Ｅｇ５阻害化合物
【課題】置換基としてシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基またはピペリジノ基を有する非縮合二環性化合物を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤を提供する。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、ＸＡおよびＸＢの片方が、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２等を、他方がＲＡまたはＲＢを表し、ＲＡおよびＲＢは、アルキル、ハロゲン等を表し、ＲＣは、水素、ハロゲン等を表し、Ｚは、窒素または炭素等を表す）で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤。
【解決手段】式（Ｉ）
（式中、ＸＡおよびＸＢの片方が、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２等を、他方がＲＡまたはＲＢを表し、ＲＡおよびＲＢは、アルキル、ハロゲン等を表し、ＲＣは、水素、ハロゲン等を表し、Ｚは、窒素または炭素等を表す）で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換基としてシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基またはピペリジノ基を有する非縮合二環性化合物を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｇ５（ＫＳＰ）は、モータータンパクの一種であり、癌細胞などの細胞分裂において重要な役割を果たしている。すなわちＥｇ５は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持および紡錘体極の形成などに関与しており、Ｍ期における細胞分裂の進行を制御している（例えば、非特許文献１参照）。Ｅｇ５を阻害することにより、癌細胞はＭ期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている（例えば、非特許文献２参照）。したがってＥｇ５阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待される。
【０００３】
抗ウイルス活性を有している下記式（Ａ）
【０００４】
【化１】
で表される化合物において、置換基としてチオウレア基を有し、Ａ１〜Ａ５で形成される環がフェニル基を表し、Ａ３の置換基がシクロヘキシル基やピペリジノ基であるベンゼン誘導体が知られている。具体的には、例えば、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）等で示される化合物が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
【化２】
【０００６】
また、下記式（Ｂ）で示されるビフェニル誘導体において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つのアミノ基が、アルキルスルホニル基等で置換されたアルキルスルホニルアミノ基等を有する化合物（例えば、特許文献２参照）が、また、スルファモイル基で置換されたスルファモイルアミノ基等を有する化合物（例えば、特許文献３参照）が、さらに、カルバモイル基で置換されたウレイド基等を有する化合物（例えば、特許文献４参照）が、ＫＳＰ阻害活性を有し抗癌剤等として有用であることが知られている。
【０００７】
【化３】
【０００８】
（式中、Ｒ３〜Ｒ９は、水素原子、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル等を、Ｙは、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＣＦ３等を表す）
【０００９】
また、ＫＳＰ阻害活性を有する下記式（Ｃ）で示されるビフェニル誘導体において、Ｒ２が、スルファモイル基、スルファモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基およびウレイド基等を有する化合物（例えば、非特許文献３参照）が記載されている。
【００１０】
【化４】
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等を表す）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００５／００７６０１
【特許文献２】ＷＯ２００５／０６０６９２
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６２８４７
【特許文献４】ＷＯ２００６／０２０３５８
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Cell, 1995, 83, 1159-1169
【非特許文献２】Curr. Biol., 1998, 8, 903-913
【非特許文献３】J. Med. Chem., 50, 4939-4952 (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、ベンゼン環に、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ピペリジン環等が直接結合したある種の非縮合二環性化合物を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤および新規非縮合二環性化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、ベンゼン環に、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ピペリジン環等６員環状化合物が直接結合した二環性化合物のパラ位にスルファモイル基や、スルホニル、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル等で置換されたアミノ基等を置換基として有する非縮合二環性化合物が、Ｅｇ５阻害活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
【００１７】
【化５】
【００１８】
｛式中、
ａ−ｂ間の結合は、単結合または二重結合を表し、
ＲＡは、置換若しくは非置換アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子または置換若しくは非置換アルキル基を表す）、ＳｉＲ２Ｒ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって、前記Ｒ１の定義と同義である）、ハロゲン原子またはＳＦ５を表し、ここで、ＲＡが同時に複数存在するときは、同一または異なっていてもよく、
ＲＢは、前記ＲＡと同義であるか、または、ＲＢが同一炭素に同時に二個存在するとき、二個のＲＢが一緒になって、置換若しくは非置換アルキリデン基、オキソ基またはスピロ環を形成してもよく、ここで、ＲＢが同時に複数存在するときは、同一または異なっていてもよく、
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、
ＸＡ及びＸＢは、ＸＡが−Ｙ−Ｑ［式中、Ｙは、単結合または置換若しくは非置換アルキレン基を表し、Ｑは、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、置換若しくは非置換アルキル基またはアミノ基を表す）、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはアミノ基を表す）または−ＮＨＣＳＮＨ２を表す］を表すとき、ＸＢは、前記ＲＢの定義と同義であり、ＸＢが−Ｙ−Ｑ（式中、Ｙ及びＱは、前記と同義である）を表すとき、ＸＡは、前記ＲＡの定義と同義であり、
Ｚは、ａ−ｂ間の結合が単結合を表すとき、窒素原子、ＣＨまたはＣＲＢ（式中、ＲＢは、前記と同義である）を表し、ａ−ｂ間の結合が二重結合を表すとき、炭素原子を表し、
ｍは、０〜３の整数を表し
ｎは、０〜９の整数を表す｝
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤や、
（２） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【００１９】
【化６】
【００２０】
（式中、ｎａは、０〜１０の整数を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＸＡ、ＸＢ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（３） 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａａ）
【００２１】
【化７】
【００２２】
（式中、ｎｂは、１〜１１の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（４） 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｂ）
【００２３】
【化８】
【００２４】
（式中、ｍａは、１〜４の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（５） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
【００２５】
【化９】
【００２６】
（式中、ｎｃは、０〜８の整数を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＸＡ、ＸＢ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（６） 式（Ｉｂ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂａ）
【００２７】
【化１０】
【００２８】
（式中、ｎｄは、１〜９の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（５）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（７） 式（Ｉｂ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂｂ）
【００２９】
【化１１】
【００３０】
（式中、ｍａは、１〜４の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｎｃは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（５）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（８） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃ）
【００３１】
【化１２】
【００３２】
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＸＡ、ＸＢ、ＲＣ、ｍ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（９） 式（Ｉｃ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃａ）
【００３３】
【化１３】
【００３４】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（８）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（１０） 式（Ｉｃ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃｂ）
【００３５】
【化１４】
【００３６】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍａ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（８）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤に関する。
【００３７】
また、本発明は、
（１１） 上記（１）〜（１０）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤の少なくとも一成分を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、
（１２） 式（Ｉａａ−Ａ）
【００３９】
【化１５】
【００４０】
[式中、Ｑ１は、Ｑの定義中の−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、メチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはアミノ基を表す）及び−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎｂは、前記と同義である]
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩や、
（１３） 式（Ｉｂａ−Ａ）
【００４１】
【化１６】
【００４２】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩や、
（１４） 式（Ｉｃａ−Ａ）
【００４３】
【化１７】
【００４４】
（式中、Ｑ２は、Ｑの定義中の−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、前記と同義である）及び−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩や、
（１５） 式（Ｉｃｂ−Ａ）
【００４５】
【化１８】
【００４６】
［式中、Ｑ３は、Ｑの定義中の−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、前記と同義である）、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）及び−ＮＨＣＳＮＨ２から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍａ及びｎは、前記と同義である］
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【発明の効果】
【００４７】
本発明で使用される化合物（Ｉ）は、これまで知られていなかった優れたＥｇ５阻害活性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
以下に、本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物（Ｉ）における各基の定義に用いられる基の具体例を示すが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
【００４９】
アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１２のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
【００５０】
アルキレン基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１２のアルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン等が挙げられる。
【００５１】
アルキリデン基は、例えば、直鎖、分岐状または環状の炭素数１〜１２のアルキリデン、具体的には、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ビニリデン、シクロヘキシリデン等が挙げられる。
【００５２】
スピロ環は、例えば、炭素数３〜８のシクロアルカン類、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、１−シクロヘキセン等から形成されるスピロ環が挙げられる。
【００５３】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
また、これらの各基において位置異性体が存在する基は、すべての可能な位置異性体を表す。
【００５４】
アルキル基、アルキレン基およびアルキリデン基における置換基としては、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、脂環式複素環基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ（式中、ｐは、０、１または２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｋは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基または脂環式複素環基等を表す。
【００５５】
ここで、置換基としてのアルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１２のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。
【００５６】
シクロアルキル基は、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００５７】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００５８】
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００５９】
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
ハロゲン原子は、前記と同義である。
【００６０】
また、置換基としのシクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基および脂環式複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００６１】
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００６２】
式（Ｉ）で表される本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である）は、抗癌剤として有用であり、抗癌剤として使用できる化合物（Ｉ）としては、化合物（Ｉ）であれば特に制限されない。
【００６３】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
【００６４】
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明するが、該化合物は、文献（例えば、Jie Jack Li等、Palladium in Heterocyclic chemistry、Pergamon出版、２０００年６月、６−１８頁および１８３−２３２頁等）記載の方法に準じて、種々のクロスカップリング反応を用いることで製造可能である。
【００６５】
製造法１
化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００６６】
【化１９】
【００６７】
（式中、Ｌは脱離基を表し、Ｍはクロスカップリング反応に適した含金属脱離基を表し、ａ−ｂ、ＸＡ、ＸＢ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍおよびｎは前記と同義である）
【００６８】
Ｌの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基が、また、アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子およびアルキル基は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基を例示することができる。
【００６９】
Ｍの定義におけるクロスカップリング反応に適した含金属脱離基の金属としては、リチウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、含金属脱離基の具体例としては、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）２、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩ、−Ｓｎ（ｎＢｕ）３、−ＳｉＣｌ２（Ｃ２Ｈ５）等が挙げられる。
【００７０】
化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、化合物（１ａ）と化合物（２ａ）または化合物（１ｂ）と化合物（２ｂ）とを、遷移金属触媒および塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００７１】
遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷移金属触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩等からin situで調製してもよく、配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’ ，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられ、遷移金属塩等としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）等が挙げられる。
【００７２】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
なお、化合物（１ａ）、（１ｂ）および化合物（２ａ）、（２ｂ）は、市販品として入手可能であるか、上記文献等に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることもできる。
【００７３】
製造法２
化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００７４】
【化２０】
【００７５】
（式中、Ｌ、ＸＡ、ＸＢ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍおよびｎは前記と同義である）
化合物（Ｉｃ）は、化合物（３）と化合物（２ｂ）とを、製造法１記載の方法に準じて得ることができる。
なお、化合物（３）は、市販品として入手可能であるか、上記文献等に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることもできる。
【００７６】
製造法３
化合物（Ｉｄ）〜化合物（Ｉｈ）は、置換基としてアミノ基を有する化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）から、下記反応工程に示される方法（ａ）〜（ｇ）等によっても製造することができる。
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、上記文献等に記載されている方法、参考例に記載されている方法あるいはそれらに準じて合成することができる。
【００７７】
【化２１】
【００７８】
（式中、Ｃｙは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物からアミノ基を除いた基を表し、ａ−ｂ、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ，Ｒ５、Ｚ、ｍ、ｍａ、ｎおよびｎｂは前記と同義である）
【００７９】
方法（ａ）：
化合物（Ｉｄ）は、常法により、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をカルバモイル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）とシアン酸カリウム等とを、酸存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、酢酸、塩酸、水等のプロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、ピバル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
【００８０】
方法（ｂ）：
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を常法（例えば、ホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等）により対応するイソシアネートへ誘導した後に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、アンモニアと５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００８１】
方法（ｃ）：
化合物（Ｉｅ）は、常法により、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をチオカルバモイル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）とチオシアン酸カリウム等とを、酸存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、酢酸、塩酸、水等のプロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、ピバル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
【００８２】
方法（ｄ）：
化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を常法（例えば、チオホスゲン、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール等）により対応するイソチオシアネートへ誘導した後に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、アンモニアと５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００８３】
方法（ｅ）：
化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をスルファモイル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）と市販もしくは常法（例えば、Bioorg. Med. Chem.、２００２、１０、１５０９−１５２３）により合成できるスルファモイルクロリドやスルファミド誘導体等とを、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。本反応は、場合によっては塩基を必要とし、その場合の塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【００８４】
方法（ｆ）：
化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をスルホニル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）と市販のスルホニルクロリドやスルホン酸無水物等とを、塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【００８５】
方法（ｇ）：
化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をホルミル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）とギ酸等とを、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。本反応は、場合によっては縮合剤を必要とし、その場合の縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣＩ等のカルボジイミド系縮合剤、ＢＯＰ等のホスホニウム型縮合剤、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のグアニジウム塩型縮合剤、ＤＭＴ−ＭＭ、ＣＤＩ、ＤＰＰ−Ｃｌ等が挙げられる。
【００８６】
製造法４
化合物（Ｉｄ）は、置換基としてカルボキシル基を有する化合物（ＩＶ）または（Ｖ）から、下記反応式に示される方法によっても製造することができる。
【００８７】
【化２２】
【００８８】
（式中、Ｃｙは、式（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物からカルボキシル基を除いた基を表し、ａ−ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｚ、ｍ、ｍａ、ｎおよびｎｂは、前記と同義である）
【００８９】
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）から、クルティウス転位反応［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・シンセシス(Comprehensive Organic Synthesis) 、塩入ら著（１９９１年、６巻、７９５−８２８頁）、パーガモン（Pergamon）出版］等の転移反応の常法によりイソシアネートへ誘導した後に、アンモニアと反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は、市販品として入手可能か、上記文献等に記載されている方法、参考例に記載されている方法あるいはそれらに準じて合成することができる。
【００９０】
上記各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【００９１】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体およびそれらの混合物をＥｇ５阻害剤として使用することができる。
【００９２】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００９３】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のＥｇ５阻害剤として使用することができる。
【００９４】
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１〜表３に示す。
【００９５】
【表１】
【００９６】
【表２】
【００９７】
【表３】
【００９８】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００９９】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【０１００】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【０１０１】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【０１０２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１０３】
Ｅｇ５ＡＴＰａｓｅ阻害試験
本試験は、文献（Chemistry&Biology、２００２、９、９８９−９９６）記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。
【０１０４】
各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）を含む９６穴プレート（白）に、大腸菌で発現させたＥｇ５モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、２５℃で１０分間静置した。その後、終濃度３０μＭになるようにＡＴＰ溶液を加えることで、ＡＴＰ加水分解反応を開始した。反応液には、４０ｎＭのＥｇ５モーター組換えタンパク質と、３５０ｎＭのチューブリンタンパク質から調製したマイクロチューブルを含む。２０分後に反応停止と残存ＡＴＰ量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるＡＴＰ測定法（プロメガ(Promega)社；Kinase-Glo Plus assay）を用いて測定し、ＡＴＰ加水分解スコアを次式に従って算出した。
【０１０５】
ＡＴＰ加水分解スコア（％）＝ 100 x (L0-Lchem)/(L0-LDMSO)
L0：Ｅｇ５組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
Lchem：試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
【０１０６】
試験結果は、試験サンプル２０μＭの濃度でのＡＴＰ加水分解阻害率で表した。
結果を表４に示す。
【０１０７】
【表４】
【実施例２】
【０１０８】
ＨｅＬａ細胞増殖阻害試験
ヒト子宮頸がん由来ＨｅＬａ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン−ギブコＢＲＬ（Invitrogen-Gibco BRL）社）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で８時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。２日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【０１０９】
細胞増殖スコア（％）＝ １００ ｘ ＭＳ／ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
【０１１０】
試験結果は、試験サンプル２０μＭの濃度での細胞増殖阻害率で表した。
結果を表５に示す。
【０１１１】
【表５】
【実施例３】
【０１１２】
ＨＣＴ１１６細胞増殖阻害試験
ヒト大腸がん由来細胞株ＨＣＴ１１６を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；和光純薬工業株式会社）を培養培地として、９６穴プレートで３０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で２４時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。３日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【０１１３】
細胞増殖スコア（％）＝ １００ ｘ ＭＳ／ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
【０１１４】
試験結果は、試験サンプル２０μＭの濃度での細胞増殖阻害率で表した。
結果を表６に示す。
【０１１５】
【表６】
【実施例４】
【０１１６】
化合物（Ｉｂａ−４）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例５】
【０１１７】
常法により、化合物（Ｉｃａ−３）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
【実施例６】
【０１１８】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル）フェニルスルホンアミド（シス／トランス混合物）（化合物Ｉａａ−１）
後述の化合物Ｉｂａ−１を水素添加に付すことにより標記化合物を得た。
収率：７１％
ES-Mass (m/z): 294 (M - H)-.
［製造例１］
【０１１９】
Ｎ−［４−（トランス−４−プロピル−１−シクロヘキシル）フェニル］チオウレア（化合物Ｉａａ−２）
０．５Ｍアンモニア−１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、市販の１−イソチオシアネート−４−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ベンゼン（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノールでリスラリーすることにより標記化合物（７４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４７％
ES-Mass (m/z): 277 (M + H)+.
【実施例７】
【０１２０】
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）フェニルスルホンアミド（化合物Ｉｂａ−１）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合懸濁液に、市販の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１２５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２４３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で４．５時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（７４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２１】
収率：４４％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, s), 6.33 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.54 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.00-1.95 (2H, m), 1.35-1.19 (2H, m), 0.91 (9H, s) .
ES-Mass (m/z): 292 (M - H)-.
【実施例８】
【０１２２】
４−（４，４−ジメチル−１−シクロヘキセニル）フェニルスルホンアミド（化合物Ｉｂａ−２）
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸のかわりに市販の４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸ピナコールエステルを使用し、化合物Ｉｂａ−１の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 264 (M - H)-.
【実施例９】
【０１２３】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｂａ−３）
参考例１記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリン（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、スルファミド（７３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２４】
収率：７３％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.42 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, s), 6.06 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.45 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.95-1.92 (2H, m), 1.28-1.18 (2H, m), 0.89 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 309 (M + H)+.
【実施例１０】
【０１２５】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］スルファミド（化合物Ｉｂａ−４）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例２に記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１２６】
収率：６１％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.24-7.19 (2H, m), 7.09 (2H, brs), 6.20 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.46 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.29-1.17 (2H, m), 0.90 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 327 (M + H)+.
【実施例１１】
【０１２７】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）フェニル］ウレア（化合物Ｉｂａ−５）
ｐ−ブロモベンゼンスルホンアミドのかわりに市販の（４−ブロモフェニル）ウレアを使用し、化合物Ｉｂａ−１の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１２８】
収率：１２％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (1H, brs), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, t, J = 2.9 Hz), 2.44 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.19 (1H, m), 1.95-1.92 (2H, m), 1.33-1.05 (2H, m), 0.89 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 273 (M + H)+.
【実施例１２】
【０１２９】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］ウレア（化合物Ｉｂａ−６）
参考例２に記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリン（４５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（１２６μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に０．５Ｍアンモニア−１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、溶媒留去して得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３０】
収率：４４％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.28 (1H, s), 8.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 2.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.13 (3H, brs), 2.44 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.91 (2H, m), 1.26-1.17 (2H, m), 0.88 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 291 (M + H)+.
【実施例１３】
【０１３１】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］チオウレア（化合物Ｉｂａ−７）
トリホスゲンのかわりにチオホスゲンを使用し、化合物Ｉｂａ−６の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１３２】
収率：２４％
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.18 (2H, m), 6.20 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.47-2.35 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.01-1.99 (2H, m), 1.39-1.30 (2H, m), 0.93 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 307 (M + H)+.
【実施例１４】
【０１３３】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）フェニル］ホルムアミド（化合物Ｉｂａ−８）
ｐ−ブロモベンゼンスルホンアミドのかわりに市販のＮ−（４−ブロモフェニル）ホルムアミドを使用し、化合物Ｉｂａ−１の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 258 (M + H)+.
【実施例１５】
【０１３４】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド（化合物Ｉｂａ−９）
参考例２に記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリンを常法によりメタンスルホニル化することにより、標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 326 (M + H)+.
【実施例１６】
【０１３５】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］ホルムアミド（化合物Ｉｂａ−１０）
参考例２に記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリン（２３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、ギ酸（４μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にＨＯＡｔ（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した後に、ギ酸（１８μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 276 (M + H)+.
［製造例２］
【０１３６】
Ｎ−［４−（４−イソプロピルピペリジノ）フェニル］スルホンアミド（化合物Ｉｃａ−１）
市販の４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、４−イソプロピルピペリジン（３４９μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７０％
ES-Mass (m/z): 283 (M + H)+.
【実施例１７】
【０１３７】
Ｎ−［４−（４−イソプロピルピペリジノ）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｃａ−２）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例３に記載の４−（４−イソプロピルピペリジノ）アニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１３８】
収率：６９％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.89 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, brs), 3.60 (2H, m), 2.50 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.43 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.26 (2H, m), 1.11 (1H, m), 0.88 (6H, d, J = 6.8 Hz).
ES-Mass (m/z): 298 (M + H)+.
【実施例１８】
【０１３９】
Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジノ）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｃａ−３）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例４に記載の４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジノ）アニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１４０】
収率：７％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.82 (2H, brs), 3.65 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.09 (1H, m), 0.87 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 312 (M + H)+.
【実施例１９】
【０１４１】
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルピペリジノ）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｃａ−４）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例５に記載の４−（４−トリフルオロメチルピペリジノ）アニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の合成と同様の方法により標記化合物を得た。
【０１４２】
収率：６５％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.95 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, brs), 3.66 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.44 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.55 (2H, m).
ES-Mass (m/z): 324 (M + H)+.
【実施例２０】
【０１４３】
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジノ）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｃａ−５）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例６に記載の４−（４，４−ジフルオロピペリジノ）アニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の合成と同様の方法により標記化合物を得た。
【０１４４】
収率：４０％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (1H, br), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, br), 3.23 (2H, m), 2.05 (2H, m).
ES-Mass (m/z): 292 (M + H)+.
【実施例２１】
【０１４５】
Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペリジニル］スルファミド（化合物Ｉｃｂ−１）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例７に記載の４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 324 (M + H)+.
［参考例１］
【０１４６】
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンの合成
酢酸パラジウム（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３ｍＬ）懸濁液に、市販の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニリン（１６４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（３１８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
ES-Mass (m/z): 230 (M + H)+.
［参考例２］
【０１４７】
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリンの合成
４−ヨードアニリンのかわりに市販の２−フルオロ−４−ヨードアニリンを使用し、参考例１の製造方法に準じて標記化合物を合成した。
ES-Mass (m/z): 248 (M + H)+.
［参考例３］
【０１４８】
４−（４−イソプロピルピペリジノ）アニリンの合成
（１）ｐ−フルオロニトロベンゼン（１３９μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、市販の４−イソプロピルピペリジン（５８１μＬ，３．９３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を放冷後、析出した固体を濾取、エタノール洗浄、乾燥して１−（４−イソプロピルピペリジノ）−４−ニトロベンゼン（１８５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を得た。
ES-Mass (m/z): 249 (M + H)+.
【０１４９】
（２）１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水，３０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）懸濁液に、上記で得られた１−（４−イソプロピルピペリジノ）−４−ニトロベンゼン(１６６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、溶媒留去して標記化合物（１４４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を得た。
ES-Mass (m/z): 219 (M + H)+.
［参考例４］
【０１５０】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジノ）アニリンの合成
４−イソプロピルピペリジンのかわりに市販の４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン塩酸塩および炭酸カリウムを使用し、参考例３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 233 (M + H)+.
［参考例５］
【０１５１】
４−（４−トリフルオロメチルピペリジノ）アニリンの合成
４−イソプロピルピペリジンのかわりに市販の４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩および炭酸カリウムを使用し、参考例３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 245 (M + H)+.
［参考例６］
【０１５２】
４−（４，４−ジフルオロピペリジノ）アニリンの合成
４−イソプロピルピペリジンのかわりに市販の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩および炭酸カリウムを使用し、参考例３と同様の方法により標記化合物を合成した。
ES-Mass (m/z): 213 (M + H)+.
[参考例７]
【０１５３】
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンの合成
（１）４−フルオロベンゾトリフルオリド（２．６ｍＬ）に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、２０日間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（５４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
ES-Mass (m/z): 345 (M + H)+.
【０１５４】
（２）上記で得られた４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（４９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（１０５μＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、同温度でさらに４時間攪拌した。溶媒留去して得られた残渣にトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、濃縮することにより標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 245 (M + H)+.
【産業上の利用可能性】
【０１５５】
本発明のＥｇ５阻害活性を有する非縮合二環性化合物は、Ｅｇ５阻害剤として有用であり、また、抗癌剤として使用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換基としてシクロヘキシル基、シクロヘキセニル基またはピペリジノ基を有する非縮合二環性化合物を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｅｇ５（ＫＳＰ）は、モータータンパクの一種であり、癌細胞などの細胞分裂において重要な役割を果たしている。すなわちＥｇ５は、中心体の分離・移動、紡錘体の形成・維持および紡錘体極の形成などに関与しており、Ｍ期における細胞分裂の進行を制御している（例えば、非特許文献１参照）。Ｅｇ５を阻害することにより、癌細胞はＭ期に停止され、アポトーシスが誘導されることが知られている（例えば、非特許文献２参照）。したがってＥｇ５阻害剤は、癌などの細胞増殖性疾患の治療薬として期待される。
【０００３】
抗ウイルス活性を有している下記式（Ａ）
【０００４】
【化１】
で表される化合物において、置換基としてチオウレア基を有し、Ａ１〜Ａ５で形成される環がフェニル基を表し、Ａ３の置換基がシクロヘキシル基やピペリジノ基であるベンゼン誘導体が知られている。具体的には、例えば、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）等で示される化合物が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００５】
【化２】
【０００６】
また、下記式（Ｂ）で示されるビフェニル誘導体において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つのアミノ基が、アルキルスルホニル基等で置換されたアルキルスルホニルアミノ基等を有する化合物（例えば、特許文献２参照）が、また、スルファモイル基で置換されたスルファモイルアミノ基等を有する化合物（例えば、特許文献３参照）が、さらに、カルバモイル基で置換されたウレイド基等を有する化合物（例えば、特許文献４参照）が、ＫＳＰ阻害活性を有し抗癌剤等として有用であることが知られている。
【０００７】
【化３】
【０００８】
（式中、Ｒ３〜Ｒ９は、水素原子、ハロゲン、アミノスルホニル、アミノカルボニル等を、Ｙは、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＯＣＦ３等を表す）
【０００９】
また、ＫＳＰ阻害活性を有する下記式（Ｃ）で示されるビフェニル誘導体において、Ｒ２が、スルファモイル基、スルファモイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基およびウレイド基等を有する化合物（例えば、非特許文献３参照）が記載されている。
【００１０】
【化４】
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等を表す）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００５／００７６０１
【特許文献２】ＷＯ２００５／０６０６９２
【特許文献３】ＷＯ２００５／０６２８４７
【特許文献４】ＷＯ２００６／０２０３５８
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Cell, 1995, 83, 1159-1169
【非特許文献２】Curr. Biol., 1998, 8, 903-913
【非特許文献３】J. Med. Chem., 50, 4939-4952 (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、ベンゼン環に、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ピペリジン環等が直接結合したある種の非縮合二環性化合物を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤および新規非縮合二環性化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、ベンゼン環に、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、ピペリジン環等６員環状化合物が直接結合した二環性化合物のパラ位にスルファモイル基や、スルホニル、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル等で置換されたアミノ基等を置換基として有する非縮合二環性化合物が、Ｅｇ５阻害活性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）
【００１７】
【化５】
【００１８】
｛式中、
ａ−ｂ間の結合は、単結合または二重結合を表し、
ＲＡは、置換若しくは非置換アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子または置換若しくは非置換アルキル基を表す）、ＳｉＲ２Ｒ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって、前記Ｒ１の定義と同義である）、ハロゲン原子またはＳＦ５を表し、ここで、ＲＡが同時に複数存在するときは、同一または異なっていてもよく、
ＲＢは、前記ＲＡと同義であるか、または、ＲＢが同一炭素に同時に二個存在するとき、二個のＲＢが一緒になって、置換若しくは非置換アルキリデン基、オキソ基またはスピロ環を形成してもよく、ここで、ＲＢが同時に複数存在するときは、同一または異なっていてもよく、
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、
ＸＡ及びＸＢは、ＸＡが−Ｙ−Ｑ［式中、Ｙは、単結合または置換若しくは非置換アルキレン基を表し、Ｑは、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、置換若しくは非置換アルキル基またはアミノ基を表す）、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはアミノ基を表す）または−ＮＨＣＳＮＨ２を表す］を表すとき、ＸＢは、前記ＲＢの定義と同義であり、ＸＢが−Ｙ−Ｑ（式中、Ｙ及びＱは、前記と同義である）を表すとき、ＸＡは、前記ＲＡの定義と同義であり、
Ｚは、ａ−ｂ間の結合が単結合を表すとき、窒素原子、ＣＨまたはＣＲＢ（式中、ＲＢは、前記と同義である）を表し、ａ−ｂ間の結合が二重結合を表すとき、炭素原子を表し、
ｍは、０〜３の整数を表し
ｎは、０〜９の整数を表す｝
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤や、
（２） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【００１９】
【化６】
【００２０】
（式中、ｎａは、０〜１０の整数を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＸＡ、ＸＢ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（３） 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａａ）
【００２１】
【化７】
【００２２】
（式中、ｎｂは、１〜１１の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（４） 式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｂ）
【００２３】
【化８】
【００２４】
（式中、ｍａは、１〜４の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（２）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（５） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
【００２５】
【化９】
【００２６】
（式中、ｎｃは、０〜８の整数を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＸＡ、ＸＢ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（６） 式（Ｉｂ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂａ）
【００２７】
【化１０】
【００２８】
（式中、ｎｄは、１〜９の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（５）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（７） 式（Ｉｂ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂｂ）
【００２９】
【化１１】
【００３０】
（式中、ｍａは、１〜４の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｎｃは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（５）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（８） 式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃ）
【００３１】
【化１２】
【００３２】
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＸＡ、ＸＢ、ＲＣ、ｍ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）記載のＥｇ５阻害剤や、
（９） 式（Ｉｃ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃａ）
【００３３】
【化１３】
【００３４】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（８）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤や、
（１０） 式（Ｉｃ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃｂ）
【００３５】
【化１４】
【００３６】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍａ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする上記（１）または（８）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤に関する。
【００３７】
また、本発明は、
（１１） 上記（１）〜（１０）のいずれか記載のＥｇ５阻害剤の少なくとも一成分を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、
（１２） 式（Ｉａａ−Ａ）
【００３９】
【化１５】
【００４０】
[式中、Ｑ１は、Ｑの定義中の−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、メチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはアミノ基を表す）及び−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎｂは、前記と同義である]
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩や、
（１３） 式（Ｉｂａ−Ａ）
【００４１】
【化１６】
【００４２】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩や、
（１４） 式（Ｉｃａ−Ａ）
【００４３】
【化１７】
【００４４】
（式中、Ｑ２は、Ｑの定義中の−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、前記と同義である）及び−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩や、
（１５） 式（Ｉｃｂ−Ａ）
【００４５】
【化１８】
【００４６】
［式中、Ｑ３は、Ｑの定義中の−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、前記と同義である）、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）及び−ＮＨＣＳＮＨ２から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍａ及びｎは、前記と同義である］
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【発明の効果】
【００４７】
本発明で使用される化合物（Ｉ）は、これまで知られていなかった優れたＥｇ５阻害活性を有している。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
以下に、本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物（Ｉ）における各基の定義に用いられる基の具体例を示すが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
【００４９】
アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１２のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。
【００５０】
アルキレン基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１２のアルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン等が挙げられる。
【００５１】
アルキリデン基は、例えば、直鎖、分岐状または環状の炭素数１〜１２のアルキリデン、具体的には、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ビニリデン、シクロヘキシリデン等が挙げられる。
【００５２】
スピロ環は、例えば、炭素数３〜８のシクロアルカン類、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、１−シクロヘキセン等から形成されるスピロ環が挙げられる。
【００５３】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
また、これらの各基において位置異性体が存在する基は、すべての可能な位置異性体を表す。
【００５４】
アルキル基、アルキレン基およびアルキリデン基における置換基としては、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基、脂環式複素環基、ＯＲａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ（式中、ｐは、０、１または２を表す）、ＣＯＲｅ、ＣＯＯＲｆ、ＯＣＯＲｇ、ＣＯＮＲｈＲｉ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン原子等から適宜選択される。ここで、Ｒａ〜Ｒｋは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基または脂環式複素環基等を表す。
【００５５】
ここで、置換基としてのアルケニル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１２のアルケニル、具体的には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、１，３−ブタジエニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル、ドデセニル等が挙げられる。
【００５６】
シクロアルキル基は、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜１２員のシクロアルキル基であり、単環性あるいは該単環性のシクロアルキル基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合シクロアルキル基であってもよく、単環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜８の単環性シクロアルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシル、１−シクロヘキセニル等が挙げられ、多環性のシクロアルキル基としては、例えば、炭素数５〜１２の多環性シクロアルキル、具体的には、ピナニル、アダマンチル、ビシクロ［３．３．１］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル等が挙げられる。
【００５７】
アリール基は、例えば、炭素数６〜１４のアリール、具体的には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００５８】
芳香族複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む５員または６員の芳香族複素環基からなり、該複素環基は、単環性または該単環性複素環基が複数またはアリール基と縮合した多環性の縮合芳香族複素環基、例えば、二環性もしくは三環性複素環基であってもよい。単環性の芳香族複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられ、多環性の縮合芳香族複素環基としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリミジニル、プテリジニル、アクリジニル、チアントレニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル等を挙げることができる。
【００５９】
脂環式複素環基は、同一または異なって、少なくとも１以上の異項原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含み、飽和または一部不飽和結合が存在してもよい３〜８員の脂環式複素環基であり、単環性あるいは該単環性の複素環基が複数またはアリール基もしくは芳香族複素環基と縮合した多環性の縮合脂環式複素環基であってもよい。単環性の脂環式複素環基として、具体的には、アジリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、チオラニル、オキサゾリジル、チアゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、オキサチアニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、アゼピニル、ジヒドロアゾシニル等が例示され、多環性の縮合脂環式複素環基として、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、キヌクリジニル等を挙げることができる。
ハロゲン原子は、前記と同義である。
【００６０】
また、置換基としのシクロアルキル基、アルケニル基、アリール基、芳香族複素環基および脂環式複素環基等は、さらに置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した置換基と同様のものが挙げられる。
【００６１】
これら置換基の置換数としては、同一または異なって、最大各基に存在する水素原子の数まで可能であるが、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜５である。
【００６２】
式（Ｉ）で表される本発明のＥｇ５阻害剤として使用される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である）は、抗癌剤として有用であり、抗癌剤として使用できる化合物（Ｉ）としては、化合物（Ｉ）であれば特に制限されない。
【００６３】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の各無機酸塩、および、有機酸としてのギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸類が挙げられる。薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。
【００６４】
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明するが、該化合物は、文献（例えば、Jie Jack Li等、Palladium in Heterocyclic chemistry、Pergamon出版、２０００年６月、６−１８頁および１８３−２３２頁等）記載の方法に準じて、種々のクロスカップリング反応を用いることで製造可能である。
【００６５】
製造法１
化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００６６】
【化１９】
【００６７】
（式中、Ｌは脱離基を表し、Ｍはクロスカップリング反応に適した含金属脱離基を表し、ａ−ｂ、ＸＡ、ＸＢ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍおよびｎは前記と同義である）
【００６８】
Ｌの定義における脱離基としては、ハロゲン原子、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子は前記と同義である。アルキルスルホニルオキシ基は、そのアルキル部分は前記アルキル基と同義であり、例えば、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基が、また、アリールスルホニルオキシ基は、そのアリール部分は前記アリール基と同義であり、例えば、炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基が挙げられ、置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基等が挙げられ、ハロゲン原子およびアルキル基は前記と同義である。具体的には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ基や、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基を例示することができる。
【００６９】
Ｍの定義におけるクロスカップリング反応に適した含金属脱離基の金属としては、リチウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、含金属脱離基の具体例としては、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）２、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩ、−Ｓｎ（ｎＢｕ）３、−ＳｉＣｌ２（Ｃ２Ｈ５）等が挙げられる。
【００７０】
化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、化合物（１ａ）と化合物（２ａ）または化合物（１ｂ）と化合物（２ｂ）とを、遷移金属触媒および塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、水もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００７１】
遷移金属触媒の遷移金属としては、パラジウム、ニッケル、銅、鉄等が挙げられ、遷移金属触媒の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）等が挙げられる。これらの遷移金属触媒は、配位子存在下、対応する遷移金属塩等からin situで調製してもよく、配位子としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’ ，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられ、遷移金属塩等としては塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム−炭素、塩化ニッケル、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化鉄（II）、塩化鉄（III）等が挙げられる。
【００７２】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
なお、化合物（１ａ）、（１ｂ）および化合物（２ａ）、（２ｂ）は、市販品として入手可能であるか、上記文献等に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることもできる。
【００７３】
製造法２
化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００７４】
【化２０】
【００７５】
（式中、Ｌ、ＸＡ、ＸＢ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍおよびｎは前記と同義である）
化合物（Ｉｃ）は、化合物（３）と化合物（２ｂ）とを、製造法１記載の方法に準じて得ることができる。
なお、化合物（３）は、市販品として入手可能であるか、上記文献等に記載されている方法あるいはそれらに準じて得ることもできる。
【００７６】
製造法３
化合物（Ｉｄ）〜化合物（Ｉｈ）は、置換基としてアミノ基を有する化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）から、下記反応工程に示される方法（ａ）〜（ｇ）等によっても製造することができる。
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、上記文献等に記載されている方法、参考例に記載されている方法あるいはそれらに準じて合成することができる。
【００７７】
【化２１】
【００７８】
（式中、Ｃｙは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物からアミノ基を除いた基を表し、ａ−ｂ、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ，Ｒ５、Ｚ、ｍ、ｍａ、ｎおよびｎｂは前記と同義である）
【００７９】
方法（ａ）：
化合物（Ｉｄ）は、常法により、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をカルバモイル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）とシアン酸カリウム等とを、酸存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、酢酸、塩酸、水等のプロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、ピバル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
【００８０】
方法（ｂ）：
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を常法（例えば、ホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等）により対応するイソシアネートへ誘導した後に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、アンモニアと５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００８１】
方法（ｃ）：
化合物（Ｉｅ）は、常法により、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をチオカルバモイル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）とチオシアン酸カリウム等とを、酸存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、酢酸、塩酸、水等のプロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、ピバル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。
【００８２】
方法（ｄ）：
化合物（Ｉｅ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を常法（例えば、チオホスゲン、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾール等）により対応するイソチオシアネートへ誘導した後に、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、アンモニアと５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００８３】
方法（ｅ）：
化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をスルファモイル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｆ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）と市販もしくは常法（例えば、Bioorg. Med. Chem.、２００２、１０、１５０９−１５２３）により合成できるスルファモイルクロリドやスルファミド誘導体等とを、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。本反応は、場合によっては塩基を必要とし、その場合の塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【００８４】
方法（ｆ）：
化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をスルホニル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）と市販のスルホニルクロリドやスルホン酸無水物等とを、塩基存在下、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
【００８５】
方法（ｇ）：
化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）をホルミル化することにより得ることができる。すなわち、化合物（Ｉｈ）は、化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）とギ酸等とを、適当な不活性溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。本反応は、場合によっては縮合剤を必要とし、その場合の縮合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣＩ等のカルボジイミド系縮合剤、ＢＯＰ等のホスホニウム型縮合剤、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ等のグアニジウム塩型縮合剤、ＤＭＴ−ＭＭ、ＣＤＩ、ＤＰＰ−Ｃｌ等が挙げられる。
【００８６】
製造法４
化合物（Ｉｄ）は、置換基としてカルボキシル基を有する化合物（ＩＶ）または（Ｖ）から、下記反応式に示される方法によっても製造することができる。
【００８７】
【化２２】
【００８８】
（式中、Ｃｙは、式（ＩＶ）または（Ｖ）で表される化合物からカルボキシル基を除いた基を表し、ａ−ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、Ｚ、ｍ、ｍａ、ｎおよびｎｂは、前記と同義である）
【００８９】
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＶ）または（Ｖ）から、クルティウス転位反応［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・シンセシス(Comprehensive Organic Synthesis) 、塩入ら著（１９９１年、６巻、７９５−８２８頁）、パーガモン（Pergamon）出版］等の転移反応の常法によりイソシアネートへ誘導した後に、アンモニアと反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は、市販品として入手可能か、上記文献等に記載されている方法、参考例に記載されている方法あるいはそれらに準じて合成することができる。
【００９０】
上記各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）参照］等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations) 、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等］によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【００９１】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体およびそれらの混合物をＥｇ５阻害剤として使用することができる。
【００９２】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００９３】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明のＥｇ５阻害剤として使用することができる。
【００９４】
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１〜表３に示す。
【００９５】
【表１】
【００９６】
【表２】
【００９７】
【表３】
【００９８】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００９９】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【０１００】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【０１０１】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【０１０２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【０１０３】
Ｅｇ５ＡＴＰａｓｅ阻害試験
本試験は、文献（Chemistry&Biology、２００２、９、９８９−９９６）記載の方法に準じ、以下に記載する方法により実施した。
【０１０４】
各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）を含む９６穴プレート（白）に、大腸菌で発現させたＥｇ５モータードメイン組換えタンパク質とタキソールで安定化させたマイクロチューブルを加え、２５℃で１０分間静置した。その後、終濃度３０μＭになるようにＡＴＰ溶液を加えることで、ＡＴＰ加水分解反応を開始した。反応液には、４０ｎＭのＥｇ５モーター組換えタンパク質と、３５０ｎＭのチューブリンタンパク質から調製したマイクロチューブルを含む。２０分後に反応停止と残存ＡＴＰ量の定量を行うため、ルシフェラーゼによるＡＴＰ測定法（プロメガ(Promega)社；Kinase-Glo Plus assay）を用いて測定し、ＡＴＰ加水分解スコアを次式に従って算出した。
【０１０５】
ＡＴＰ加水分解スコア（％）＝ 100 x (L0-Lchem)/(L0-LDMSO)
L0：Ｅｇ５組換えタンパク質なしに試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
Lchem：試験サンプルを添加した場合の発光量
LDMSO：試験サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合の発光量
【０１０６】
試験結果は、試験サンプル２０μＭの濃度でのＡＴＰ加水分解阻害率で表した。
結果を表４に示す。
【０１０７】
【表４】
【実施例２】
【０１０８】
ＨｅＬａ細胞増殖阻害試験
ヒト子宮頸がん由来ＨｅＬａ細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン−ギブコＢＲＬ（Invitrogen-Gibco BRL）社）を培養培地として、９６穴プレートで５０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で８時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。２日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【０１０９】
細胞増殖スコア（％）＝ １００ ｘ ＭＳ／ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
【０１１０】
試験結果は、試験サンプル２０μＭの濃度での細胞増殖阻害率で表した。
結果を表５に示す。
【０１１１】
【表５】
【実施例３】
【０１１２】
ＨＣＴ１１６細胞増殖阻害試験
ヒト大腸がん由来細胞株ＨＣＴ１１６を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；ハイクロン（Hyclone）社）を含有したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；和光純薬工業株式会社）を培養培地として、９６穴プレートで３０００細胞／ウエル（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）の密度で、５％ＣＯ２で満たされた３７℃の恒温室で２４時間培養した。各ウエルに、各種濃度となるように調製した試験サンプル（ＤＭＳＯ溶液より調製）の１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ溶液を添加し、培養を継続した。３日間培養後の生細胞数を、ＭＴＳ法による細胞増殖試験キット（プロメガ（Promega）社；CellTiter96(R) AQueousOne Solution Cell Proliferation Assay）を用いて測定し、細胞増殖スコアを次式に従って算出した。
【０１１３】
細胞増殖スコア（％）＝ １００ ｘ ＭＳ／ＭＤ
ＭＳ：サンプルを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
ＭＤ：サンプル溶解用の溶媒のみを添加した場合のＭＴＳ試薬による吸光度
【０１１４】
試験結果は、試験サンプル２０μＭの濃度での細胞増殖阻害率で表した。
結果を表６に示す。
【０１１５】
【表６】
【実施例４】
【０１１６】
化合物（Ｉｂａ−４）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【実施例５】
【０１１７】
常法により、化合物（Ｉｃａ−３）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
【実施例６】
【０１１８】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキシル）フェニルスルホンアミド（シス／トランス混合物）（化合物Ｉａａ−１）
後述の化合物Ｉｂａ−１を水素添加に付すことにより標記化合物を得た。
収率：７１％
ES-Mass (m/z): 294 (M - H)-.
［製造例１］
【０１１９】
Ｎ−［４−（トランス−４−プロピル−１−シクロヘキシル）フェニル］チオウレア（化合物Ｉａａ−２）
０．５Ｍアンモニア−１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、市販の１−イソチオシアネート−４−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）ベンゼン（１５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、メタノールでリスラリーすることにより標記化合物（７４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
収率：４７％
ES-Mass (m/z): 277 (M + H)+.
【実施例７】
【０１２０】
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）フェニルスルホンアミド（化合物Ｉｂａ−１）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）混合懸濁液に、市販の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１２５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホンアミド（１３５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２４３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で４．５時間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（７４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２１】
収率：４４％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, s), 6.33 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.54 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.00-1.95 (2H, m), 1.35-1.19 (2H, m), 0.91 (9H, s) .
ES-Mass (m/z): 292 (M - H)-.
【実施例８】
【０１２２】
４−（４，４−ジメチル−１−シクロヘキセニル）フェニルスルホンアミド（化合物Ｉｂａ−２）
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸のかわりに市販の４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸ピナコールエステルを使用し、化合物Ｉｂａ−１の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 264 (M - H)-.
【実施例９】
【０１２３】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｂａ−３）
参考例１記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリン（３５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、スルファミド（７３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２４】
収率：７３％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.42 (1H, brs), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (2H, s), 6.06 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.45 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.95-1.92 (2H, m), 1.28-1.18 (2H, m), 0.89 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 309 (M + H)+.
【実施例１０】
【０１２５】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］スルファミド（化合物Ｉｂａ−４）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例２に記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１２６】
収率：６１％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.09 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.24-7.19 (2H, m), 7.09 (2H, brs), 6.20 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.46 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.94 (2H, m), 1.29-1.17 (2H, m), 0.90 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 327 (M + H)+.
【実施例１１】
【０１２７】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）フェニル］ウレア（化合物Ｉｂａ−５）
ｐ−ブロモベンゼンスルホンアミドのかわりに市販の（４−ブロモフェニル）ウレアを使用し、化合物Ｉｂａ−１の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１２８】
収率：１２％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (1H, brs), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.02 (1H, t, J = 2.9 Hz), 2.44 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.19 (1H, m), 1.95-1.92 (2H, m), 1.33-1.05 (2H, m), 0.89 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 273 (M + H)+.
【実施例１２】
【０１２９】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］ウレア（化合物Ｉｂａ−６）
参考例２に記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリン（４５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（１２６μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に０．５Ｍアンモニア−１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、溶媒留去して得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥後、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１３０】
収率：４４％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.28 (1H, s), 8.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 13.6 Hz, 2.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz), 6.13 (3H, brs), 2.44 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.91 (2H, m), 1.26-1.17 (2H, m), 0.88 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 291 (M + H)+.
【実施例１３】
【０１３１】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］チオウレア（化合物Ｉｂａ−７）
トリホスゲンのかわりにチオホスゲンを使用し、化合物Ｉｂａ−６の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１３２】
収率：２４％
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.18 (2H, m), 6.20 (1H, t, J = 2.8 Hz), 2.47-2.35 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.01-1.99 (2H, m), 1.39-1.30 (2H, m), 0.93 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 307 (M + H)+.
【実施例１４】
【０１３３】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）フェニル］ホルムアミド（化合物Ｉｂａ−８）
ｐ−ブロモベンゼンスルホンアミドのかわりに市販のＮ−（４−ブロモフェニル）ホルムアミドを使用し、化合物Ｉｂａ−１の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 258 (M + H)+.
【実施例１５】
【０１３４】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド（化合物Ｉｂａ−９）
参考例２に記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリンを常法によりメタンスルホニル化することにより、標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 326 (M + H)+.
【実施例１６】
【０１３５】
（ｄｌ）−Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロフェニル］ホルムアミド（化合物Ｉｂａ−１０）
参考例２に記載の（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリン（２３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、ギ酸（４μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液にＨＯＡｔ（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した後に、ギ酸（１８μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 276 (M + H)+.
［製造例２］
【０１３６】
Ｎ−［４−（４−イソプロピルピペリジノ）フェニル］スルホンアミド（化合物Ｉｃａ−１）
市販の４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、４−イソプロピルピペリジン（３４９μＬ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（１５６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
収率：７０％
ES-Mass (m/z): 283 (M + H)+.
【実施例１７】
【０１３７】
Ｎ−［４−（４−イソプロピルピペリジノ）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｃａ−２）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例３に記載の４−（４−イソプロピルピペリジノ）アニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１３８】
収率：６９％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.89 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (2H, brs), 3.60 (2H, m), 2.50 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.43 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.26 (2H, m), 1.11 (1H, m), 0.88 (6H, d, J = 6.8 Hz).
ES-Mass (m/z): 298 (M + H)+.
【実施例１８】
【０１３９】
Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジノ）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｃａ−３）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例４に記載の４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジノ）アニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
【０１４０】
収率：７％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.88 (1H, brs), 7.04 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.82 (2H, brs), 3.65 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.09 (1H, m), 0.87 (9H, s).
ES-Mass (m/z): 312 (M + H)+.
【実施例１９】
【０１４１】
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルピペリジノ）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｃａ−４）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例５に記載の４−（４−トリフルオロメチルピペリジノ）アニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の合成と同様の方法により標記化合物を得た。
【０１４２】
収率：６５％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.95 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, brs), 3.66 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.44 (1H, m), 1.86 (2H, m), 1.55 (2H, m).
ES-Mass (m/z): 324 (M + H)+.
【実施例２０】
【０１４３】
Ｎ−［４−（４，４−ジフルオロピペリジノ）フェニル］スルファミド（化合物Ｉｃａ−５）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例６に記載の４−（４，４−ジフルオロピペリジノ）アニリンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の合成と同様の方法により標記化合物を得た。
【０１４４】
収率：４０％
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (1H, br), 7.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (2H, br), 3.23 (2H, m), 2.05 (2H, m).
ES-Mass (m/z): 292 (M + H)+.
【実施例２１】
【０１４５】
Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペリジニル］スルファミド（化合物Ｉｃｂ−１）
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンのかわりに参考例７に記載の４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンを使用し、化合物Ｉｂａ−３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 324 (M + H)+.
［参考例１］
【０１４６】
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）アニリンの合成
酢酸パラジウム（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（３ｍＬ）懸濁液に、市販の４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、４−ヨードアニリン（１６４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（３１８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、８５℃で終夜加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物（６９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
ES-Mass (m/z): 230 (M + H)+.
［参考例２］
【０１４７】
（ｄｌ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−シクロヘキセニル）−２−フルオロアニリンの合成
４−ヨードアニリンのかわりに市販の２−フルオロ−４−ヨードアニリンを使用し、参考例１の製造方法に準じて標記化合物を合成した。
ES-Mass (m/z): 248 (M + H)+.
［参考例３］
【０１４８】
４−（４−イソプロピルピペリジノ）アニリンの合成
（１）ｐ−フルオロニトロベンゼン（１３９μＬ，１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、市販の４−イソプロピルピペリジン（５８１μＬ，３．９３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜加熱攪拌した。反応液を放冷後、析出した固体を濾取、エタノール洗浄、乾燥して１−（４−イソプロピルピペリジノ）−４−ニトロベンゼン（１８５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を得た。
ES-Mass (m/z): 249 (M + H)+.
【０１４９】
（２）１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水，３０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）懸濁液に、上記で得られた１−（４−イソプロピルピペリジノ）−４−ニトロベンゼン(１６６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、溶媒留去して標記化合物（１４４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を得た。
ES-Mass (m/z): 219 (M + H)+.
［参考例４］
【０１５０】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジノ）アニリンの合成
４−イソプロピルピペリジンのかわりに市販の４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン塩酸塩および炭酸カリウムを使用し、参考例３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 233 (M + H)+.
［参考例５］
【０１５１】
４−（４−トリフルオロメチルピペリジノ）アニリンの合成
４−イソプロピルピペリジンのかわりに市販の４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩および炭酸カリウムを使用し、参考例３の製造方法に準じて標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 245 (M + H)+.
［参考例６］
【０１５２】
４−（４，４−ジフルオロピペリジノ）アニリンの合成
４−イソプロピルピペリジンのかわりに市販の４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩および炭酸カリウムを使用し、参考例３と同様の方法により標記化合物を合成した。
ES-Mass (m/z): 213 (M + H)+.
[参考例７]
【０１５３】
４−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンの合成
（１）４−フルオロベンゾトリフルオリド（２．６ｍＬ）に４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４８ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え、２０日間加熱攪拌した。反応液を濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（５４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
ES-Mass (m/z): 345 (M + H)+.
【０１５４】
（２）上記で得られた４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン（４９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリフルオロ酢酸（１０５μＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１．５時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、同温度でさらに４時間攪拌した。溶媒留去して得られた残渣にトリエチルアミン（１ｍＬ）を加え、濃縮することにより標記化合物を得た。
ES-Mass (m/z): 245 (M + H)+.
【産業上の利用可能性】
【０１５５】
本発明のＥｇ５阻害活性を有する非縮合二環性化合物は、Ｅｇ５阻害剤として有用であり、また、抗癌剤として使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
ａ−ｂ間の結合は、単結合または二重結合を表し、
ＲＡは、置換若しくは非置換アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子または置換若しくは非置換アルキル基を表す）、ＳｉＲ２Ｒ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって、前記Ｒ１の定義と同義である）、ハロゲン原子またはＳＦ５を表し、ここで、ＲＡが同時に複数存在するときは、同一または異なっていてもよく、
ＲＢは、前記ＲＡと同義であるか、または、ＲＢが同一炭素に同時に二個存在するとき、二個のＲＢが一緒になって、置換若しくは非置換アルキリデン基、オキソ基またはスピロ環を形成してもよく、ここで、ＲＢが同時に複数存在するときは、同一または異なっていてもよく、
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、
ＸＡ及びＸＢは、ＸＡが−Ｙ−Ｑ［式中、Ｙは、単結合または置換若しくは非置換アルキレン基を表し、Ｑは、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、置換若しくは非置換アルキル基またはアミノ基を表す）、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはアミノ基を表す）または−ＮＨＣＳＮＨ２を表す］を表すとき、ＸＢは、前記ＲＢの定義と同義であり、ＸＢが−Ｙ−Ｑ（式中、Ｙ及びＱは、前記と同義である）を表すとき、ＸＡは、前記ＲＡの定義と同義であり、
Ｚは、ａ−ｂ間の結合が単結合を表すとき、窒素原子、ＣＨまたはＣＲＢ（式中、ＲＢは、前記と同義である）を表し、ａ−ｂ間の結合が二重結合を表すとき、炭素原子を表し、
ｍは、０〜３の整数を表し
ｎは、０〜９の整数を表す｝
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【化２】
（式中、ｎａは、０〜１０の整数を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＸＡ、ＸＢ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項３】
式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａａ）
【化３】
（式中、ｎｂは、１〜１１の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または２のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項４】
式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｂ）
【化４】
（式中、ｍａは、１〜４の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または２のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
【化５】
（式中、ｎｃは、０〜８の整数を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＸＡ、ＸＢ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項６】
式（Ｉｂ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂａ）
【化６】
（式中、ｎｄは、１〜９の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または５のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項７】
式（Ｉｂ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂｂ）
【化７】
（式中、ｍａは、１〜４の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｎｃは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または５のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃ）
【化８】
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＸＡ、ＸＢ、ＲＣ、ｍ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項９】
式（Ｉｃ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃａ）
【化９】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または８のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃｂ）
【化１０】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍａ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または８のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか記載のＥｇ５阻害剤の少なくとも一成分を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。
【請求項１２】
式（Ｉａａ−Ａ）
【化１１】
[式中、Ｑ１は、Ｑの定義中の−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、メチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはアミノ基を表す）及び−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎｂは、前記と同義である]
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉｂａ−Ａ）
【化１２】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉｃａ−Ａ）
【化１３】
（式中、Ｑ２は、Ｑの定義中の−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、前記と同義である）及び−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉｃｂ−Ａ）
【化１４】
［式中、Ｑ３は、Ｑの定義中の−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、前記と同義である）、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）及び−ＮＨＣＳＮＨ２から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍａ及びｎは、前記と同義である］
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
｛式中、
ａ−ｂ間の結合は、単結合または二重結合を表し、
ＲＡは、置換若しくは非置換アルキル基、ＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素原子または置換若しくは非置換アルキル基を表す）、ＳｉＲ２Ｒ３Ｒ４（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって、前記Ｒ１の定義と同義である）、ハロゲン原子またはＳＦ５を表し、ここで、ＲＡが同時に複数存在するときは、同一または異なっていてもよく、
ＲＢは、前記ＲＡと同義であるか、または、ＲＢが同一炭素に同時に二個存在するとき、二個のＲＢが一緒になって、置換若しくは非置換アルキリデン基、オキソ基またはスピロ環を形成してもよく、ここで、ＲＢが同時に複数存在するときは、同一または異なっていてもよく、
Ｒｃは、水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表し、
ＸＡ及びＸＢは、ＸＡが−Ｙ−Ｑ［式中、Ｙは、単結合または置換若しくは非置換アルキレン基を表し、Ｑは、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、置換若しくは非置換アルキル基またはアミノ基を表す）、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはアミノ基を表す）または−ＮＨＣＳＮＨ２を表す］を表すとき、ＸＢは、前記ＲＢの定義と同義であり、ＸＢが−Ｙ−Ｑ（式中、Ｙ及びＱは、前記と同義である）を表すとき、ＸＡは、前記ＲＡの定義と同義であり、
Ｚは、ａ−ｂ間の結合が単結合を表すとき、窒素原子、ＣＨまたはＣＲＢ（式中、ＲＢは、前記と同義である）を表し、ａ−ｂ間の結合が二重結合を表すとき、炭素原子を表し、
ｍは、０〜３の整数を表し
ｎは、０〜９の整数を表す｝
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥｇ５阻害剤。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉａ）
【化２】
（式中、ｎａは、０〜１０の整数を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＸＡ、ＸＢ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項３】
式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａａ）
【化３】
（式中、ｎｂは、１〜１１の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または２のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項４】
式（Ｉａ）で表される化合物が、下記式（Ｉａｂ）
【化４】
（式中、ｍａは、１〜４の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または２のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂ）
【化５】
（式中、ｎｃは、０〜８の整数を表し、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＸＡ、ＸＢ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項６】
式（Ｉｂ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂａ）
【化６】
（式中、ｎｄは、１〜９の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｍは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または５のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項７】
式（Ｉｂ）で表される化合物が、下記式（Ｉｂｂ）
【化７】
（式中、ｍａは、１〜４の整数を表し、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びｎｃは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または５のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項８】
式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃ）
【化８】
（式中、ＲＡ、ＲＢ、ＸＡ、ＸＢ、ＲＣ、ｍ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項９】
式（Ｉｃ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃａ）
【化９】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または８のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項１０】
式（Ｉｃ）で表される化合物が、下記式（Ｉｃｂ）
【化１０】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍａ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする請求項１または８のいずれか記載のＥｇ５阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか記載のＥｇ５阻害剤の少なくとも一成分を有効成分として含有することを特徴とする抗癌剤。
【請求項１２】
式（Ｉａａ−Ａ）
【化１１】
[式中、Ｑ１は、Ｑの定義中の−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、メチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基またはアミノ基を表す）及び−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎｂは、前記と同義である]
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
式（Ｉｂａ−Ａ）
【化１２】
（式中、Ｑ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉｃａ−Ａ）
【化１３】
（式中、Ｑ２は、Ｑの定義中の−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、前記と同義である）及び−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍ及びｎａは、前記と同義である）
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉｃｂ−Ａ）
【化１４】
［式中、Ｑ３は、Ｑの定義中の−ＮＨＳＯ２Ｒ５ａ（式中、Ｒ５ａは、前記と同義である）、−ＮＨＣＯＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である）及び−ＮＨＣＳＮＨ２から選ばれ、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ｍａ及びｎは、前記と同義である］
で表される非縮合二環性化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【公開番号】特開２０１１−３２１９６（Ｐ２０１１−３２１９６Ａ）
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１７８９１２（Ｐ２００９−１７８９１２）
【出願日】平成２１年７月３１日（２００９．７．３１）
【出願人】（５０６３７４７０８）一般社団法人ファルマＩＰ (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月３１日（２００９．７．３１）
【出願人】（５０６３７４７０８）一般社団法人ファルマＩＰ (9)
【Ｆターム（参考）】
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