ApoBのRNAi調節およびその使用
【課題】本発明は、アポリポタンパク質Bの発現を調節するための組成物および方法、ならびにより詳細には化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドによるアポリポタンパク質Bの下方制御に関する。
【解決手段】薬剤番号1〜74のiRNA剤のセンス鎖配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜74のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤。
【解決手段】薬剤番号1〜74のiRNA剤のセンス鎖配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜74のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
薬剤番号1〜74のiRNA剤のセンス鎖配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜74のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤。
【請求項2】
薬剤番号1〜19、24〜26、29、30および32〜42のiRNA剤のセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜19、24〜26、29、30および32〜42のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤であって、該iRNA剤が、同剤とのインキュベーション後に培養ヒトHepG2細胞中に存在するApoBのmRNAの量を、同剤とともにインキュベーションしなかった細胞と比較して60%超減少させるか、あるいは細胞培養上清中に分泌されるApoBタンパク質の量を60%超減少させるかのうち少なくともいずれかを特徴とするiRNA剤。
【請求項3】
薬剤番号1〜12、15、17、24、29、30および32〜35のiRNA剤のセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜12、15、17、24、29、30および32〜35のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤であって、該iRNA剤が、同剤とのインキュベーション後に培養ヒトHepG2細胞中に存在するApoBのmRNAの量を、同剤とともにインキュベーションしなかった細胞と比較して70%超減少させるか、あるいは細胞培養上清中に分泌されるApoBタンパク質の量を70%超減少させるかのうち少なくともいずれかを特徴とするiRNA剤。
【請求項4】
薬剤番号1〜5、7、および11のiRNA剤のセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜5、7、および11のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤であって、該iRNA剤が、同剤とのインキュベーション後に培養ヒトHepG2細胞中に存在するApoBのmRNAの量を、同剤とともにインキュベーションしなかった細胞と比較して80%超減少させるか、あるいは細胞培養上清中に分泌されるApoBタンパク質の量を80%超減少させるかのうち少なくともいずれかを特徴とするiRNA剤。
【請求項5】
センス鎖およびアンチセンス鎖からなるiRNA剤であって、センス鎖およびアンチセンス鎖の各々が、薬剤番号1〜74のiRNA剤の配列のうちの1つとほぼ同一の少なくとも16、17または18ヌクレオチドの配列からなり、鎖当たりそれぞれ1、2または3個以下のヌクレオチドが他のヌクレオチドによって置換されている(例えばアデノシンがウラシルによって置換されている)が、培養ヒトHepG2細胞中でのApoBの発現を阻害する能力、ならびにC57Bl/6マウスに体重1kgあたり50mgまたは100mgの該iRNA剤を投与した後に該動物の肝臓細胞中に存在するapo−BのmRNAの量をin vivoで少なくとも20%減少させる能力を、ほぼ保持していることを特徴とするiRNA剤。
【請求項6】
薬剤番号54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、または74のiRNA剤の群から選択されるiRNA剤。
【請求項7】
前記iRNA剤が、該iRNA剤とのインキュベーション後に培養ヒトHepG2細胞中に存在するApoBのmRNAの量を、同剤とともにインキュベーションしなかった細胞と比較して50%超減少させるか、あるいは培養ヒトHepG2細胞によって細胞培養上清中に分泌されるApoBタンパク質の量を50%超減少させるか、あるいは体重1kgあたり50mgまたは100mgの投与後にC57Bl/6マウスの肝臓細胞中に存在するapo−BのmRNAの量を、in vivoで少なくとも20%減少させるかのうち少なくともいずれかの特徴を有する、請求項1に記載のiRNA剤。
【請求項8】
前記アンチセンスRNA鎖の長さが30ヌクレオチド以下であり、前記iRNA剤の2重鎖領域の長さが15〜30ヌクレオチド対である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項9】
前記iRNA剤が肝臓を起源とするマウス培養細胞中に存在するApoBのmRNAの量をさらに減少させる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項10】
前記iRNA剤に生物試料中での高い安定性を付与する修飾を含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項11】
ホスホロチオエートまたは2’−修飾ヌクレオチドを含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項12】
ウリジンが2’−修飾ヌクレオチドである少なくとも1個の5’−ウリジン−アデニン−3’(5’−UA−3’)ジヌクレオチド;5’−ウリジンが2’−修飾ヌクレオチドである少なくとも1個の5’−ウリジン−グアニン−3’(5’−UG−3’)ジヌクレオチド;5’−シチジンが2’−修飾ヌクレオチドである少なくとも1個の5’−シチジン−アデニン−3’(5’−CA−3’)ジヌクレオチド;または5’−ウリジンが2’−修飾ヌクレオチドである少なくとも1個の5’−ウリジン−ウリジン−3’(5’−UU−3’)ジヌクレオチドを含んでなる、請求項11に記載のiRNA剤。
【請求項13】
存在する全ての配列モチーフ5’−UA−3’、5’−CA−3’、5’−UU−3’、および5’−UG−3’の5’側のピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドであるか、あるいは
センス鎖中の全ピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドであり、かつ存在する全ての配列モチーフ5’−UA−3’および5’−CA−3’の5’側のピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドであるか、あるいは
センス鎖中の全ピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドであり、かつアンチセンス鎖中の存在する全ての配列モチーフ5’−UA−3’、5’−CA−3’、5’−UU−3’、および5’−UG−3’の5’側のピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドである、請求項12に記載のiRNA剤。
【請求項14】
前記2’−修飾が、2’−デオキシ、2’−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’−O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−O−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、2’−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)、および2’−O−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)からなる群から選択される、請求項11〜13のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項15】
1〜4個の対合していないヌクレオチドを有するヌクレオチド突出部分を含んでなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項16】
前記ヌクレオチド突出部分が2または3の対合していないヌクレオチドを有する、請求項15に記載のiRNA剤。
【請求項17】
前記ヌクレオチド突出部分がiRNA剤のアンチセンス鎖の3’端に存在する、請求項15または16に記載のiRNA剤。
【請求項18】
コレステロール部分を含んでなる、請求項1〜17のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項19】
前記コレステロール部分がiRNA剤のセンス鎖の3’端に結合している、請求項18に記載のiRNA剤。
【請求項20】
前記iRNA剤が肝臓の細胞により取り込まれるように標的化されている、請求項1〜19のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項21】
前記iRNA剤が消化管の細胞により取り込まれるように標的化されている、請求項1〜20のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項22】
脂質障害を有するかあるいは発症する危険があるヒト対象を治療する方法であって、iRNA剤を投与することからなり、該iRNA剤が、薬剤番号1〜74のiRNA剤のセンス鎖配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜74のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなることを特徴とする方法。
【請求項23】
前記脂質障害が高コレステロール血症、高脂血症、冠状動脈疾患、冠状動脈心疾患、血栓症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
前記iRNA剤を、前記対象の細胞または組織中のApoBの発現を低下させるのに充分な量投与する、請求項22または23に記載の方法。
【請求項25】
a.請求項1〜21のいずれか1項に記載のiRNA剤、および
b.医薬として許容可能な担体
からなる医薬組成物。
【請求項26】
請求項1〜21のいずれか1項に記載のiRNA剤と、医薬として許容可能な担体を配合することからなる、医薬組成物を調製する方法。
【請求項27】
請求項1〜21のいずれか1項に記載のiRNA剤と、細胞を接触させることからなる、細胞中のApoB RNAの量を減少させる方法。
【請求項28】
in vitroで前記iRNA剤と前記細胞を接触させる、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
対象においてin vivoで前記iRNA剤と前記細胞を接触させる、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記対象が、高コレステロール血症、高脂血症、冠状動脈疾患(CAD)、冠状動脈心疾患、血栓症、またはアテローム性動脈硬化症であると診断されている、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
請求項1〜21に記載のiRNA剤を製造する方法であって、前記iRNA剤を合成することからなり、センス鎖およびアンチセンス鎖が、核酸分解に対してiRNA剤を安定化する修飾を少なくとも1個含んでなることを特徴とする方法。
【請求項32】
前記対象が、脂質障害を有すると診断されている、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記対象が、高コレステロール血症、高脂血症、冠状動脈疾患、冠状動脈心疾患、血栓症、またはアテローム性動脈硬化症を有すると診断されている、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記対象がヒトである、請求項31〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項35】
ApoB遺伝子の発現を阻害すると考えられるiRNA剤を評価する方法であって、
a.iRNA剤を提供する工程であって、第1鎖がApoBのmRNAのヌクレオチド配列と充分相補的であり、第2鎖が第1鎖とハイブリダイズするのに充分な第1鎖との相補性を有することを特徴とする工程と、
b.ApoB遺伝子を含む細胞とiRNA剤を接触させる工程と、
c.細胞とiRNA剤を接触させる前の、または接触させていない対照細胞のApoB遺伝子の発現と、細胞とiRNA剤を接触させた後のApoB遺伝子の発現とを比較する工程と、
d.iRNA剤がApoB遺伝子の発現を阻害するのに有用であるかどうかを判定する工程であって、細胞中に存在するApoBのRNAまたは該細胞によって分泌されるタンパク質の量が、細胞とiRNA剤を接触させる前の量より少ない場合、該iRNAは有用であることを特徴とする工程と
からなる方法。
【請求項36】
工程b〜dを、in vitroおよびヒト以外の実験動物におけるin vivoの両方で実施する、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
末梢血単核細胞によるインターフェロン−α産生の活性化の際の前記iRNA剤の活性を測定することをさらに含む、請求項35または36に記載の方法。
【請求項1】
薬剤番号1〜74のiRNA剤のセンス鎖配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜74のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤。
【請求項2】
薬剤番号1〜19、24〜26、29、30および32〜42のiRNA剤のセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜19、24〜26、29、30および32〜42のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤であって、該iRNA剤が、同剤とのインキュベーション後に培養ヒトHepG2細胞中に存在するApoBのmRNAの量を、同剤とともにインキュベーションしなかった細胞と比較して60%超減少させるか、あるいは細胞培養上清中に分泌されるApoBタンパク質の量を60%超減少させるかのうち少なくともいずれかを特徴とするiRNA剤。
【請求項3】
薬剤番号1〜12、15、17、24、29、30および32〜35のiRNA剤のセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜12、15、17、24、29、30および32〜35のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤であって、該iRNA剤が、同剤とのインキュベーション後に培養ヒトHepG2細胞中に存在するApoBのmRNAの量を、同剤とともにインキュベーションしなかった細胞と比較して70%超減少させるか、あるいは細胞培養上清中に分泌されるApoBタンパク質の量を70%超減少させるかのうち少なくともいずれかを特徴とするiRNA剤。
【請求項4】
薬剤番号1〜5、7、および11のiRNA剤のセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜5、7、および11のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなるiRNA剤であって、該iRNA剤が、同剤とのインキュベーション後に培養ヒトHepG2細胞中に存在するApoBのmRNAの量を、同剤とともにインキュベーションしなかった細胞と比較して80%超減少させるか、あるいは細胞培養上清中に分泌されるApoBタンパク質の量を80%超減少させるかのうち少なくともいずれかを特徴とするiRNA剤。
【請求項5】
センス鎖およびアンチセンス鎖からなるiRNA剤であって、センス鎖およびアンチセンス鎖の各々が、薬剤番号1〜74のiRNA剤の配列のうちの1つとほぼ同一の少なくとも16、17または18ヌクレオチドの配列からなり、鎖当たりそれぞれ1、2または3個以下のヌクレオチドが他のヌクレオチドによって置換されている(例えばアデノシンがウラシルによって置換されている)が、培養ヒトHepG2細胞中でのApoBの発現を阻害する能力、ならびにC57Bl/6マウスに体重1kgあたり50mgまたは100mgの該iRNA剤を投与した後に該動物の肝臓細胞中に存在するapo−BのmRNAの量をin vivoで少なくとも20%減少させる能力を、ほぼ保持していることを特徴とするiRNA剤。
【請求項6】
薬剤番号54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、または74のiRNA剤の群から選択されるiRNA剤。
【請求項7】
前記iRNA剤が、該iRNA剤とのインキュベーション後に培養ヒトHepG2細胞中に存在するApoBのmRNAの量を、同剤とともにインキュベーションしなかった細胞と比較して50%超減少させるか、あるいは培養ヒトHepG2細胞によって細胞培養上清中に分泌されるApoBタンパク質の量を50%超減少させるか、あるいは体重1kgあたり50mgまたは100mgの投与後にC57Bl/6マウスの肝臓細胞中に存在するapo−BのmRNAの量を、in vivoで少なくとも20%減少させるかのうち少なくともいずれかの特徴を有する、請求項1に記載のiRNA剤。
【請求項8】
前記アンチセンスRNA鎖の長さが30ヌクレオチド以下であり、前記iRNA剤の2重鎖領域の長さが15〜30ヌクレオチド対である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項9】
前記iRNA剤が肝臓を起源とするマウス培養細胞中に存在するApoBのmRNAの量をさらに減少させる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項10】
前記iRNA剤に生物試料中での高い安定性を付与する修飾を含んでなる、請求項1〜9のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項11】
ホスホロチオエートまたは2’−修飾ヌクレオチドを含んでなる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項12】
ウリジンが2’−修飾ヌクレオチドである少なくとも1個の5’−ウリジン−アデニン−3’(5’−UA−3’)ジヌクレオチド;5’−ウリジンが2’−修飾ヌクレオチドである少なくとも1個の5’−ウリジン−グアニン−3’(5’−UG−3’)ジヌクレオチド;5’−シチジンが2’−修飾ヌクレオチドである少なくとも1個の5’−シチジン−アデニン−3’(5’−CA−3’)ジヌクレオチド;または5’−ウリジンが2’−修飾ヌクレオチドである少なくとも1個の5’−ウリジン−ウリジン−3’(5’−UU−3’)ジヌクレオチドを含んでなる、請求項11に記載のiRNA剤。
【請求項13】
存在する全ての配列モチーフ5’−UA−3’、5’−CA−3’、5’−UU−3’、および5’−UG−3’の5’側のピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドであるか、あるいは
センス鎖中の全ピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドであり、かつ存在する全ての配列モチーフ5’−UA−3’および5’−CA−3’の5’側のピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドであるか、あるいは
センス鎖中の全ピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドであり、かつアンチセンス鎖中の存在する全ての配列モチーフ5’−UA−3’、5’−CA−3’、5’−UU−3’、および5’−UG−3’の5’側のピリミジンが2’−修飾ヌクレオチドである、請求項12に記載のiRNA剤。
【請求項14】
前記2’−修飾が、2’−デオキシ、2’−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’−O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−O−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、2’−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)、および2’−O−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)からなる群から選択される、請求項11〜13のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項15】
1〜4個の対合していないヌクレオチドを有するヌクレオチド突出部分を含んでなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項16】
前記ヌクレオチド突出部分が2または3の対合していないヌクレオチドを有する、請求項15に記載のiRNA剤。
【請求項17】
前記ヌクレオチド突出部分がiRNA剤のアンチセンス鎖の3’端に存在する、請求項15または16に記載のiRNA剤。
【請求項18】
コレステロール部分を含んでなる、請求項1〜17のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項19】
前記コレステロール部分がiRNA剤のセンス鎖の3’端に結合している、請求項18に記載のiRNA剤。
【請求項20】
前記iRNA剤が肝臓の細胞により取り込まれるように標的化されている、請求項1〜19のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項21】
前記iRNA剤が消化管の細胞により取り込まれるように標的化されている、請求項1〜20のいずれか一項に記載のiRNA剤。
【請求項22】
脂質障害を有するかあるいは発症する危険があるヒト対象を治療する方法であって、iRNA剤を投与することからなり、該iRNA剤が、薬剤番号1〜74のiRNA剤のセンス鎖配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するセンス鎖と、薬剤番号1〜74のiRNA剤のアンチセンス配列のうち少なくとも15個連続したヌクレオチドを有するアンチセンス鎖とを含んでなることを特徴とする方法。
【請求項23】
前記脂質障害が高コレステロール血症、高脂血症、冠状動脈疾患、冠状動脈心疾患、血栓症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
前記iRNA剤を、前記対象の細胞または組織中のApoBの発現を低下させるのに充分な量投与する、請求項22または23に記載の方法。
【請求項25】
a.請求項1〜21のいずれか1項に記載のiRNA剤、および
b.医薬として許容可能な担体
からなる医薬組成物。
【請求項26】
請求項1〜21のいずれか1項に記載のiRNA剤と、医薬として許容可能な担体を配合することからなる、医薬組成物を調製する方法。
【請求項27】
請求項1〜21のいずれか1項に記載のiRNA剤と、細胞を接触させることからなる、細胞中のApoB RNAの量を減少させる方法。
【請求項28】
in vitroで前記iRNA剤と前記細胞を接触させる、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
対象においてin vivoで前記iRNA剤と前記細胞を接触させる、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
前記対象が、高コレステロール血症、高脂血症、冠状動脈疾患(CAD)、冠状動脈心疾患、血栓症、またはアテローム性動脈硬化症であると診断されている、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
請求項1〜21に記載のiRNA剤を製造する方法であって、前記iRNA剤を合成することからなり、センス鎖およびアンチセンス鎖が、核酸分解に対してiRNA剤を安定化する修飾を少なくとも1個含んでなることを特徴とする方法。
【請求項32】
前記対象が、脂質障害を有すると診断されている、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記対象が、高コレステロール血症、高脂血症、冠状動脈疾患、冠状動脈心疾患、血栓症、またはアテローム性動脈硬化症を有すると診断されている、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記対象がヒトである、請求項31〜33のいずれか1項に記載の方法。
【請求項35】
ApoB遺伝子の発現を阻害すると考えられるiRNA剤を評価する方法であって、
a.iRNA剤を提供する工程であって、第1鎖がApoBのmRNAのヌクレオチド配列と充分相補的であり、第2鎖が第1鎖とハイブリダイズするのに充分な第1鎖との相補性を有することを特徴とする工程と、
b.ApoB遺伝子を含む細胞とiRNA剤を接触させる工程と、
c.細胞とiRNA剤を接触させる前の、または接触させていない対照細胞のApoB遺伝子の発現と、細胞とiRNA剤を接触させた後のApoB遺伝子の発現とを比較する工程と、
d.iRNA剤がApoB遺伝子の発現を阻害するのに有用であるかどうかを判定する工程であって、細胞中に存在するApoBのRNAまたは該細胞によって分泌されるタンパク質の量が、細胞とiRNA剤を接触させる前の量より少ない場合、該iRNAは有用であることを特徴とする工程と
からなる方法。
【請求項36】
工程b〜dを、in vitroおよびヒト以外の実験動物におけるin vivoの両方で実施する、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
末梢血単核細胞によるインターフェロン−α産生の活性化の際の前記iRNA剤の活性を測定することをさらに含む、請求項35または36に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図5G】
【図5H】
【図5I】
【図5J】
【図5K】
【図5L】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図5G】
【図5H】
【図5I】
【図5J】
【図5K】
【図5L】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【公開番号】特開2013−75903(P2013−75903A)
【公開日】平成25年4月25日(2013.4.25)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−275867(P2012−275867)
【出願日】平成24年12月18日(2012.12.18)
【分割の表示】特願2007−533724(P2007−533724)の分割
【原出願日】平成17年9月26日(2005.9.26)
【出願人】(505369158)アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC.
【Fターム(参考)】
【公開日】平成25年4月25日(2013.4.25)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−275867(P2012−275867)
【出願日】平成24年12月18日(2012.12.18)
【分割の表示】特願2007−533724(P2007−533724)の分割
【原出願日】平成17年9月26日(2005.9.26)
【出願人】(505369158)アルナイラム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC.
【Fターム(参考)】
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