ＣＣＲ４に特異的に結合する抗体組成物
ヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合し、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖をＦｃ領域に有する抗体分子からなる組成物であって、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖が該糖鎖の還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖である抗体組成物、該抗体組成物を生産する形質転換体、該抗体組成物の製造方法および該抗体組成物を含有する医薬を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）に特異的に結合し、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖をＦｃ領域に有する遺伝子組換え抗体分子からなる抗体組成物であって、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖が該糖鎖の還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖である抗体組成物。
【請求項２】
Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖が、該糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合していない糖鎖である、請求項１に記載の抗体組成物。
【請求項３】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）の細胞外領域に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体組成物。
【請求項４】
細胞外領域が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１〜３９、９８〜１１２、１７６〜２０６および２７１〜２８４番目からなる群から選ばれる細胞外領域である請求項３に記載の抗体組成物。
【請求項５】
細胞外領域が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列の２〜２９番目に存在するエピトープである請求項３または４項に記載の抗体組成物。
【請求項６】
細胞外領域が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１３〜２９番目に存在するエピトープである請求項３〜５のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項７】
細胞外領域が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１３〜２５番目に存在するエピトープである請求項３〜６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項８】
配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１３〜２５番目を含むペプチドのうち、１６、１９、２０および２２番目の少なくとも１つのチロシン残基が硫酸化されたペプチドへの結合性が配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１３〜２５番目を含むペプチドへの結合性よりも低いことを特徴とする請求項７に記載の抗体組成物。
【請求項９】
ヒト血小板に反応性を示さない請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１０】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）の細胞外領域に特異的に結合し、ＣＣＲ４リガンドであるＴＡＲＣ（ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）またはＭＤＣ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）のＣＣＲ４への結合を阻害する活性を有さない請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１１】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現細胞に特異的に結合する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１２】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現細胞に対し細胞傷害活性を示す請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１３】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現細胞に対し、非ヒト動物由来ハイブリドーマが生産するモノクローナル抗体よりも高い細胞傷害活性を示す請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１４】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現細胞が、ヘルパーＴ細胞である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１５】
細胞傷害活性が抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性である請求項１２または１３に記載の抗体組成物。
【請求項１６】
それぞれ配列番号１４、１５、１６で示されるアミノ酸配列からなる抗体分子重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１７】
それぞれ配列番号１７、１８、１９で示されるアミノ酸配列からなる抗体分子軽鎖（Ｌ鎖）可変領域（Ｖ領域）の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１８】
それぞれ配列番号１４、１５、１６で示されるアミノ酸配列からなる抗体分子重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、およびそれぞれ配列番号１７、１８、１９で示されるアミノ酸配列からなる抗体軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１９】
遺伝子組換え抗体がヒト型キメラ抗体またはヒト型ＣＤＲ移植抗体である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項２０】
ヒト型キメラ抗体がヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）および軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１９に記載の抗体組成物。
【請求項２１】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含む、請求項２０に記載の抗体組成物。
【請求項２２】
抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列を含む請求項２０に記載の抗体組成物。
【請求項２３】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列を含む請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項２４】
ヒト型ＣＤＲ移植抗体がヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）および軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１９に記載の抗体組成物。
【請求項２５】
ヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）および軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）とヒト抗体のＨ鎖Ｖ領域およびＬ鎖Ｖ領域のフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項２４に記載の抗体組成物。
【請求項２６】
ヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）および軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）とヒト抗体のＨ鎖Ｖ領域およびＬ鎖Ｖ領域のフレームワーク領域（ＦＲ）、ならびにヒト抗体のＨ鎖定常領域（Ｃ領域）およびＬ鎖Ｃ領域を含む、請求項２４または２５に記載の抗体組成物。
【請求項２７】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列、または配列番号２４で示されるアミノ酸配列の４０番目のＡｌａ、４２番目のＧｌｙ、４３番目のＬｙｓ、４４番目のＧｌｙ、７６番目のＬｙｓ、および９７番目のＡｌａから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項２８】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２５で示されるアミノ酸配列、または配列番号２５で示されるアミノ酸配列の２８番目のＴｈｒおよび９７番目のＡｌａのうち少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項２９】
抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２６で示されるアミノ酸配列、または配列番号２６で示されるアミノ酸配列の２番目のＩｌｅ、３番目のＶａｌ、５０番目Ｇｌｎ、および８８番目のＶａｌから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３０】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列、または配列番号２４で示されるアミノ酸配列の４０番目のＡｌａ、４２番目のＧｌｙ、４３番目のＬｙｓ、４４番目のＧｌｙ、７６番目のＬｙｓ、および９７番目のＡｌａから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が、配列番号２６、または配列番号２６で示されるアミノ酸配列で示されるアミノ酸配列の２番目のＩｌｅ、３番目のＶａｌ、５０番目のＧｌｎ、および８８番目のＶａｌから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２７および２９のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３１】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２５で示されるアミノ酸配列、または配列番号２５で示されるアミノ酸配列の２８番目のＴｈｒおよび９７番目のＡｌａから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が、配列番号２６で示されるアミノ酸配列、または配列番号２６で示されるアミノ酸配列の２番目のＩｌｅ、３番目のＶａｌ、５０番目のＧｌｎ、および８８番目のＶａｌから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６、２８および２９のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３２】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１および３２で示されるアミノ酸配列から選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２８、２９〜３１のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３３】
抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２６、３３、３４および３５で示されるアミノ酸配列から選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６、２９〜３１のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３４】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１および３２で示されるアミノ酸配列から選ばれるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が、配列番号２６、３３、３４および３５で示されるアミノ酸配列から選ばれるアミノ酸配列を含む請求項２４〜２６、３２および３３のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３５】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２７または２８で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が配列番号３５で示されるアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３６】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）に特異的に結合する抗体分子をコードするＤＮＡを宿主細胞に導入して得られる、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体組成物を生産する形質転換体。
【請求項３７】
宿主細胞が、細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に関与する酵素、またはＮ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素を失活するようにゲノ厶が改変された細胞である、請求項３６に記載の形質転換体。
【請求項３８】
宿主細胞が、細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に関与する酵素、またはＮ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノム上の対立遺伝子のすべてがノックアウトされた細胞である、請求項３６に記載の形質転換体。
【請求項３９】
細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に関与する酵素が、ＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼ（ＧＭＤ）およびＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼ（Ｆｘ）からなる群から選ばれる酵素である、請求項３７または３８に記載の形質転換体。
【請求項４０】
ＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼが、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選ばれるＤＮＡがコードする蛋白質である、請求項３９に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号１で表される塩基配列からなるＤＮＡ；
（ｂ）配列番号１で表される塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼ活性を有する蛋白質をコードするＤＮＡ。
【請求項４１】
ＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼが、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選ばれる蛋白質である、請求項３９に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質；
（ｂ）配列番号２で表されるアミノ酸配列において、１以上のアミノ酸が欠失、置換、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなり、かつＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼ活性を有する蛋白質；
（ｃ）配列番号２で表されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼ活性を有する蛋白質。
【請求項４２】
ＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼが、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選ばれるＤＮＡがコードする蛋白質である、請求項３９に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号３で表される塩基配列からなるＤＮＡ；
（ｂ）配列番号３で表される塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼ活性を有する蛋白質をコードするＤＮＡ。
【請求項４３】
ＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼが、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選ばれる蛋白質である、請求項３９に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質；
（ｂ）配列番号４で表されるアミノ酸配列において、１以上のアミノ酸が欠失、置換、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなり、かつＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼ活性を有する蛋白質；
（ｃ）配列番号４で表されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼ活性を有する蛋白質。
【請求項４４】
Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素がα１，６−フコシルトランスフェラーゼである請求項３７または３８に記載の形質転換体。
【請求項４５】
α１，６−フコシルトランスフェラーゼが、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選ばれるＤＮＡがコードする蛋白質である、請求項４４に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号５で表される塩基配列からなるＤＮＡ；
（ｂ）配列番号６で表される塩基配列からなるＤＮＡ；
（ｃ）配列番号５で表される塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質をコードするＤＮＡ；
（ｄ）配列番号６で表される塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質をコードするＤＮＡ。
【請求項４６】
α１，６−フコシルトランスフェラーゼが、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選ばれる蛋白質である、請求項４４に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質；
（ｂ）配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質；
（ｃ）配列番号７で表されるアミノ酸配列において、１以上のアミノ酸が欠失、置換、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなり、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質；
（ｄ）配列番号８で表されるアミノ酸配列において、１以上のアミノ酸が欠失、置換、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなり、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質；
（ｅ）配列番号７で表されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質；
（ｆ）配列番号８で表されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質。
【請求項４７】
形質転換体がＦＥＲＭ ＢＰ−８４６７である請求項４６に記載の形質転換体。
【請求項４８】
宿主細胞が、下記の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選ばれる細胞である請求項３６〜４７のいずれか１項に記載の形質転換体。
（ａ）チャイニーズハムスター卵巣組織由来ＣＨＯ細胞；
（ｂ）ラットミエローマ細胞株ＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０細胞；
（ｃ）マウスミエローマ細胞株ＮＳ０細胞；
（ｄ）マウスミエローマ細胞株ＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞；
（ｅ）シリアンハムスター腎臓組織由来ＢＨＫ細胞；
（ｆ）抗体を産生するハイブリドーマ細胞；
（ｇ）ヒト白血病細胞株ナマルバ細胞；
（ｈ）胚性幹細胞；
（ｉ）受精卵細胞。
【請求項４９】
請求項３６〜４８のいずれか１項に記載の形質転換体を培地に培養し、培養物中に抗体組成物を生成蓄積させ、該抗体組成物を採取し、精製する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体組成物の製造方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の製造方法により得られる、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項５１】
請求項１〜３５および請求項５０のいずれか１項に記載の抗体組成物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５２】
請求項１〜３５および５０のいずれか１項に記載の抗体組成物を有効成分として含有するヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）関連疾患の治療薬。
【請求項５３】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）関連疾患が、癌または炎症性疾患である請求項５２に記載の治療薬。
【請求項５４】
請求項１〜３５および５０のいずれか１項に記載の抗体組成物を患者に投与することを特徴とする、ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）関連疾患の治療方法。
【請求項５５】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）関連疾患の治療薬を製造するための請求項１〜３５および５０のいずれか１項に記載の抗体組成物の使用。
【請求項１】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）に特異的に結合し、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖をＦｃ領域に有する遺伝子組換え抗体分子からなる抗体組成物であって、Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖が該糖鎖の還元末端のＮ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない糖鎖である抗体組成物。
【請求項２】
Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖が、該糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合していない糖鎖である、請求項１に記載の抗体組成物。
【請求項３】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）の細胞外領域に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体組成物。
【請求項４】
細胞外領域が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１〜３９、９８〜１１２、１７６〜２０６および２７１〜２８４番目からなる群から選ばれる細胞外領域である請求項３に記載の抗体組成物。
【請求項５】
細胞外領域が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列の２〜２９番目に存在するエピトープである請求項３または４項に記載の抗体組成物。
【請求項６】
細胞外領域が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１３〜２９番目に存在するエピトープである請求項３〜５のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項７】
細胞外領域が、配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１３〜２５番目に存在するエピトープである請求項３〜６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項８】
配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１３〜２５番目を含むペプチドのうち、１６、１９、２０および２２番目の少なくとも１つのチロシン残基が硫酸化されたペプチドへの結合性が配列番号３６で示されるアミノ酸配列の１３〜２５番目を含むペプチドへの結合性よりも低いことを特徴とする請求項７に記載の抗体組成物。
【請求項９】
ヒト血小板に反応性を示さない請求項１〜８のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１０】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）の細胞外領域に特異的に結合し、ＣＣＲ４リガンドであるＴＡＲＣ（ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）またはＭＤＣ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）のＣＣＲ４への結合を阻害する活性を有さない請求項１〜９のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１１】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現細胞に特異的に結合する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１２】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現細胞に対し細胞傷害活性を示す請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１３】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現細胞に対し、非ヒト動物由来ハイブリドーマが生産するモノクローナル抗体よりも高い細胞傷害活性を示す請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１４】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）発現細胞が、ヘルパーＴ細胞である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１５】
細胞傷害活性が抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性である請求項１２または１３に記載の抗体組成物。
【請求項１６】
それぞれ配列番号１４、１５、１６で示されるアミノ酸配列からなる抗体分子重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１７】
それぞれ配列番号１７、１８、１９で示されるアミノ酸配列からなる抗体分子軽鎖（Ｌ鎖）可変領域（Ｖ領域）の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１８】
それぞれ配列番号１４、１５、１６で示されるアミノ酸配列からなる抗体分子重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、およびそれぞれ配列番号１７、１８、１９で示されるアミノ酸配列からなる抗体軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項１９】
遺伝子組換え抗体がヒト型キメラ抗体またはヒト型ＣＤＲ移植抗体である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項２０】
ヒト型キメラ抗体がヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）および軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１９に記載の抗体組成物。
【請求項２１】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含む、請求項２０に記載の抗体組成物。
【請求項２２】
抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列を含む請求項２０に記載の抗体組成物。
【請求項２３】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２１で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が、配列番号２３で示されるアミノ酸配列を含む請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項２４】
ヒト型ＣＤＲ移植抗体がヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）および軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項１９に記載の抗体組成物。
【請求項２５】
ヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）および軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）とヒト抗体のＨ鎖Ｖ領域およびＬ鎖Ｖ領域のフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項２４に記載の抗体組成物。
【請求項２６】
ヒトＣＣケモカイン受容体（ＣＣＲ４）に特異的に結合するモノクローナル抗体の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）および軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）とヒト抗体のＨ鎖Ｖ領域およびＬ鎖Ｖ領域のフレームワーク領域（ＦＲ）、ならびにヒト抗体のＨ鎖定常領域（Ｃ領域）およびＬ鎖Ｃ領域を含む、請求項２４または２５に記載の抗体組成物。
【請求項２７】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列、または配列番号２４で示されるアミノ酸配列の４０番目のＡｌａ、４２番目のＧｌｙ、４３番目のＬｙｓ、４４番目のＧｌｙ、７６番目のＬｙｓ、および９７番目のＡｌａから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項２８】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２５で示されるアミノ酸配列、または配列番号２５で示されるアミノ酸配列の２８番目のＴｈｒおよび９７番目のＡｌａのうち少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項２９】
抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２６で示されるアミノ酸配列、または配列番号２６で示されるアミノ酸配列の２番目のＩｌｅ、３番目のＶａｌ、５０番目Ｇｌｎ、および８８番目のＶａｌから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３０】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２４で示されるアミノ酸配列、または配列番号２４で示されるアミノ酸配列の４０番目のＡｌａ、４２番目のＧｌｙ、４３番目のＬｙｓ、４４番目のＧｌｙ、７６番目のＬｙｓ、および９７番目のＡｌａから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が、配列番号２６、または配列番号２６で示されるアミノ酸配列で示されるアミノ酸配列の２番目のＩｌｅ、３番目のＶａｌ、５０番目のＧｌｎ、および８８番目のＶａｌから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２７および２９のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３１】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２５で示されるアミノ酸配列、または配列番号２５で示されるアミノ酸配列の２８番目のＴｈｒおよび９７番目のＡｌａから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が、配列番号２６で示されるアミノ酸配列、または配列番号２６で示されるアミノ酸配列の２番目のＩｌｅ、３番目のＶａｌ、５０番目のＧｌｎ、および８８番目のＶａｌから選ばれる少なくとも１つのアミノ酸残基が他のアミノ酸残基に置換されたアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６、２８および２９のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３２】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１および３２で示されるアミノ酸配列から選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２８、２９〜３１のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３３】
抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２６、３３、３４および３５で示されるアミノ酸配列から選ばれるアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６、２９〜３１のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３４】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１および３２で示されるアミノ酸配列から選ばれるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が、配列番号２６、３３、３４および３５で示されるアミノ酸配列から選ばれるアミノ酸配列を含む請求項２４〜２６、３２および３３のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３５】
抗体分子の重鎖（Ｈ鎖）可変領域（Ｖ領域）が、配列番号２７または２８で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、抗体分子の軽鎖（Ｌ鎖）Ｖ領域が配列番号３５で示されるアミノ酸配列を含む、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項３６】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）に特異的に結合する抗体分子をコードするＤＮＡを宿主細胞に導入して得られる、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体組成物を生産する形質転換体。
【請求項３７】
宿主細胞が、細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に関与する酵素、またはＮ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素を失活するようにゲノ厶が改変された細胞である、請求項３６に記載の形質転換体。
【請求項３８】
宿主細胞が、細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に関与する酵素、またはＮ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素のゲノム上の対立遺伝子のすべてがノックアウトされた細胞である、請求項３６に記載の形質転換体。
【請求項３９】
細胞内糖ヌクレオチドＧＤＰ−フコースの合成に関与する酵素が、ＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼ（ＧＭＤ）およびＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼ（Ｆｘ）からなる群から選ばれる酵素である、請求項３７または３８に記載の形質転換体。
【請求項４０】
ＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼが、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選ばれるＤＮＡがコードする蛋白質である、請求項３９に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号１で表される塩基配列からなるＤＮＡ；
（ｂ）配列番号１で表される塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼ活性を有する蛋白質をコードするＤＮＡ。
【請求項４１】
ＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼが、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選ばれる蛋白質である、請求項３９に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質；
（ｂ）配列番号２で表されるアミノ酸配列において、１以上のアミノ酸が欠失、置換、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなり、かつＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼ活性を有する蛋白質；
（ｃ）配列番号２で表されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつＧＤＰ−マンノース４，６−デヒドラターゼ活性を有する蛋白質。
【請求項４２】
ＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼが、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選ばれるＤＮＡがコードする蛋白質である、請求項３９に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号３で表される塩基配列からなるＤＮＡ；
（ｂ）配列番号３で表される塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼ活性を有する蛋白質をコードするＤＮＡ。
【請求項４３】
ＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼが、以下の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選ばれる蛋白質である、請求項３９に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質；
（ｂ）配列番号４で表されるアミノ酸配列において、１以上のアミノ酸が欠失、置換、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなり、かつＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼ活性を有する蛋白質；
（ｃ）配列番号４で表されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつＧＤＰ−４−ケト−６−デオキシ−Ｄ−マンノース−３，５−エピメラーゼ活性を有する蛋白質。
【請求項４４】
Ｎ−グリコシド結合複合型糖鎖還元末端のＮ−アセチルグルコサミンの６位にフコースの１位がα結合する糖鎖修飾に関与する酵素がα１，６−フコシルトランスフェラーゼである請求項３７または３８に記載の形質転換体。
【請求項４５】
α１，６−フコシルトランスフェラーゼが、以下の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選ばれるＤＮＡがコードする蛋白質である、請求項４４に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号５で表される塩基配列からなるＤＮＡ；
（ｂ）配列番号６で表される塩基配列からなるＤＮＡ；
（ｃ）配列番号５で表される塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質をコードするＤＮＡ；
（ｄ）配列番号６で表される塩基配列からなるＤＮＡとストリンジェントな条件でハイブリダイズし、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質をコードするＤＮＡ。
【請求項４６】
α１，６−フコシルトランスフェラーゼが、以下の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選ばれる蛋白質である、請求項４４に記載の形質転換体。
（ａ）配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質；
（ｂ）配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる蛋白質；
（ｃ）配列番号７で表されるアミノ酸配列において、１以上のアミノ酸が欠失、置換、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなり、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質；
（ｄ）配列番号８で表されるアミノ酸配列において、１以上のアミノ酸が欠失、置換、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなり、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質；
（ｅ）配列番号７で表されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質；
（ｆ）配列番号８で表されるアミノ酸配列と８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなり、かつα１，６−フコシルトランスフェラーゼ活性を有する蛋白質。
【請求項４７】
形質転換体がＦＥＲＭ ＢＰ−８４６７である請求項４６に記載の形質転換体。
【請求項４８】
宿主細胞が、下記の（ａ）〜（ｉ）からなる群から選ばれる細胞である請求項３６〜４７のいずれか１項に記載の形質転換体。
（ａ）チャイニーズハムスター卵巣組織由来ＣＨＯ細胞；
（ｂ）ラットミエローマ細胞株ＹＢ２／３ＨＬ．Ｐ２．Ｇ１１．１６Ａｇ．２０細胞；
（ｃ）マウスミエローマ細胞株ＮＳ０細胞；
（ｄ）マウスミエローマ細胞株ＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞；
（ｅ）シリアンハムスター腎臓組織由来ＢＨＫ細胞；
（ｆ）抗体を産生するハイブリドーマ細胞；
（ｇ）ヒト白血病細胞株ナマルバ細胞；
（ｈ）胚性幹細胞；
（ｉ）受精卵細胞。
【請求項４９】
請求項３６〜４８のいずれか１項に記載の形質転換体を培地に培養し、培養物中に抗体組成物を生成蓄積させ、該抗体組成物を採取し、精製する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体組成物の製造方法。
【請求項５０】
請求項４９に記載の製造方法により得られる、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の抗体組成物。
【請求項５１】
請求項１〜３５および請求項５０のいずれか１項に記載の抗体組成物を有効成分として含有する医薬。
【請求項５２】
請求項１〜３５および５０のいずれか１項に記載の抗体組成物を有効成分として含有するヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）関連疾患の治療薬。
【請求項５３】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）関連疾患が、癌または炎症性疾患である請求項５２に記載の治療薬。
【請求項５４】
請求項１〜３５および５０のいずれか１項に記載の抗体組成物を患者に投与することを特徴とする、ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）関連疾患の治療方法。
【請求項５５】
ヒトＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）関連疾患の治療薬を製造するための請求項１〜３５および５０のいずれか１項に記載の抗体組成物の使用。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３５５８２
【国際公開日】平成１７年４月２１日（２００５．４．２１）
【発行日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１４６７２（Ｐ２００５−５１４６７２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１５３２２
【国際出願日】平成１６年１０月８日（２００４．１０．８）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年４月２１日（２００５．４．２１）
【発行日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１５３２２
【国際出願日】平成１６年１０月８日（２００４．１０．８）
【出願人】（０００００１０２９）協和醗酵工業株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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