説明

HCVNS3プロテアーゼ阻害剤

【課題】HCV感染を治療又は予防するための化合物を提供する。
【解決手段】C型肝炎ウイルス(HCV)NS3プロテアーゼの阻害剤として有用である大環状化合物、それらの合成及びHCV感染を治療又は予防するためのそれらの使用。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物。
【化1】

(p及びqは、独立に、1又は2であり;
は、CO10、CONR10SO、CONR10SONR又はテトラゾリルであり;
は、C−Cアルキル、C−Cアルケニル又はC−Cシクロアルキルであり(前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、1から3個のハロで場合によって置換されている。);
は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール(C−C)アルキル又はHetであり(アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されている。);
Hetは、N、O及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する5員から6員の飽和環状環であり(前記環は、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されている。);
は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル又はアリール(C−C)アルキルであり;アリールはフェニル又はナフチルであり、並びに前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されている。);
は、H、ハロ、OR10、C−Cアルキル、CN、CF、SR10、SO(C−Cアルキル)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、C−Cハロアルキル、N(R、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;前記アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり、並びに前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、OR10、SR10、N(R、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、S(O)(C−Cアルキル)、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10、C(O)R10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの2つの隣接する置換基は、場合により一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成し;
は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C−Cアルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1から2個のW置換基で場合によって置換されており;及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
Yは、C(=O)、SO又はC(=N−CN)であり;
Zは、C(R10、O又はN(R)であり;
Mは、C−C12アルキレン又はC−C12アルキニレンであり、前記アルキレン又はアルキニレンは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)及びアリール(C−Cアルキル)からなる群から選択される1又は2個の置換基で場合によって置換されており;並びにMの中の隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成し;
各Rは、独立に、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−C)アルキル、アリール、アリール(C−C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C−Cアルキル)、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、1から2個のW置換基で場合によって置換されており;及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
各Wは、独立に、ハロ、OR10、C−Cアルキル、CN、CF、NO、SR10、CO10、CON(R10、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルコキシ、C−Cハロアルキル、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、ハロ(C−Cアルコキシ)、NR10SO10、SON(R10、NHCOOR10、NHCONHR10、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びにヘテロシクリルは、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;
は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C−Cアルキル)又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C−Cアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びC(O)N(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;並びに前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を形成し;
は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cシクロアルキル(C−Cアルキル)、C−Cアルコキシ、C−Cシクロアルコキシ、アリール、アリール(C−Cアルキル)、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール(C−Cアルキル)又はヘテロシクリル(C−Cアルキル)であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、C−Cシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C−Cアルキル、ハロ(C−Cアルコキシ)、ハロ、OR10、SR10、N(R10、N(C−Cアルキル)O(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、C(O)R10、C−Cハロアルキル、NO、CN、CF、SO(C−Cアルキル)、S(O)(C−Cアルキル)、NR10SO、SON(R、NHCOOR、NHCOR、NHCONHR、CO10及びCON(R10からなる群から選択される1から4個の置換基で場合によって置換されており;各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり;各ヘテロアリールは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2又は3個のヘテロ原子を有する5員又は6員の芳香環であり;並びに各ヘテロシクリルは、独立に、N、O及びSから選択され、環炭素又は窒素を通じて結合された1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する5から7員の飽和又は不飽和非芳香環であり;前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの隣接する2個の置換基は、場合により一緒になって、N、O及びSから選択される0から3個のヘテロ原子を含有する3から6員の環状環を場合によって形成し;
又はR及びRは、場合により一緒になって、これらが結合している窒素原子とともに、N、O及びSから選択される0から2個の追加のヘテロ原子を含有する4から8員の単環式環を形成し;並びに
各R10は、独立に、水素又はC−Cアルキルである。)
【請求項2】
化合物が式IIIの化合物:
【化2】

(p及びqの合計は、3である。)
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
がCO10、CONR10SO又はCONHSONRである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
が、CONHSOである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
がCONHSOであり、RがC−Cシクロアルキルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
がCONHSONRであり、RがC−Cアルキルであり、及びRがC−Cアルキル又は−(CH1−2−フェニルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項7】
が、C−Cアルケニルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項8】
が、C−Cアルキルで場合によって置換されたC−Cシクロアルキル又はハロ及びOR10から選択される1から3個の置換基で場合によって置換されたC−Cアルキルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が、H、ハロ又はC−Cアルコキシである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
YがC=Oである、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Zが、O、C(R10、NH又はN(C−Cアルキル)である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
Mが、置換されていないC−Cアルキレン又は置換されていないC−Cアルケニレンである、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
化合物III−1からIII−240
【化3】




















からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
請求項1から13の何れかに1項に記載の化合物の有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項15】
HCV抗ウイルス剤、免疫調節物質及び抗感染剤からなる群から選択される第二の治療剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項16】
HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項17】
HCVNS3プロテアーゼ活性を阻害することを必要としている対象においてHCVNS3プロテアーゼ活性を阻害するための医薬の調製における、請求項1から13の何れか1項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
HCVによる感染を予防又は治療することを必要としている対象においてHCVによる感染を予防又は治療するための医薬の調製における、請求項1から13の何れか1項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
前記医薬が、HCV抗ウイルス剤、免疫調節物質、抗感染剤からなる群から選択される少なくとも1つの第二の治療剤をさらに含む、請求項18に記載の使用。
【請求項20】
HCV抗ウイルス剤がHCVプロテアーゼ阻害剤及びHCVNS5Bポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、請求項19に記載の使用。

【公開番号】特開2011−79828(P2011−79828A)
【公開日】平成23年4月21日(2011.4.21)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2010−227222(P2010−227222)
【出願日】平成22年10月7日(2010.10.7)
【分割の表示】特願2008−522888(P2008−522888)の分割
【原出願日】平成18年7月14日(2006.7.14)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】