ＫＡＴＩＩ阻害剤としての二環式および三環式化合物
式Ｘの化合物［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、本明細書において定義される通りである］および薬学的に許容できるその塩は、ヒトを包含する哺乳動物における、統合失調症ならびに他の神経変性および／または神経障害に関連する認知欠損の治療に有用であると記載されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｘの化合物：
【化１】
［式中、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
（ｉｉ）ＡおよびＸは、一緒になって、ＡおよびＸを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ１およびＲ２によって置換されており、
（ｉｉｉ）ＸおよびＹは、一緒になって、ＸおよびＹを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ２およびＲ３によって置換されており、または
（ｉｖ）ＹおよびＺは、一緒になって、ＹおよびＺを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ３およびＲ４によって置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７ａ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａおよびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ７ａは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０は
【化２】
であり、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
および薬学的に許容できるその塩
（但し、式Ｘの化合物は、（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；または（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンではない）。
【請求項２】
Ｒ５がＨであり、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺが、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＸがＮまたはＣＲ２であり、ＹがＮまたはＣＲ３であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
（ｉｉ）ＡおよびＸが、一緒になって、ＡおよびＸを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環を形成し、ＹがＮまたはＣＲ３であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環は、Ｒ１およびＲ２によって置換されており、
（ｉｉｉ）ＸおよびＹが、一緒になって、ＸおよびＹを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環を形成し、ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環は、Ｒ２およびＲ３によって置換されており、または
（ｉｖ）ＹおよびＺが、一緒になって、ＹおよびＺを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環を形成し、ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＸがＮまたはＣＲ２であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環は、Ｒ３およびＲ４によって置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８およびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８が、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０が
【化３】
であり、
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
（ｉ）ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＸがＮまたはＣＲ２であり、ＹがＮまたはＣＲ３であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
（ｉｉ）ＡおよびＸが、一緒になって、ＡおよびＸを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＹがＮまたはＣＲ３であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ１およびＲ２によって置換されており、
（ｉｉｉ）ＸおよびＹが、一緒になって、ＸおよびＹを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ２およびＲ３によって置換されており、または
（ｉｖ）ＹおよびＺが、一緒になって、ＹおよびＺを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＸがＮまたはＣＲ２であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ３およびＲ４によって置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７ａ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａおよびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８が、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ７ａが、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
ＸがＣＲ２であり、
ＹがＣＲ３であり、
ＺがＣＲ４であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が、Ｈ、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｈ、またはアルキルが１個もしくは複数のハロで置換されていてもよいアルコキシであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、請求項１において定義された通りである、
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはベンジルである、請求項４に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３がＨである、請求項５に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
式ＸＶＡの、請求項１に記載の化合物：
【化４】
［式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ５は、請求項１において定義された通りである］
および薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
式ＸＶＩＡの、請求項１に記載の化合物：
【化５】
［式中、
Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキルまたはアリールオキシであり、ここで、前記アリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨまたはアルキルである］
および薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項８に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである、請求項３に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ５が
【化６】
である、請求項１０に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害（軽度認知機能障害を包含する）、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙性（振戦を包含する）に関連する障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、自閉症（自閉症スペクトラム障害を包含する）、双極性障害、鬱病（大鬱病性障害および治療抵抗性鬱病を包含するがこれらに限定されない）、鬱病に関連する認知機能障害、がん療法に関連する認知機能障害、不安神経症、気分障害、炎症性障害、敗血症、肝硬変、免疫応答回避に関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における治療または予防のための方法であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、もしくは（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、または（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
前記化合物が、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記状態が、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害（例えば、読書障害、算数障害、または書字表出障害）、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知低下、精神病に関連する認知欠損、または統合失調症に関連する認知欠損である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
式Ｘの化合物：
【化１】
［式中、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
（ｉｉ）ＡおよびＸは、一緒になって、ＡおよびＸを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＹはＮまたはＣＲ３であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ１およびＲ２によって置換されており、
（ｉｉｉ）ＸおよびＹは、一緒になって、ＸおよびＹを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ２およびＲ３によって置換されており、または
（ｉｖ）ＹおよびＺは、一緒になって、ＹおよびＺを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡはＮまたはＣＲ１であり、ＸはＮまたはＣＲ２であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ３およびＲ４によって置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７ａ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａおよびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ７ａは、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０は
【化２】
であり、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい］
および薬学的に許容できるその塩
（但し、式Ｘの化合物は、（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；または（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンではない）。
【請求項２】
Ｒ５がＨであり、
Ａ、Ｘ、ＹおよびＺが、次の通りに定義され、
（ｉ）ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＸがＮまたはＣＲ２であり、ＹがＮまたはＣＲ３であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
（ｉｉ）ＡおよびＸが、一緒になって、ＡおよびＸを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環を形成し、ＹがＮまたはＣＲ３であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環は、Ｒ１およびＲ２によって置換されており、
（ｉｉｉ）ＸおよびＹが、一緒になって、ＸおよびＹを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環を形成し、ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環は、Ｒ２およびＲ３によって置換されており、または
（ｉｖ）ＹおよびＺが、一緒になって、ＹおよびＺを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環を形成し、ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＸがＮまたはＣＲ２であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環またはＮ含有芳香族複素環は、Ｒ３およびＲ４によって置換されており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８およびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロアリールオキシおよびヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８が、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂまたは（ＣＨ２）Ｒ１０であり、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである場合、Ｒ９ａおよびＲ９ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のＮ含有複素環を形成し、
Ｒ１０が
【化３】
であり、
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、ここで、各前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルコキシおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
（ｉ）ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＸがＮまたはＣＲ２であり、ＹがＮまたはＣＲ３であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、但し、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２つ以下がＮであり、
（ｉｉ）ＡおよびＸが、一緒になって、ＡおよびＸを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＹがＮまたはＣＲ３であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ１およびＲ２によって置換されており、
（ｉｉｉ）ＸおよびＹが、一緒になって、ＸおよびＹを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＺがＮまたはＣＲ４であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ２およびＲ３によって置換されており、または
（ｉｖ）ＹおよびＺが、一緒になって、ＹおよびＺを含有する環と縮合した５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、ＡがＮまたはＣＲ１であり、ＸがＮまたはＣＲ２であり、ここで、前記５もしくは６員の芳香族環、Ｎ含有芳香族複素環、またはＯ含有ヘテロシクロアルキル環は、Ｒ３およびＲ４によって置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはシクロプロピルであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＳＯ２Ｒ７ａ、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７ａおよびＮＲ７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７ａであり、ここで、各前記アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルコキシアリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、アルキルアリールオキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、独立に、Ｈ、メチル、ハロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
各Ｒ７およびＲ８が、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ７ａが、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
ＸがＣＲ２であり、
ＹがＣＲ３であり、
ＺがＣＲ４であり、
Ｒ１がＨであり、
Ｒ２が、Ｈ、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｈ、またはアルキルが１個もしくは複数のハロで置換されていてもよいアルコキシであり、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、請求項１において定義された通りである、
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはベンジルである、請求項４に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３がＨである、請求項５に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
式ＸＶＡの、請求項１に記載の化合物：
【化４】
［式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキル、フェノキシであるアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ６ａまたはＲ６ｂの一方はＨであり、他方は、Ｈ、メチル、フルオロメチル、フルオロまたはメトキシであり、
Ｒ５は、請求項１において定義された通りである］
および薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
式ＸＶＩＡの、請求項１に記載の化合物：
【化５】
［式中、
Ｒ２は、ベンジルであるアリールアルキルまたはアリールオキシであり、ここで、前記アリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアミノアルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＨまたはアルキルである］
および薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ３がＨまたはメチルである、請求項８に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ｂである、請求項３に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ５が
【化６】
である、請求項１０に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
急性神経および精神障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、認知機能障害（軽度認知機能障害を包含する）、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙攣および筋痙性（振戦を包含する）に関連する障害、てんかん、痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、精神病、統合失調症、統合失調症に関連する陰性症状、自閉症（自閉症スペクトラム障害を包含する）、双極性障害、鬱病（大鬱病性障害および治療抵抗性鬱病を包含するがこれらに限定されない）、鬱病に関連する認知機能障害、がん療法に関連する認知機能障害、不安神経症、気分障害、炎症性障害、敗血症、肝硬変、免疫応答回避に関連するがんおよび／または腫瘍、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性ジスキネジー、睡眠障害、注意欠陥／多動性障害、注意欠陥障害、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害、ならびに行為障害からなる群から選択される状態の哺乳動物における治療または予防のための方法であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、もしくは（３Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｒ）−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−８−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−５−クロロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−ブロモ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、ｒａｃ−３−アミノ−１−ヒドロキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、または（３Ｒ）−３−アミノ−１−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
前記化合物が、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記状態が、認知症、アルツハイマー病の認知欠損症状、アルツハイマー病の注意欠陥症状、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症またはＡＩＤＳ関連認知症、せん妄、健忘障害、心的外傷後ストレス障害、精神遅滞、学習障害（例えば、読書障害、算数障害、または書字表出障害）、注意欠陥／多動性障害、加齢関連認知低下、精神病に関連する認知欠損、または統合失調症に関連する認知欠損である、請求項１４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５３０１２９（Ｐ２０１２−５３０１２９Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５５８４（Ｐ２０１２−５１５５８４）
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２３４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６４８８
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月２６日（２０１０．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０５２３４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６４８８
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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