説明

HIV−1逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤

本発明は、R、R、R、X、W、Y、およびmが記述の中で規定される式(I)のビアリールエーテル誘導体、それを含む組成物、およびそのような誘導体の使用に関する。本発明の化合物は、酵素の逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤である。
【化1】


【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ビアリールエーテル誘導体、その医薬品での使用、およびそれを含む組成物に関する。
【0002】
本発明の化合物は、酵素の逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤である。逆転写酵素は、HIVの感染性の生活環に関係しており、この酵素の機能を妨げる化合物は、AIDSを含む状態の治療において有用性を示している。ウイルスは、突然変異して既知のモジュレーターの効果に抵抗性になることができるので、HIV逆転写酵素の新しくより良好なモジュレーター、特に阻害剤を提供することが絶えず求められている。
【背景技術】
【0003】
DE19727162Aは、殺虫および殺菌活性を有する、ヘテロアリール置換されたアミノジフェニルエーテル誘導体を開示している。WO82/00639は、除草剤の調製に有用なフェノキシアルカン誘導体の合成方法を開示している。EP−A−647612は、アリールオキシベンゼン除草剤を開示している。WO02/17712は、除草剤としてのベンゼン誘導体を開示している。殺菌性のピリミジンは、特開2001−11054およびEP−A−940392で開示されている。WO03/002542は、TNFα阻害剤としての(ヘテロ)アリール誘導体を開示している。因子Xaのフェニレン阻害剤は、WO01/56989で開示されている。治療的な性質を有するピリジン誘導体は、特開平06−16638および特開平07−247214で開示されている。WO2004/050463は、逆転写酵素阻害剤としてのジアリール誘導体を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明によれば、次式(I)の化合物、

【化1】

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体[式中、
−Xは、O、S、SO、SO、CH、CHF、CFであり、
−Wは、次式
【0005】
【化2】

であり、
−Yは、Hまたは(C〜C)アルキルであり、
−RおよびRは、それぞれ独立に、H、ハロゲン、シアノ、CF、OCF、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)シクロアルキルを表し、
−RおよびRは、それぞれ独立に、H;OH、またはN、S、およびOからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環で置換されていてもよい(C〜C)アルキル、前記複素環は(C〜C)アルキルで置換されていてもよく;(C〜C)シクロアルキル;フェニル;あるいはN、S、およびOからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を表し、前記フェニルおよび/または複素環は、ハロゲン、シアノ、OH、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、CF、OCF、−CONR、−SO(C〜C)アルキル、−SONR、および−SONRからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
−あるいはRおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、N、S、およびOからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、前記複素環は、ハロゲン、シアノ、OH、OHで置換されていてもよい(C〜C)アルキル、−NR、−CONR、−SO(C〜C)アルキル、−NRSO(C〜C)アルキル、−SONR、オキソ、および(C〜C)アルキルで置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
−RおよびRは、それぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、または(C〜C)アシルを表し、あるいはRおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、N、S、およびOからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、
−mおよびnは、それぞれ独立に1、2、または3を表す]が提供される。
【0006】
用語「ハロゲン」とは、本明細書では、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【0007】
用語「アルキル」とは、指定の数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、これらだけに限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソアミル、n−ヘキシルが含まれる。
【0008】
用語「アルコキシ」とは、Rが上で規定したようなアルキルである基ORを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシが含まれる。
【0009】
用語「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素から構成される環状炭素を指す。炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【0010】
用語「複素環」とは、飽和、部分的に飽和、または不飽和であり、単環式であればベンゾ縮合していてもよい3〜7員の単環式複素環または8〜11員の二環式複素環を指す。各複素環は、1個または複数の炭素原子と、N、O、およびSからなる群から選択される1個〜4個のヘテロ原子とからなる。複素環が1個または複数の窒素原子を含むとき、N−オキシドは本発明の範囲内に含まれる。複素環の例には、キノリン、イソキノリン、ピリジン、ピリジンN−オキシド、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、モルホリン、チオモルホリン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イミダゾピリジン、ピリドピリミジン、ナフチリジン、チアゾロピリジンが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0011】
一実施形態では、Xは、O、S、SO、SOである。別の実施形態では、Xは、O、S、SO、またはSOである。さらに別の実施形態では、XはOまたはSである。さらに別の実施形態では、XはOである。
【0012】
一実施形態では、Wは次式
【0013】
【化3】

である。
別の実施形態では、Wは次式
【0014】
【化4】

である。
【0015】
さらに別の実施形態では、Wは、Xが基(OCHYCONR)に対してオルト位またはメタ位になるようにXに結合している。
【0016】
一実施形態では、Yは水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Yは水素である。
【0017】
一実施形態では、Rは、水素、ハロゲン、またはシアノである。別の実施形態では、Rは、ハロゲンまたはシアノである。
【0018】
一実施形態では、Rは、水素、ハロゲン、シアノ、OCF、(C〜C)アルキルである。別の実施形態では、Rは、ハロゲン、シアノ、または(C〜C)アルキルである。さらに別の実施形態では、Rは、ハロゲン、シアノ、またはメチルである。
【0019】
一実施形態では、Rは、水素または(C〜C)アルキルである。別の実施形態では、Rは、水素または(C〜C)アルキルである。さらに別の実施形態では、Rは、水素またはメチルである。
【0020】
一実施形態では、Rは、水素;(C〜C)アルキルで置換されていてもよいピリジル、(C〜C)アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル、もしくは(C〜C)アルキルで置換されていてもよいピラゾリルで置換されていてもよい(C〜C)アルキル;ハロゲン、(C〜C)アルキル、および−SONRからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはハロゲン、(C〜C)アルキル、−SONR、および−SONRからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル(N−オキシド)である。別の実施形態では、Rは、水素;ピリジル、(C〜C)アルキルで置換されたイソオキサゾリル、または(C〜C)アルキルで置換されたピラゾリルで置換されていてもよい(C〜C)アルキル;ハロゲン、(C〜C)アルキル、および−SONRからなる群から選択される2個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;(C〜C)アルキルで置換されたピリジルN−オキシド;またはハロゲン、(C〜C)アルキル、−SONR、および−SONRからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されたピリジルである。
【0021】
一実施形態では、RおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロイソキノリル基、またはテトラヒドロイミダゾピリジル基を形成し、前記基は、シアノ、OH、OHで置換されていてもよい(C〜C)アルキル、−CONR、−SO(C〜C)アルキル、−NRSO(C〜C)アルキル、−SONR、オキソ、ピリミジニル、(C〜C)アルキルで置換されていてもよいピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、および(C〜C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、RおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、OH、(C〜C)アルキル、−CONR、または−SO(C〜C)アルキルで置換されていてもよいピロリジニル基;OH、OHで置換された(C〜C)アルキル、(C〜C)アルキルで置換されたオキサジアゾリルで置換されていてもよいピペリジル基;オキソ、ピリミジニル、(C〜C)アルキルで置換されたピリダジニル、ピラジニル、ピリジルで置換されたピペラジニル基;シアノ、−CONR、−NRSO(C〜C)アルキル、−SONRで置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリル基;またはテトラヒドロイミダゾピリジル基を形成する。
【0022】
一実施形態では、Rは、水素または(C〜C)アルキルである。別の実施形態では、Rは、水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Rは水素である。
【0023】
一実施形態では、Rは、水素または(C〜C)アルキルである。別の実施形態では、Rは、水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Rは水素である。
【0024】
一実施形態では、RおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になってモホリニル基を形成する。
【0025】
一実施形態では、mは1または2である。別の実施形態では、mは1である。
【0026】
一実施形態では、nは1または2である。
【0027】
本発明はまた、次式(Ia)および(Ib)の化合物、
【0028】
【化5】

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体[式中、R、R、R、R、X、m、およびnは、上で規定したとおりである]も特色とする。式(I)の化合物について述べられる様々な実施形態は、適切な場合では式(Ia)および(Ib)の化合物にあてはまることを理解されたい。
【0029】
さらに、本発明は、式(I)、(Ia)、および(Ib)の化合物の定義と一致する、上述のような本発明の特定の実施形態のすべての組合せを含むことを理解されたい。
【0030】
本発明の化合物は、式(I)の化合物;その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体(誘導体には、錯体、多形、プロドラッグ、および同位体標識化合物、ならびにこれらの塩、溶媒和物、および塩溶媒和物が含まれる);ならびにその異性体を含む。別の実施形態では、本発明の化合物は、式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物であり、特に式(I)の化合物である。上述の本発明の化合物は、その多形および異性体を含むことを理解されたい。
【0031】
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩が含まれる。
【0032】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成したものである。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸/リン酸水素/リン酸二水素、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシラート、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【0033】
酸の半塩、例えば半硫酸塩を生成してもよい。
【0034】
適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthの「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VCH、ドイツ、Weinheim、2002)を参照されたい。
【0035】
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、次の3通りの方法の1つまたは複数によって調製することができる。
(i)式(I)の化合物と所望の酸を反応させることによる方法、
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去し、あるいは所望の酸を使用して、適切な環状の前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法、または
(iii)式(I)の化合物のある塩を、適切な酸との反応によってまたは適切なイオン交換カラムによって別のものに変換することによる方法。
【0036】
3種の反応はすべて、通常は溶液中で実施する。得られる塩は、析出させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
【0037】
本発明の化合物は、溶媒和していない形と溶媒和した形のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用する。
【0038】
複合体には、クラスレート、すなわち、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在する薬物−ホスト包接複合体が含まれる。化学量論的な量でも非化学量論的な量でもよい2種以上の有機および/または無機の構成成分を含む、医薬品薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。そのような複合体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、第64巻(8)、1269〜1288頁(1975年8月)を参照されたい。
【0039】
本発明の化合物は、1つに止まらない形で結晶化する能力、すなわち多形として知られている特性を有する場合もあり、そのようなすべての多形性の形態(「多形」)は、本発明の範囲内に含まれる。多形は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する応答として起こることがあり、結晶化の過程の差異の結果として生じる場合もある。多形は、様々な物理的特徴によって識別することができ、通常は、化合物のX線回折パターン、溶解性挙動、および融点を使用して多形を識別する。
【0040】
それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてよい式(I)の化合物のある種の誘導体は、身体に投与されたとき、例えば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式(I)の化合物に変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987年(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)で見ることができる。
【0041】
本発明によるプロドラッグは、例えば、H Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されているように、例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、「pro−部分」として当業者に知られているある種の部分と交換して生成することができる。
【0042】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、以下のものが含まれる。
i)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合では、そのエーテル、例えば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が、(C〜C)アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、および
ii)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NHまたは−NHR(R≠Hである))を含む場合では、そのアミド、例えば、一方または両方の水素が(C〜C10)アルカノイルで置換されているもの。
【0043】
前述の例に従う置換基の別の例、および本発明による他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【0044】
さらに、ある種の式(I)の化合物は、それ自体が他の式(I)の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。
【0045】
式(I)の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されてin vivoで生成した化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物の一部の例には、以下のものが含まれる。
(i)式(I)の化合物がメチル基を含む場合では、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH→−CHOH)、
(ii)式(I)の化合物が第三級アミノ基を含む場合では、その第二級アミノ誘導体(−NR→−NHRまたは−NHR)、
(iii)式(I)の化合物がフェニル部分を含む場合では、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(iv)式(I)の化合物がアミド基を含む場合では、そのカルボン酸誘導体(−CONH→COOH)。
【0046】
1個または複数の不斉炭素原子を含む式(I)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在し得る。式(I)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合では、幾何的なシス/トランス(またはZ/E)異性体が考えられる。構造異性体が、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合では、互変異性の異性(「互変異性」)が起こり得る。これは、例えばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含む式(I)の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含む化合物ではいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。これは、単一化合物が、1種類に止まらない異性を示し得るということである。
【0047】
本発明の範囲には、1種類に止まらない異性を示す化合物およびその1種または複数の混合物を含めて、式(I)の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体、および互変異性の形態が含まれる。酸付加塩または塩基の塩であって、対イオンが光学活性を有するもの、例えばd−乳酸塩もしくはl−リジン、またはラセミであるもの、例えばdl−酒石酸塩もしくはdl−アルギニンも含まれる。
【0048】
シス/トランス異性体は、当業界でよく知られている従来の技術によって、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【0049】
個々の鏡像異性体を調製/単離するための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または例えばキラルな高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割が含まれる。
【0050】
あるいは、ラセミ化合物(またはラセミの前駆体)は、適切な光学活性のある化合物、例えばアルコールと、または式(I)の化合物が酸性もしくは塩基性の部分を含む場合では酒石酸や1−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別再結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【0051】
本発明のキラルな化合物(およびキラルなその前駆体)は、炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなり、0〜50%、通常は2〜20%のイソプロパノール、および0〜5%のアルキルアミン、通常は0.1%のジエチルアミンを含む移動相を用いる、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はHPLCを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【0052】
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができ、例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、米国、ニューヨーク、1994年)を参照されたい。
【0053】
本発明はまた、1個または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式(I)の化合物を含む。
【0054】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例には、HやHなどの水素、11C、13C、および14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iや125Iなどのヨウ素、13Nや15Nなどの窒素、15O、17O、18Oなどの酸素、32Pなどのリン、35Sなどの硫黄の同位体が含まれる。
【0055】
ある種の同位体標識された式(I)の化合物、例えば放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわちH、および炭素14、すなわち14Cは、その組込みが容易であり、手近な検出手段であることを考えると、この目的に特に有用である。
【0056】
ジュウテリウム、すなわちHなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えばin vivo半減期の延長または投与必要量の減少の結果として起こるある種の治療的な利点を提供する場合もあり、したがって一部の状況では好ましいといえる。
【0057】
11C、18F、15O、および13Nなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出トポグラフィー(PET)研究において有用となり得る。
【0058】
同位体標識された式(I)の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または以前に使用した標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって調製することができる。
【0059】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換できるもの、例えばDO、d−アセトン、d−DMSOであるものが含まれる。
【0060】
典型となる式(I)の化合物には、実施例2〜5、7、9、11、48、および50〜54の化合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、または誘導体が含まれる。
【0061】
以下の一般法およびスキームでは、THFはテトラヒドロフランを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、DCMはジクロロメタンを意味し、DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、NMPはN−メチル−2−ピロリジノンを意味し、DMAはジメチルアセトアミドを意味し、NMMはN−メチルモルホリンを意味し、EDTAはエチレンジアミン四酢酸を意味し、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを意味し、WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し、HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し、PyBOP(登録商標)は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、PyBrOP(登録商標)は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、HBTUは、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、mCPBAはm−クロロ過安息香酸を意味し、Oxone(登録商標)はペルオキシ一硫酸カリウムを意味し、Hunig塩基はN,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、Etはエチルを意味し、MeOHはメタノールを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、rtは室温を意味し、eq.は当量を意味する。
【0062】
式(I)の化合物は、構造の類似した化合物を調製するための既知のどんな方法で調製してもよい。
【0063】
式(I)の化合物およびその中間体は、以下のスキームに従って調製することができる。
【0064】
当業者ならば、式(I)の化合物またはその中間体を調製するためのスキームに記載の手順のうちのいくつかは、考えられる置換基の一部には適用できない場合もあることがわかるであろう。
【0065】
当業者ならばさらに、スキームに記載の変換を記載のものと異なる順序で実施し、または変換の1箇所または複数を変更して、式(I)の所望の化合物を得ることが必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。
【0066】
XがOを表し、Wがフェニルを表す式(I)の化合物は、スキーム1に示すように調製することができる。
【0067】
【化6】

LGは、適切な脱離基、例えばハロ、好ましくはフルオロを表す。LGは、適切な脱離基、例えばハロ、好ましくはクロロを表す。式(II)の化合物は、市販品として得ることができる。
【0068】
ステップ(a)
式(II)のボロン酸を、Webbらの方法の類推によって式(III)のフェノールに酸化する(Tet.Lett.第36巻29号、5117頁、1995年)。典型的な条件は、1当量のボロン酸(II)、1.1当量のOxone(登録商標)、1当量のNaHCO、および0.1当量のEDTA、アセトン中、室温で約24時間のものからなる。
【0069】
ステップ(b)
塩基、例えばKCOまたはCsCOの存在下、場合により適切な添加剤、例えばCuIの存在下、適切な溶媒(例えばDMSOまたはDMF)中で、加熱しながら式(III)のフェノールと式(IV)のハロゲン化アリールとを反応させると、式(V)の化合物を得ることができる。典型的な条件は、1当量の化合物(III)、1当量のハロゲン化アリール(IV)、1.2当量のKCOまたはCsCO、場合により1当量のヨウ化銅存在下、DMSOまたはDMF中、85〜120℃で48時間までのものからなる。
【0070】
ステップ(c)
式(VI)のフェノールを得るための化合物(V)の脱アルキルは、適切な溶媒、例えばDCM中で三臭化ホウ素などの適切な脱アルキル化剤と低温で反応させ、次いでゆっくりと室温に温めることで実現できる。典型的な条件は、1当量の化合物(V)、1.5〜2.0当量の三臭化ホウ素、DCM中、−78℃〜室温の間で約24時間のものからなる。
【0071】
ステップ(d)
塩基、例えばKCOの存在下、場合によりNaIやLiIなどの添加剤の存在下、適切な溶媒(例えばTHFまたはDMF)中で、フェノール(VI)と式(VII)の化合物とを45℃で約24時間反応させると、式(I)の化合物を得ることができる。典型的な条件は、1当量のフェノール(VI)、1.3〜1.5当量の式(VII)の化合物、1.2当量のKCO、および1.2当量のNaIまたはLiI、THFまたはDMF中、40℃と反応液の還流温度の間で約24時間のものからなる。
【0072】
式(VII)の化合物は、適切な塩基(EtN、KCO、またはCsCO)の存在下、適切な溶媒(例えばTHF)中で、温度を上昇させて、最高で4時間かけてアミンHNRと酸塩化物LGCHCOClとを結合させることで合成できる。典型的な条件は、1当量のHNR、1.5当量の塩化クロロアセチル、1〜10当量のKCO、THF中、70℃で4時間までのものからなる。
【0073】
あるいは、XがOを表し、Wがフェニルを表す式(I)の化合物を、以下のスキーム2に示すように調製することができる。
【0074】
【化7】

は、低級アルキルまたはベンジル、通常はC〜Cアルキル、好ましくはEtを表す。
【0075】
ステップ(a)
塩基、例えばKCOまたはCsCOの存在下、場合によりNaIやLiIなどの添加剤の存在下、適切な溶媒(例えば、アセトン、THF、またはDMF)中で、フェノール(VI)と適切なブロモ酢酸BrCHC(O)ORとを温度を上昇させて反応させると、式(XV)の化合物を得ることができる。典型的な条件は、1当量のフェノール(VI)、1.2当量のBrCHC(O)OR、1.2当量のKCO、および0.05当量のNaI、アセトン中、反応液の還流温度で約3時間のものからなる。
【0076】
ステップ(b)
酸または塩基による触媒作用の条件下、水性溶媒中で式(XV)の化合物の加水分解を実現すると、式(XVI)の化合物を得ることができる。通常は、式(XV)のエステルを、室温付近にて水性溶媒(ジオキサン、THF)中の過剰な適切な塩基(例えばNaOH、LiOH)で18時間かけて処理する。典型的な条件は、1当量の(XV)、2当量のLiOH、THFおよび水中、室温で40分間のものからなる。
【0077】
ステップ(c)
式(I)の化合物は、式(XVI)の酸と適切なアミンHNRを結合させて調製することができる。反応は、次のいずれかを使用して試みることができる。
(i)(XVI)の塩化アシル(in−situで生成)+アミンHNR、適切な溶媒中で過剰な塩基を用いる、または
(ii)酸(XVI)と従来のカップリング剤+場合により触媒存在下のアミンHNR、適切な溶媒中で過剰な塩基を用いる。
【0078】
通常、条件は以下のとおりである。
(i)酸塩化物、アミンHNRと、場合によりEtN、Hunig塩基、NMMなどの過剰な第三級アミン、DCMまたはTHF中、加熱せずに1〜24時間、または
(ii)酸(XVI)、WSCDI/DCCおよびHOBT/HOAT、アミンと、過剰なNMM、EtN、Hunig塩基、THF、DCM、DMA、またはEtOAc中、室温で4〜48時間。
【0079】
または、1当量の酸(XVI)、1当量のHNR、1〜2当量のEtN、1.5当量のHBTU、DMAおよびNMP中、60℃で6時間。
【0080】
好ましい条件は、1当量の酸塩化物(in−situで生成)、1.2当量のHNR、1〜2当量のEtN、DCM中、室温で24時間、あるいは酸(XVI)、PYBOP(登録商標)/PyBrOP(登録商標)/HBTU、過剰なアミンと、過剰なNMM、EtN、またはHunig塩基、THF、DCM、DMA、またはEtOA中、室温と約60℃の間で4〜24時間のものからなる。
【0081】
XがSまたはS(O)を表し、Wがフェニルを表す式(I)の化合物は、以下のスキーム3に示すように調製することができる。
【0082】
【化8】

およびRは両方とも、それぞれ独立に、低級アルキル、通常はC〜Cアルキル、好ましくはEtを表す。化合物(VIII)としての使用に適する化合物は、市販されており、または文献で知られている。
【0083】
ステップ(a)
適切な溶媒(例えばDMSO、NMP)中、0℃〜室温の間の温度で、式(VIII)の化合物を適切な強塩基(例えばNaH、LDA)で処理し、得られるアニオンを適切な塩化アルキルチオカルバモイルRNC(S)Clとの反応によって失活させ、反応を温度を上昇させて継続して、式(IX)の化合物を得る。典型的な条件は、1当量のフェノール(VIII)、1.2当量のNaH、NMP中、0℃〜室温で30分間、次いで1.3当量の塩化ジエチルチオカルバモイル、75℃で2時間のものからなる。
【0084】
ステップ(b)
化合物(IX)のNewmann−Kwart転位は、溶媒なしで約12時間かけて高めの温度に加熱して、式(IV)の化合物を得ることで実現できる。典型的な条件は、12時間かけて180〜200℃の間に加熱するものからなる。
【0085】
ステップ(c)
化合物(XI)は通常、適切な塩基、例えばNaHの存在下、MeOHなどのアルコール溶媒中で化合物(X)を室温で約22時間かけて加水分解して調製することができる。典型的な条件は、1当量の化合物(X)、1当量のNaH、MeOH中、室温で22時間のものからなる。
【0086】
ステップ(d)
式(XIII)の化合物は、Buchwaldらの方法の類推によって式(XI)のチオールと式(XII)のヨウ化物とを反応させて調製することができる(WO2004/013094)。典型的な条件は、1当量の化合物(XI)、2当量のエチレングリコール、5mol%のCuI、1当量の化合物(XII)、および2当量のKCO、2−プロパノール中、80℃で24時間のものからなる。
【0087】
ステップ(e)
化合物(XIII)の脱アルキルは、上記スキーム1ステップ(c)に記載の条件を使用して実施することができる。典型的な条件は、1当量の(XIII)、5当量の三臭化ホウ素、DCM中、室温で24時間のものからなる。
【0088】
ステップ(f)
スキーム1ステップ(d)に記載の条件を使用し、式(XIV)の化合物を式(VII)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を得る。典型的な条件は1.5当量のクロロ化合物(VII)、1.2当量のNaI、および1.2当量のKCO、DMF中、40℃で24時間のものからなる。
【0089】
ステップ(g)
適切な溶媒(例えばTHF)中で適切な酸化剤(例えば、Oxone(登録商標)、m−CPBA、またはジオキシラン)を使用して、室温で式(I)の化合物を酸化すると、別の式(I)の化合物を得ることができる。典型的な条件は、1当量の化合物(I)、1.5当量のOxone(登録商標)、THF中、室温で24時間のものからなる。
【0090】
XがSOを表し、Wがフェニルを表す式(I)の化合物は、適切な溶媒(例えばDCM)中で式(XIII)の化合物を適切な酸化剤(例えばm−CPBA)と反応させてスルホンを得、その後ステップ(e)および(f)に従って想定される化合物に変換することで、スキーム3に記載のとおりに調製することができる。スルホンを得るための典型的な条件は、3当量のmCPBA、DCM中でのものからなる。
【0091】
XがOを表し、Wがピリジルを表す式(I)の化合物は、以下のスキーム4に示すように調製することができる。
【0092】
【化9】

【0093】
ステップ(a)
式(VIII)の化合物は、典型的なCu(I)を媒介とする結合条件を使用して、式(XVII)のヨードピリジンと反応させることができる。典型的な条件は、1当量の化合物(VIII)、0.4当量のCuI、1当量の化合物(XVII)、および1.5当量のKCO、DMSO中、100℃で30時間、および室温で48時間のものからなる。
【0094】
ステップ(b)
化合物(XVIII)の脱アルキルは、上記スキーム1ステップ(c)に記載の条件を使用して実施することができる。典型的な条件は、1当量の(XVIII)、5当量の三臭化ホウ素、DCM中、室温で48時間のものからなる。
【0095】
ステップ(c)
スキーム1ステップ(d)に記載の条件を使用し、式(XIX)の化合物を式(VII)の化合物と反応させて、式(I)の化合物を得る。典型的な条件は、1.5当量のクロロ化合物(VII)、1.2当量のNaI、および1.2当量のKCO、DMF中、40℃で24時間のものからなる。
【0096】
当業者ならば、Wがピリミジン、ピラジン、またはピリダジンである化合物は、式(XVII)の適切な化合物から出発して、スキーム4に記載のとおりに調製することができることがわかるであろう。
【0097】
当業者ならばさらに、上記スキームに記載の経路では、芳香環が多置換されている化合物の調製が可能になることがわかるであろう。
【0098】
当業者ならばさらにまた、以下のスキームで図解したように、式(I)の化合物の合成の任意の段階で、望ましくない副反応を防ぐために、分子中の1個または複数の敏感な基を保護することが必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。特に、アミノ基またはヒドロキシ基を保護することは必要または望ましい場合がある。式(I)の化合物の調製で使用する保護基は、従来の方法で使用することができる。例えば、参照により本明細書に援用され、そのような基の除去方法についても記載している、Theodora W GreenおよびPeter G M Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版(John Wiley and Sons、1999年)、特に第2章、17〜245頁(「Protection for the Hydroxyl Group」)、および第7章、494〜653頁(「Protection for the Amino Group」)に記載のものを参照されたい。
【0099】
当業者ならば、多くの場合では、式(I)の化合物を官能基の変換によって他の式(I)の化合物に変換することができることもわかるであろう。
【0100】
別の態様によれば、本発明は、式(VI)の化合物と式(VII)の化合物の反応、式(XVI)の化合物と式HNRのアミンの反応、または式(XIX)の化合物と式(VII)の化合物の反応を含む、XがOである式(I)の化合物の調製方法を提供する。
【0101】
本発明の化合物は、逆転写酵素阻害剤であり、したがってHIV、HIVと遺伝的に関係があるレトロウイルス感染、およびAIDSの治療において有用である。
【0102】
したがって、別の態様では、本発明は、医薬として使用するための式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体を提供する。
【0103】
別の態様では、本発明は、逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとして使用するための式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体を提供する。
【0104】
別の態様では、本発明は、HIV、HIVと遺伝的に関係があるレトロウイルス感染、またはAIDSの治療で使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体を提供する。
【0105】
別の態様では、本発明は、逆転写酵素阻害活性またはモジュレート活性を有する医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体の使用を提供する。
【0106】
別の態様では、本発明は、HIV、HIVと遺伝的に関係があるレトロウイルス感染、またはAIDSを治療するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体の使用を提供する。
【0107】
別の態様では、本発明は、逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターによる、ヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体で治療することを含む方法を提供する。
【0108】
別の態様では、本発明は、HIV、HIVと遺伝的に関係があるレトロウイルス感染、またはAIDSに罹患しているヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体で治療することを含む方法を提供する。
【0109】
本発明の化合物は、結晶性または無定形の生成物として投与することができる。本発明の化合物は、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【0110】
本発明の化合物は、単独で、1種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または1種または複数の他の薬物と組み合わせて(またはこれらの任意の組合せで)投与することができる。一般に、本発明の化合物は、1種または複数の薬学的に許容できる添加剤と共同して製剤として投与される。用語「添加剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。添加剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、その添加剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの要素に応じて決まる.
【0111】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には言うまでもない。そのような組成物およびその調製方法は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」第19版(Mack Publishing Company、1995年)で見ることができる。
【0112】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を含むものでよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用することもできる。
【0113】
経口投与に適する製剤には、錠剤;微粒子、液体、または粉末を含むカプセル剤、ロゼンジ(液体充填型を含む)、咀嚼剤などの固体製剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム(粘膜付着性のものを含む)、膣坐剤、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【0114】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟もしくは硬カプセル中に充填剤として使用することができ、通常は、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油状物と、1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【0115】
本発明の化合物は、Expert Opinion in Therapeutic Patents、第11巻(6)、981〜986頁、LiangおよびChen(2001)に記載のものなどの急速溶解型急速崩壊型の剤形にして使用してもよい。
【0116】
錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は、剤形の1重量%〜80重量%、より典型的な例では剤形の5重量%〜60重量%を占めていてよい。薬物に加え、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の1重量%〜25重量%、好ましくは5重量%〜20重量%を占めることになる。
【0117】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。
【0118】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の0.2重量%〜5重量%を占めてよく、滑剤は錠剤の0.2重量%〜1重量%を占めてよい。
【0119】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含む。滑沢剤は一般に、錠剤の0.25重量%〜10重量%、好ましくは0.5重量%〜3重量%を占める。
【0120】
他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が含まれる。
【0121】
好例となる錠剤は、約80%までの薬物、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%〜約85重量%の希釈剤、約2重量%〜約10重量%の崩壊剤、および約0.25重量%〜約10重量%の滑沢剤を含む。
【0122】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮すると、錠剤を生成することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出し処理にかけた後、打錠してもよい。最終製剤は、1種または複数の層を含んでよく、コーティングされていても、されていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【0123】
錠剤の製剤については、H.LiebermanおよびL.Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1」、Marcel Dekker、米ニューヨーク州ニューヨーク、1980年(ISBN0−8247−6918−X)で論じられている。
【0124】
経口投与用の固体製剤は、即時型および/または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、プログラム放出が含まれる。
【0125】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第6106864号に記載されている。高エネルギー分散液、浸透性粒子、被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On−line、第25巻(2)、1〜14頁(2001年)で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、WO00/35298に記載されている。
【0126】
本発明の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接に投与してもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、(微細針を含む)針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【0127】
非経口製剤は、通常は、塩類、炭水化物、緩衝剤(好ましくはpH3〜9まで)などの添加剤を含んでいてよい水溶液であるが、一部の適用例では、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態としてより適切に製剤することもできる。
【0128】
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業界でよく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【0129】
非経口溶液の調製で使用する本発明の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術の使用によって増大させることができる。
【0130】
非経口投与用の製剤は、即時型および/または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤して、化合物の変更型放出をもたらすこともできる。そのような製剤の例には、薬物でコートされたステントおよびPGLAミクロスフェアが含まれる。
【0131】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上にまたは経皮的に投与してもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透性改善剤を混ぜてもよく、例えば、FinninおよびMorganのJ Pharm Sci、第88巻(10)、955〜958頁(1999年10月)を参照されたい。
【0132】
他の局所投与の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が含まれる。
【0133】
局所投与用の製剤は、即時型および/または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、プログラム放出が含まれる。
【0134】
本発明の化合物は、通常は、(単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての)乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいは1,1,1,2−テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー)、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【0135】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール(場合によりエタノール水溶液)、または化合物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を拡張するのに適する別の薬品、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、化合物の溶液または懸濁液を含む。
【0136】
乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ(通常は5ミクロン未満)に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【0137】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはHPMCから作られたもの)、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびl−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤からなる粉末混合物を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水でも一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。他の適切な添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【0138】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーに入れて使用するのに適する溶液製剤は、1回の動作あたり1μg〜20mgの本発明の化合物を含んでいてよく、動作体積は1μl〜100μlと様々でよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【0139】
メントールやl−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与/鼻腔内投与予定の本発明の製剤に加えてもよい。
【0140】
吸入投与/鼻腔内投与用の製剤は、例えばDL−乳酸−グリコール酸共重合体(PGLA)を使用して、即時型および/または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、プログラム放出が含まれる。
【0141】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位は通常、1μg〜10mgの本発明の化合物を含む計量された用量または「ひと吹き」を投与するように準備される。全体としての一日量は、通常は1μg〜200mgの範囲にあり、それを1回で投与してもよいし、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与してもよい。
【0142】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な選択肢を適宜使用することができる。
【0143】
直腸/経膣投与用の製剤は、即時型および/または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、プログラム放出が含まれる。
【0144】
本発明の化合物は、通常は等張性のpH調整された無菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で眼または耳に直接に投与してもよい。眼および耳への投与に適する他の製剤には、軟膏、生分解性(例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えばケイ素樹脂)の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー;セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース;またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【0145】
眼/耳への投与のための製剤は、即時型および/または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、またはプログラム放出が含まれる。
【0146】
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および/または安定性を向上させるために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることができる。
【0147】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的では、α、β、およびγシクロデキストリンが最も一般に使用され、その例は、国際特許出願第WO91/11172号、同第WO94/02518号、および同第WO98/55148号で見ることができる。
【0148】
例えばある特定の疾患または状態を治療する目的で、本発明の化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも1種が本発明の化合物を含む2種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合には組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【0149】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも1種が式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体を含んでいる2種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【0150】
本発明のキットは、例えば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物を互いに滴定するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供される場合もある。
【0151】
体重が約65〜70kgであるヒト患者への投与では、本発明の化合物の合計一日量は通常、当然のことながら投与方式、患者の年齢、状態、および体重に応じて10〜1000mg、例えば25〜500mgなどの1〜10000mgの範囲にあり、どんな場合でも医師の最終的な裁量に委ねられる。合計一日量は、1回で、または数回に分けて投与することができる。
【0152】
したがって、別の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、1種または複数の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【0153】
式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および誘導体は、従来技術の化合物より選択的であり、作用の発現がより急速であり、より強力であり、より良好に吸収され、より安定であり、より代謝耐性があり、「食品による影響」が低下しており、改善された安全性プロフィールを有し、または(例えば、溶解性または吸湿性に関して)他のより望ましい性質を有するという利点を有する。
【0154】
特に、式(I)の化合物は、より代謝耐性がある。同等または改善された効力と相まって代謝耐性の増大を示す式(I)の化合物を提供する際、本発明は、従来技術の化合物より有意に少ない投与量で治療上有効なNNRTiとなる化合物を提供する。その上、式(I)の化合物の溶解性の増大が、投与量をより少なくし、投与経路を柔軟にするのをさらに助ける。これらの利点は、効力、安全性、および治療の際の患者の服薬遵守を向上させ、そのコストを削減すると想定することができる。
【0155】
式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および誘導体は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。したがって、本発明の化合物に加え、1種または複数の追加の治療薬の共投与、およびそれを含む組成物を含む実施形態は、本発明の範囲に含まれる。しばしば併用療法と呼ばれるこのような多剤投与計画は、ヒト免疫不全ウイルス、すなわちHIVによる感染の治療および予防において使用することができる。このような併用療法の使用は、ヒト免疫不全ウイルスHIVおよび同類の病原性のあるレトロウイルスの感染および増殖の治療および予防に関して、治療を必要とする患者、またはそのような患者になるリスクのある者の範囲内で特に妥当である。このようなレトロウイルス病原が、比較的短い期間内に、前記患者に投与したことのあるどんな単剤治療にも抵抗性を示す系統へと進化し得る能力は、文献においてよく知られている。推奨されるHIVの治療は、高活性抗レトロウイルス剤療法、またはHAARTと呼ばれる組合せ薬物療法である。HAARTは、3種以上のHIV薬を組み合わせるものである。したがって、本発明の治療方法および医薬組成物は、本発明の化合物を単剤治療の形で用いるものでもよいが、前記方法および組成物は、1種または複数の本発明の化合物を、本明細書でさらに詳述するものなどの1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて共投与する併用療法の形で使用してもよい。
【0156】
本発明の別の実施形態では、本発明の組合せには、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体と、以下のものから選択される1種または複数の追加の治療薬とによる治療が含まれる。すなわち、これらだけに限定するものではないが、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、AG1859、およびTMC114を含む、HIVプロテアーゼ阻害剤(PI);これらだけに限定するものではないが、ネビラピン、デラビルジン、カプラビリン、エファビレンツ、GW−8248、GW−5634、およびエトラビリン(etravirine)を含む非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI);これらだけに限定するものではないが、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、アデフォビル、ジピボキシル、テノフォビル、およびエムトリシタビンを含むヌクレオシド/ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;これらだけに限定するものではないが、
N−{(1S)−3−[3−(3−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−エキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−1−フェニルプロピル}−4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、
1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−2−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸メチル、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、
1−エンド−{8−[(3S)−3−(アセチルアミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸エチル、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、Sch−D、ONO−4128、AMD−887、GW−873140、およびCMPD−167を含むCCR5拮抗薬;これらだけに限定するものではないが、AMD−3100、AMD−070、およびKRK−2731を含むCXCR4拮抗薬;これらだけに限定するものではないが、L−870,810を含むインテグラーゼ阻害剤;これらだけに限定するものではないが、エンフビリチド(enfuviritide)を含む侵入(例えば融合)阻害剤;これらだけに限定するものではないが、BMS806およびBMS−488043を含む、gp120とCD4の相互作用を阻害する薬剤;ならびにRNaseH阻害剤。
【0157】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、増殖阻害剤、例えばヒドロキシウレア;顆粒球マクロファージコロニー刺激増殖因子(例えばサルグラモスチン(sargramostim))、様々な形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体などの免疫調節物質;CXCR4拮抗薬、例えばAMD−3100、AMD−070、KRK−2731などの他のケモカイン受容体作動薬/拮抗薬;タキキニン受容体モジュレーター(例えばNK1拮抗薬)ならびに様々な形のインターフェロンまたはインターフェロン誘導体;ウイルスの転写およびRNA複製の阻害剤;CCR5受容体発現に影響を及ぼす、特にそれを下向き調節する薬剤;MIP−1α、MIP−1β、RANTES、およびこれらの誘導体などの、CCR5受容体の内在化を誘発するケモカイン;ならびにウイルス感染を阻害し、またはHIVに感染した個体の状態もしくは結果を異なる機序で向上させる他の薬剤からなる群からそれぞれ独立に選択される1種または複数の追加の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に含まれる。
【0158】
CCR5受容体発現に影響を及ぼす(特に、それを下向き調節する)薬剤には、カルシニュリン阻害剤(例えばタクロリムスおよびシクロスポリンA)などの免疫抑制剤;ステロイド;ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤(例えば、3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリルならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体を含むJAK−3阻害剤)などの、サイトカイン産生またはシグナル伝達を妨げる薬剤;サイトカイン抗体(例えば、バシリキシマブおよびダクリズマブを含む、インターロイキン2(IL−2)受容体を阻害する抗体);ならびにラパマイシンなどの、細胞の活性化または細胞の周期的活動を妨げる薬剤が含まれる。
【0159】
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、本発明の化合物の代謝速度をさらにまた緩慢にし、それによって患者での曝露の増大をもたらす1種または複数の追加の治療薬との組合せも、本発明の範囲内に含まれる。このようにして曝露を増大させることは、ブースティングとして知られている。これは、本発明の化合物の効力を増大させ、または必要な用量を減少させて、ブースティングしていない用量と同じ効力を実現するという利益を有する。本発明の化合物の代謝には、P450(CYP450)酵素、特にCYP3A4によって行われる酸化的な過程、ならびにUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による共役が含まれる。したがって、患者の本発明の化合物への曝露を増大させるのに使用することのできる薬剤の中でも、チトクロムP450(CYP450)酵素の少なくとも1種のアイソフォームの阻害剤として働き得るものである。有利に阻害することのできるCYP450のアイソフォームには、これらだけに限定するものではないが、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP3A4が含まれる。CYP3A4を阻害するのに使用することのできる適切な薬剤には、これらだけに限定するものではないが、リトナビル、サキナビル、またはケトコナゾールが含まれる。
【0160】
当業者ならば、本明細書の上記に記載の組合せ薬物療法が、同じまたは異なる作用機序を有する2種以上の化合物を含んでよいことがわかるであろう。したがって、例示するものにすぎないが、組合せは、本発明の化合物と、1種または複数の他のNNRTI;1種または複数のNRTIおよびPI;1種または複数のNRTIおよびCCR5拮抗薬;PI;PIおよびNNRTI等々とを含むものでよい。
【0161】
本発明の化合物の他に治療薬の使用が必要となり得る、治療効果という必要条件に加えて、基本のまたは根底にある疾患または状態の直接の結果として生じ、またはそれに間接的に付随する疾患または状態の治療においてなどでは、本発明の化合物と別の治療薬の組合せの使用を余儀なくし、または強く推奨する追加の理論的根拠もあり得る。例えば、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、日和見感染(細菌感染および真菌感染を含む)、新生物、および治療対象の患者の免疫機能が低下した状態の結果として起こる他の状態を治療することは、必要でありまたは少なくとも望ましいといえる。例えば、免疫の刺激をもたらし、または初期および根本的なHIV感染に付随する痛みおよび炎症を治療するために、他の治療薬を本発明の化合物と共に使用する場合もある。
【0162】
したがって、式(I)の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および誘導体と組み合わせて使用する治療薬には、肝炎の治療のためのインターフェロン、ペグ化インターフェロン(例えば、ペグインターフェロンα−2aおよびペグインターフェロンα−2b)、ラミブジン、リバビリン、およびエムトリシタビン;フルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールなどの抗真菌薬;アジスロマイシンやクラリスロマイシンなどの抗菌薬;AIDSに関連したカポジ肉腫の治療のためのインターフェロン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびパクリタキセル;ならびにサイトメガロウイルス(CMV)網膜炎の治療のためのシドフォビル、ホミビルセン、フォスカーネット、ガンシクロビル、およびバルサイト(valcyte)も含まれる。
【0163】
本発明に従って使用する別の組合せには、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、BX−471などのCCR1拮抗薬;サルメテロールなどのβアドレナリン受容体作動薬;プロピオン酸フルチカゾンなどの副腎皮質ステロイド作動薬;モンテルカストなどのLTD4拮抗薬;臭化チオトロピウムなどのムスカリン受容体拮抗薬;シロミラストやロフルミラストなどのPDE4阻害剤;セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブなどのCOX−2阻害剤;ギャバペンチンやプレガバリンなどのα−2−δリガンド;REBIFなどのβ−インターフェロン;TNF−α阻害剤(例えばアダリムマブ)などの腫瘍壊死因子受容体モジュレーター;スタチン(例えばアトルバスタチン)などのHMGCoAレダクターゼ阻害剤;またはシクロスポリンや、タクロリムスなどのマクロライドなどの免疫抑制剤との組合せが含まれる。
【0164】
上述の組合せでは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と他の治療薬は、剤形に関しては別々または互いと共に、その投与時間に関しては同時または逐次に投与することができる。したがって、ある構成成分薬剤の投与は、他の構成成分薬剤の投与の前、それと同時、またはその後でよい。
【0165】
したがって、別の態様では、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、1種または複数の追加の治療薬とを含む医薬組成物を提供する。
【0166】
本明細書における治療への言及はすべて、治癒的、姑息的、および予防的な治療を含むことを理解されたい。
【実施例】
【0167】
本発明を以下の実施例および調製例によって例示するが、その中では以下の別の略語を使用する場合がある。
BBrは三臭化ホウ素を意味し、Bocはt−ブトキシカルボニルを意味し、n−BuLiはn−ブチルリチウムを意味し、EtOHはエタノールを意味し、Meはメチルを意味し、MeCNはアセトニトリルを意味し、AcOHは酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、NMRは核磁気共鳴を意味し、LRMSは低分解能質量スペクトルを意味し、HRMSは、高分解能質量スペクトルを意味し、LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析を意味し、APCIは大気圧化学イオン化を意味し、ESIはエレクトロスプレーイオン化を意味し、tlcは薄層クロマトグラフィーを意味する。
【0168】
(調製例1)
5−クロロ−2−メトキシフェノール
【0169】
【化10】

(5−クロロ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(5.0g、26.82mmol)の水(20mL)溶液に、水酸化ナトリウムペレット(1.6g、40.23mmol)を室温で加えた。反応混合物を20分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を、続いてアセトン(50mL)およびEDTA(0.8g、2.68mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、オキソン(登録商標)(18.0g、29.51mmol)を加えた。混合物を24時間かけて室温に加温し、硫化ナトリウム(1.20g)を、続いて濃塩酸(15mL)およびEtOAc(30mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(30mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の化合物を4.0g(95%)得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ 3.90(3H,s)、5.60(1H,s)、6.80(1H,d)、6.90(1H,d)、6.95(1H,s)。
【0170】
(調製例2〜7)
【0171】
【化11】

適切なフェノール(1当量)のDMF(0.8から1.85mL/mmol)溶液に、炭酸セシウム(1〜2当量)を室温で加え、溶液を10分間撹拌した。次いで調製例37からの化合物(1.3当量)を加え、反応混合物を85℃で最大48時間加熱した(反応はtlcにより監視した)。溶媒を真空下に除去し、残渣をEtOAc(50mL)とブライン(50mL)との間で分配した。相を分離し、水層をEtOAc(10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【0172】
【表1】

【0173】
(調製例8〜13)
【0174】
【化12】

調製例2〜7からの適切なフェニルエーテル(1当量)のDCM(1〜5.5mL/mmol)冷却(−78℃)溶液に、BBr(1.5〜2当量)を10分かけて加えた。反応混合物を室温に24時間かけて加温し、次いで氷水に注ぎ入れた。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を得た。
【0175】
【表2】

【0176】
(調製例14)
2−ヨード−3−メトキシ−6−メチルピリジン
【0177】
【化13】

2−ヨード−6−メチルピリジン−3−オール(1.0g、4.30mmol)のDMF(5mL)溶液に炭酸セシウム(1.4g、4.30mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.53mL、8.60mmol)を加えた。反応混合物を55℃に2時間加熱し、冷却し、EtOAcと希薄クエン酸溶液との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、所望の生成物を油として1.2g得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ 2.49(3H,s)、3.86(3H,s)、6.91(1H,d)、7.03(1H,d)。
【0178】
(調製例15)
3−クロロ−5−[(3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−ベンゾニトリル
【0179】
【化14】

3−クロロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(国際公開特許第2004029051号、35頁)(660mg、3.20mmol)のDMSO(5mL)溶液に炭酸カリウム(610mg、4.41mmol)を加え、懸濁液を10分間撹拌した。次いでヨウ化銅(240mg、1.27mmol)および調製例14の化合物(0.8g、3.20mmol)を加え、反応混合物を100℃に30時間加熱し、次いで室温で48時間置いた。反応混合物をEtOAcと希薄クエン酸溶液との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(85:15〜80:20)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して油を得、これをペンタンで摩砕して、所望の生成物を結晶性固体として180mg得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ 2.38(3H,s)、3.82(3H,s)、6.98〜7.40(5H,m)。
【0180】
(調製例16)
3−クロロ−5−[(3−ヒドロキシ−6−メチルピリジン−2−イル)オキシ]−ベンゾニトリル
【0181】
【化15】

BBr(3.1mL、DCM中1M、3.1mmol)を、調製例15からの化合物(175mg、0.64mmol)のDCM(5mL)氷冷溶液に滴下添加し、添加が完了した時点で、反応物を室温で48時間撹拌した。反応物を氷冷水に滴下添加し、この混合物をDCMで希釈した。相を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残った茶褐色固体をペンタン/エーテルで摩砕し、固体を濾別し、乾燥させて、表題化合物を固体として150mg得た。
HRMS:実測値261.0421[MH]、C13ClNは261.0426を必要とする
【0182】
(調製例17)
エチル[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]アセテート
【0183】
【化16】

調製例8の化合物(6.5g、23.20mmol)のアセトン(96mL)溶液に炭酸カリウム(3.84g、27.80mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(174mg、1.2mmol)を、続いてブロモ酢酸エチル(3.09mL、27.80mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。粗製の残渣をEtOAc(200mL)と水(150mL)との間で分配し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(90:10〜88:12)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油として6.0g(71%)得た。
LRMS(APCI)383[MH
【0184】
(調製例18)
[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]酢酸
【0185】
【化17】

調製例17の化合物(5.05g、13.80mmol)のTHF(50mL)および水(50mL)冷却(0℃)溶液に、水酸化リチウム(1.15g、27.6mmol)を加えた。添加が完了した時点で、反応混合物を室温に加温し、40分間撹拌した。2M塩酸溶液(23mL)を、続いてEtOAc(150mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(150mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を無色油として3.73g(80%)得た。
LRMS(APCI)336[MH
【0186】
(調製例19)
5−(5−クロロ−2−メトキシフェノキシ)イソフタロニトリル
【0187】
【化18】

調製例2に記載した手順に従い、調製例38からの化合物および調製例1からのフェノールから、表題化合物を74%収率で調製した。
LRMS(ESI)285[MH
【0188】
(調製例20)
5−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェノキシ)イソフタロニトリル
【0189】
【化19】

調製例8〜13に記載した手順に従い、調製例19からの化合物から、表題化合物を69%収率で調製した。
LRMS(ESI)269[MH]。
【0190】
(調製例21)
[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸
【0191】
【化20】

1−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(960mg、5mmol)のTHF(10mL)冷却(−30℃)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M)(2.20mL、5.50mmol)を10分かけて加えた。反応混合物を30分間撹拌し、−78℃に冷却し、トリイソプロピルボラン(1.30g、7.0mmol)を5分かけて加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、1M塩酸溶液(6mL)を加えた。室温に加温した後、混合物を30分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。ヘキサンで摩砕して、所望の生成物を白色固体として450mg(38%)得た。
LRMS(APCI)235[MH
【0192】
(調製例22)
2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェノール
【0193】
【化21】

調製例21の化合物(450mg、1.90mmol)の水(3mL)溶液に、水酸化ナトリウム(114mg、2.85mmol)、炭酸水素ナトリウム(1.60g、19.0mmol)、アセトン(4mL)およびEDTA(58mg、0.2mmol)を室温で加えた。混合物を0℃に冷却し、オキソン(登録商標)(1.30g、2.10mmol)を5分かけて一部ずつ加えた。混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。2M塩酸溶液(15mL)を加え、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を黄色油として277mg(70%)得た。
LRMS(APCI)207[MH
【0194】
(調製例23)
3−クロロ−5−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ベンゾニトリル
【0195】
【化22】

調製例22の化合物(270mg、1.30mmol)のDMF(5mL)溶液に、炭酸セシウム(551mg、1.69mmol)を室温で加えた。反応混合物を5分間撹拌し、調製例37からの化合物(1.69mmol、263mg)を加えた。次いで混合物を85℃で3時間加熱し、室温に冷却した。ブラインを、続いて水を加え、水相をEtOAcで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(88:12)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を360mg(81%)得た。
LRMS(APCI)343[MH
【0196】
(調製例24)
エチル[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]アセテート
【0197】
【化23】

調製例17の化合物にて記載した手順に従い、調製例10からの化合物およびブロモ酢酸エチルから、表題化合物を79%収率で調製した。
LRMS(ESI)388[MH
【0198】
(調製例25)
[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]酢酸
【0199】
【化24】

調製例18にて記載した手順と同様の手順に従い、調製例24からの化合物から、表題化合物を98%収率で調製した。
LRMS(ESI)336[MH
【0200】
(調製例26)
ジエチルチオカルバミン酸O−(3−クロロ−5−シアノフェニル)
【0201】
【化25】

3−クロロ−5−ヒドロキシベンゾニトリル(10.1g、66mmol)(国際公開特許第2004031178号、27頁)のNMP(40mL)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液)(3.42g、85mmol)のNMP(30mL)氷冷スラリー液に加えた。混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。ジエチルチオカルバモイルクロリド(13.0g、85mmol)のNMP(50mL)溶液を加え、混合物を室温で30分間、次いで75℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(300mL)を加えた。相を分離し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(90:10)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を固体として13.12g(74%)得た。
LRMS(APCI)269[MH
【0202】
(調製例27)
ジエチルチオカルバミン酸S−(3−クロロ−5−シアノフェニル)
【0203】
【化26】

調製例26の化合物(13.12g、49mmol)を180〜200℃で12時間加熱し、次いで冷却して、オレンジ色油を粗製の生成物として得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(100:0〜20:80)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を結晶性固体として得た。
LRMS(APCI)269[MH
【0204】
(調製例28)
3−クロロ−5−メルカプトベンゾニトリル
【0205】
【化27】

水酸化ナトリウム(74mg、1.85mmol)を、調製例27の化合物(0.5g、1.86mmol)のMeOH(2mL)溶液に加え、混合物を室温で22時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、1M水酸化ナトリウム溶液(5mL)を、続いてDCM(10mL)およびジエチルエーテル(5mL)を加えた。相を分離し、水相を2M塩酸溶液で酸性化し、DCM(2×10mL)、ジエチルエーテル(5mL)およびEtOAc(5mL)で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物260mg(82%)を得た。
LRMS(APCI)168[MH
【0206】
(調製例29)
3−クロロ−5−[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チオ]ベンゾニトリル
【0207】
【化28】

4−クロロ−2−ヨード−1−メトキシベンゼン(500mg、1.86mmol)、調製例28の化合物(316mg、1.86mmol)、ヨウ化銅(18mg、0.09mmol)、炭酸カリウム(515mg、3.72mmol)、およびエチレングリコール(208μL、3.72mmol)の2−プロパノール(5mL)溶液を80℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc(20mL)と水(20mL)との間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(100:0〜90:10)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として321mg(56%)得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ 3.80(3H,s)、6.90(1H,d)、7.20(1H,s)、7.36(1H,m)、7.40(3H,m)。
【0208】
(調製例30)
3−クロロ−5−[(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)チオ]ベンゾニトリル
【0209】
【化29】

DCMを用いて水相を抽出した以外は、調製例8〜13の化合物にて記載した手順と同様の手順に従い、調製例29からの化合物から表題化合物を調製した、115mg(80%)。
LRMS(APCI)296[MH
【0210】
(調製例31)
2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェノール
【0211】
【化30】

(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)ボロン酸(2.50g、13.3mmol)のTHF(40mL)冷却(0℃)溶液に、AcOH(15mL)を、続いて過酸化水素(2mL)を加えた。反応混合物を20分間、次いで室温で4日間撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル(2×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(90:10〜70:30)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色油として1.25g(59%)得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ 3.90(3H,s)、6.43(1H,m)、6.82(1H,m)。
【0212】
(調製例32)
3−クロロ−5−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
【0213】
【化31】

調製例2にて記載した手順と同様の手順に従い、調製例31からの化合物および調製例37からの化合物から、表題化合物を34%収率で調製した。
LRMS(APCI)295[MH
【0214】
(調製例33)
3−クロロ−5−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェノキシ)ベンゾニトリル
【0215】
【化32】

調製例8にて記載した手順と同様の手順に従い、調製例32からの化合物から、表題化合物を50%収率で調製した。
LRMS(APCI)280[MH
【0216】
(調製例34)
1−(クロロアセチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−スルホンアミド
【0217】
【化33】

1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−スルホンアミド(ドイツ国特許第1921737号、9頁、実施例7)(500mg、2.0mmol)のTHF(5mL)溶液に、炭酸カリウム(552mg、4.0mmol)を室温で加えた。混合物を10分間撹拌し、クロロアセチルクロリド(0.24mL、3.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を2時間加熱還流させ、冷却し、溶媒を真空下に除去した。EtOAc(10mL)を、続いて2M塩酸溶液(10mL)を混合物に加えた。生成した白色沈殿物を濾別し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、所望の生成物を白色固体として300mg(53%)得た。
LRMS(APCI)289[MH
【0218】
(調製例35)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−クロロアセトアミド
【0219】
【化34】

5−アミノ−6−メチルピリジン−2−スルホンアミド(国際公開特許第2001017982号、299頁)(500mg、2.6mmol)のTHF(5mL)溶液に、炭酸カリウム(365mg、26mmol)を加え、懸濁液を15分間撹拌し、次いでクロロアセチルクロリド(315μL、3.96mmol)を加えた。反応混合物を70℃で4時間加熱し、溶媒を真空下に除去した。粗製の残渣を2M塩酸溶液(6mL)に懸濁させ、5時間撹拌した。固体を濾別し、DCM(15mL)、MeOH(15mL)およびペンタン(15mL)で洗浄して、所望の生成物を白色固体として500mg(72%)得た。
LRMS(APCI)264[MH
【0220】
(調製例36)
N−[4−(アミノスルホニル)−2−クロロフェニル]−2−クロロアセトアミド
【0221】
【化35】

4−アミノ−3−クロロベンゼンスルホンアミド(350mg、1.7mmol)のTHF(3.4mL)溶液に、炭酸カリウム(235mg、1.7mmol)を室温で加え、反応混合物を10分間撹拌した。次いでクロロアセチルクロリド(203μL、2.55mmol)を加え、反応物を70℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、2M塩酸溶液を加えることによりクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。ペンタン:酢酸エチル(75:25)で摩砕して、所望の生成物を白色固体として440mg(92%)得た。
LRMS(ESI)283[MH
【0222】
(調製例37)
3−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル
【0223】
【化36】

1−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゼン(80g、480mmol)、シアン化亜鉛(33.65g、290mmol)および亜鉛粉末(0.94g、14.46mmol)のDMF(340mL)混合物を室温で5分間撹拌した。次いでジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(4.99g、16mmol)を加え、混合物を50分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、アーボセル(登録商標)を通して濾過し、ジエチルエーテル:ペンタン(50:50、7×100mL)で洗浄した。相を分離し、有機相を水(100mL)で希釈し、さらにジエチルエーテル:ペンタン(50:50、3×100mL)で抽出した。次いで合わせた有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。減圧下に残渣を蒸留して、表題化合物を無色固体として66%収率で48.5g得た。
LRMS:m/z APCI 155[MH
【0224】
(調製例38)
5−フルオロ−イソフタロニトリル
【0225】
【化37】

3,5−ジブロモフルオロベンゼン(30g、120mmol)およびシアン化銅(I)(42.1g、470mmol)のDMF(200mL)混合物を16時間加熱還流させた。次いで反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をDCM(350mL)に懸濁させた。得られた茶褐色沈殿物をアーボセル(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣を水(50mL)とDCM(150mL)との間で分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、黄色固体を得た。次いで固体をジエチルエーテル(400mL)に溶解し、水(2×50mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、表題化合物を52%収率で9.2g得た。融点=98〜100℃。
H NMR(400MHz,CDOD)δ: 8.29(m,2H)、8.36(m,1H)。
【0226】
(調製例39)
N−イソキノリン−8−イルメタンスルホンアミド
【0227】
【化38】

メタンスルホニルクロリド(1.83g、16mmol)を、8−アミノイソキノリン(J.Med.Chem.2002年、45巻、740〜43頁)(2.16g、15mmol)のピリジン(40mL)溶液に3分かけて滴下添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタン:メタノール(9:1)との間で分配し、層を分離した。水相をジクロロメタン:メタノール(9:1)でさらに抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。生成物をEtOAcで摩砕して、表題化合物を淡黄色結晶として2.45g得た。
LRMS:m/z(TSP)223[MH
【0228】
(調製例40)
N−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−8−イル)メタンスルホンアミド塩酸塩
【0229】
【化39】

調製例39からの化合物(2.22g、10mmol)および酸化白金(1.0g)の2N塩酸(6mL)およびEtOH(50mL)混合物を、室温および約0.34MPa(50psi)で24時間水素化した。水(50mL)を加え、懸濁液をよく撹拌し、次いでアーボセル(登録商標)を通して濾過し、水で洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、生成物をMeOHで摩砕し、濾別し、乾燥させて、表題化合物1.75gを得た。
LRMS:m/z TSP 227[MH
【0230】
(調製例41)
N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド
【0231】
【化40】

メチルアミンのEtOH溶液(33重量/重量%、1.8mL、14.4mmol)を、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−(トリフルオロアセチル)イソキノリン−7−スルホニルクロリド(2.13g、7.2mmol)のDCM(50mL)溶液に加え、反応物を室温で20分間撹拌した。混合物をDCMとクエン酸溶液との間で分配し、相分離した。有機溶液を減圧下に蒸発させ、残渣をMeOH(50mL)に溶解した。水(25mL)中の炭酸ナトリウム溶液(5.34g、50.4mmol)を加え、反応物を2時間加熱還流させ、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をDCMと水との間で分配し、層分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。
LRMS:m/z ESI 227.1[MH
【0232】
(調製例42)
tert−ブチル3−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0233】
【化41】

トリエチルアミン(110.4mL、790mmol)を、N−Boc−3−シアノピペリジン(33.3g、158mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(55.02g、790mmol)のMeOH(300mL)溶液に加え、反応物を55℃で3時間加熱した。冷却した混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水(400mL)とDCM(400mL)との間で分配し、層分離した。有機相を1Mクエン酸(250mL)で抽出し、次いで1M水酸化ナトリウム溶液(750mL)を用いてこの溶液を塩基性化した。この水溶液をDCM(6×100mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、表題化合物13.7gを得た。
LRMS:m/z TSP 244.2[MH
【0234】
(調製例43)
tert−ブチル3−[[(アセチルオキシ)イミノ](アミノ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート
【0235】
【化42】

4−(ジメチルアミノ)ピリジン(663mg、54.2mmol)およびEtN(7.6mL、54.2mmol)を、調製例42からの化合物(12g、49.3mmol)のDCM(200mL)氷冷溶液に加え、溶液を15分間撹拌した。アセチルクロリド(3.5mL、54.2mmol)を5分かけて滴下添加し、溶液を15分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに18時間撹拌した。混合物を1Mクエン酸溶液(150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)、次いでブライン(200mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させて、表題化合物を黄色油として13.56g得た。
LRMS:m/z ESI 308[MNa
【0236】
(調製例44)
tert−ブチル3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
【0237】
【化43】

調製例43からの化合物(13.56g、47.5mmol)のトルエン(250mL)溶液を18時間加熱還流させた。冷却した溶液を減圧下に蒸発させ、ペンタン:酢酸エチル(90:10から80:20)の溶離液濃度勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を黄色油として10.67g得た。
LRMS:m/z ESI 290[MNa
【0238】
(調製例45)
3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピペリジン塩酸塩
【0239】
【化44】

調製例44からの化合物(10.6g、22.88mmol)のEtOAc(100mL)氷冷溶液に、塩化水素を15分間吹き込み、次いで反応物を室温に加温した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣をEtOAcで摩砕し、固体を濾別し、真空下に乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として7.60g得た。
LRMS:m/z ESI 168[MH
【0240】
(実施例1)
1−{[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]アセチル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−スルホンアミド
【0241】
【化45】

調製例8の化合物(112mg、0.4mmol)のDMF(3mL)溶液に、炭酸カリウム(66mg、0.48mmol)を室温で加えた。混合物を10分間撹拌し、次いで調製例34の化合物(150mg、0.52mmol)を、続いてヨウ化ナトリウム(72mg、0.48mmol)を加えた。溶液を1時間加熱還流させ、室温に冷却し、反応混合物をEtOAcと希薄クエン酸溶液との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣をゴム状物として得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(75:25〜34:66)を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物を白色固体として120mg(57%)得た。
H NMR(400MHz,CDCl)δ 2.00(2H,m)、2.81(2H,m)、3.70(2H,m)、4.90(2H,s)、5.00(2H,s)、6.90(1H,d)、7.10(m,1H)、7.20(4H,m)、7.26(3H,m)、7.65(1H,m)。
【0242】
(実施例2)
N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]アセトアミド
【0243】
【化46】

調製例8の化合物(133mg、0.48mmol)のDMF(3mL)溶液に、炭酸カリウム(78mg、0.57mmol)を室温で加えた。混合物を10分間撹拌し、ヨウ化ナトリウム(85mg、0.57mmol)を、続いてN−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−クロロアセトアミド(国際公開特許第2001017982号)(150mg、0.57mmol)を加えた。反応混合物を40℃で6時間加熱し、次いで室温で48時間撹拌した。混合物をEtOAcと希薄クエン酸溶液との間で分配し、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、粗製の残渣を得た。溶離液としてDCM:MeOH(98:2〜95:5)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として90mg(37%)得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.20(3H,s)、4.84(2H,s)、7.23(3H,m)、7.35(2H,m)、7.65(4H,m)、7.72(2H,m)、9.45(1H,m)。
LRMS(APCI)523[MNH
【0244】
(実施例3〜4)
【0245】
【化47】

調製例8または12からの適切なフェノール(1当量)、調製例35からのクロリド(1.2〜1.5当量)、ヨウ化ナトリウム(1.2当量)および炭酸カリウム(1.2当量)のDMF(5mL)溶液を40℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(100:0:0〜95:5:0.5)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を得た。
【0246】
【表3】

実施例4の化合物:溶離液としてペンタン:酢酸エチル(80:20〜0:100)を用いて、カラムクロマトグラフィーを行った。
【0247】
(実施例5)
2−[3−(3−シアノ−5−クロロ−フェノキシ)−2,4−ジフルオロ−フェノキシ]−N−(2−メチル−6−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
【0248】
【化48】

調製例33からのフェノールを用いて、実施例3および4と同様の方法で実施例5を調製した。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.48(3H,s)、4.98(2H,s)、7.21(2H,m)、7.30(1H,m)、7.33(1H,m)、7.39(1H,m)、7.77(1H,m)、7.84(1H,m)、8.16(1H,d)。
LRMS(APCI)509[MH]。
【0249】
(実施例6)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−[2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−5−シアノフェノキシ]アセトアミド
【0250】
【化49】

調製例9の化合物(70mg、0.26mmol)のDMF(2mL)溶液に、炭酸カリウム(43mg、0.31mmol)を室温で加えた。溶液を10分間撹拌し、調製例35の化合物(89mg、0.34mmol)を、続いてヨウ化ナトリウム(47mg、0.31mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で24時間室温で加熱した。溶媒を真空下に除去し、残渣をEtOAc(10mL)と希薄クエン酸溶液(10mL)との間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてペンタン:酢酸エチル(50:50〜25:75)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡クリーム色固体として53mg(41%)得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.44(3H,s)、4.99(2H,s)、7.38(3H,m)、7.50(3H,m)、7.78(3H,m)、8.15(1H,m)、9.75(1H,s)。
HRMS:実測値520.0452[MH]C2216ClNSは520.0453を必要とする。
【0251】
(実施例7)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−{[2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−6−メチルピリジン−3−イル]オキシ}アセトアミド
【0252】
【化50】

調製例16の化合物(75mg、0.29mmol)のDMF(2mL)懸濁液に、炭酸カリウム(48mg、0.35mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、ヨウ化ナトリウム(52mg、0.35mmol)を、続いて調製例35の化合物(99mg、0.38mmol)を加え、反応混合物を40℃で24時間加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAc(10mL)と希薄クエン酸溶液(10mL)との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAc(10mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。Phenomenex C18(1)カラムおよび溶離液としてアセトニトリル:水:トリフルオロ酢酸(5:95:0.1):アセトニトリル(95:5から5:95)を用いてHPLCによりこれを直接精製して、表題化合物を17mg得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.25(3H,s)、2.43(s,3H)、4.93(2H,s)、7.07(1H,d)、7.38(2H,s)、7.52(1H,m)、7.60〜7.82(4H,m)、8.15(1H,m)、9.78(1H,s)。
HRMS:実測値488.0782[MH]C2118ClNSは488.0790を必要とする。
【0253】
(実施例8)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]アセトアミド
【0254】
【化51】

調製例10の化合物(163mg、0.58mmol)のDMF(2mL)溶液に、炭酸カリウム(88mg、0.64mmol)を室温で加えた。溶液を15分間撹拌し、ヨウ化リチウム(169mg、0.64mmol)および調製例35の化合物(169mg、0.64mmol)を加えた。反応混合物を80℃で60時間加熱し、次いで室温に冷却し、溶媒を真空下に除去した。EtOAc(10mL)を、続いて2M塩酸溶液(5mL)を残渣に加えた。相を分離し、水相をEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。酢酸エチル:ペンタン(5:95〜100:0)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を無色ゴム状物として得た。
LRMS(APCI)507[MH]。
【0255】
(実施例9)
N−[4−(アミノスルホニル)−2−クロロフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]アセトアミド
【0256】
【化52】

調製例8の化合物(100mg、0.36mmol)のDMF(2mL)溶液に、炭酸カリウム(60mg、0.43mmol)を、続いて調製例36の化合物(151mg、0.54mmol)およびヨウ化ナトリウム(64mg、0.43mmol)を室温で加えた。反応混合物を40℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却した。ブライン(10mL)を、続いてEtOAc(5mL)を反応混合物に加えた。相を分離し、水相をEtOAc(5mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。ジクロロメタン:メタノール:酢酸(95:5:0.5)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として81mg(43%)得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 4.85(2H,s)、7.20(1H,m)、7.28〜7.42(6H,m)、7.68〜7.72(2H,m)、7.82(1H,m)、8.10(1H,m)、9.58(1H,m)。
LRMS(ESI)526[MH]。
【0257】
(実施例10)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−[2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−4−シアノフェノキシ]アセトアミド
【0258】
【化53】

実施例9に記載した手順に従い、調製例11および35からの化合物から、表題化合物を54%収率で調製した。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.42(3H,s)、5.00(2H,s)、7.35〜7.40(3H,m)、7.43〜7.45(2H,m)、7.72〜7.78(3H,m)、8.05(1H,m)、9.77(1H,s)。
LRMS(APCI)496[MH]。
【0259】
(実施例11)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−クロロ−2−(3,5−ジシアノフェノキシ)フェノキシ]アセトアミド
【0260】
【化54】

実施例9に記載した手順に従い、調製例20および35の化合物から、表題化合物を55%収率で調製した。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.41(3H,s)、4.87(2H,s)、7.21〜7.40(5H,m)、7.66〜7.82(3H,m)、8.05(2H,m)、9.70(1H,s)。
LRMS(ESI)498[MH]。
【0261】
(実施例12)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−[2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アセトアミド
【0262】
【化55】

反応混合物を40℃で3時間撹拌し、ペンタン:酢酸エチル(50:50)を用いて生成物を再結晶した以外は、実施例9に記載した手順と同様の手順に従い、調製例13および35からの化合物から表題化合物を調製した、81mg(40%)。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.40(3H,s)、4.91(2H,s)、7.22〜7.43(6H,m)、7.70〜7.75(2H,m)、8.05(1H,m)。
LRMS(APCI)557[MH]。
【0263】
(実施例13〜21)
【0264】
【化56】

調製例18からの化合物(1当量)のDCM(3.38mL/mmol)溶液に、塩化オキサリル(3当量)を、続いてDMF(1滴)を加え、反応混合物を室温で40分間撹拌した。溶媒を真空下に濃縮し、DCMで共沸させた。粗製の残渣をDCM(3.3〜6.7mL/mmol)に溶解し、EtN(1〜2当量)および適切なアミンまたはアミン塩(HNR)(1.2当量)で処理した。反応混合物を24時間撹拌し、次いで溶媒を真空下に除去した。溶離液としてジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(100:0:0から90:10:1)を用いて粗製の生成物を精製して、表題化合物を得た。
【0265】
【表4】

【0266】
(実施例22〜45)
【0267】
【化57】

調製例25の化合物(150μL、DMA中0.2M、30μmol)、HBTU(200μL、DMA中0.225M、45μmol)およびEtN(50μL、36μmol)の溶液を、適切なアミン(HNR)(75μL、NMP中0.4M、30μmol)に加え、反応混合物を60℃で6時間加熱し、次いで48時間かけて室温に冷却した。溶媒を真空下に除去し、残渣をジメチルスルホキシド:水(80:20)(600μL)に再度溶解した。Phenomenex Luna C18カラムおよびアセトニトリル:酢酸アンモニウム水溶液(5:95から95:5)の溶離液濃度勾配を用いてHPLCにより、反応混合物を直接精製して、表題化合物を得た。
【0268】
【表5−1】

【0269】
【表5−2】

【0270】
【表5−3】

【0271】
(実施例46)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−{4−クロロ−2−[(3−クロロ−5−シアノフェニル)チオ]フェノキシ}アセトアミド
【0272】
【化58】

実施例3に記載した手順と同様の手順に従い、調製例30および35の化合物から、表題化合物を71%収率で調製した。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.50(3H,s)、4.94(2H,s)、7.20(1H,d)、7.28(1H,d)、7.32(1H,m)、7.62(1H,s)、7.68(1H,s)、7.74(1H,d)、7.84(1H,s)、8.20(1H,d)、9.70(1H,s)。
LRMS(APCI)523[MH]。
【0273】
(実施例47)
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−{4−クロロ−2−[(3−クロロ−5−シアノフェニル)スルフィニル]フェノキシ}アセトアミド
【0274】
【化59】

実施例46の化合物(40mg、0.077mmol)のTHF(1mL)および水(1mL)冷却(0℃)溶液に、オキソン(登録商標)(71mg、0.15mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、18時間撹拌した。tlc分析は出発物が残っていることを示していたので、さらにオキソン(登録商標)(71mg、0.15mmol)を加え、反応物をさらに4日間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下に除去して、粗製の残渣を得た。溶離液としてジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(100:0:0〜90:10:1)を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として18mg(20%)得た。
H NMR(400MHz,DMSO−d)δ 2.53(3H,s)、3.06(2H,m)、7.16(1H,m)、7.38(1H,s)、7.57(1H,m)、7.71(1H,m)、7.77(1H,m)、8.17(2H,s)、8.34(1H,s)、9.98(1H)。
LRMS(APCI)539[MH]。
【0275】
(実施例48〜55)
上記詳述した手順により、または当業者に知られている従来法により、以下に示した化合物を調製した。
【0276】
【化60】

【0277】
【表6】

【0278】
(実施例54)
2−[3−(3−シアノ−5−フルオロフェノキシ)−2,4−ジフルオロフェノキシ]−N−(2−メチル−6−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
【0279】
【化61】

LCMS(ESI)493[MH
【0280】
(実施例55)
2−[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノベンゼンスルホニル)−フェノキシ]−N−(2−メチル−6−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド
【0281】
【化62】

LCMS(ESI)555[MH
【0282】
生物学的データ
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを用いて測定できる。
【0283】
HIV−1逆転写酵素の阻害
本発明の化合物の逆転写酵素活性は、以下のようにアッセイできる。大腸菌中での発現により得られた、精製された組換えHIV−1逆転写酵素(RT、EC、2.7.7.49)を用い、製造業者の推薦に従い[3H]−フラッシュプレート酵素アッセイシステム(NEN−SMP410A)を用いて多くの試料をアッセイするために、384−ウェルプレートアッセイシステムを確立した。化合物を100%DMSOに溶解し、適切な緩衝液で希釈して、最終のDMSO濃度を5%にした。阻害活性は、DMSO対照に対する阻害率で表した。化合物が逆転写酵素を50%阻害した濃度を、化合物のIC50として表した。
【0284】
以下の表に例証したように、上記方法に従うと、本発明の全ての実施例は、15μM未満のIC50値を有する。
【0285】
【表7】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
次式(I)の化合物
【化1】

またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体
[式中、
−Xは、O、S、SO、SO、CH、CHF、CFであり、
−Wは、次式
【化2】

であり、
−Yは、水素または(C〜C)アルキルであり、
−RおよびRは、それぞれ独立に、H、ハロゲン、シアノ、CF、OCF、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、(C〜C)シクロアルキルを表し、
−RおよびRは、それぞれ独立に、H;OH、またはN、S、およびOからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環で置換されていてもよい(C〜C)アルキル、前記複素環は(C〜C)アルキルで置換されていてもよく;(C〜C)シクロアルキル;フェニル;またはN、S、およびOからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を表し、前記フェニルおよび/または複素環は、ハロゲン、シアノ、OH、(C〜C)アルキル、(C〜C)アルコキシ、CF、OCF、−CONR、−SO(C〜C)アルキル、−SONR、および−SONRからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
−あるいはRおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、N、S、およびOからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、前記複素環は、ハロゲン、シアノ、OH、OHで置換されていてもよい(C〜C)アルキル、−NR、−CONR、−SO(C〜C)アルキル、−NRSO(C〜C)アルキル、−SONR、オキソ、および(C〜C)アルキルで置換されていてもよい複素環からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
−RおよびRは、それぞれ独立に、H、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、または(C〜C)アシルを表し、あるいはRおよびRは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、N、S、およびOからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、
−mおよびnは、それぞれ独立に、1、2、または3を表す]。
【請求項2】
Xが、O、S、SO、またはSOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Wが次式
【化3】

である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
Wが、Xが基(OCHYCONR)に対してオルト位またはメタ位になるようにXに結合している、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
【請求項5】
が水素または(C〜C)アルキルである、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項6】
が、水素;(C〜C)アルキルで置換されていてもよいピリジル、(C〜C)アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル、もしくは(C〜C)アルキルで置換されていてもよいピラゾリルで置換されていてもよい(C〜C)アルキル;ハロゲン、(C〜C)アルキル、および−SONRからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはハロゲン、(C〜C)アルキル、−SONR、および−SONRからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジル(N−オキシド)である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
およびRが、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、テトラヒドロイソキノリル基、またはテトラヒドロイミダゾピリジル基を形成し、前記基が、シアノ、OH、OHで置換されていてもよい(C〜C)アルキル、−CONR、−SO(C〜C)アルキル、−NRSO(C〜C)アルキル、−SONR、オキソ、ピリミジニル、(C〜C)アルキルで置換されていてもよいピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、および(C〜C)アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−フェノキシ]−アセトアミド、
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−フェノキシ]−アセトアミド、
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−フルオロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−フェノキシ]−アセトアミド、
2−[3−(3−シアノ−5−クロロフェノキシ)−2,4−ジフルオロフェノキシ]−N−(2−メチル−6−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−{[2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−6−メチルピリジン−3−イル]オキシ}アセトアミド、
N−[4−(アミノスルホニル)−2−クロロフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]−アセトアミド、
N−[6−(アミノスルホニル)−2−メチルピリジン−3−イル]−2−[4−クロロ−2−(3,5−ジシアノフェノキシ)−フェノキシ]−アセトアミド、
N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[4−クロロ−2−(3,5−ジシアノフェノキシ)フェノキシ]−アセトアミド、
N−(3−メチルピリジン−4−イル)−2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]−アセトアミド、
N−[4−(アミノスルホニル)−2−メチルフェニル]−2−[2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)−4−フルオロフェノキシ]−アセトアミド、
N−[3−メチル−1−オキシ−ピリジン−4−イル]−2−[5−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]−アセトアミド、
N−[4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−[4−クロロ−2−(3−クロロ−5−シアノフェノキシ)フェノキシ]−アセトアミド、
2−[3−(3−シアノ−5−フルオロフェノキシ)−2,4−ジフルオロフェノキシ]−N−(2−メチル−6−スルファモイル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、
およびこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、または誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
請求項1から8までのいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体と、1種または複数の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物。
【請求項10】
1種または複数の追加の治療薬を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項11】
逆転写酵素阻害剤活性またはモジュレート活性を有する医薬の製造における、請求項1から8までのいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、あるいは請求項9または10に記載の医薬組成物の使用。
【請求項12】
ヒトを含む哺乳動物の逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターによる治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項1から8のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、もしくは誘導体、あるいは請求項9または10に記載の医薬組成物で治療することを含む方法。

【公表番号】特表2008−525419(P2008−525419A)
【公表日】平成20年7月17日(2008.7.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−547693(P2007−547693)
【出願日】平成17年12月12日(2005.12.12)
【国際出願番号】PCT/IB2005/003825
【国際公開番号】WO2006/067587
【国際公開日】平成18年6月29日(2006.6.29)
【出願人】(597014501)ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Pfizer Limited
【住所又は居所原語表記】Ramsgate Road, Sandwich, Kent, England
【Fターム(参考)】