化合物に関する。特に本発明は、β−アミロイドペプチドの脳内沈着に関連する疾患、例えばアルツハイマー病の治療またはこのような疾患に関連する認知症の発症を予防もしくは遅延させるのに有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な形態である。この診断は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）に記載される。アルツハイマー病は、記憶および一般的な認知機能の進行性低下を臨床的に特徴付とし、病人の皮質および関連脳領域に細胞外タンパク質プラークの沈着によって病理学的に特徴付けられる、神経変性障害である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原繊維凝集を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼが関連する別々の細胞内タンパク分解現象によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から、形成される。γ−セクレターゼが介在するタンパク分解の部位が多様性を有する結果として、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）のような様々な鎖長のＡβが形成される。おそらくはβ−セクレターゼが介在するタンパク分解の部位の可変性の結果として、Ｎ−末端切断、例えばＡβ（４−４２）も脳内に見出される。便宜上、本明細書で用いられる「Ａβ（１−４０）」および「Ａβ（１−４２）」のような表現はこのようなＮ−末端切断変種を含むものである。細胞外媒体への分泌の後、Ａβは初期可溶性凝集を形成し、この凝集はＡＤの主要神経毒性作用物質であると広く信じられ（Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２を参照）、最終的には、ＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着および高密度の老人斑となる。
【０００３】
Ａβの脳内沈着に関連する他の認知症性状態には、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群が含まれる。
【０００４】
プラーク形成プロセスへの様々な介入がＡＤの治療処置として提示されてきた（例えばＨａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６を参照）。提示されたこのような治療方法の１つは、例えばβ−もしくはγ−セクレターゼの阻害によって、Ａβの産生を、遮断もしくは減少させるものである。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、特に、ＧＳＫ−３ａの阻害がＡβの産生を遮断し得ることも報告されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９を参照）。他の提示された治療方法には、Ａβの凝集を遮断する化合物の投与およびＡβに選択的に結合する抗体の投与が含まれる。
【０００５】
しかしながら、近年の報告（Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０）は、Ａβが、ＡＤにおけるこの役割とは無関係に、重要な生理学的効果を発揮し得ることを示唆し、この産生の遮断が望ましくない副作用につながり得ることを意味する。さらに、γ−セクレターゼはＡＰＰ以外に幾つかの異なる基質に対して作用する（例えばノッチ）ことが公知であり、従って、これらの阻害も望まれない副作用につながり得る。従って、Ａβの産生を完全には抑制せず、γ−セクレターゼの作用を阻害することのない、ＡＤの治療方法に関心が集まる。
【０００６】
このような提示された治療の１つは、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減少させるようなγ−セクレターゼの作用を変調することを含む。この変調によって自己凝集およびプラーク形成の傾向は低下しており、従って、脳からより容易に一掃され、および／もしくは神経毒性が弱められたと信じられるＡβの短鎖アイソフォームが優先的に分泌される。この効果を示す化合物には特定の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＴＤ）およびこれらの類似体が含まれる（ＷＯ ０１／７８７２１およびＵＳ ２００２／０１２８３１９並びにＷｅｇｇｅｎら Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０を参照）。ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を調節する化合物もＡβ（１−４２）を減少させる効果を有することが報告される（ＷＯ ０２／１００８３６）。一酸化窒素を放出することが可能なＮＳＡＩＤ誘導体が動物モデルにおいて改善された抗神経炎症効果を示し、および／またはＡβの脳内沈着を減少させることが報告されている（ＷＯ ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。ＵＳ ２００２／００１５９４１は、容量性カルシウム流入活性を促進する作用因子がＡβ（１−４２）を減少できることを教示する。
【０００７】
Ａβ（１−４２）産生を選択的に減少させることができる別のクラスの化合物が、ＷＯ ２００５／０５４１９３、ＷＯ ２００５／０１３９８５、ＷＯ ２００６／００８５５８、ＷＯ ２００５／１０８３６２およびＷＯ ２００６／０４３０６４に開示される。
【０００８】
ＷＯ ２００４／１１０３５０は様々な多環式化合物をＡβレベルの調節に適するものとして開示するが、本明細書で説明される化合物を開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０１／７８７２１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１００８３６号
【特許文献４】国際公開第０２／０９２０７２号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／００１５９４１号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０５４１９３号
【特許文献７】国際公開第２００５／０１３９８５号
【特許文献８】国際公開第２００６／００８５５８号
【特許文献９】国際公開第２００５／１０８３６２号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０４３０６４号
【特許文献１１】国際公開第２００４／１１０３５０号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）
【非特許文献２】Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２
【非特許文献３】Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６
【非特許文献４】Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９
【非特許文献５】Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０
【非特許文献６】Ｗｅｇｇｅｎら Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６
【非特許文献７】Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２
【非特許文献８】Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０
【非特許文献９】Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明によると、式Ｉ、
【００１２】
【化１】
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物が提供され；式中、
Ｒ１およびＲ２は同じ環位置もしくは異なる環位置に結合し、およびＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルを独立して表し、ただしＲ１およびＲ２は両者ともフェニルであることはなく；または同じ環位置に結合するＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏを表すことができ；または異なる環位置に結合するＲ１およびＲ２は介在原子と共に５もしくは６員環を完成する炭素原子を表すことができ；
Ｒ３は、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルもしくはピリジルを表し、前記フェニルもしくはピリジルは、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択された１もしくは２の置換基を場合により坦持し；
Ｗは、ＮもしくはＣＲ４ａを表し；
Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮもしくはＮ＝ＣＲ４を表し；ただし、ＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＲ４ａを表し；
Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５はＨもしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを独立して表し、ここで、ｍは０もしくは１であり、およびＸはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ６）２を表す、またはＸは、このいずれもがハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、フェニルもしくは５員ヘテロアリールを表し；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、融合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を完成することができ；
各々のＲ６は、Ｈまたは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５もしくは６員ヘテロシクリルから選択された置換基を場合により担持する、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持し；
または、同じ窒素原子に結合する２つのＲ６基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、４、５もしくは６員複素環を完成することができ；並びに
Ａｒは、
（ａ）ＯＨもしくはＣＦ３で場合により置換される、Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル；
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル；
（ｆ）ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
（ｇ）ＯＲ７；
（ｈ）ＣＯ２Ｒ７；
（ｉ）Ｎ（Ｒ７）２；
（ｊ）ＳＲ７；
（ｋ）ＣＦ３；
（ｌ）ＣＮ；
（ｍ）ハロゲン、
（ｎ）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２；
から選択される２から４の置換基を坦持する、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を表し；
ここで、各々のＲ７はＣ１−６アルキルを表す、もしくは同じ窒素に結合する２つのＲ７基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２つの置換基を坦持する、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成することができ；
または、Ａｒによって表される環は１０個までの環原子の単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環系に融合することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
特定の実施形態において、化合物は式ＩＡに一致し、
【００１４】
【化２】
並びにＲ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルを独立して表し、ただしＲ１およびＲ２は両者ともフェニルであることはなく、またはＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ３は、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルもしくはピリジルを表し、前記フェニルもしくはピリジルは、１もしくは２つのＣ１−４アルコキシ置換基を場合により坦持し；
Ｗは、ＮもしくはＣＨを表し；
Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮもしくはＮ＝ＣＲ４を表し；ただし、ＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＨを表し；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈもしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを独立して表し、ここで、ｍは０もしくは１であり、およびＸはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、ここで各々のＲ６は、Ｈ、フェニルもしくはＣ１−４アルキルを独立して表し；またはＲ４およびＲ５は一緒になって融合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を完成することができ；並びに
Ａｒは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル；
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル；
（ｆ）ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
（ｇ）ＯＲ７；
（ｈ）ＣＯ２Ｒ７；
（ｉ）Ｎ（Ｒ７）２；
（ｊ）ＳＲ７；および
（ｋ）ＣＦ３；
から選択される２から４つの置換基を坦持する、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を表し；
ここで、各々のＲ７はＣ１−６アルキルを表す、もしくは同じ窒素に結合する２つのＲ７基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される０から２つの置換基を坦持する、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成することができ；
または、Ａｒによって表される環は１０個までの環原子の単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環系に融合することができる。
【００１５】
式Ｉにおいてある変数が１回を超えて現れる場合、あらゆる特定の出現で前記変数がとる素性はあらゆる他の出現でとる素性とは無関係である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で用いられる場合、ｘが１を上回る整数である「Ｃ１−ｘアルキル」という表現は、構成炭素原子の数が１からｘの範囲にある直鎖および分岐アルキル基を指す。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。派生表現、例えば「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」は同様の様式で解釈されるべきである。
【００１７】
「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環炭素原子を含む環状非芳香族炭化水素基を指す。例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００１８】
「複素環式」という用語は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される、単環式もしくは二環式環系を指す。他に指示されない限り、この用語は飽和および、芳香族系を含む、不飽和系の両者を含む。複素環基は、他に指示されない限り、環炭素もしくは環窒素を介して結合することができる。「ヘテロアリール」は芳香族である複素環基を指す。
【００１９】
本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれ、他に指示されない限り、このうちフッ素および塩素が好ましい。
【００２０】
医薬において用いるため、式Ｉの化合物は医薬的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、他の塩が式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩の調製において有用であることがある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば本発明による化合物の溶液を医薬的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸の溶液と混合することによって形成することができる。その代わりに、医薬的に許容される塩は、適切な塩基でのカルボン酸基の中和によって形成することもできる。このようにして形成される医薬的に許容される塩の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；並びに適切な有機塩基で形成される塩、例えばアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）および四級アンモニウム塩が含まれる。
【００２１】
式Ｉによって包含される、光学および幾何の両者の、すべての立体異性体形態が、単独で、もしくはあらゆる割合の混合物として、本発明の範囲内に入ることは理解されるべきである。
【００２２】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２は同じ環位置もしくは異なる環位置に結合し、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルを独立して表し、ただしＲ１およびＲ２が両者ともフェニルであることはなく；または同じ環位置に結合するＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏを表すことができ；または異なる環位置に結合するＲ１およびＲ２は介在原子と共に５もしくは６員環を完成する炭素原子を表すことができる。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ＨもしくはＣ１−４アルキルを独立して表し、さらなる実施形態においては、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がＣ１−４アルキルを表し、さらなる実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は両者ともＣ１−４アルキルを表す。適切なＣ１−４アルキル基にはメチル、エチルおよびイソプロピル、特に、メチルが含まれる。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両者ともメチルを表す。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２が同じ環位置で結合するとき、この化合物は、好ましくは式ＩＡに従い、
【００２４】
【化３】
式中、変数は前と同じ定義を有する。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２が異なる環位置で結合するとき、この化合物は、好ましくは式ＩＢに従い、
【００２６】
【化４】
式中、変数は前と同じ定義を有する。式ＩＢの化合物において、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して非常に適切に選択される、もしくは一緒になってＣＨ２ＣＨ２架橋を表す。
【００２７】
Ｒ３は、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルもしくはピリジルを表し、前記フェニルもしくはピリジルは、１もしくは２のハロゲンもしくはＣ１−４アルコキシ置換基、特に、メトキシ置換基を場合により坦持する。好ましいハロゲン置換基はＦである。好ましくは前記フェニルもしくはピリジルはメトキシ置換基をパラ位に坦持する。Ｒ３によって表される基の具体的な例には、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ピリジルおよび６−メトキシ−３−ピリジルが含まれる。特定の実施形態において、Ｒ３は４−メトキシフェニルを表す。
【００２８】
Ｗは、ＮもしくはＣＲ４ａを表し、Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮもしくはＮ＝ＣＲ４を表し；ただし、ＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＲ４ａを表す。従って、ＷおよびＶはチアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンから選択される環を完成することができる。一実施形態において、ＷはＮであり、ＶはＳ、ＣＲ４＝ＣＲ５およびＣＲ４＝Ｎから選択され、従って、ＷおよびＶによって完成される環は、それぞれ、１，３，４−チアジアゾール、ピリミジンもしくはトリアジンである。別の実施形態において、ＷはＣＲ４ａであり、ＶはＮ＝ＣＲ４を表し、ＷおよびＶによって完成される環はピラジンである。特定の実施形態において、ＷはＮであり、ＶはＣＲ４＝ＣＲ５を表す。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は、Ｈもしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを独立して表し、ここで、ｍは０もしくは１であり、Ｘはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ６）２を表す、またはＸは、このいずれもがハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、フェニルもしくは５員ヘテロアリールを表す。特定の実施形態において、Ｒ４ａはＨである。ｍ＝１であるとき、Ｘは、５員ヘテロアリール（例えば１Ｈ−イミダゾル−１−イル）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６もしくはＳＯ２Ｒ６を非常に適切に表す。
【００３０】
各々のＲ６は、Ｈまたは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５もしくは６員ヘテロシクリルから選択される置換基を場合により有する、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基を場合により坦持し；または、同じ窒素原子に結合する２つのＲ６基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、４、５もしくは６員複素環を完成することができる。２つのＲ６基が同じ窒素原子に結合するとき、好ましくは前記Ｒ６基の少なくとも一方がＨもしくはＣ１−４アルキルであり、さもなければ、記載されるように、２つのＲ６基が環を完成する。Ｎ（Ｒ６）２によって表される環の例には、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよび２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルが含まれる。
【００３１】
Ｒ４、Ｒ４ａおよび／もしくはＲ５によって表される基の具体的な例には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチルおよびＣＨ２ＳＯ２Ｍｅが含まれる。さらなる例には、エチル、（１Ｈ−イミダゾル−ｌ−イル）メチル、ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２（テトラヒドロフラン−２−イル）、ＣＯＮ（Ｍｅ）（１−メチルピロリジン−３−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＣＨ２（１−メチル−１ＩＩ−イミダゾル−２イル）、２，２，２−トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＯ（モルホリン−４−イル）、ＮＨＣＯＭｅ、ＣＯ（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＦ３、ＣＯ（ピロリジン−１−イル）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルが含まれる。
【００３２】
別の実施形態において、ＶがＣＲ４＝ＣＲ５を表すとき、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、融合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を完成することができる。適切な融合環の例には、シクロペンタン、ベンゼン、ジメトキシベンゼン、チオピラン、チオピラン−１，１−ジオキシド、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン、１−（メタンスルホニル）ピロリジン、１−メチルピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンおよび１−（メタンスルホニル）ピペリジンが含まれる。
【００３３】
Ａｒは、前に定義される２から４つの置換基を坦持する、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を表し、または前に定義されるさらなる環系に融合する。このような融合環系が存在するとき、Ａｒは、好ましくはフェニルを表す。Ａｒによって表されるヘテロアリール環は、非常に適切には、窒素含有環、例えばピリジン、ピラゾール、イミダゾールもしくはトリアゾールである。特定の実施形態において、Ａｒは置換フェニルもしくはピラゾル−５−イルを表す。
【００３４】
Ａｒが置換フェニルを表すとき、Ａｒは、好ましくは２もしくは３の置換基を坦持する。Ａｒが５もしくは６員ヘテロアリールを表すとき、Ａｒは、好ましくは２つの置換基を坦持する。Ａｒの素性に関わりなく、好ましくは置換基の少なくとも１つはＣ１−６アルキルであり、好ましくは１つを超えることのない置換基がＣ１−６アルキル意外である。一実施形態において、ＡｒはＣ１−６アルキル置換基を、この分子の残部へのＡｒの結合点に隣接する環位置上に坦持する。Ａｒが坦持する置換基の具体的な例には、
Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル；
置換Ｃ１−６アルキル、例えばトリフルオロエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチル；
Ｒ７がＣ１−６アルキル、特に、Ｃ１−４アルキルを表すＯＲ７、例えばメトキシおよびエトキシ；
Ｒ７がＣ１−６アルキル、特に、Ｃ１−４アルキルを表すＣＯ２Ｒ７、例えばＣＯ２Ｍｅ；
Ｒ７がＣ１−６アルキル、特に、Ｃ１−４アルキルを表すＮ（Ｒ７）２、例えばジメチルアミノ；
２つのＲ７基が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される０から２つの置換基を坦持する、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成する、Ｎ（Ｒ７）２、例えばピラゾル−１−イル、モルホリン−４−イルおよびアゼチジン−１−イル；
ＣＦ３；並びに
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基、例えばフェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルおよびベンゾキサゾル−２−イル、
が含まれる。
【００３５】
別の実施形態において、Ａｒは１０個までの環原子の単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環系に融合するフェニルを表す。適切な融合環の例には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびベンゾフランが含まれる。
【００３６】
従って、式Ｉの化合物の下位集合において、Ａｒは、
【００３７】
【化５】
を表し、式中、Ｒ８はＣ１−６アルキルを表し；並びにＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は、
Ｈ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、ＯＲ７；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、ＣＯ２Ｒ７；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、Ｎ（Ｒ７）２；
２つのＲ７基がハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される０から２つの置換基を坦持するＮ−ヘテロシクリル基を完成する、Ｎ（Ｒ７）２；
ＣＦ３；もしくは
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
を独立して表し；
ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方はＨ以外であり、並びにＲ１１はＨ以外である。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の下位集合は式ＩＩ、
【００３９】
【化６】
の化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前述のものと同じ定義および特有の素性を有する。
【００４０】
この下位集合のうちにある化合物の具体的な例には、変数が下記表に列挙される通りであるもの並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物が含まれる。
【００４１】
【表１】
【００４２】
式Ｉの化合物の別の下位集合は式ＩＩＩ、
【００４３】
【化７】
の化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は前述のものと同じ定義および特有の素性を有する。好ましくはＷはＮもしくはＣＨである。特定の実施形態において、ＷはＮである。
【００４４】
この下位集合のうちにある化合物の具体的な例には、Ｒ３が４−メトキシフェニルであり、他の変数が下記表に列挙される通りであるものが含まれる。
【００４５】
【表２】
【００４６】
式Ｉの化合物の別の下位集合は式、
【００４７】
【化８】
の化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前述のものと同じ定義および特有の素性を有する。
【００４８】
この下位集合のうちにある化合物の具体的な例には、（他に指示されない限り）Ｒ３が４−メトキシフェニルであり、他の変数が下記表に列挙される通りであるものが含まれる。
【００４９】
【表３】
【００５０】
式Ｉの化合物のさらなる下位集合は、式Ｖもしくは式ＶＩ、
【００５１】
【化９】
による化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前述のものと同じ定義および特有の素性を有する。
【００５２】
式Ｖにおいて、好ましくはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５の少なくとも１つがＨであり、式ＶＩにおいては、好ましくはＲ４ａおよびＲ４の少なくとも１つがＨである。
【００５３】
本発明による化合物のさらなる具体的な例は実施例の項において示される。
【００５４】
式Ｉの化合物はピペラジン誘導体（１）とハライド（２）、
【００５５】
【化１０】
との反応によって調製することができ、式中、ハルはＣｌ、ＢｒもしくはＩを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＶおよびＡｒは前と同じ意味を有する。この反応はアルカノール溶媒（例えばイソプロパノール）中、（例えば約１６０℃での）マイクロ波加熱を用いて、三級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行う。その代わりに、この反応はＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で、即ち、加熱を用いて、溶媒、例えばトルエンもしくはジオキサン中、塩基（例えば炭酸ナトリウム）およびＰｄ（０）およびホスフィン触媒の存在下で行うこともできる。適切な触媒には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが含まれる。
【００５６】
化合物（２）は、Ａｒ−ＮＨ２でのジハライド（３）の処理によって同様に調製することができ、
【００５７】
【化１１】
式中、ハル、Ｗ、ＶおよびＡｒは前と同じ意味を有する。この反応は、（例えば８０−１２０℃の範囲の）加熱により、三級アミン（例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、生のままで、もしくはアルカノール溶媒、例えばエタノール中で行うことができる。
【００５８】
その代わりに、ジハライド（３）をピペラジン誘導体（１）、次いでＡｒ−ＮＨ２と反応させることもできる。
【００５９】
式Ｉによる個々の化合物をこれもまた式Ｉによる他の化合物に変換するのに有機合成の従来技術を用いることができることは当業者に明らかである。このような技術には、エステルもしくはアミド形成または加水分解、酸化、還元、アルキル化およびカップリングもしくは縮合による炭素−炭素結合形成が含まれる。このような技術は式Ｉの化合物の合成前駆体に同様に適用することができる。
【００６０】
これらがこれら自体商業的に入手可能ではない場合、上述の合成スキームの出発物質を商業的に入手可能な物質の簡潔な化学修飾によって入手することができる。
【００６１】
本発明による特定の化合物は、１以上のキラル中心の存在のため、もしくはこの分子の全体的な非対称性のため、光学異性体として存在し得る。このような化合物はラセミ形態で調製することができ、または個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成もしくは分解のいずれかによって調製することができる。これらの新規化合物は、例えば標準技術、例えば調製用ＨＰＬＣ、または光学活性酸、例えばジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／もしくはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成とこれに続く分画結晶化および遊離塩基の再生によってこれらの成分鏡像異性体に分解することができる。これらの新規化合物は、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成とこれに続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によって分解することもできる。その代わりに、式Ｉの化合物の調製におけるラセミ中間体を前述の技術によって分解し、所望の鏡像異性体を次の工程において用いることもできる。
【００６２】
上記合成系列のいずれかの最中、関心分子のいずれかの感受性もしくは反応性基を保護することが必要であり、および／もしくは望ましいことがある。これは従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；および Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９に記載されるものによって達成することができる。これらの保護基は、都合のよい後の工程で、当分野から公知の方法を用いて除去することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、Ａβの１−４２アイソフォームの形成を選択的に減少させるように、アミロイド前駆体タンパク質に対するγ−セクレターゼの作用を改変する有用な特性を有し、従って、Ａβ（１−４２）が介在する疾患、特に、脳内でのβ−アミロイドの沈着が関係する疾患の治療の開発に用途が見出される。
【００６４】
本発明のさらなる態様によると、上で定義される式Ｉによる化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の、脳内でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患を治療もしくは予防するための医薬の製造への使用が提供される。
【００６５】
脳内でのＡβの沈着に関連する疾患は、典型的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群、好ましくはＡＤである。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、上で定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群に関連する認知症の治療、予防もしくはこの発症の遅延のための医薬の製造における使用を提供する。
【００６７】
本発明は、脳内でのＡβの沈着に関連する疾患の治療もしくは予防方法であって、これらを必要とする患者に、上で定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群に関連する認知症を治療、予防もしくはこの発症を遅延させる方法であって、これらを必要とする患者に、上で定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
式Ｉの化合物は、短鎖アイソフォーム、例えばＡβ（１−４０）の産生を著しく減少させることなしに、Ａβの（１−４２）アイソフォームの産生が選択的に減少するようにγ−セクレターゼの作用を調節する。これは、自己凝集して不溶性沈着を形成する傾向が少なく、脳からより容易に一掃され、および／もしくは神経毒性が少ないＡβの分泌を生じる。従って、本発明のさらなる態様は、脳内でのＡβの蓄積を遅延させ、停止させ、もしくは予防するための方法であって、これらを必要とする被験者に、上で定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
式Ｉの化合物はγ−セクレターゼの活性を、前記活性を抑制するのとは対照的に調節するため、上述の治療上の利益が、副作用、例えばγ−セクレターゼによって制御される他の信号伝達経路（例えばノッチ）の破壊から生じ得るものの少ない危険性で、得られるものと信じられる。
【００７１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物はＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群、好ましくはＡＤを患う患者に投与される。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は中程度の認知障害もしくは年齢関連認知低下を患う患者に投与される。このような治療の都合のよい結果は、ＡＤの予防もしくはこの発症の遅延である。年齢関連認知低下および中程度の認知障害（ＭＣＩ）は、記憶の欠落が存在するものの、認知症の他の診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ ａｎｄ Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（「Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照）。本明細書で用いられる場合、「年齢関連認知低下」は、記憶および学習；注意および集中力；思考；言語；および視空間機能並びに標準化神経心理学的試験、例えばＭＭＳＥでの基準を下回る２つを超える標準偏差のスコアの少なくとも１つにおける少なくとも６ヶ月の持続期間の低下を暗に意味する。特に、記憶における進行性の減退が存在し得る。より重篤な状態のＭＣＩにおいては、記憶障害の程度がこの患者の年齢に対して基準と考えられる範囲の外側にあるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩおよび中程度ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８によって記載される。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８によって与えられる。高齢被験者の研究において、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３）５７７−８２）は、始めにＭＣＩを示す者は５年以内に痴呆症を発症する危険性が３倍増加していることを見出した。
【００７３】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者におけるより少ない基線海馬体積が後のＡＤの診断指標であることを報告する。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、合計ｔａｕの高ＣＳＦレベル、ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕの高ＣＳＦレベルおよびＡβ４２の低ＣＳＦレベルがすべてＭＣＩからＡＤへの進行の危険性の増加に関連することを報告する。
【００７４】
この実施形態のうちでは、式Ｉの化合物は、損傷した記憶機能を患うが認知症の症状は示さない患者に有利に投与される。このような記憶機能の障害は、典型的に、全身性もしくは脳疾患、例えば卒中もしくは下垂体機能不全によって生じる代謝性障害には起因しない。このような患者は、特に、５５歳以上の人々、特に、６０歳以上の人々、好ましくは６５歳以上の人々であり得る。このような患者は彼らの年齢にとって標準的な成長ホルモン分泌のパターンおよびレベルを有し得る。しかしながら、このような患者はアルツハイマー病の発症の１以上のさらなる危険因子を有することがある。このような因子には、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝的素因：高血清コレステロール；および成人発症糖尿病が含まれる。
【００７５】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝的素因：高血清コレステロール；成人発症糖尿病；高基線海馬体積；合計ｔａｕの高ＣＳＦレベル；ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕの高ＣＳＦレベル；およびＡβ（１−４２）の低ＣＳＦレベルから選択されるＡＤ発症の１以上の危険因子をさらに有する、年齢関連認知低下もしくはＭＣＩを患う患者に投与される。
【００７６】
（特に、早期発症ＡＤに対する）遺伝的素因は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む幾つかの遺伝子の１以上における点突然変異から生じ得る。その上、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームに対してホモ接続性である被験者はＡＤ発症の危険性がより高い。
【００７７】
有利には、患者の認知低下もしくは障害の程度を本発明による治療の経過の前、最中および／もしくは後に定期的な間隔で評価することにより、そこでの変化、例えば認知低下の緩徐化もしくは停止を検出することができる。様々な神経心理学的試験、例えば年齢および教育について調整された基準を備えるミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８，Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）がこの目的のために当分野において公知である。ＭＭＳＥは成人における認知状態の簡単な定量的測定である。これは、認知低下もしくは障害のスクリーニング、所定の時点での認知低下もしくは障害の重篤性の見積もり、時間に基づく個人における認知変化の経過の追跡、および治療に対する個人の応答の文書化に用いることができる。別の適切な試験はアルツハイマー病評価スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ）、特に、これらの認知要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｓｅｃ Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４）。
【００７８】
式Ｉの化合物は、典型的に、１種類以上の式Ｉの化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物の形態で用いられる。従って、さらなる態様において、本発明は、上で定義される式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用の、または吸入もしくはガス注入による投与用の単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口用溶液もしくは懸濁液、秤量されたエアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、自動注射装置もしくは座剤の形態にある。主活性成分は、典型的に、医薬坦体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム、もしくはゴム、分散剤、懸濁剤もしくは表面活性剤、例えばモノオレイン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコール、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を含有する均一予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と呼ぶとき、これが意味するところは、活性成分がこの組成物全体を通して均一に分散することにより、組成物を等しく有効な単位投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分できることである。次に、この予備配合組成物を、本発明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する、上述の種類の単位投薬形態に細分する。典型的な単位投薬形態は活性成分１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇを含有する。組成物の錠剤もしくはピルをコートし、もしくは他の方法で配合し、長期化された作用の利点をもたらす投薬形態を提供することができる。例えば錠剤もしくはピルは内部投薬および外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態にある。これら２つの成分は腸溶層によって分離することができ、この腸溶層は胃内での崩壊に抵抗する役目を果たし、内部成分を無傷のまま十二指腸まで通過させる、もしくはこの放出を遅延させる。様々な物質をこのような腸溶層もしくはコーティングに用いることができ、このような物質には幾つかのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００７９】
経口もしくは注射によって投与するための、本発明において有用な組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、液体もしくはゲル充填カプセル、適切に香味付けられたシロップ、水性もしくは油性懸濁液および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココヤシ油もしくはラッカセイ油を含む香味付けられたエマルジョンに加えて、エリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適する分散剤もしくは懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）もしくはゼラチンが含まれる。
【００８０】
アルツハイマー病の治療もしくは予防に対して、適切な投薬量レベルは、活性化合物を毎日約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは毎日約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは毎日約０．０５から５０ｍｇ／体重ｋｇである。化合物は毎日１から４回の投薬計画で投与することができる。しかしながら、幾つかの場合においては、これらの限度を外れた投薬量を用いることができる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、ＡＤもしくはこれらの症状の治療もしくは予防において有用であることが公知である、１種類以上のさらなる化合物と場合により組み合わせて投与することができる。従って、このようなさらなる化合物には、認知強化薬、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えばメマンチン）もしくはＰＤＥ４阻害剤（例えばＡｒｉｆｌｏ（商標）並びにＷＯ ０３／０１８５７９、ＷＯ ０１／４６１５１、ＷＯ ０２／０７４７２６およびＷＯ ０２／０９８８７８に開示される化合物のクラス）が含まれる。このようなさらなる化合物には、コレステロール低下薬、例えばスタチン、例えばシンバスタチンも含まれる。このようなさらなる化合物には、脳内でのＡβの産生もしくは処理を改変することが公知である化合物（「アミロイド調節剤（ａｍｙｌｏｉｄ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）」）、例えばＡβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤およびＧＳＫ−３α阻害剤を含む。）、Ａβの凝集を阻害する化合物およびＡβに選択的に結合する抗体が同様に含まれる。このようなさらなる化合物には、ＷＯ ２００４／１１０４４３に開示されるような、成長ホルモン分泌促進剤も含まれる。
【００８２】
本発明のこの実施形態において、アミロイド調節剤は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えばγ−セクレターゼの阻害剤（例えばＷＯ ０１／９００８４、ＷＯ ０２／３０９１２、ＷＯ ０１／７０６７７、ＷＯ ０３／０１３５０６、ＷＯ ０２／３６５５５、ＷＯ ０３／０９３２５２、ＷＯ ０３／０９３２６４、ＷＯ ０３／０９３２５１、ＷＯ ０３／０９３２５３、ＷＯ ２００４／０３９８００、ＷＯ ２００４／０３９３７０、ＷＯ ２００５／０３０７３１、ＷＯ ２００５／０１４５５３、ＷＯ ２００４／０８９９１１、ＷＯ ０２／０８１４３５、ＷＯ ０２／０８１４３３、ＷＯ ０３／０１８５４３、ＷＯ ２００４／０３１１３７、ＷＯ ２００４／０３１１３９、ＷＯ ２００４／０３１１３８、ＷＯ ２００４／１０１５３８、ＷＯ ２００４／１０１５３９およびＷＯ ０２／４７６７１に開示されるもの）もしくはβ−セクレターゼ阻害剤（例えばＷＯ ０３／０３７３２５、ＷＯ ０３／０３０８８６、ＷＯ ０３／００６０１３、ＷＯ ０３／００６０２１、ＷＯ ０３／００６４２３、ＷＯ ０３／００６４５３、ＷＯ ０２／００２１２２、ＷＯ ０１／７０６７２、ＷＯ ０２／０２５０５、ＷＯ ０２／０２５０６、ＷＯ ０２／０２５１２、ＷＯ ０２／０２５２０、ＷＯ ０２／０９８８４９およびＷＯ ０２／１００８２０に開示されるもの）または、ＷＯ ９８／２８２６８、ＷＯ ０２／４７６７１、ＷＯ ９９／６７２２１、ＷＯ ０１／３４６３９、ＷＯ ０１／３４５７１、ＷＯ ００／０７９９５、ＷＯ ００／３８６１８、ＷＯ ０１／９２２３５、ＷＯ ０１／７７０８６、ＷＯ ０１／７４７８４、ＷＯ ０１／７４７９６、ＷＯ ０１／７４７８３、ＷＯ ０１／６０８２６、ＷＯ ０１／１９７９７、ＷＯ ０１／２７１０８、ＷＯ ０１／２７０９１、ＷＯ ００／５０３９１、ＷＯ ０２／０５７２５２、ＵＳ ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１に開示されるもの、並びにその上、Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９に開示されるような、ＧＳＫ−３阻害剤、特に、ＧＳＫ−３α阻害剤、例えばリチウムを含む、Ａβの形成もしくは放出を阻害するあらゆる他の化合物であり得る。
【００８３】
その代わりに、アミロイド調節剤はＡβの凝集を阻害する、もしくは他の方法で神経毒性を和らげる化合物であり得る。適切な例には、キレート剤、例えばクリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ ａｎｄ Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）およびＷＯ ９９／１６７４１に開示され、特に、ＤＰ−１０９として公知である化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）が含まれる。本発明における使用に適する他のＡβ凝集の阻害剤には、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｃｃｉｓ）として公知の化合物を含む、ＷＯ ９６／２８４７１、ＷＯ ９８／０８８６８およびＷＯ ００／０５２０４８に開示される化合物；ＷＯ ００／０６４４２０、ＷＯ ０３／０１７９９４、ＷＯ ９９／５９５７１に開示される化合物（特に、３−アミノプロパン−１−スルホン酸、トラミプロセートもしくはＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）としても公知）；ＷＯ ００／１４９２８１に開示される化合物並びにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として公知の組成物；ＷＯ ９６／３９８３４、ＷＯ ０１／８３４２５、ＷＯ ０１／５５０９３、ＷＯ ００／７６９８８、ＷＯ ００／７６９８７、ＷＯ ００／７６９６９、ＷＯ ００／７６４８９、ＷＯ ９７／２６９１９、ＷＯ ９７／１６１９４およびＷＯ ９７／１６１９１に開示される化合物が含まれる。さらなる例には、ＵＳ ４，８４７，０８２に開示されるフィチン酸誘導体およびＵＳ ２００４／０２０４３８７において教示されるイノシトール誘導体が含まれる。
【００８４】
その代わりに、アミロイド調節剤はＡβに選択的に結合する抗体でもあり得る。前記抗体はポリクローナルまたはモノクローナルでもよいが、好ましくはモノクローナルであり、並びに好ましくはヒトもしくはヒト化である。好ましくは抗体は、ＷＯ ０３／０１６４６６、ＷＯ ０３／０１６４６７、ＷＯ ０３／０１５６９１およびＷＯ ０１／６２８０１に記載されるように、可溶性Ａβを生物学的流体から隔絶することが可能である。適切な抗体には、（ＷＯ ０１／６２８０１に記載される）ヒト化抗体２６６およびＷＯ ０３／０１６４６６に記載されるこれらの修飾体が含まれる。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、「との組み合わせで」という表現は、式Ｉの化合物およびさらなる化合物の両者の治療上有効な量を被験者に投与することを必要とするが、これを達成する様式に制限を加えるものではない。従って、２つの種を、被験者に同時に投与するために単一の投薬形態において組み合わせることができ、または被験者に同時に、もしくは連続して投与するために別の投薬形態で提供することができる。連続投与は時間的に接近している、または時間的に離れていてもよく、例えば一方の種を朝に投与し、他方を夜に投与してもよい。別々の種は同じ頻度で、もしくは異なる頻度で、例えば一方の種を１日１回および他方を１日２回以上投与することができる。別々の種は同じ経路により、もしくは異なる経路により、例えば一方の種は経口的に、および他方は非経口的に投与することができるが、可能であるならば、両種の経口投与が好ましい。さらなる化合物が抗体であるとき、これは、典型的に、非経口的に、式Ｉの化合物とは別に投与される。
【００８６】
実施例
Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力は以下のアッセイを用いて決定することができる。
【００８７】
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞を、平板培養に先立ち、酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）で４時間誘導した。細胞を９６−ウェルプレート内、フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン中、３５，０００細胞／ウェル／１００μｌで平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間温置した。
【００８８】
試験用の化合物をＭｅ２ＳＯで希釈し、１０点容量−応答曲線を得た。典型的に、Ｍｅ２ＳＯ中のこれらの希釈化合物１０μｌを１８２μｌ希釈バッファ（フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）でさらに希釈し、各希釈液１０μｌを９６−ウェルプレート内の細胞に添加した（これは０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度を生じる。）。適切なビヒクルおよび阻害剤対照を用いてアッセイのウィンドウを決定した。
【００８９】
３７℃、５％ＣＯ２で一晩の温置の後、それぞれＡβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドの検出のため、２５μｌおよび５０μｌ培地を標準Ｍｅｓｏアビジン被覆９６−ウェルプレートに移した。２５μｌ Ｍｅｓｏ Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウェルに添加した後、それぞれの抗体予備混合物２５μｌをウェルに添加した。
Ａβ（４０）予備混合物：Ｏｒｉｇｅｎバッファで希釈した、１μｇ／ｍｌルテニル化Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍｌビオチニル化４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）予備混合物：Ｏｒｉｇｅｎバッファで希釈した、１μｇ／ｍｌルテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍｌビオチニル化４Ｇ８抗体
（Ｓｉｇｎｅｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄによって供給されるビオチニル化４Ｇ８抗体；Ｃｈｅｍｉｃｏｎによって供給されるＧ２−１０およびＧ２−１１抗体）
振盪機上、４℃でアッセイプレートを一晩温置した後、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｓｅｃｔｏｒ ６０００ Ｉｍａｇｅｒを製造者の指示に従って較正した。プレートをウェルあたりＰＢＳ １５０μｌで３回洗浄した後、１５０μｌ Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ読み取りバッファ（ｒｅａｄ ｂｕｆｆｅｒ）を各ウェルに添加し、プレートを製造者の指示に従ってＳｅｃｔｏｒ ６０００ Ｉｍａｇｅｒで読み取った。
【００９０】
細胞生存度を、Ａβアッセイ用の培地を除去した後の対応する細胞において、ＭＴＳ（Ｏｗｅｎ試薬）のホルマザンへの生体還元を製造者の指示に従って用いる比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（商標）ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定した。簡潔に述べると、１０×ＭＴＳ／ＰＥＳ ５μｌを残留する培地 ５０μｌに添加した後、インキュベーターに戻した。約４時間後に４９５ｎｍで光学密度を読み取った。
【００９１】
Ａβ（４０）およびＡβ（４２）の阻害のＬＤ５０およびＩＣ５０値を、適切なソフトウェアを用いる非線形回帰フィット分析（例えばＥｘｃｅｌフィット）によって算出した。総信号および背景は対応するＭｅ２ＳＯおよび阻害剤対照によって定義した。
【００９２】
以下の例に列挙される化合物はすべて、１０μＭ未満、ほとんどの場合には、１．０μＭ未満のＡβ（１−４２）阻害のＩＣ５０値をもたらした。さらに、前記値は対応するＡβ（１−４０）阻害のＩＣ５０値よりも少なくとも２倍低く、典型的に少なくとも５倍低く、好ましい場合には５０倍まで低い。
【００９３】
以下で例証される化合物で得られたＡβ（１−４２）阻害の代表的なＩＣ５０値は以下の範囲にあった。
１．０から３．０μＭ−実施例３、５、１１、２４、４４。
０．５から１．０μＭ−実施例８、１０、１５、１９、２０、２６、４１、４３、８８。
＜０．５μＭ−実施例１４、１６、１８、２２、２５、２７、２８、３７、３８、４５、９３。
【００９４】
イン・ビボ効力についてのアッセイ
ＡＰＰ−ＹＡＣトランスジェニックマウス（２０から３０ｇ；２から６月齢）およびＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２００から２５０ｇ；８から１０週齢）を、食料および水への接近は無制限にして、１２時間明／暗サイクルに保持した。マウスおよびラットを一晩絶食させた後、それぞれｉｍｗｉｔｏｒ：Ｔｗｅｅｎ−８０（５０：５０）もしくは１０％Ｔｗｅｅｎ−８０のいずれかに配合された試験化合物を１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。化合物スクリーニング研究については、試験化合物を１回用量（２０もしくは１００ｍｇ／ｋｇ）で投与し、マウスからは尾の出血により１および４時間で連続的に、並びにマウスおよびラットについて心臓穿刺により７時間で最終的に、血液を採取した。用量応答研究においては、化合物を０．１、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与し、７時間でマウスおよびラットから心臓穿刺により血液を最終的に採取した。ＣＯ２による安楽死の後、前脳組織を動物から回収し、−８０度で保存した。脳ＡβレベルのＰＤ分析については、５０ｍＭ ＮａＣｌ中の０．２％ＤＥＡ １０体積にホモジナイズした後、超遠心することにより、可溶性Ａβを半前脳（ｈｅｍｉ−ｆｏｒｅｂｒａｉｎｓ）から抽出した。Ａβ４２／４０のレベルは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ技術（電気化学発光法）を用い、Ａβ４２およびＡβ４０のそれぞれに対してビオチニル化４Ｇ８キャプチャー抗体およびルテニウム標識１２Ｆ４もしくはＧ２１０検出抗体を用いて分析した。ＰＫ分析については、タンパク質沈殿手順を用いて血液および脳サンプルを処理し、残留する濾液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、適切であるならば、薬物露出レベル、脳浸透およびＥＤ５０／ＥＣ５０を決定した。
【００９５】
中間体１：Ｎ１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチルベンゼン−１，４−ジアミン
【００９６】
【化１２】
【００９７】
Ｎ４−Ｎ４−ジエチル−２−メチル−１，４−フェニレンジアミン一塩酸塩（０．２１４ｇ；１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−イミダゾール（０．２ｇ；１ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器内、１５０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて固体を得、この固体をジクロロメタンに溶解してシリカ上に乗せ、イソ−ヘキサン−イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて濃縮し、標題の化合物を得た。収量＝０．２３ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．６，１２．２）、３．３６（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、１．６８（１Ｈ，ｓ）、１．１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３４１／３４３。
【００９８】
中間体２：Ｎ１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【００９９】
【化１３】
【０１００】
この化合物は、Ｎ４−Ｎ４−ジエチル−２−メチル−１，４−フェニレンジアミンの代わりにＮ４、Ｎ４−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンを用いて、中間体１のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、２．９９（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．２６（６Ｈ，ｓ）、１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３５５／３５７。
【０１０１】
中間体３：４−［５−（４−ジエチルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−１，２，４−チアジアゾル−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
Ｎ１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（２ｇ；５．９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．６４ｇ；８．７９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２１ｍｇ；５．９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６９．５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３４．ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を脱気／窒素で戻し充填した後、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび炭酸ナトリウム溶液に分配した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をジクロロメタン最少量に溶解し、シリカカラムに乗せた。このカラムをイソ−ヘキサン−＞イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をイソ−ヘキサンと共に摩砕し、濾過によって集めて乾燥させ、標題の化合物を得た。収量＝２．６ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３４（２Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、６．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４）、３．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、３．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、３．３５（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．７１（１Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｔ，Ｊ６．５）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４７。
【０１０４】
中間体４：Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−Ｎ１−（３−ピペラジン−１−イル−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体３（２．５ｇ；５．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて油を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて、標題の化合物をフォームとして得た。収量＝１．６ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、６．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５）、３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、３．３４（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｓ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３４７。
【０１０７】
中間体５：Ｎ１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
２，４−ジクロロピリミジン（０．５ｇ；３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ４−Ｎ４−ジエチル−２−メチル−１，４−フェニレンジアミン一塩酸塩（０．７２ｇ；３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｇ、０．４９ｍＬ；３．４ｍｍｏｌ）を１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび炭酸ナトリウム溶液に分配した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をジクロロメタン最少量に溶解し、シリカカラムに乗せた。このカラムをイソ−ヘキサン−＞イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をイソ−ヘキサンと共に摩砕し、濾過によって集めて乾燥させた。収量＝０．１２５ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、６．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，１１．９）、６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、３．３６（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、１．６９（１Ｈ，ｓ）、１．１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２９１。
【０１１０】
中間体６：Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】
この化合物は、中間体５の調製手順においてＮ４，Ｎ４−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンを用いて得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、２．９９（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３０５。
【０１１３】
（実施例１）
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，２，４−チアジアゾル−５−イル｝−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】
この化合物は、中間体１および（４−メトキシフェニル）ピペラジンを中間体３の調製について記述される条件下で処理することによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．９２−６．８２（４Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．３）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、３．３５（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、３．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４５３。
【０１１６】
（実施例２）
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，２，４−チアジアゾル−５−イル｝−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】
この化合物は、中間体２および（４−メトキシフェニル）ピペラジンを中間体３の調製について記述される条件下で処理することによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、６．９５−６．８３（５Ｈ，ｍ）、３．７７（７Ｈ，ｍ）、３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．９７（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．２６（６Ｈ，ｓ）、０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４６７。
【０１１９】
（実施例３）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】
２−プロパノール（４ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン［中間体５］（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器内、１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて油を得、この油をイソ−ヘキサンの添加で結晶化した。この固体を濾過によって集めて乾燥させた。収量＝０．０５５ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．８）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２）、６．５４−６．５０（２Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．８）、３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．３５（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４７。
【０１２２】
（実施例４）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
この化合物は、中間体５の代わりに中間体６を用いて、実施例３のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、６．９１（ｌＨ，ｓ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、６．１６（１Ｈ，ｓ）、５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．８）、３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．０）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．０）、２．９７（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
【０１２５】
（実施例５）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピペラジンを実施例３の手順において用いて、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、６．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５）、３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、３．３４（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｓ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４８。
【０１２８】
（実施例６）
４−［４−（４−ジエチルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
この化合物は、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりにＢｏｃ−ピペラジンを用いて、実施例３のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、６．１６（１Ｈ，ｓ）、５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９）、３．４８（４Ｈ，ｓ）、２．９７（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、１．６７（１Ｈ，ｓ）、１．３７−１．２１（１Ｈ，ｍ）、０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）、０．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４１。
【０１３１】
（実施例７）
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−Ｎ１−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
この化合物は、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりにピペラジンを用いて、実施例３の様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．５４−６．５０（２Ｈ，ｍ）、６．０６（１Ｈ，ｓ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．３）、３．３４（５Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ１５．６）、１．７３（７Ｈ，ｓ）、１．１９−１．１５（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３４１。
【０１３４】
（実施例８）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン）
【０１３５】
【化２５】
【０１３６】
工程１：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン
エタノール（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ｔ−ブチルアニリン（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液を油浴において８０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として得た（３６９ｍｇ、６８％）。
ＬＣ−ＥＳＭＳ測定値［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．０（計算値２９４．１）。
【０１３７】
工程２：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２−プロパノール（２ｍＬ）中の工程１からの生成物（１２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルピペラジン（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液にマイクロ波オーブン内、１５０℃で２時間照射した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として得た（１１４ｍｇ、５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．０１（６Ｈ，ｓ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，７．８Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７．５、２２．０、３１．８、３４．９、４５．６、４７．５、５５．２、５５．６、５６．７、１１３．５、１１９．２、１２１．０、１２５．４、１２８．８、１３０．４、１３６．３、１４０．２、１４０．３、１４２．２、１４９．９、１５０．１、１５０．２、１５６．９、１５８．３。
ＬＣ−ＥＳＭＳ測定値［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．１（計算値４７８．３）。
【０１３８】
（実施例９から１２２）
以下は、実施例８のものに類似する手順を用い、適切なジクロロ複素環および適切なアニリン誘導体を工程１において用い、適切なピペラジン誘導体を工程２において用いて調製した。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】
（実施例１２３）
２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
工程１ ピペラジン付加：２−クロロ−６−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１２１ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中で攪拌される２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（９１．７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を１１０℃で一晩攪拌した。
【０１４３】
この混合物を真空中で濃縮し、残滓を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体として得た；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．２（計算値３７５．９）。
【０１４４】
工程２ パラジウムカップリング：２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をトルエン（６．１７２ｍｌ）中の２−クロロ−６−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（３７３ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（２３２ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、混合物を１１０℃で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。この残滓を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として得た；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．３（計算値５３０．７）。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．０２（６Ｈ，ｓ）、１．２７（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、６．０２（２Ｈ，ｓ）、６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０１４６】
（実施例１２４から１４３）
以下は、実施例１２３のものに類似する方法により、適切なピペラジン誘導体および適切な２，６−ジクロロピリジン誘導体を工程１において用い、適切なアリールアミンを工程２において用いて調製した。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
（実施例１４４）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−３−エチル−６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−アミン
【０１４９】
【化２７】
【０１５０】
工程１：３−クロロ−２−エチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン
ガラス器具をオーブン内で一晩乾燥させた後、窒素流の下で冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．６５ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を乾燥したガラス器具内で合わせた。この溶液を−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（０．４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応物を暖め、０℃で１時間攪拌した。反応物を−７８℃に冷却した。ＴＦＨの溶液（１０ｍｌ）中の２−クロロ−６−［４−｛４−メトキシフェニル｝ピペラジン−１−イル］ピラジン（０．５ｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応物を９０分間攪拌した。ＴＨＦの溶液（２ｍｌ）中のヨードエタン（１．４ｍｌ、１７．３２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応物を３時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の溶液を添加した。この反応物を暖めた後、減圧下で濃縮した。この残滓を水およびＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この反応は３種類の容易に分離可能な生成物を生成した、一置換レギオ異性体の両者および二置換レギオ異性体。次に、残滓をシリカに吸収させた。残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０から４０％勾配）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．１（計算値３３３．８）。
【０１５１】
工程２：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−３−エチル−６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−アミン
３−クロロ−２−エチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（４７．５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２５．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で合わせた。脱気ｔ−アミルアルコール（８００μｌ）を添加した。マイクロ波バイアルを密封した。反応物を通して窒素を泡立てた。反応物を開封し、攪拌棒を加えた。反応物を再密封し、これを通して窒素を再度泡立てた。反応物を油浴内、１００℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この残滓をシリカに吸収させた。残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０から５０％勾配）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．３（計算値４６０．６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）。
【０１５２】
（実施例１４５から１５４）
実施例１４４のものに類似する手順を用いて、以下を調製した。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
（実施例１５５）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１５５】
【化２８】
【０１５６】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）（実施例８のものに類似する手順を用いて調製）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１４０ｍｌ、２．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素の下で攪拌した。パラジウム／炭素（１０％）を添加した。反応物を水素の下、大気圧で一晩、室温で攪拌した。この反応物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生じる残滓を、ＤＣＭ／ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。この残滓を、アセトニトリル／水＋０．０２５％ＴＦＡ（３０から１００％勾配）で溶出する調製用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によってさらに精製した。生成物を含有する画分を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ２で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．３（計算値５１５．７）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０２（６Ｈ，ｓ）、１．２７（９Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．９２（２Ｈ，ｍ）、６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８−７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
中間体の調製
実施例において用いられる特定の中間体は以下に記述されるように調製した。
【０１５８】
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソニコチンアミド
【０１５９】
【化２９】
【０１６０】
２，２，２−トリフルオロエチルアミン（．３５ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．２５ｍｌ）中の塩化２，６−ジクロロピリジン−４−カルボニル（４５０ｍｇ、２．１３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９ｍｌ、１１．１３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された攪拌混合物に添加し、この混合物を０℃で２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃硫酸銅および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残滓を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．０８−１．１３（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．０（算出２７４．０）。
【０１６１】
３，５−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン
【０１６２】
【化３０】
【０１６３】
工程１：３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（０．５０９ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．５ｍｌ）に溶解した。ＮａＨＭＤＳ（４．４ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（０．５ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。約２０分後、水（４０ｍｌ）を反応物に添加した。この反応物を分離ロートに移し、エーテルで希釈した。反応物をエーテルで２回抽出した。これらのエーテル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残滓を、酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ ２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
工程２：３，５−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン
３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解した。ＮａＨＭＤＳ（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（０．２３４ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５分間攪拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加した。さらに１５分後、反応物を減圧下で濃縮した。生じる残滓を酢酸エチルおよび食塩水に溶解した。この混合物を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生じる残滓をシリカに吸収させた。この残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０から１００％勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３）δ ３．０３（６Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）。
【０１６５】
３，５−ジクロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピラジン
【０１６６】
【化３１】
【０１６７】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９５５ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−ヨードピラジン（０．１０４２ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基性（０．２７５ｍｌ、１．２９５ｍｍｏｌ）およびビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を合わせた。この混合物をアルゴンでパージした。トルエンを添加した（１．８ｍｌ）。水（０．０９ｍｌ）を添加した。この反応物を油浴内、１００℃で一晩加熱した。反応物を、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。この濾液を濃縮した。生じる残滓をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．０（計算値２３０．１）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は人体の治療処置に用いるための化合物に関する。特に本発明は、β−アミロイドペプチドの脳内沈着に関連する疾患、例えばアルツハイマー病の治療またはこのような疾患に関連する認知症の発症を予防もしくは遅延させるのに有用な化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も一般的な形態である。この診断は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）に記載される。アルツハイマー病は、記憶および一般的な認知機能の進行性低下を臨床的に特徴付とし、病人の皮質および関連脳領域に細胞外タンパク質プラークの沈着によって病理学的に特徴付けられる、神経変性障害である。これらのプラークは、主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原繊維凝集を含む。Ａβは、酵素β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼが関連する別々の細胞内タンパク分解現象によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から、形成される。γ−セクレターゼが介在するタンパク分解の部位が多様性を有する結果として、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）およびＡβ（１−４２）のような様々な鎖長のＡβが形成される。おそらくはβ−セクレターゼが介在するタンパク分解の部位の可変性の結果として、Ｎ−末端切断、例えばＡβ（４−４２）も脳内に見出される。便宜上、本明細書で用いられる「Ａβ（１−４０）」および「Ａβ（１−４２）」のような表現はこのようなＮ−末端切断変種を含むものである。細胞外媒体への分泌の後、Ａβは初期可溶性凝集を形成し、この凝集はＡＤの主要神経毒性作用物質であると広く信じられ（Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２を参照）、最終的には、ＡＤの病理学的特徴である不溶性沈着および高密度の老人斑となる。
【０００３】
Ａβの脳内沈着に関連する他の認知症性状態には、脳アミロイド血管症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、オランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群が含まれる。
【０００４】
プラーク形成プロセスへの様々な介入がＡＤの治療処置として提示されてきた（例えばＨａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６を参照）。提示されたこのような治療方法の１つは、例えばβ−もしくはγ−セクレターゼの阻害によって、Ａβの産生を、遮断もしくは減少させるものである。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害、特に、ＧＳＫ−３ａの阻害がＡβの産生を遮断し得ることも報告されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９を参照）。他の提示された治療方法には、Ａβの凝集を遮断する化合物の投与およびＡβに選択的に結合する抗体の投与が含まれる。
【０００５】
しかしながら、近年の報告（Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０）は、Ａβが、ＡＤにおけるこの役割とは無関係に、重要な生理学的効果を発揮し得ることを示唆し、この産生の遮断が望ましくない副作用につながり得ることを意味する。さらに、γ−セクレターゼはＡＰＰ以外に幾つかの異なる基質に対して作用する（例えばノッチ）ことが公知であり、従って、これらの阻害も望まれない副作用につながり得る。従って、Ａβの産生を完全には抑制せず、γ−セクレターゼの作用を阻害することのない、ＡＤの治療方法に関心が集まる。
【０００６】
このような提示された治療の１つは、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に減少させるようなγ−セクレターゼの作用を変調することを含む。この変調によって自己凝集およびプラーク形成の傾向は低下しており、従って、脳からより容易に一掃され、および／もしくは神経毒性が弱められたと信じられるＡβの短鎖アイソフォームが優先的に分泌される。この効果を示す化合物には特定の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＴＤ）およびこれらの類似体が含まれる（ＷＯ ０１／７８７２１およびＵＳ ２００２／０１２８３１９並びにＷｅｇｇｅｎら Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；およびＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０を参照）。ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲδの活性を調節する化合物もＡβ（１−４２）を減少させる効果を有することが報告される（ＷＯ ０２／１００８３６）。一酸化窒素を放出することが可能なＮＳＡＩＤ誘導体が動物モデルにおいて改善された抗神経炎症効果を示し、および／またはＡβの脳内沈着を減少させることが報告されている（ＷＯ ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。ＵＳ ２００２／００１５９４１は、容量性カルシウム流入活性を促進する作用因子がＡβ（１−４２）を減少できることを教示する。
【０００７】
Ａβ（１−４２）産生を選択的に減少させることができる別のクラスの化合物が、ＷＯ ２００５／０５４１９３、ＷＯ ２００５／０１３９８５、ＷＯ ２００６／００８５５８、ＷＯ ２００５／１０８３６２およびＷＯ ２００６／０４３０６４に開示される。
【０００８】
ＷＯ ２００４／１１０３５０は様々な多環式化合物をＡβレベルの調節に適するものとして開示するが、本明細書で説明される化合物を開示も示唆もしていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０１／７８７２１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１２８３１９号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／１００８３６号
【特許文献４】国際公開第０２／０９２０７２号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００２／００１５９４１号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０５４１９３号
【特許文献７】国際公開第２００５／０１３９８５号
【特許文献８】国際公開第２００６／００８５５８号
【特許文献９】国際公開第２００５／１０８３６２号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０４３０６４号
【特許文献１１】国際公開第２００４／１１０３５０号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）
【非特許文献２】Ｇｏｎｇら，ＰＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２
【非特許文献３】Ｈａｒｄｙ ａｎｄ Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６
【非特許文献４】Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９
【非特許文献５】Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｐｅｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，５７５．１（２００６），５−１０
【非特許文献６】Ｗｅｇｇｅｎら Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１）２１２−１６
【非特許文献７】Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２
【非特許文献８】Ｔａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０
【非特許文献９】Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明によると、式Ｉ、
【００１２】
【化１】
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物が提供され；式中、
Ｒ１およびＲ２は同じ環位置もしくは異なる環位置に結合し、およびＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルを独立して表し、ただしＲ１およびＲ２は両者ともフェニルであることはなく；または同じ環位置に結合するＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏを表すことができ；または異なる環位置に結合するＲ１およびＲ２は介在原子と共に５もしくは６員環を完成する炭素原子を表すことができ；
Ｒ３は、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルもしくはピリジルを表し、前記フェニルもしくはピリジルは、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択された１もしくは２の置換基を場合により坦持し；
Ｗは、ＮもしくはＣＲ４ａを表し；
Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮもしくはＮ＝ＣＲ４を表し；ただし、ＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＲ４ａを表し；
Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５はＨもしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを独立して表し、ここで、ｍは０もしくは１であり、およびＸはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ６）２を表す、またはＸは、このいずれもがハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、フェニルもしくは５員ヘテロアリールを表し；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、融合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を完成することができ；
各々のＲ６は、Ｈまたは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５もしくは６員ヘテロシクリルから選択された置換基を場合により担持する、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持し；
または、同じ窒素原子に結合する２つのＲ６基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、４、５もしくは６員複素環を完成することができ；並びに
Ａｒは、
（ａ）ＯＨもしくはＣＦ３で場合により置換される、Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル；
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル；
（ｆ）ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
（ｇ）ＯＲ７；
（ｈ）ＣＯ２Ｒ７；
（ｉ）Ｎ（Ｒ７）２；
（ｊ）ＳＲ７；
（ｋ）ＣＦ３；
（ｌ）ＣＮ；
（ｍ）ハロゲン、
（ｎ）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２；
から選択される２から４の置換基を坦持する、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を表し；
ここで、各々のＲ７はＣ１−６アルキルを表す、もしくは同じ窒素に結合する２つのＲ７基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２つの置換基を坦持する、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成することができ；
または、Ａｒによって表される環は１０個までの環原子の単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環系に融合することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
特定の実施形態において、化合物は式ＩＡに一致し、
【００１４】
【化２】
並びにＲ１およびＲ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルを独立して表し、ただしＲ１およびＲ２は両者ともフェニルであることはなく、またはＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏを表し；
Ｒ３は、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルもしくはピリジルを表し、前記フェニルもしくはピリジルは、１もしくは２つのＣ１−４アルコキシ置換基を場合により坦持し；
Ｗは、ＮもしくはＣＨを表し；
Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮもしくはＮ＝ＣＲ４を表し；ただし、ＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＨを表し；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈもしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを独立して表し、ここで、ｍは０もしくは１であり、およびＸはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ６）２を表し、ここで各々のＲ６は、Ｈ、フェニルもしくはＣ１−４アルキルを独立して表し；またはＲ４およびＲ５は一緒になって融合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を完成することができ；並びに
Ａｒは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル；
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル；
（ｆ）ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
（ｇ）ＯＲ７；
（ｈ）ＣＯ２Ｒ７；
（ｉ）Ｎ（Ｒ７）２；
（ｊ）ＳＲ７；および
（ｋ）ＣＦ３；
から選択される２から４つの置換基を坦持する、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を表し；
ここで、各々のＲ７はＣ１−６アルキルを表す、もしくは同じ窒素に結合する２つのＲ７基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される０から２つの置換基を坦持する、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成することができ；
または、Ａｒによって表される環は１０個までの環原子の単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環系に融合することができる。
【００１５】
式Ｉにおいてある変数が１回を超えて現れる場合、あらゆる特定の出現で前記変数がとる素性はあらゆる他の出現でとる素性とは無関係である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で用いられる場合、ｘが１を上回る整数である「Ｃ１−ｘアルキル」という表現は、構成炭素原子の数が１からｘの範囲にある直鎖および分岐アルキル基を指す。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。派生表現、例えば「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ１−６アルコキシ」は同様の様式で解釈されるべきである。
【００１７】
「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環炭素原子を含む環状非芳香族炭化水素基を指す。例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００１８】
「複素環式」という用語は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される、単環式もしくは二環式環系を指す。他に指示されない限り、この用語は飽和および、芳香族系を含む、不飽和系の両者を含む。複素環基は、他に指示されない限り、環炭素もしくは環窒素を介して結合することができる。「ヘテロアリール」は芳香族である複素環基を指す。
【００１９】
本明細書で用いられる「ハロゲン」という用語にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれ、他に指示されない限り、このうちフッ素および塩素が好ましい。
【００２０】
医薬において用いるため、式Ｉの化合物は医薬的に許容される塩の形態であり得る。しかしながら、他の塩が式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩の調製において有用であることがある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば本発明による化合物の溶液を医薬的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸の溶液と混合することによって形成することができる。その代わりに、医薬的に許容される塩は、適切な塩基でのカルボン酸基の中和によって形成することもできる。このようにして形成される医薬的に許容される塩の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；並びに適切な有機塩基で形成される塩、例えばアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）および四級アンモニウム塩が含まれる。
【００２１】
式Ｉによって包含される、光学および幾何の両者の、すべての立体異性体形態が、単独で、もしくはあらゆる割合の混合物として、本発明の範囲内に入ることは理解されるべきである。
【００２２】
式Ｉにおいて、Ｒ１およびＲ２は同じ環位置もしくは異なる環位置に結合し、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルを独立して表し、ただしＲ１およびＲ２が両者ともフェニルであることはなく；または同じ環位置に結合するＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏを表すことができ；または異なる環位置に結合するＲ１およびＲ２は介在原子と共に５もしくは６員環を完成する炭素原子を表すことができる。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ＨもしくはＣ１−４アルキルを独立して表し、さらなる実施形態においては、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がＣ１−４アルキルを表し、さらなる実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は両者ともＣ１−４アルキルを表す。適切なＣ１−４アルキル基にはメチル、エチルおよびイソプロピル、特に、メチルが含まれる。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は両者ともメチルを表す。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２が同じ環位置で結合するとき、この化合物は、好ましくは式ＩＡに従い、
【００２４】
【化３】
式中、変数は前と同じ定義を有する。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２が異なる環位置で結合するとき、この化合物は、好ましくは式ＩＢに従い、
【００２６】
【化４】
式中、変数は前と同じ定義を有する。式ＩＢの化合物において、Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１−４アルキルから独立して非常に適切に選択される、もしくは一緒になってＣＨ２ＣＨ２架橋を表す。
【００２７】
Ｒ３は、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルもしくはピリジルを表し、前記フェニルもしくはピリジルは、１もしくは２のハロゲンもしくはＣ１−４アルコキシ置換基、特に、メトキシ置換基を場合により坦持する。好ましいハロゲン置換基はＦである。好ましくは前記フェニルもしくはピリジルはメトキシ置換基をパラ位に坦持する。Ｒ３によって表される基の具体的な例には、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ピリジルおよび６−メトキシ−３−ピリジルが含まれる。特定の実施形態において、Ｒ３は４−メトキシフェニルを表す。
【００２８】
Ｗは、ＮもしくはＣＲ４ａを表し、Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮもしくはＮ＝ＣＲ４を表し；ただし、ＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＲ４ａを表す。従って、ＷおよびＶはチアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンから選択される環を完成することができる。一実施形態において、ＷはＮであり、ＶはＳ、ＣＲ４＝ＣＲ５およびＣＲ４＝Ｎから選択され、従って、ＷおよびＶによって完成される環は、それぞれ、１，３，４−チアジアゾール、ピリミジンもしくはトリアジンである。別の実施形態において、ＷはＣＲ４ａであり、ＶはＮ＝ＣＲ４を表し、ＷおよびＶによって完成される環はピラジンである。特定の実施形態において、ＷはＮであり、ＶはＣＲ４＝ＣＲ５を表す。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は、Ｈもしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを独立して表し、ここで、ｍは０もしくは１であり、Ｘはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ６）２を表す、またはＸは、このいずれもがハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、フェニルもしくは５員ヘテロアリールを表す。特定の実施形態において、Ｒ４ａはＨである。ｍ＝１であるとき、Ｘは、５員ヘテロアリール（例えば１Ｈ−イミダゾル−１−イル）、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＯＲ６もしくはＳＯ２Ｒ６を非常に適切に表す。
【００３０】
各々のＲ６は、Ｈまたは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５もしくは６員ヘテロシクリルから選択される置換基を場合により有する、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基を場合により坦持し；または、同じ窒素原子に結合する２つのＲ６基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、４、５もしくは６員複素環を完成することができる。２つのＲ６基が同じ窒素原子に結合するとき、好ましくは前記Ｒ６基の少なくとも一方がＨもしくはＣ１−４アルキルであり、さもなければ、記載されるように、２つのＲ６基が環を完成する。Ｎ（Ｒ６）２によって表される環の例には、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよび２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イルが含まれる。
【００３１】
Ｒ４、Ｒ４ａおよび／もしくはＲ５によって表される基の具体的な例には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＭｅ２、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチルおよびＣＨ２ＳＯ２Ｍｅが含まれる。さらなる例には、エチル、（１Ｈ−イミダゾル−ｌ−イル）メチル、ＯＨ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（ピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２（テトラヒドロフラン−２−イル）、ＣＯＮ（Ｍｅ）（１−メチルピロリジン−３−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＯＮＨＣＨ２（１−メチル−１ＩＩ−イミダゾル−２イル）、２，２，２−トリフルオロエトキシ、イソプロポキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＯ（モルホリン−４−イル）、ＮＨＣＯＭｅ、ＣＯ（２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＦ３、ＣＯＮ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＦ３、ＣＯ（ピロリジン−１−イル）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルが含まれる。
【００３２】
別の実施形態において、ＶがＣＲ４＝ＣＲ５を表すとき、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣＦ３から独立して選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、融合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を完成することができる。適切な融合環の例には、シクロペンタン、ベンゼン、ジメトキシベンゼン、チオピラン、チオピラン−１，１−ジオキシド、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン、１−（メタンスルホニル）ピロリジン、１−メチルピロリジン、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジンおよび１−（メタンスルホニル）ピペリジンが含まれる。
【００３３】
Ａｒは、前に定義される２から４つの置換基を坦持する、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を表し、または前に定義されるさらなる環系に融合する。このような融合環系が存在するとき、Ａｒは、好ましくはフェニルを表す。Ａｒによって表されるヘテロアリール環は、非常に適切には、窒素含有環、例えばピリジン、ピラゾール、イミダゾールもしくはトリアゾールである。特定の実施形態において、Ａｒは置換フェニルもしくはピラゾル−５−イルを表す。
【００３４】
Ａｒが置換フェニルを表すとき、Ａｒは、好ましくは２もしくは３の置換基を坦持する。Ａｒが５もしくは６員ヘテロアリールを表すとき、Ａｒは、好ましくは２つの置換基を坦持する。Ａｒの素性に関わりなく、好ましくは置換基の少なくとも１つはＣ１−６アルキルであり、好ましくは１つを超えることのない置換基がＣ１−６アルキル意外である。一実施形態において、ＡｒはＣ１−６アルキル置換基を、この分子の残部へのＡｒの結合点に隣接する環位置上に坦持する。Ａｒが坦持する置換基の具体的な例には、
Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル；
置換Ｃ１−６アルキル、例えばトリフルオロエチルおよび１−ヒドロキシ−１−メチルエチル；
Ｒ７がＣ１−６アルキル、特に、Ｃ１−４アルキルを表すＯＲ７、例えばメトキシおよびエトキシ；
Ｒ７がＣ１−６アルキル、特に、Ｃ１−４アルキルを表すＣＯ２Ｒ７、例えばＣＯ２Ｍｅ；
Ｒ７がＣ１−６アルキル、特に、Ｃ１−４アルキルを表すＮ（Ｒ７）２、例えばジメチルアミノ；
２つのＲ７基が、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される０から２つの置換基を坦持する、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成する、Ｎ（Ｒ７）２、例えばピラゾル−１−イル、モルホリン−４−イルおよびアゼチジン−１−イル；
ＣＦ３；並びに
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基、例えばフェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニルおよびベンゾキサゾル−２−イル、
が含まれる。
【００３５】
別の実施形態において、Ａｒは１０個までの環原子の単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環系に融合するフェニルを表す。適切な融合環の例には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびベンゾフランが含まれる。
【００３６】
従って、式Ｉの化合物の下位集合において、Ａｒは、
【００３７】
【化５】
を表し、式中、Ｒ８はＣ１−６アルキルを表し；並びにＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は、
Ｈ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、ＯＲ７；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、ＣＯ２Ｒ７；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、Ｎ（Ｒ７）２；
２つのＲ７基がハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択される０から２つの置換基を坦持するＮ−ヘテロシクリル基を完成する、Ｎ（Ｒ７）２；
ＣＦ３；もしくは
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
を独立して表し；
ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方はＨ以外であり、並びにＲ１１はＨ以外である。
【００３８】
式Ｉの化合物の別の下位集合は式ＩＩ、
【００３９】
【化６】
の化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前述のものと同じ定義および特有の素性を有する。
【００４０】
この下位集合のうちにある化合物の具体的な例には、変数が下記表に列挙される通りであるもの並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物が含まれる。
【００４１】
【表１】
【００４２】
式Ｉの化合物の別の下位集合は式ＩＩＩ、
【００４３】
【化７】
の化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は前述のものと同じ定義および特有の素性を有する。好ましくはＷはＮもしくはＣＨである。特定の実施形態において、ＷはＮである。
【００４４】
この下位集合のうちにある化合物の具体的な例には、Ｒ３が４−メトキシフェニルであり、他の変数が下記表に列挙される通りであるものが含まれる。
【００４５】
【表２】
【００４６】
式Ｉの化合物の別の下位集合は式、
【００４７】
【化８】
の化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前述のものと同じ定義および特有の素性を有する。
【００４８】
この下位集合のうちにある化合物の具体的な例には、（他に指示されない限り）Ｒ３が４−メトキシフェニルであり、他の変数が下記表に列挙される通りであるものが含まれる。
【００４９】
【表３】
【００５０】
式Ｉの化合物のさらなる下位集合は、式Ｖもしくは式ＶＩ、
【００５１】
【化９】
による化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩および水和物からなり；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は前述のものと同じ定義および特有の素性を有する。
【００５２】
式Ｖにおいて、好ましくはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５の少なくとも１つがＨであり、式ＶＩにおいては、好ましくはＲ４ａおよびＲ４の少なくとも１つがＨである。
【００５３】
本発明による化合物のさらなる具体的な例は実施例の項において示される。
【００５４】
式Ｉの化合物はピペラジン誘導体（１）とハライド（２）、
【００５５】
【化１０】
との反応によって調製することができ、式中、ハルはＣｌ、ＢｒもしくはＩを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ＶおよびＡｒは前と同じ意味を有する。この反応はアルカノール溶媒（例えばイソプロパノール）中、（例えば約１６０℃での）マイクロ波加熱を用いて、三級アミン（例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行う。その代わりに、この反応はＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で、即ち、加熱を用いて、溶媒、例えばトルエンもしくはジオキサン中、塩基（例えば炭酸ナトリウム）およびＰｄ（０）およびホスフィン触媒の存在下で行うこともできる。適切な触媒には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが含まれる。
【００５６】
化合物（２）は、Ａｒ−ＮＨ２でのジハライド（３）の処理によって同様に調製することができ、
【００５７】
【化１１】
式中、ハル、Ｗ、ＶおよびＡｒは前と同じ意味を有する。この反応は、（例えば８０−１２０℃の範囲の）加熱により、三級アミン（例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、生のままで、もしくはアルカノール溶媒、例えばエタノール中で行うことができる。
【００５８】
その代わりに、ジハライド（３）をピペラジン誘導体（１）、次いでＡｒ−ＮＨ２と反応させることもできる。
【００５９】
式Ｉによる個々の化合物をこれもまた式Ｉによる他の化合物に変換するのに有機合成の従来技術を用いることができることは当業者に明らかである。このような技術には、エステルもしくはアミド形成または加水分解、酸化、還元、アルキル化およびカップリングもしくは縮合による炭素−炭素結合形成が含まれる。このような技術は式Ｉの化合物の合成前駆体に同様に適用することができる。
【００６０】
これらがこれら自体商業的に入手可能ではない場合、上述の合成スキームの出発物質を商業的に入手可能な物質の簡潔な化学修飾によって入手することができる。
【００６１】
本発明による特定の化合物は、１以上のキラル中心の存在のため、もしくはこの分子の全体的な非対称性のため、光学異性体として存在し得る。このような化合物はラセミ形態で調製することができ、または個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成もしくは分解のいずれかによって調製することができる。これらの新規化合物は、例えば標準技術、例えば調製用ＨＰＬＣ、または光学活性酸、例えばジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／もしくはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸での塩形成によるジアステレオマー対の形成とこれに続く分画結晶化および遊離塩基の再生によってこれらの成分鏡像異性体に分解することができる。これらの新規化合物は、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成とこれに続くクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去によって分解することもできる。その代わりに、式Ｉの化合物の調製におけるラセミ中間体を前述の技術によって分解し、所望の鏡像異性体を次の工程において用いることもできる。
【００６２】
上記合成系列のいずれかの最中、関心分子のいずれかの感受性もしくは反応性基を保護することが必要であり、および／もしくは望ましいことがある。これは従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；および Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９に記載されるものによって達成することができる。これらの保護基は、都合のよい後の工程で、当分野から公知の方法を用いて除去することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、Ａβの１−４２アイソフォームの形成を選択的に減少させるように、アミロイド前駆体タンパク質に対するγ−セクレターゼの作用を改変する有用な特性を有し、従って、Ａβ（１−４２）が介在する疾患、特に、脳内でのβ−アミロイドの沈着が関係する疾患の治療の開発に用途が見出される。
【００６４】
本発明のさらなる態様によると、上で定義される式Ｉによる化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の、脳内でのβ−アミロイドの沈着に関連する疾患を治療もしくは予防するための医薬の製造への使用が提供される。
【００６５】
脳内でのＡβの沈着に関連する疾患は、典型的に、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群、好ましくはＡＤである。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、上で定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群に関連する認知症の治療、予防もしくはこの発症の遅延のための医薬の製造における使用を提供する。
【００６７】
本発明は、脳内でのＡβの沈着に関連する疾患の治療もしくは予防方法であって、これらを必要とする患者に、上で定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを含む方法をも提供する。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群に関連する認知症を治療、予防もしくはこの発症を遅延させる方法であって、これらを必要とする患者に、上で定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
式Ｉの化合物は、短鎖アイソフォーム、例えばＡβ（１−４０）の産生を著しく減少させることなしに、Ａβの（１−４２）アイソフォームの産生が選択的に減少するようにγ−セクレターゼの作用を調節する。これは、自己凝集して不溶性沈着を形成する傾向が少なく、脳からより容易に一掃され、および／もしくは神経毒性が少ないＡβの分泌を生じる。従って、本発明のさらなる態様は、脳内でのＡβの蓄積を遅延させ、停止させ、もしくは予防するための方法であって、これらを必要とする被験者に、上で定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
式Ｉの化合物はγ−セクレターゼの活性を、前記活性を抑制するのとは対照的に調節するため、上述の治療上の利益が、副作用、例えばγ−セクレターゼによって制御される他の信号伝達経路（例えばノッチ）の破壊から生じ得るものの少ない危険性で、得られるものと信じられる。
【００７１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物はＡＤ、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症もしくはダウン症候群、好ましくはＡＤを患う患者に投与される。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、式Ｉの化合物は中程度の認知障害もしくは年齢関連認知低下を患う患者に投与される。このような治療の都合のよい結果は、ＡＤの予防もしくはこの発症の遅延である。年齢関連認知低下および中程度の認知障害（ＭＣＩ）は、記憶の欠落が存在するものの、認知症の他の診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ ａｎｄ Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）。（「Ｔｈｅ ＩＣＤ−１０ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照）。本明細書で用いられる場合、「年齢関連認知低下」は、記憶および学習；注意および集中力；思考；言語；および視空間機能並びに標準化神経心理学的試験、例えばＭＭＳＥでの基準を下回る２つを超える標準偏差のスコアの少なくとも１つにおける少なくとも６ヶ月の持続期間の低下を暗に意味する。特に、記憶における進行性の減退が存在し得る。より重篤な状態のＭＣＩにおいては、記憶障害の程度がこの患者の年齢に対して基準と考えられる範囲の外側にあるが、ＡＤは存在しない。ＭＣＩおよび中程度ＡＤの鑑別診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８によって記載される。ＭＣＩの鑑別診断に関するさらなる情報は、Ｋｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８によって与えられる。高齢被験者の研究において、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ，Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３）５７７−８２）は、始めにＭＣＩを示す者は５年以内に痴呆症を発症する危険性が３倍増加していることを見出した。
【００７３】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者におけるより少ない基線海馬体積が後のＡＤの診断指標であることを報告する。同様に、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ，１０７（２００３）４７−５１）は、合計ｔａｕの高ＣＳＦレベル、ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕの高ＣＳＦレベルおよびＡβ４２の低ＣＳＦレベルがすべてＭＣＩからＡＤへの進行の危険性の増加に関連することを報告する。
【００７４】
この実施形態のうちでは、式Ｉの化合物は、損傷した記憶機能を患うが認知症の症状は示さない患者に有利に投与される。このような記憶機能の障害は、典型的に、全身性もしくは脳疾患、例えば卒中もしくは下垂体機能不全によって生じる代謝性障害には起因しない。このような患者は、特に、５５歳以上の人々、特に、６０歳以上の人々、好ましくは６５歳以上の人々であり得る。このような患者は彼らの年齢にとって標準的な成長ホルモン分泌のパターンおよびレベルを有し得る。しかしながら、このような患者はアルツハイマー病の発症の１以上のさらなる危険因子を有することがある。このような因子には、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝的素因：高血清コレステロール；および成人発症糖尿病が含まれる。
【００７５】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、疾患の家族歴；疾患に対する遺伝的素因：高血清コレステロール；成人発症糖尿病；高基線海馬体積；合計ｔａｕの高ＣＳＦレベル；ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕの高ＣＳＦレベル；およびＡβ（１−４２）の低ＣＳＦレベルから選択されるＡＤ発症の１以上の危険因子をさらに有する、年齢関連認知低下もしくはＭＣＩを患う患者に投与される。
【００７６】
（特に、早期発症ＡＤに対する）遺伝的素因は、ＡＰＰ、プレセニリン−１およびプレセニリン−２遺伝子を含む幾つかの遺伝子の１以上における点突然変異から生じ得る。その上、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４アイソフォームに対してホモ接続性である被験者はＡＤ発症の危険性がより高い。
【００７７】
有利には、患者の認知低下もしくは障害の程度を本発明による治療の経過の前、最中および／もしくは後に定期的な間隔で評価することにより、そこでの変化、例えば認知低下の緩徐化もしくは停止を検出することができる。様々な神経心理学的試験、例えば年齢および教育について調整された基準を備えるミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，１２（１９７５），１９６−１９８，Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．１８（１９９３），２３８６−２３９１）がこの目的のために当分野において公知である。ＭＭＳＥは成人における認知状態の簡単な定量的測定である。これは、認知低下もしくは障害のスクリーニング、所定の時点での認知低下もしくは障害の重篤性の見積もり、時間に基づく個人における認知変化の経過の追跡、および治療に対する個人の応答の文書化に用いることができる。別の適切な試験はアルツハイマー病評価スケール（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ）、特に、これらの認知要素（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）である（Ｓｅｃ Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４）。
【００７８】
式Ｉの化合物は、典型的に、１種類以上の式Ｉの化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物の形態で用いられる。従って、さらなる態様において、本発明は、上で定義される式Ｉの化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物を提供する。好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用の、または吸入もしくはガス注入による投与用の単位投薬形態、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口用溶液もしくは懸濁液、秤量されたエアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、自動注射装置もしくは座剤の形態にある。主活性成分は、典型的に、医薬坦体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸二カルシウム、もしくはゴム、分散剤、懸濁剤もしくは表面活性剤、例えばモノオレイン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコール、並びに他の医薬希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物もしくはこれらの医薬的に許容される塩を含有する均一予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一と呼ぶとき、これが意味するところは、活性成分がこの組成物全体を通して均一に分散することにより、組成物を等しく有効な単位投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルに容易に細分できることである。次に、この予備配合組成物を、本発明の活性成分０．１から約５００ｍｇを含有する、上述の種類の単位投薬形態に細分する。典型的な単位投薬形態は活性成分１から１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０もしくは１００ｍｇを含有する。組成物の錠剤もしくはピルをコートし、もしくは他の方法で配合し、長期化された作用の利点をもたらす投薬形態を提供することができる。例えば錠剤もしくはピルは内部投薬および外部投薬成分を含むことができ、後者は前者を覆う外皮の形態にある。これら２つの成分は腸溶層によって分離することができ、この腸溶層は胃内での崩壊に抵抗する役目を果たし、内部成分を無傷のまま十二指腸まで通過させる、もしくはこの放出を遅延させる。様々な物質をこのような腸溶層もしくはコーティングに用いることができ、このような物質には幾つかのポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００７９】
経口もしくは注射によって投与するための、本発明において有用な組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、液体もしくはゲル充填カプセル、適切に香味付けられたシロップ、水性もしくは油性懸濁液および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココヤシ油もしくはラッカセイ油を含む香味付けられたエマルジョンに加えて、エリキシルおよび類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適する分散剤もしくは懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）もしくはゼラチンが含まれる。
【００８０】
アルツハイマー病の治療もしくは予防に対して、適切な投薬量レベルは、活性化合物を毎日約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは毎日約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは毎日約０．０５から５０ｍｇ／体重ｋｇである。化合物は毎日１から４回の投薬計画で投与することができる。しかしながら、幾つかの場合においては、これらの限度を外れた投薬量を用いることができる。
【００８１】
式Ｉの化合物は、ＡＤもしくはこれらの症状の治療もしくは予防において有用であることが公知である、１種類以上のさらなる化合物と場合により組み合わせて投与することができる。従って、このようなさらなる化合物には、認知強化薬、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジルおよびガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えばメマンチン）もしくはＰＤＥ４阻害剤（例えばＡｒｉｆｌｏ（商標）並びにＷＯ ０３／０１８５７９、ＷＯ ０１／４６１５１、ＷＯ ０２／０７４７２６およびＷＯ ０２／０９８８７８に開示される化合物のクラス）が含まれる。このようなさらなる化合物には、コレステロール低下薬、例えばスタチン、例えばシンバスタチンも含まれる。このようなさらなる化合物には、脳内でのＡβの産生もしくは処理を改変することが公知である化合物（「アミロイド調節剤（ａｍｙｌｏｉｄ ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）」）、例えばＡβの分泌を阻害する化合物（γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤およびＧＳＫ−３α阻害剤を含む。）、Ａβの凝集を阻害する化合物およびＡβに選択的に結合する抗体が同様に含まれる。このようなさらなる化合物には、ＷＯ ２００４／１１０４４３に開示されるような、成長ホルモン分泌促進剤も含まれる。
【００８２】
本発明のこの実施形態において、アミロイド調節剤は、Ａβの分泌を阻害する化合物、例えばγ−セクレターゼの阻害剤（例えばＷＯ ０１／９００８４、ＷＯ ０２／３０９１２、ＷＯ ０１／７０６７７、ＷＯ ０３／０１３５０６、ＷＯ ０２／３６５５５、ＷＯ ０３／０９３２５２、ＷＯ ０３／０９３２６４、ＷＯ ０３／０９３２５１、ＷＯ ０３／０９３２５３、ＷＯ ２００４／０３９８００、ＷＯ ２００４／０３９３７０、ＷＯ ２００５／０３０７３１、ＷＯ ２００５／０１４５５３、ＷＯ ２００４／０８９９１１、ＷＯ ０２／０８１４３５、ＷＯ ０２／０８１４３３、ＷＯ ０３／０１８５４３、ＷＯ ２００４／０３１１３７、ＷＯ ２００４／０３１１３９、ＷＯ ２００４／０３１１３８、ＷＯ ２００４／１０１５３８、ＷＯ ２００４／１０１５３９およびＷＯ ０２／４７６７１に開示されるもの）もしくはβ−セクレターゼ阻害剤（例えばＷＯ ０３／０３７３２５、ＷＯ ０３／０３０８８６、ＷＯ ０３／００６０１３、ＷＯ ０３／００６０２１、ＷＯ ０３／００６４２３、ＷＯ ０３／００６４５３、ＷＯ ０２／００２１２２、ＷＯ ０１／７０６７２、ＷＯ ０２／０２５０５、ＷＯ ０２／０２５０６、ＷＯ ０２／０２５１２、ＷＯ ０２／０２５２０、ＷＯ ０２／０９８８４９およびＷＯ ０２／１００８２０に開示されるもの）または、ＷＯ ９８／２８２６８、ＷＯ ０２／４７６７１、ＷＯ ９９／６７２２１、ＷＯ ０１／３４６３９、ＷＯ ０１／３４５７１、ＷＯ ００／０７９９５、ＷＯ ００／３８６１８、ＷＯ ０１／９２２３５、ＷＯ ０１／７７０８６、ＷＯ ０１／７４７８４、ＷＯ ０１／７４７９６、ＷＯ ０１／７４７８３、ＷＯ ０１／６０８２６、ＷＯ ０１／１９７９７、ＷＯ ０１／２７１０８、ＷＯ ０１／２７０９１、ＷＯ ００／５０３９１、ＷＯ ０２／０５７２５２、ＵＳ ２００２／００２５９５５およびＵＳ２００２／００２２６２１に開示されるもの、並びにその上、Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９に開示されるような、ＧＳＫ−３阻害剤、特に、ＧＳＫ−３α阻害剤、例えばリチウムを含む、Ａβの形成もしくは放出を阻害するあらゆる他の化合物であり得る。
【００８３】
その代わりに、アミロイド調節剤はＡβの凝集を阻害する、もしくは他の方法で神経毒性を和らげる化合物であり得る。適切な例には、キレート剤、例えばクリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ ａｎｄ Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）およびＷＯ ９９／１６７４１に開示され、特に、ＤＰ−１０９として公知である化合物（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）が含まれる。本発明における使用に適する他のＡβ凝集の阻害剤には、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｃｃｉｓ）として公知の化合物を含む、ＷＯ ９６／２８４７１、ＷＯ ９８／０８８６８およびＷＯ ００／０５２０４８に開示される化合物；ＷＯ ００／０６４４２０、ＷＯ ０３／０１７９９４、ＷＯ ９９／５９５７１に開示される化合物（特に、３−アミノプロパン−１−スルホン酸、トラミプロセートもしくはＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）としても公知）；ＷＯ ００／１４９２８１に開示される化合物並びにＰＴＩ−７７７およびＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として公知の組成物；ＷＯ ９６／３９８３４、ＷＯ ０１／８３４２５、ＷＯ ０１／５５０９３、ＷＯ ００／７６９８８、ＷＯ ００／７６９８７、ＷＯ ００／７６９６９、ＷＯ ００／７６４８９、ＷＯ ９７／２６９１９、ＷＯ ９７／１６１９４およびＷＯ ９７／１６１９１に開示される化合物が含まれる。さらなる例には、ＵＳ ４，８４７，０８２に開示されるフィチン酸誘導体およびＵＳ ２００４／０２０４３８７において教示されるイノシトール誘導体が含まれる。
【００８４】
その代わりに、アミロイド調節剤はＡβに選択的に結合する抗体でもあり得る。前記抗体はポリクローナルまたはモノクローナルでもよいが、好ましくはモノクローナルであり、並びに好ましくはヒトもしくはヒト化である。好ましくは抗体は、ＷＯ ０３／０１６４６６、ＷＯ ０３／０１６４６７、ＷＯ ０３／０１５６９１およびＷＯ ０１／６２８０１に記載されるように、可溶性Ａβを生物学的流体から隔絶することが可能である。適切な抗体には、（ＷＯ ０１／６２８０１に記載される）ヒト化抗体２６６およびＷＯ ０３／０１６４６６に記載されるこれらの修飾体が含まれる。
【００８５】
本明細書で用いられる場合、「との組み合わせで」という表現は、式Ｉの化合物およびさらなる化合物の両者の治療上有効な量を被験者に投与することを必要とするが、これを達成する様式に制限を加えるものではない。従って、２つの種を、被験者に同時に投与するために単一の投薬形態において組み合わせることができ、または被験者に同時に、もしくは連続して投与するために別の投薬形態で提供することができる。連続投与は時間的に接近している、または時間的に離れていてもよく、例えば一方の種を朝に投与し、他方を夜に投与してもよい。別々の種は同じ頻度で、もしくは異なる頻度で、例えば一方の種を１日１回および他方を１日２回以上投与することができる。別々の種は同じ経路により、もしくは異なる経路により、例えば一方の種は経口的に、および他方は非経口的に投与することができるが、可能であるならば、両種の経口投与が好ましい。さらなる化合物が抗体であるとき、これは、典型的に、非経口的に、式Ｉの化合物とは別に投与される。
【００８６】
実施例
Ａβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する式Ｉの化合物の能力は以下のアッセイを用いて決定することができる。
【００８７】
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞を、平板培養に先立ち、酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）で４時間誘導した。細胞を９６−ウェルプレート内、フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン中、３５，０００細胞／ウェル／１００μｌで平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で２時間温置した。
【００８８】
試験用の化合物をＭｅ２ＳＯで希釈し、１０点容量−応答曲線を得た。典型的に、Ｍｅ２ＳＯ中のこれらの希釈化合物１０μｌを１８２μｌ希釈バッファ（フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％ＦＢＳ、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１％グルタミン）でさらに希釈し、各希釈液１０μｌを９６−ウェルプレート内の細胞に添加した（これは０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度を生じる。）。適切なビヒクルおよび阻害剤対照を用いてアッセイのウィンドウを決定した。
【００８９】
３７℃、５％ＣＯ２で一晩の温置の後、それぞれＡβ（４０）およびＡβ（４２）ペプチドの検出のため、２５μｌおよび５０μｌ培地を標準Ｍｅｓｏアビジン被覆９６−ウェルプレートに移した。２５μｌ Ｍｅｓｏ Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（ＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウェルに添加した後、それぞれの抗体予備混合物２５μｌをウェルに添加した。
Ａβ（４０）予備混合物：Ｏｒｉｇｅｎバッファで希釈した、１μｇ／ｍｌルテニル化Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍｌビオチニル化４Ｇ８抗体
Ａβ（４２）予備混合物：Ｏｒｉｇｅｎバッファで希釈した、１μｇ／ｍｌルテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍｌビオチニル化４Ｇ８抗体
（Ｓｉｇｎｅｔ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌｔｄによって供給されるビオチニル化４Ｇ８抗体；Ｃｈｅｍｉｃｏｎによって供給されるＧ２−１０およびＧ２−１１抗体）
振盪機上、４℃でアッセイプレートを一晩温置した後、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｓｅｃｔｏｒ ６０００ Ｉｍａｇｅｒを製造者の指示に従って較正した。プレートをウェルあたりＰＢＳ １５０μｌで３回洗浄した後、１５０μｌ Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ読み取りバッファ（ｒｅａｄ ｂｕｆｆｅｒ）を各ウェルに添加し、プレートを製造者の指示に従ってＳｅｃｔｏｒ ６０００ Ｉｍａｇｅｒで読み取った。
【００９０】
細胞生存度を、Ａβアッセイ用の培地を除去した後の対応する細胞において、ＭＴＳ（Ｏｗｅｎ試薬）のホルマザンへの生体還元を製造者の指示に従って用いる比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（商標）ＡＱアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ）によって測定した。簡潔に述べると、１０×ＭＴＳ／ＰＥＳ ５μｌを残留する培地 ５０μｌに添加した後、インキュベーターに戻した。約４時間後に４９５ｎｍで光学密度を読み取った。
【００９１】
Ａβ（４０）およびＡβ（４２）の阻害のＬＤ５０およびＩＣ５０値を、適切なソフトウェアを用いる非線形回帰フィット分析（例えばＥｘｃｅｌフィット）によって算出した。総信号および背景は対応するＭｅ２ＳＯおよび阻害剤対照によって定義した。
【００９２】
以下の例に列挙される化合物はすべて、１０μＭ未満、ほとんどの場合には、１．０μＭ未満のＡβ（１−４２）阻害のＩＣ５０値をもたらした。さらに、前記値は対応するＡβ（１−４０）阻害のＩＣ５０値よりも少なくとも２倍低く、典型的に少なくとも５倍低く、好ましい場合には５０倍まで低い。
【００９３】
以下で例証される化合物で得られたＡβ（１−４２）阻害の代表的なＩＣ５０値は以下の範囲にあった。
１．０から３．０μＭ−実施例３、５、１１、２４、４４。
０．５から１．０μＭ−実施例８、１０、１５、１９、２０、２６、４１、４３、８８。
＜０．５μＭ−実施例１４、１６、１８、２２、２５、２７、２８、３７、３８、４５、９３。
【００９４】
イン・ビボ効力についてのアッセイ
ＡＰＰ−ＹＡＣトランスジェニックマウス（２０から３０ｇ；２から６月齢）およびＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２００から２５０ｇ；８から１０週齢）を、食料および水への接近は無制限にして、１２時間明／暗サイクルに保持した。マウスおよびラットを一晩絶食させた後、それぞれｉｍｗｉｔｏｒ：Ｔｗｅｅｎ−８０（５０：５０）もしくは１０％Ｔｗｅｅｎ−８０のいずれかに配合された試験化合物を１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。化合物スクリーニング研究については、試験化合物を１回用量（２０もしくは１００ｍｇ／ｋｇ）で投与し、マウスからは尾の出血により１および４時間で連続的に、並びにマウスおよびラットについて心臓穿刺により７時間で最終的に、血液を採取した。用量応答研究においては、化合物を０．１、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与し、７時間でマウスおよびラットから心臓穿刺により血液を最終的に採取した。ＣＯ２による安楽死の後、前脳組織を動物から回収し、−８０度で保存した。脳ＡβレベルのＰＤ分析については、５０ｍＭ ＮａＣｌ中の０．２％ＤＥＡ １０体積にホモジナイズした後、超遠心することにより、可溶性Ａβを半前脳（ｈｅｍｉ−ｆｏｒｅｂｒａｉｎｓ）から抽出した。Ａβ４２／４０のレベルは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ技術（電気化学発光法）を用い、Ａβ４２およびＡβ４０のそれぞれに対してビオチニル化４Ｇ８キャプチャー抗体およびルテニウム標識１２Ｆ４もしくはＧ２１０検出抗体を用いて分析した。ＰＫ分析については、タンパク質沈殿手順を用いて血液および脳サンプルを処理し、残留する濾液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、適切であるならば、薬物露出レベル、脳浸透およびＥＤ５０／ＥＣ５０を決定した。
【００９５】
中間体１：Ｎ１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチルベンゼン−１，４−ジアミン
【００９６】
【化１２】
【００９７】
Ｎ４−Ｎ４−ジエチル−２−メチル−１，４−フェニレンジアミン一塩酸塩（０．２１４ｇ；１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−イミダゾール（０．２ｇ；１ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器内、１５０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。このＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて固体を得、この固体をジクロロメタンに溶解してシリカ上に乗せ、イソ−ヘキサン−イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：２）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせて濃縮し、標題の化合物を得た。収量＝０．２３ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７０（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．６，１２．２）、３．３６（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、１．６８（１Ｈ，ｓ）、１．１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３４１／３４３。
【００９８】
中間体２：Ｎ１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【００９９】
【化１３】
【０１００】
この化合物は、Ｎ４−Ｎ４−ジエチル−２−メチル−１，４−フェニレンジアミンの代わりにＮ４、Ｎ４−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンを用いて、中間体１のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３（１Ｈ，ｓ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、２．９９（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．２６（６Ｈ，ｓ）、１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３５５／３５７。
【０１０１】
中間体３：４−［５−（４−ジエチルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−１，２，４−チアジアゾル−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１０２】
【化１４】
【０１０３】
Ｎ１−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（２ｇ；５．９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．６４ｇ；８．７９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２１ｍｇ；５．９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６９．５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３４．ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を脱気／窒素で戻し充填した後、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび炭酸ナトリウム溶液に分配した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をジクロロメタン最少量に溶解し、シリカカラムに乗せた。このカラムをイソ−ヘキサン−＞イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をイソ−ヘキサンと共に摩砕し、濾過によって集めて乾燥させ、標題の化合物を得た。収量＝２．６ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３４（２Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３）、６．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４）、３．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ５．３）、３．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．８）、３．３５（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、１．７１（１Ｈ，ｓ）、１．３９（９Ｈ，ｔ，Ｊ６．５）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４７。
【０１０４】
中間体４：Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−Ｎ１−（３−ピペラジン−１−イル−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の中間体３（２．５ｇ；５．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて油を得た。この油をジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて、標題の化合物をフォームとして得た。収量＝１．６ｇ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、６．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５）、３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、３．３４（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｓ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３４７。
【０１０７】
中間体５：Ｎ１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
２，４−ジクロロピリミジン（０．５ｇ；３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ４−Ｎ４−ジエチル−２−メチル−１，４−フェニレンジアミン一塩酸塩（０．７２ｇ；３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｇ、０．４９ｍＬ；３．４ｍｍｏｌ）を１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび炭酸ナトリウム溶液に分配した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濾過し、減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をジクロロメタン最少量に溶解し、シリカカラムに乗せた。このカラムをイソ−ヘキサン−＞イソ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をイソ−ヘキサンと共に摩砕し、濾過によって集めて乾燥させた。収量＝０．１２５ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．７８（１Ｈ，ｓ）、６．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，１１．９）、６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、３．３６（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、１．６９（１Ｈ，ｓ）、１．１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２９１。
【０１１０】
中間体６：Ｎ−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】
この化合物は、中間体５の調製手順においてＮ４，Ｎ４−ジエチル−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミンを用いて得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｓ）、６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．９）、２．９９（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１７（３Ｈ，ｓ）、１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３０５。
【０１１３】
（実施例１）
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，２，４−チアジアゾル−５−イル｝−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】
この化合物は、中間体１および（４−メトキシフェニル）ピペラジンを中間体３の調製について記述される条件下で処理することによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５３（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．９２−６．８２（４Ｈ，ｍ）、６．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．３）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、３．３５（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、３．０６（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４５３。
【０１１６】
（実施例２）
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−｛３−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１，２，４−チアジアゾル−５−イル｝−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】
この化合物は、中間体２および（４−メトキシフェニル）ピペラジンを中間体３の調製について記述される条件下で処理することによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、６．９５−６．８３（５Ｈ，ｍ）、３．７７（７Ｈ，ｍ）、３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．９７（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．２６（６Ｈ，ｓ）、０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４６７。
【０１１９】
（実施例３）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】
２−プロパノール（４ｍＬ）中のＮ１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン［中間体５］（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１８９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器内、１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて油を得、この油をイソ−ヘキサンの添加で結晶化した。この固体を濾過によって集めて乾燥させた。収量＝０．０５５ｇ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．８）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、６．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２）、６．５４−６．５０（２Ｈ，ｍ）、６．１２（１Ｈ，ｓ）、５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．８）、３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．３５（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４７。
【０１２２】
（実施例４）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
この化合物は、中間体５の代わりに中間体６を用いて、実施例３のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、６．９１（ｌＨ，ｓ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０）、６．１６（１Ｈ，ｓ）、５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．８）、３．９４（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．０）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．０）、２．９７（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
【０１２５】
（実施例５）
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−｛２−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−４−イル｝−２，５−ジメチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】
１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピペラジンを実施例３の手順において用いて、標題の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４）、６．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．５）、３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、３．３４（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．０）、２．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．１）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｓ）、１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４８。
【０１２８】
（実施例６）
４−［４−（４−ジエチルアミノ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
この化合物は、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりにＢｏｃ−ピペラジンを用いて、実施例３のように調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、６．１６（１Ｈ，ｓ）、５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．９）、３．４８（４Ｈ，ｓ）、２．９７（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、１．６７（１Ｈ，ｓ）、１．３７−１．２１（１Ｈ，ｍ）、０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．０）、０．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．７）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４４１。
【０１３１】
（実施例７）
Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−メチル−Ｎ１−（２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
この化合物は、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンの代わりにピペラジンを用いて、実施例３の様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）、６．５４−６．５０（２Ｈ，ｍ）、６．０６（１Ｈ，ｓ）、５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）、３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ５．３）、３．３４（５Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）、２．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ１５．６）、１．７３（７Ｈ，ｓ）、１．１９−１．１５（７Ｈ，ｍ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３４１。
【０１３４】
（実施例８）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン）
【０１３５】
【化２５】
【０１３６】
工程１：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−アミン
エタノール（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３０７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−ｔ−ブチルアニリン（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液を油浴において８０℃で１６時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として得た（３６９ｍｇ、６８％）。
ＬＣ−ＥＳＭＳ測定値［Ｍ＋Ｈ］＋２９４．０（計算値２９４．１）。
【０１３７】
工程２：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−アミン
２−プロパノール（２ｍＬ）中の工程１からの生成物（１２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルピペラジン（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液にマイクロ波オーブン内、１５０℃で２時間照射した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％）で溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として得た（１１４ｍｇ、５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．０１（６Ｈ，ｓ）、１．３３（９Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，７．８Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７．５、２２．０、３１．８、３４．９、４５．６、４７．５、５５．２、５５．６、５６．７、１１３．５、１１９．２、１２１．０、１２５．４、１２８．８、１３０．４、１３６．３、１４０．２、１４０．３、１４２．２、１４９．９、１５０．１、１５０．２、１５６．９、１５８．３。
ＬＣ−ＥＳＭＳ測定値［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．１（計算値４７８．３）。
【０１３８】
（実施例９から１２２）
以下は、実施例８のものに類似する手順を用い、適切なジクロロ複素環および適切なアニリン誘導体を工程１において用い、適切なピペラジン誘導体を工程２において用いて調製した。
【０１３９】
【表４】
【０１４０】
（実施例１２３）
２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
【０１４１】
【化２６】
【０１４２】
工程１ ピペラジン付加：２−クロロ−６−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（１２１ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中で攪拌される２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（９１．７ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を１１０℃で一晩攪拌した。
【０１４３】
この混合物を真空中で濃縮し、残滓を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体として得た；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．２（計算値３７５．９）。
【０１４４】
工程２ パラジウムカップリング：２−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）アミノ］−６−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をトルエン（６．１７２ｍｌ）中の２−クロロ−６−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイソニコチンアミド（３７３ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（２３２ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加し、混合物を１１０℃で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。この残滓を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を固体として得た；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５３０．３（計算値５３０．７）。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．０２（６Ｈ，ｓ）、１．２７（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、３．６９（２Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、６．０２（２Ｈ，ｓ）、６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０１４６】
（実施例１２４から１４３）
以下は、実施例１２３のものに類似する方法により、適切なピペラジン誘導体および適切な２，６−ジクロロピリジン誘導体を工程１において用い、適切なアリールアミンを工程２において用いて調製した。
【０１４７】
【表５】
【０１４８】
（実施例１４４）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−３−エチル−６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−アミン
【０１４９】
【化２７】
【０１５０】
工程１：３−クロロ−２−エチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン
ガラス器具をオーブン内で一晩乾燥させた後、窒素流の下で冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．６５ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を乾燥したガラス器具内で合わせた。この溶液を−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（０．４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応物を暖め、０℃で１時間攪拌した。反応物を−７８℃に冷却した。ＴＦＨの溶液（１０ｍｌ）中の２−クロロ−６−［４−｛４−メトキシフェニル｝ピペラジン−１−イル］ピラジン（０．５ｇ、１．６４１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応物を９０分間攪拌した。ＴＨＦの溶液（２ｍｌ）中のヨードエタン（１．４ｍｌ、１７．３２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応物を３時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の溶液を添加した。この反応物を暖めた後、減圧下で濃縮した。この残滓を水およびＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この反応は３種類の容易に分離可能な生成物を生成した、一置換レギオ異性体の両者および二置換レギオ異性体。次に、残滓をシリカに吸収させた。残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０から４０％勾配）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．１（計算値３３３．８）。
【０１５１】
工程２：Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−３−エチル−６−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−２−アミン
３−クロロ−２−エチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピラジン（５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルアニリン（４７．５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２５．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内で合わせた。脱気ｔ−アミルアルコール（８００μｌ）を添加した。マイクロ波バイアルを密封した。反応物を通して窒素を泡立てた。反応物を開封し、攪拌棒を加えた。反応物を再密封し、これを通して窒素を再度泡立てた。反応物を油浴内、１００℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。この残滓をシリカに吸収させた。残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０から５０％勾配）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．３（計算値４６０．６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２２（９Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｓ）。
【０１５２】
（実施例１４５から１５４）
実施例１４４のものに類似する手順を用いて、以下を調製した。
【０１５３】
【表６】
【０１５４】
（実施例１５５）
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１５５】
【化２８】
【０１５６】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフェニル）−２−［４−（４−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２５ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）（実施例８のものに類似する手順を用いて調製）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）に溶解した。酢酸（０．１４０ｍｌ、２．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を窒素の下で攪拌した。パラジウム／炭素（１０％）を添加した。反応物を水素の下、大気圧で一晩、室温で攪拌した。この反応物を、酢酸エチルで洗浄しながらセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生じる残滓を、ＤＣＭ／ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。この残滓を、アセトニトリル／水＋０．０２５％ＴＦＡ（３０から１００％勾配）で溶出する調製用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によってさらに精製した。生成物を含有する画分を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ２で乾燥させ、濾過して濃縮した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．３（計算値５１５．７）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０２（６Ｈ，ｓ）、１．２７（９Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．８７（３Ｈ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．９２（２Ｈ，ｍ）、６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８−７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
中間体の調製
実施例において用いられる特定の中間体は以下に記述されるように調製した。
【０１５８】
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソニコチンアミド
【０１５９】
【化２９】
【０１６０】
２，２，２−トリフルオロエチルアミン（．３５ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．２５ｍｌ）中の塩化２，６−ジクロロピリジン−４−カルボニル（４５０ｍｇ、２．１３８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９ｍｌ、１１．１３ｍｍｏｌ）の０℃に冷却された攪拌混合物に添加し、この混合物を０℃で２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃硫酸銅および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この残滓を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカゲルＢｉｏｔａｇｅ ２５Ｓでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．０８−１．１３（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．０（算出２７４．０）。
【０１６１】
３，５−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン
【０１６２】
【化３０】
【０１６３】
工程１：３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（０．５０９ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．５ｍｌ）に溶解した。ＮａＨＭＤＳ（４．４ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（０．５ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。約２０分後、水（４０ｍｌ）を反応物に添加した。この反応物を分離ロートに移し、エーテルで希釈した。反応物をエーテルで２回抽出した。これらのエーテル抽出物を合わせ、食塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。この残滓を、酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ ２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】
工程２：３，５−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−アミン
３，５−ジブロモ−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン（０．２５ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に溶解した。ＮａＨＭＤＳ（２ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）を添加した。ヨードメタン（０．２３４ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５分間攪拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加した。さらに１５分後、反応物を減圧下で濃縮した。生じる残滓を酢酸エチルおよび食塩水に溶解した。この混合物を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生じる残滓をシリカに吸収させた。この残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０から１００％勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ−ＣＤＣｌ３）δ ３．０３（６Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）。
【０１６５】
３，５−ジクロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ピラジン
【０１６６】
【化３１】
【０１６７】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９５５ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−２−ヨードピラジン（０．１０４２ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基性（０．２７５ｍｌ、１．２９５ｍｍｏｌ）およびビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を合わせた。この混合物をアルゴンでパージした。トルエンを添加した（１．８ｍｌ）。水（０．０９ｍｌ）を添加した。この反応物を油浴内、１００℃で一晩加熱した。反応物を、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。この濾液を濃縮した。生じる残滓をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９．０（計算値２３０．１）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化３２】
式中、
Ｒ１およびＲ２は同じ環位置もしくは異なる環位置に結合し、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルを独立して表し、ただしＲ１およびＲ２は両者ともフェニルであることはなく；または同じ環位置に結合するＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏを表すことができ；または異なる環位置に結合するＲ１およびＲ２は介在原子と共に５もしくは６員環を完成する炭素原子を表すことができ；
Ｒ３は、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルもしくはピリジルを表し、前記フェニルもしくはピリジルは、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択された１もしくは２の置換基を場合により坦持し；
Ｗは、ＮもしくはＣＲ４ａを表し；
Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮもしくはＮ＝ＣＲ４を表し；ただし、ＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＲ４ａを表し；
Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５はＨもしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを独立して表し、ここで、ｍは０もしくは１であり、Ｘはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ６）２を表す、またはＸは、このいずれもがハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、フェニルもしくは５員ヘテロアリールを表し；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、融合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を完成することができ；
各々のＲ６は、Ｈまたは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５もしくは６員ヘテロシクリルから選択された置換基を場合により担持する、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持し；
または、同じ窒素原子に結合する２つのＲ６基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、４、５もしくは６員複素環を完成することができ；並びに
Ａｒは、
（ａ）ＯＨもしくはＣＦ３で場合により置換される、Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル；
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル；
（ｆ）ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
（ｇ）ＯＲ７；
（ｈ）ＣＯ２Ｒ７；
（ｉ）Ｎ（Ｒ７）２；
（ｊ）ＳＲ７；
（ｋ）ＣＦ３；
（ｌ）ＣＮ；
（ｍ）ハロゲン、
（ｎ）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２；
から選択される２から４の置換基を坦持する、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を表し；
ここで、各々のＲ７はＣ１−６アルキルを表す、もしくは同じ窒素に結合する２つのＲ７基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２つの置換基を坦持する、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成することができ；
または、Ａｒによって表される環は１０個までの環原子の単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環系に融合することができる。
特定の実施形態において、
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈもしくはメチルを独立して表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、メトキシ置換基をパラ位に坦持する、フェニルもしくはピリジルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＮであり、並びにＶがＳ、ＣＲ４＝ＣＲ５およびＣＲ４＝Ｎから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、
【化３３】
を表し、
式中、Ｒ８はＣ１−６アルキルを表し；並びにＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は、
Ｈ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、ＯＲ７；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、ＣＯ２Ｒ７；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、Ｎ（Ｒ７）２；
２つのＲ７基がハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２つの置換基を坦持するＮ−ヘテロシクリル基を完成する、Ｎ（Ｒ７）２；
ＣＦ３；もしくは
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
を独立して表し；
ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方はＨ以外であり、並びにＲ１１はＨ以外である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩの請求項５に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【化３４】
【請求項７】
式ＩＩＩの請求項５に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【化３５】
【請求項８】
式ＩＶの請求項５に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【化３６】
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ａβの脳内沈着に関連する疾患の治療もしくは予防に用いるための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記疾患がアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物、
【化３２】
式中、
Ｒ１およびＲ２は同じ環位置もしくは異なる環位置に結合し、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４アルキルもしくはフェニルを独立して表し、ただしＲ１およびＲ２は両者ともフェニルであることはなく；または同じ環位置に結合するＲ１およびＲ２は一緒になって＝Ｏを表すことができ；または異なる環位置に結合するＲ１およびＲ２は介在原子と共に５もしくは６員環を完成する炭素原子を表すことができ；
Ｒ３は、Ｈ、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニルもしくはピリジルを表し、前記フェニルもしくはピリジルは、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンから独立して選択された１もしくは２の置換基を場合により坦持し；
Ｗは、ＮもしくはＣＲ４ａを表し；
Ｖは、Ｓ、ＣＲ４＝ＣＲ５、ＣＲ４＝ＮもしくはＮ＝ＣＲ４を表し；ただし、ＶがＮ＝ＣＲ４を表すとき、ＷはＣＲ４ａを表し；
Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５はＨもしくは（ＣＨ２）ｍ−Ｘを独立して表し、ここで、ｍは０もしくは１であり、Ｘはハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｒ６、ＯＲ６、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯ２Ｒ６もしくはＣＯＮ（Ｒ６）２を表す、またはＸは、このいずれもがハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、フェニルもしくは５員ヘテロアリールを表し；
またはＲ４およびＲ５は一緒になって、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、融合５もしくは６員炭素環もしくは複素環を完成することができ；
各々のＲ６は、Ｈまたは、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキルおよび５もしくは６員ヘテロシクリルから選択された置換基を場合により担持する、Ｃ１−６アルキルを独立して表し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持し；
または、同じ窒素原子に結合する２つのＲ６基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣＦ３から独立して選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、４、５もしくは６員複素環を完成することができ；並びに
Ａｒは、
（ａ）ＯＨもしくはＣＦ３で場合により置換される、Ｃ１−６アルキル；
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル；
（ｅ）Ｃ２−６アルケニル；
（ｆ）ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択された２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
（ｇ）ＯＲ７；
（ｈ）ＣＯ２Ｒ７；
（ｉ）Ｎ（Ｒ７）２；
（ｊ）ＳＲ７；
（ｋ）ＣＦ３；
（ｌ）ＣＮ；
（ｍ）ハロゲン、
（ｎ）ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２；
から選択される２から４の置換基を坦持する、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリール環を表し；
ここで、各々のＲ７はＣ１−６アルキルを表す、もしくは同じ窒素に結合する２つのＲ７基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２つの置換基を坦持する、Ｎ−ヘテロシクリル基を完成することができ；
または、Ａｒによって表される環は１０個までの環原子の単環式もしくは二環式炭素環もしくは複素環系に融合することができる。
特定の実施形態において、
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、Ｈもしくはメチルを独立して表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、メトキシ置換基をパラ位に坦持する、フェニルもしくはピリジルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＮであり、並びにＶがＳ、ＣＲ４＝ＣＲ５およびＣＲ４＝Ｎから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、
【化３３】
を表し、
式中、Ｒ８はＣ１−６アルキルを表し；並びにＲ９、Ｒ１０およびＲ１１は、
Ｈ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、ＯＲ７；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、ＣＯ２Ｒ７；
Ｒ７がＣ１−６アルキルを表す、Ｎ（Ｒ７）２；
２つのＲ７基がハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択された０から２つの置換基を坦持するＮ−ヘテロシクリル基を完成する、Ｎ（Ｒ７）２；
ＣＦ３；もしくは
ハロゲン、ＣＦ３およびＣ１−６アルキルから選択される２つまでの置換基を場合により坦持する、１０個までの環原子の単環式もしくは二環式アリール基；
を独立して表し；
ただし、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一方はＨ以外であり、並びにＲ１１はＨ以外である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩの請求項５に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【化３４】
【請求項７】
式ＩＩＩの請求項５に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【化３５】
【請求項８】
式ＩＶの請求項５に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【化３６】
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ａβの脳内沈着に関連する疾患の治療もしくは予防に用いるための、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記疾患がアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、ボクサー認知症およびダウン症候群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１０−５１８０６４（Ｐ２０１０−５１８０６４Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４８７５２（Ｐ２００９−５４８７５２）
【出願日】平成２０年２月１１日（２００８．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５００８５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９２１０
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１１日（２００８．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５００８５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９２１０
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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