ＭＣＨアンタゴニストおよび肥満治療でのそれらの使用
【課題】ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物（これらは、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用の新規アンタゴニストである）、ならびにこのような化合物を調製する方法を開示している。これらの化合物は、本明細書中に記載される構造式Ｉあるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグで表わされる。別の実施態様では、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含有する製薬組成物、ならびにそれらを使用して、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を治療する方法を開示している。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）の化合物（これらは、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用の新規アンタゴニストである）、ならびにこのような化合物を調製する方法を開示している。これらの化合物は、本明細書中に記載される構造式Ｉあるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグで表わされる。別の実施態様では、本発明は、このようなＭＣＨアンタゴニストを含有する製薬組成物、ならびにそれらを使用して、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を治療する方法を開示している。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２００１年３月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／２７７，５８４号
に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用のアンタゴニスト、ならびに代謝障害お
よび摂食障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、一昔前に、真骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。非特許文献１で報告されているように、ＭＣＨが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食（食物摂取の低下）が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、ＭＣＨ作用のアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが提案された。特許文献１は、糖尿病または肥満を処置する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動改変剤の投与が関与しており、後者の一例は、ＭＣＨアンタゴニストである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０〜６７３ページ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１実施形態では、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する
。これらの化合物は、構造式Ｉあるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプ
ロドラッグで表わされる：
【０００７】
【化１０】
ここで、
ｍは、０〜３の数である；
ｎは、０〜３の数である；
ｍおよびｎは、同一または異なり得る；
Ｘ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
）またはＣＨ−（ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）である；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６である；
Ｘ４は、単結合、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ７であるか、またはＸ４がＮのとき、Ｒ２およ
びＸ４は、一緒に、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホ
リン、ピペラジン、チオモルホリン、または
【０００８】
【化１１】
を形成し、ここで、Ｘ４のＮは、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子であり、ここで
、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはシクロアルキルアルキルで置換できる；
Ａｒは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基である；
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラ
ジルまたはＲ４−ピリミジルである；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル（すなわち、シクロプロピルメチル）、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリ
ジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシドである；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換またはハロ置換（Ｃ１
〜Ｃ３）アルキルである；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、別個に、水素
、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−
ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基
または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得る；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置
換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシ、非置換またはハロ置換アルコキシカルボニル、非置換またはハロ置換ア
リール、非置換またはハロ置換ヘテロシクロアルキル、非置換またはハロ置換ヘテロアリ
ール、非置換またはハロ置換アラルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
ベンズイミダゾール、非置換またはハロ置換ヘテロアラルキル、非置換またはハロ置換Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あるか、またはここで、Ｒ５は、別個に、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ
２Ｎアルキル２、
【０００９】
【化１２】
である；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、各々は、別個に、水素、非置換またはハロ置換
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒に、４員〜７員環を形
成できる；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）
２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）
２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである。
【００１０】
１群の好ましい化合物には、以下である式Ｉの化合物がある：
ここで、Ｘ１は、ＣＨまたはＮである；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６である；
Ｘ４は、ＯまたはＮ−Ｒ７、好ましくは、Ｎ−Ｒ７である；
Ａｒは、１，４−フェニレンである；
Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、好ましくは、Ｒ４は、１個であり
、該フェニルまたはピリジルのメタ位で置換している；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８は、好ましくは、同一または異なり得る
１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、ハロゲン、ＣＦ３−または（Ｃ１〜Ｃ３）
アルコキシから選択される；
Ｒ３は、水素またはメチルである；
Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、水素、ハ
ロゲンまたはＣＮから選択される；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル
、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、水素である；そして
ｍおよびｎは、同一または異なり、０または１に等しい。
【００１１】
他の群の好ましい化合物には、以下である式Ｉの化合物がある：ここで、Ｘ２およびＲ
１は、上で定義したとおりである；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである；Ｘ４は、ＮＨである；
Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、そしてＲ４が、１個であり、該フェ
ニルまたはピリジルのメタ位で置換する；Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８
は、好ましくは、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、ハ
ロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−から選択される；Ｒ３は、水素また
はメチルである；Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別
個に、水素、ハロゲンまたはＣＮから選択される；Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロア
リール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルである；Ｒ６およびＲ７は、水素である；そしてｍおよびｎは、同一または異なり
、０または１に等しい。
【００１２】
さらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｘ２およびＲ１は、上で定
義したとおりである；Ａｒは、１，４−アリーレンである；Ｒ１は、Ｈである；Ｒ３は、
Ｈである；Ｘ１は、ＣＨである；Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである
；Ｘ４は、ＮＨである；ｎは、１であり、そしてｍは、１である；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３
）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、シクロプロピルメチル、４−モルホリニル
または２−メトキシエチルである；Ｒは、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルである
；そしてＲ２は、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，
４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジ
ル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニルである。
【００１３】
さらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｘ２およびＲ１は、上で定
義したとおりである；Ａｒは、１，４−アリーレンである；Ｒ１は、Ｈである；Ｒ３は、
Ｈである；Ｘ１は、ＣＨである；Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである
；Ｘ４は、ＮＨである；ｎは、１であり、そしてｍは、１である；Ｒ５は、ＣＨ３、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択される；Ｒ
は、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルである；そしてＲ２は、３，５−ジクロロフ
ェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジ
フルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、３−トリフルオロメチル−４−フ
ルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００１４】
さらに好ましい群の化合物には、表１の詳細な説明において以下で載せたものがある。
【００１５】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）を処置す
る薬学的組成物に関する。特に、本発明はまた、肥満を処置する薬学的組成物に関し、該
組成物は、肥満治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロ
ドラッグの薬学的に受容可能な塩およびそのための薬学的に受容可能な担体を含有する。
【００１６】
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式で表わされる化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロド
ラッグであって：
【化１】
ここで、
ｍは、０〜３の数であり；
ｎは、０〜３の数であり；
ｍおよびｎは、同一または異なり得；
Ｘ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
）またはＣＨ−（ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６であり；
Ｘ４は、単結合、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ７であるか、またはＸ４がＮのとき、Ｒ２およ
びＸ４は、一緒に結合して、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジン、ピロリジン
、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、または
【化２】
を形成し、ここで、Ｘ４のＮは、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子であり、ここで
、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個以上のアルキル、アリール、アラル
キルまたはシクロアルキルアルキルで置換され得；
Ａｒは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり；
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラ
ジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシド
であり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水
素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−
ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基
または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置
換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシ、非置換またはハロ置換アルコキシカルボニル、非置換またはハロ置換ア
リール、非置換またはハロ置換ヘテロシクロアルキル、非置換またはハロ置換ヘテロアリ
ール、非置換またはハロ置換アラルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
ベンズイミダゾール、非置換またはハロ置換ヘテロアラルキル、非置換またはハロ置換Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あるか、ここで、Ｒ５は、独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ
アルキル２、
【化３】
であり；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、各々は、独立して、水素、非置換またはハロ置
換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒に結合して
、４員〜７員環を形成し得；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）
２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）
２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６であり；
Ｘ４は、ＯまたはＮ−Ｒ７であり；
Ａｒは、１，４−フェニレンであり；
Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、このとき、Ｒ４は、１個であり、
該フェニルまたはピリジルのメタ位の置換基であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８は、同一または異なり得る１個〜３個の
置換基であり、各々は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ
から選択され；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、独立して、水素、
ハロゲンまたはＣＮから選択され；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル
、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素であるか、または一緒に結合して、イミダゾール環を形成し；
そして
ｍおよびｎは、同一または異なり、０または１に等しい、
化合物。
（項目３）
Ｘ３が、ＯまたはＮＨである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ４が、ＮＨである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒが、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、そしてＲ４が、１個であり、メタ
位の置換基である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８が、同一または異なり得る１個〜３個の
置換基であり、各々が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ
−から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、水素またはメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４が、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々が、独立して、水素、
ハロゲンまたはＣＮから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５が、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル
、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６およびＲ７が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６およびＲ７が、一緒に結合して、イミダゾロン環を形成し、ｍおよびｎが、同一ま
たは異なり、０または１に等しい、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ３が、ＮＨまたはＯであり、Ａｒが、１，４−フェニレンであ
り、ｍが、１であり、そしてｎが、１である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ａを有し：
【化４】
ここで、
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラ
ジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシド
であり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水
素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４
基または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ
基またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ
アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）
アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、ここで、Ｒ５は、
独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎアルキル２、
【化５】
であり；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）
２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）
２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ｂを有し：
【化６】
ここで、
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラ
ジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシド
であり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水
素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−
ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基
または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ
アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）
アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、ここで、Ｒ５は、
独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎアルキル２、
【化７】
から選択され；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）
２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）
２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、ここで、
Ａｒは、１，４−アリーレンであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｘ１は、ＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ４は、ＮＨであり；
ｎは、１であり、そしてｍは、１であり；
Ｒは、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルであり；
Ｒ２は、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジ
フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、３
−トリフルオロメチル−４−フルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニルであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、シクロプロピルメ
チル、４−モルホリニルまたは２−メトキシエチルである、
化合物。
（項目１６）
Ｒ５が、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからな
る群から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：
【化８】
（項目１８）
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の項目１に
記載の少なくとも１種の化合物を含有する、薬学的組成物。
（項目１９）
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、このような治療を必要とし
ている哺乳動物に、有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を
包含する、方法。
（項目２０）
摂食障害を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療
有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはそのプロドラッグ、または該化
合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
前記摂食障害が、過食症である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記代謝障害が、肥満である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
肥満に関連した障害を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動
物に、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはそのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する
、方法。
（項目２４）
前記肥満に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症および高血圧
症である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、項目１に記載の化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬、例えば
、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト、で
ある第二化合物；および
その薬学的に受容可能なキャリア、
を含む組成物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
（項目２６）
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、このような治療を必要としている哺乳動
物に以下：
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、項目１に記載の化合物、そのプロド
ラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合
物；および
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬、例えば
、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト、で
ある第二化合物、
を投与する工程を包含を包含し、
ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
（項目２７）
以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、項目１に記載の化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物；およ
び
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホス
ファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用
可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース
、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン
またはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパ
ミドである、第二化合物；および
その薬学的に受容可能なキャリア、
を含む組成物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
（項目２８）
治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的
に受容可能なキャリアを混ぜ合わせることにより製造される、薬学的組成物。
（項目２９）
薬学的組成物を製造する方法であって、項目１に記載の少なくとも１種の化合物およ
び少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
（項目３０）
項目１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ｃを有し、ここで、Ｒ、Ｒ２
、Ｒ５およびＲ７が、以下で定義される化合物：
【化９】
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＭＣＨアンタゴニストである化合物（これらは、構造式Ｉにより表わされる
）、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、これらの種々の部
分は、上で記述したとおりである。
【００１８】
式Ｉの本発明のアンタゴニストは、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物とし
て、投与できる。
【００１９】
他に述べられている場合以外、本明細書および請求の範囲全体を通じて、以下の定義が
適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されようと他の用語と組み合わせて使用
されようとに関わらず、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」
、ならびに「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２０】
上で使用したように、また、本明細書全体を通じて、以下の用語は、他に指示がなけれ
ば、以下の意味を有すると理解すべきである：
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００２１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の動物を意味する。
【００２２】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、そ
の鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の
中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の
中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個ま
たはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合される
ことを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有す
る基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル
基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得る
ことを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シア
ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シ
クロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからな
る群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素
基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素
原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子
を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝
とは、直鎖状のアルケニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル
、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その
鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「
置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これ
らは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ
、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から選択さ
れる。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルお
よび３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００２４】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素
基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素
原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子
を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝
とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル
、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その
鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適
切なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げら
れる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換
基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個
に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００２５】
「アルキレン」とは、２個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル
基を意味する。非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００２６】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約
１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール
基は、非置換であるか、その環上にて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一ま
たは異なり得る）で必要に応じて置換され得、各々は、別個に、アルキル、アリール、Ｏ
ＣＦ３、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アル
キルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロア
ルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキル
チオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ
１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−
からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別
個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切なア
リール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基は
また、１個またはそれ以上の炭素原子および１個またはそれ以上の酸素原子の組み合わせ
によって、その芳香環上の２個の隣接炭素を連結することにより、置換できる（例えば、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）。
【００２７】
「アリーレン」とは、２個の環炭素原子から水素原子を除去することにより芳香族炭化
水素から誘導された二価基を意味する。非限定的な例には、フェニレンなどが挙げられる
。
【００２８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５
個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その
環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単
独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有
する。この「ヘテロアリール」は、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個また
はそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要
に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテ
ロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ
）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。そのヘテロアリール基礎名称（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前のアザ、
オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子また
はイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必
要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適切なヘテロアリールの非限定的な例
には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる
。
【００２９】
「ヘテロアリーレン」とは、２個の環炭素原子から水素原子を除去することにより複素
環式芳香族化合物から誘導した二価基（例えば、ピリジン、ピロールなどから誘導した二
価基）を意味する。
【００３０】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびア
ルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有す
る。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレ
ニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。その親部分への結合
は、アルキルを介している。
【００３１】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルお
よびアリールは、先に定義したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキ
ル基を含有する。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリ
ルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００３２】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約
３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましい
シクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、その
環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一ま
たは異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘ
テロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アル
キルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ
、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ
−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる
群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水
素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切な単環式シク
ロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロペンチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−
デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３３】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ
、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００３４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または
臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００３５】
「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキルであって、ここで、そのアルキル上の１
個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている。
【００３６】
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約
３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、これは、
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。好ましいシクロアルケニル環は、約５
個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利
用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き
換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキ
ルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ
、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキ
ル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで
、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリール
およびアラルキルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的
な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。
適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。
【００３７】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約
３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これは、少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ
以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子）単独またはそ
の組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しな
い。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシ
クレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なく
とも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。こ
のヘテロシクレニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上
の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置
換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキル
アリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケ
ニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、
アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキル
チオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−および
Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異
なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選
択される。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応す
るＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な単環式ア
ザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒド
ロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなどが挙げられる。適切なオキサヘ
テロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラ
ニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、７
−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルがある。適切な単環式チアヘテロシクレニル
環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる
。
【００３８】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約
３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その
環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオ
ウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオ
ウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する
。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子と
して、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを
意味する。このヘテロシクリルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個また
はそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要
に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテ
ロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ
）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて
、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な
単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル
、モルホリニルなどが挙げられる。
【００３９】
「アリールシクロアルケニル」とは、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去す
ることにより縮合アリールおよびシクロアルケニル（これらは、本明細書中で定義した）
から誘導した基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルには、アリールがフェニ
ルであるものがあり、そのシクロアルケニルは、約５個〜約６個の環原子からなる。この
アリールシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそ
れ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応
じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ア
ルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロア
ラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラ
ルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ
）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。適切なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、１，２−ジ
ヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原
子を介している。
【００４０】
「シクロアルケニルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することに
より縮合アリールシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義されている）から誘導し
た基を意味する。適切なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、その親部分への結
合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルケニルについて本明細
書中で記述したとおりである。
【００４１】
「アリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去するこ
とにより縮合アリールおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）から誘
導した基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルには、アリールがフェニルである
ものがあり、そのシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子からなる。このアリールシ
クロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換
基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき
、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリー
ル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル
、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘ
テロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリー
ルスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、
ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ
１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異な
り得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択
される。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフチルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している
。
【００４２】
「シクロアルキルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することによ
り縮合アリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義されている）から誘導した基
を意味する。適切なシクロアルキルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳
香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で
記述したとおりである。
【００４３】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去
することにより縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義
した）から誘導した基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルには、そのヘ
テロアリールが約５個〜約６個の環原子からなり、そしてシクロアルキルが約５個〜約６
個の環原子からなるものがある。そのヘテロアリールの前のアザ、オキサまたはチアとの
接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞ
れ存在していることを意味する。このヘテロアリールシクロアルキルは、その環上にて、
この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり
得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラル
キル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカル
ボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキ
ルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、
アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロア
ルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ
１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から
選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、ア
ルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。このヘテロアリールシク
ロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに
酸化できる。適切なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、５，６，７，８
−テトラヒドロキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル
などが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００４４】
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去
することにより縮合ヘテロアリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義されてい
る）から誘導した基を意味する。適切なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は
、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、ヘテロアリールシクロ
アルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
【００４５】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよ
びアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル
基を含有する。適切なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−
ナフチレテニルが挙げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【００４６】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテ
ロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは
、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジル
メチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる
。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００４７】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、この
ヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラル
ケニルは、低級アルケニル基を含有する。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例に
は、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙
げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【００４８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に
定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切
なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエ
チルが挙げられる。
【００４９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）
−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキルＣ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ
（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基
は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ま
しいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル
、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げら
れる。
【００５０】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先
に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の
非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアロイル」とは、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのヘテ
ロアリール基は、先に記述したとおりである。適切な基の非限定的な例には、ニコチノイ
ルおよびピロール−２−イルカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニ
ルを介している。
【００５２】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記
述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素
を介して、隣接部分に結合している。
【００５３】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先
に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよ
びナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００５４】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基
は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジ
ルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は
、エーテル酸素を介している。
【００５５】
「アルキルアミノ」とは、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義した
アルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５６】
「アリールアミノ」とは、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義した
アリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５７】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に
記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチル
チオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオ
ウを介している。
【００５８】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に
記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよび
ナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００５９】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は
、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオ
である。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００６０】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルを介して隣接部分に連結したアルコキシ基
（これは、先に定義されている）を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的な例に
は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００６１】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切な
アリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキ
シカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００６２】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切な
アラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる
。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００６３】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には
、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニル
を介している。
【００６４】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基には
、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルフィニ
ルを介している。
【００６５】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への
結合は、スルホニルを介している。
【００６６】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への
結合は、スルフィニルを介している。
【００６７】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置
換を意味する。
【００６８】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だ
けでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を
包含すると解釈される。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プ
ロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し
、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉ
の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ
．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本
明細書中で参考として援用されている。
【００７０】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合
を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を
含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上
の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶
液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノ
レート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである
溶媒和物である。
【００７１】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳
動物（例えば、ヒト）を治療するのに有効な（それにより、所望の治療効果を生じる）本
発明の化合物の量を意味する。
【００７２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プ
ロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し
、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉ
の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．
Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ
Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌ
ｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ
Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、
本明細書中で参考として援用されている。
【００７３】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合
を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を
含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上
の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶
液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノ
レート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである
溶媒和物である。
【００７４】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式Ｉの化合物の
言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本
明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、
無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。それに加えて、式Ｉ
の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが
））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有する
とき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」と
の用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩
が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化
合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸また
は塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００７５】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ア
スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ク
エン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジ
グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩
、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペク
チニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリ
ン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、
本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これ
はまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに
、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている
酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜
２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；
およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉ
ｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ
）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７６】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リ
チウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネ
シウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシク
ロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレ
ンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド
、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））
が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキル
ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル
）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長
鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよび
ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【００７７】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であ
ると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊
離形状と等価であると考えられる。
【００７８】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例え
ば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全て
は、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００７９】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これ
らのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性
体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）
は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体
およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化
合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセ
ミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり
得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ
により定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッ
グ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈さ
れる。
【００８０】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１など）が、任意の成分または式Ｉにおい
て、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定
義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが
安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００８１】
Ｎ−オキシドは、Ｘ１、ＲまたはＲ２置換基に存在している第三級窒素上で、またはヘ
テロアリール環置換基にある＝Ｎ−上で形成でき、式Ｉの化合物に含まれる。
【００８２】
好ましい群の化合物には、表１で以下で列挙したものがある。
【００８３】
表１
【００８４】
【表１ａ】
【００８５】
【表１ｂ】
【００８６】
【表１ｃ】
【００８７】
【表１ｄ】
【００８８】
【表１ｅ】
【００８９】
【表１ｆ】
本発明の他の局面は、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒ
ト）に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは
上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することにより、上記哺乳
動物を治療する方法である。
【００９０】
式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ
／ｋｇ／日である。式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プ
ロドラッグの薬学的に受容可能な塩の特に好ましい投薬量は、約０．００１〜２５ｍｇ／
ｋｇ／日である。
【００９１】
本発明の他の局面は、肥満を治療する方法に関し、上記方法は、このような治療が必要
な哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、
または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包
含する。
【００９２】
本発明の他の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および拒食症）を治療
する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物
もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容
可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９３】
本発明の他の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療
有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物も
しくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９４】
本発明の他の局面は、セリュライトおよび脂肪の蓄積を治療する方法に関し、上記方法
は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ
、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を
包含する。
【００９５】
本発明の他の局面は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、
治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合
物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９６】
このＭＣＨ亜型に対する本発明の化合物の「直接」効果に加えて、体重減少の恩恵を受
ける疾患および病気（例えば、インシュリン抵抗、弱くなったグルコース耐性、ＩＩ型糖
尿病、高血圧症、高脂血症、心臓病、胆石、ある種の癌、および睡眠時無呼吸）がある。
【００９７】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物
もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可
能な担体とを含有する製薬組成物に関する。
【００９８】
本発明はまた、肥満を治療する製薬組成物に関し、これは、肥満治療量の式Ｉの少なく
とも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【００９９】
式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応図式で示した溶液相合
成または固相合成のいずれかを使用して、そしてＷＯ９８／０５２９２（その開示内容は
、本明細書中で参考として援用されている）で記述した方法を使用することにより、当業
者に公知の方法によって、生成できる。
【０１００】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語で呼ぶ場合がある：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；
ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）；
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；
酢酸エチル（ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ）；
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；
メタノール（ＭｅＯＨ）；
エタノール（ＥｔＯＨ）；
アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
酢酸（ＡｃＯＨ）；
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；
硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）
；
ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；
水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃまたはｔ−Ｂｏｃ）；
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；
融点（Ｍ．ｐｔ．）；
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）；
質量スペクトル分析（ＭＳ）；
ミリリットル（ｍＬ）；
グラム（ｇ）；
室温（周囲温度）約２５℃（ｒｔ）；
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（メチルア
ミノ）−２−ナフタレノールヘミ酒石酸塩（ＭＡＴ）；および
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）。
【０１０１】
式１ａの化合物（ここで、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＡｒは、１
，４−フェニレンである）は、スキーム１で記述した方法に従って調製される：
スキーム１
【０１０２】
【化１３】
Ｎ−Ｂｏｃケトン１（これは、メタノール／水中での炭酸カリウムを使った標準ＴＦＡ
−除去に続いてジ第三級ブチルジカーボネートでのＮ−保護により、Ｎ−ＴＦＡ前駆体（
その合成は、ｍ＝ｎ＝１について、ＷＯ９８／０５２９２で記述されている）から容易に
調製される）は、ウィッティヒオレフィン化に続いてハイドロボレーションおよび酸化に
かけられて、アルコール３が得られる。アリールボロン酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でアルコール
３をスズキカップリングすることに続いてビアリールアルコール中間体をイソシアネート
Ｒ２−ＮＣＯで処理すると、ビアリールカーバメート４が得られる。このビアリールカー
バメート４は、は、ＴＦＡで処理されて、Ｂｏｃ−保護基を除去し、得られたアミンは、
適当なアルデヒドまたはケトンを使う還元的アミノ化、ハロゲン化アルキルまたはアラル
キルを使う求核置換、ハロゲン化アシルを使うアシル化、またはスルホン化によりさらに
官能基化されて、ビアリールカーバメート１ａが得られる。あるいは、スキーム１での工
程順序は、このスズキカップリング反応がイソシアネートＲ２−ＮＣＯとの縮合後に起こ
るように、またはそれがＢｏｃ−保護基の除去および上記官能基化の後で最後の最後に実
行されるように、変えることができる。
【０１０３】
式１ｂの化合物（ここで、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ３は、ＮＨであり、そしてＡｒは、
１，４−フェニレンである）は、スキーム２で記述された方法に従って調製される：
スキーム２
【０１０４】
【化１４】
中間体３は、ジフェニルホスホリルアジドと反応され、続いて、この中間体アジドが還
元されて、アミン５が得られる。アミン５をイソシアネートＲ２−ＮＣＯと反応すること
に続いて、アリールボロン酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でスズキカップリングすると、ビアリール
尿素６が得られる。次いで、また、１ａの最終合成に関して、得られたアミンをＴＦＡで
Ｂｏｃ除去し、さらに官能基化すると、ビアリール尿素１ｂが得られる。
【０１０５】
式１ｃの化合物（ここで、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ３は、ＮＨであり、そしてＡｒは、１
，４−フェニレンである）は、スキーム３で記述した方法に従って調製される（ｍおよび
ｎは１である）：
スキーム３
【０１０６】
【化１５】
ピペラジン７および４−プロモベンズアルデヒドをチタンテトライソプロポキシドおよ
びシアン化ジエチルアルミニウムで還元的アルキル化すると、ジアステレオマーの混合物
として、シュトレッカーアミン８ａ〜ｂが得られる。８ａ〜ｂ中のＢｏｃ保護基は、ＴＦ
Ａで除去され、次いで、遊離したアミンは、適当なアルデヒドまたはケトンを使う還元的
アミノ化により、またはハロゲン化アルキルまたはアラルキルを使うアルキル化により、
官能基化される。そのシアノ基は、次いで、水素化アルミニウムリチウムで還元されて、
アミン９ａおよび９ｂが得られ、これらは、その段階で、分離できる。アミン９ａおよび
／または９ｂをイソシアネートＲ２−ＮＣＯと反応させることに続いて、アリールボロン
酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でスズキカップリングすると、ピペラジンビアリール尿素１ｃ〜ａお
よび／または１ｃ〜ｂが得られ、これらも、その段階で、分離できる。これらのジアステ
レオマーの分離は、それに続く合成の任意の段階（中間体９ａ〜ｂを含めて）で実行でき
る。このスキームの順序を変更することは、他の保護アミンの使用、または非保護アミン
７から出発するときの簡単化を含めて、当業者に明らかである。
【０１０７】
式１ｂの化合物の組合せライブラリはまた、スキーム４で示したように、固相化学作用
を使用して、調製できる。
【０１０８】
スキーム４
【０１０９】
【化１６】
中間体２０（これは、スキーム２の中間体５と類似の様式で調製される）のライブラリ
ーは、還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下にて、適当な固
相アルデヒド試薬２１（例えば、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ２−（４−ホルミル−３−メ
トキシフェノキシ）エチルポリスチレン）で処理されて、樹脂結合アミン２２が得られる
。これは、必要に応じて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、
イソシアネート２３ａまたはカルバモイルクロライド２３ｂのいずれかで処理されて、尿
素２４が得られる。その保護基は、フッ素で処理することにより除去され、得られた遊離
アミン２５は、スキーム１およびスキーム２で記述のように誘導体化されて、２６が得ら
れる。その生成物は、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、固体支
持体から除去される。その順序の変更は、代替保護基の使用を含めて、当業者に明らかと
なる。
【０１１０】
本発明の範囲内の代替機構経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１１１】
出発物質は、公知方法および／または調製の項で記述した方法により、調製される。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプタ拮抗活性を示し、これは、摂食障害（例えば、肥満お
よび過食症）および糖尿病を治療する医薬品活性と相関している。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプタ拮抗活性を示すように設計された試験手順で、薬理活
性を示す。これらの化合物は、薬学的に受容可能な用量で、非毒性である。
【０１１４】
（ＭＣＨレセプタ結合アッセイ）
４℃で１５分間にわたって細胞を５ｍＭ ＨＥＰＥＳに溶解することにより、ＭＣＨレ
セプタを発現するＣＨＯ細胞に由来の膜を調製した。細胞溶解物を遠心分離（１２．５０
００×ｇ、１５分間）し、そのペレットを５ｍＭ ＨＥＰＥＳで再懸濁した。各９６ウェ
ルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対して、
１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ）中にて、４℃で、５分間にわたって、細
胞膜１ｍｇをコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１０ｍｇとともにイン
キュベートした。この膜／ビーズ混合物を遠心分離し（１５００×ｇ、３．５分間）、そ
の上澄み液を吸引し、そのペレットを結合緩衝液１０ｍｌ中に再懸濁した。次いで、この
遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００ｌ）
を９６ウェルプレート（これは、５０ｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）お
よび５０ｍｌの適当な濃度の化合物（４×所望最終濃度）を含有する）に加えた。その結
合反応において、１Ｍ ＭＣＨを含有させることにより、非特異的結合を決定した。この
結合反応物を、室温で、２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵ
ＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データ
を分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｍを使用して、Ｋｉ値を決定した。
【０１１５】
本発明の化合物について、約０．０ｎＭ〜約１５００ｎＭの範囲のＭＣＨレセプタ結合
活性（Ｋｉ値）が観察された。本発明の化合物は、好ましくは、約０．１ｎＭ〜約２５０
ｎＭ、さらに好ましくは、約０．６ｎＭ〜約３０ｎＭ、最も好ましくは、約０．６ｎＭ〜
約２ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１１６】
本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または
該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、下記の他の化合物との組合せである。
【０１１７】
従って、本発明の他の局面は、肥満を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物（例
えば、ヒトの女性または男性）に、以下のａおよびｂを投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑
制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタ
ゴニスト）である。ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１１８】
本発明はまた、以下を含む組成物の治療有効量を含有する製薬組合せ組成物に関する：
第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；第二化合物であって、該第二化
合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメテ
ィック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）である；および／または必要に応じ
て、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１１９】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．第一投薬形状での、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物ま
たは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクル
または希釈剤；
ｂ．第二投薬形状での、一定量の肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３
アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）、および
薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二
化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１２０】
上記組合せ方法、組合せ組成物および組合せキットにおいて好ましい肥満抑制薬および
／または食欲抑制薬（単独でまたはそれらの任意の組合せで）には、以下がある：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン
、コレシストキニン−Ａ（本明細書中以下において、ＣＣＫ−Ａと称する）アゴニスト、
モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交換神経様作用因子（例
えば、デキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば
、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、
メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニ
ン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以下において「レプチン」
と称する）レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉ
ｎ）アンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少因子（例えば、オリス
タト（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒド
ロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニスト
およびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコ
ルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプター（例えば、
エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ））および線毛神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘ
ｏｋｉｎｅ））が挙げられる。
【０１２１】
本発明の別の局面は、糖尿病を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物（例えば、
ヒトの女性または男性）に、以下のａおよびｂを投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質
チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（
経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリンミメティック、メトホル
ミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾ
ン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリド
またはクロルプロパミドである；ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生
じる。
【０１２２】
本発明はまた、以下を含む組成物の治療有効量を含有する製薬組成物に関する：第一化
合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物また
は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および第二化合物であって、該第二化
合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビト
ールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチ
ジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて
）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子
（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、
スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；および必要に
応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１２３】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．第一投薬形状での、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物ま
たは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクル
または希釈剤；
ｂ．第二投薬形状での、一定量のアルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホ
リラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファタ
ーゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能な
インシュリン製剤を含めて）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース
、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン
またはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパ
ミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二
化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１２４】
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可
能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性
顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％
〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり
、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースがあ
る。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使
用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅ
ｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏ
ｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。
【０１２５】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用
に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液およ
び乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内
投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１２６】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬
学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得
る。
【０１２７】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するよう
に向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液
が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリー
ム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当
該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１２９】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１３０】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は
、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズ
の単位用量に細分される。
【０１３１】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ
、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変え
られるか調整され得る。
【０１３２】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり
得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投
薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１３３】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患
者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担
当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜
４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約５
０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１３４】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、
本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造
は、当業者に明らかであり得る。
【０１３５】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２
００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ
−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、プロトン数、多重度、および括弧で示したヘ
ルツにおいて、結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告さ
れる。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ａ
ＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを使用し
て、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流
れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．
５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンが与えられる
。
【実施例】
【０１３６】
（実施例１）
【０１３７】
【化１７】
この化合物（化合物１）は、スキーム１に従って調製した。
【０１３８】
実施例１−Ａ：メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（４３．２ｇ；１２１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎヘ
キサン溶液（７５．６ｍｌ；１２１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃まで暖め、５分間
攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。ブロモケトン１（ｍおよびｎ＝１；４０．０ｇ
；１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を室温まで暖めた。
３０分後、その粗製物をＥｔ２Ｏおよび水に注ぎ、半飽和ブライン、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして油状になるまで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８５：１５）で溶出する）で精製すると、
３１．４ｇ（７９％）の無色オレフィン２が得られた。
【０１３９】
実施例１−Ｂ：オレフィン２（２１．０ｇ；５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液
に、０℃で、９−ＢＢＮの０．５Ｎ ＴＨＦ溶液（１９８ｍｌ）を加え、その反応物を、
窒素下にて、２時間還流した。冷却した混合物を濃縮し、０℃にて、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの
１：１混合物（１４０ｍｌ）でゆっくりと処理し、続いて、３０分後、３０％Ｈ２Ｏ２水
溶液（１４０ｍｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、その最終溶液のＥｔＯＨを濃縮
し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせ
た有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７：３〜１：１）を溶出する）にかけて
、１７．６ｇ（８４％）の無色ブロモアルコール３を得た。
【０１４０】
実施例１−Ｃ：ＤＭＥ（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中のブロモアルコール３
（６００ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（３１０ｍｇ；２．１
０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（６００ｍｇ
）の混合物を、７２℃で、５時間加熱した。冷却した溶液を０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し
、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そ
の粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（
８：２〜１：１）を溶出する）にかけて、４４０ｍｇ（６７％）のビアリールアルコール
を得た。
【０１４１】
実施例１−Ｄ：ＴＨＦ（５ｍｌ）中のビアリールアルコール（５６０ｍｇ；１．３８ｍ
ｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（３２０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（０．２ｍＬ；１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩攪拌
した。その溶媒を濃縮することに続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（こ
れは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４）で溶出する）で精製して、６００ｍｇ（
７３％）のビアリールカーバメート４を得た。
【０１４２】
実施例１−Ｅ：ビアリールカーバメート４（３５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）お
よびＴＦＡ（１ｍｌ）溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで、濃縮した。その粗製物を
１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、そして濃縮して、２８０ｍｇ（９６％）のビアリールカーバメートアミンを得た。
【０１４３】
実施例１−Ｆ：ビアリールカーバメートアミン（３０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、３７
％水性ホルムアルデヒド（５０μｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（４００ｍｇ）およびトリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．５ｍｌ）溶液を
、室温で、一晩攪拌した。その混合物をＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）でクエンチし、１５分後
に、０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは
、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶出する）で精製して、遊離塩基として、８．５ｍ
ｇの生成物１ａを得た。Ｅｔ２Ｏで倍散すると、発泡体として、８．８ｍｇの塩酸塩が得
られた：
【０１４４】
【化１８】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
（表２）
【０１４５】
【表２】
（実施例２）
【０１４６】
【化１９】
実施例２−Ａ：実施例１−Ｄ（２６０ｍｇ）で得たビアリールカーバメート４を、Ｃｈ
ｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム上キラルＨＰＬＣ（これは、ヘキサン／イソプロパノール９：
１）にかけて、順に、以下の溶出物を得た：（ｉ）鏡像異性体Ａ １０ａ（１３０ｍｇ）
；（ｉｉ）鏡像異性体Ｂ １０ｂ（１３０ｍｇ）。
【０１４７】
実施例２−Ｂ：実施例１−Ｅ〜１−Ｆの工程の手順を鏡像異性体１０ａに適用して、最
終化合物を得た：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５０８．１５５４。
【０１４８】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１４９】
（表３）
【０１５０】
【表３】
（実施例３）
【０１５１】
【化２０】
この化合物（化合物８）は、図式２に従って調製した。
【０１５２】
実施例３−Ａ：ブロモフェノールアルコール３（１５．４ｇ；４１．５ｍｍｏｌ）およ
びトリフェニルホスフィン（１１．０ｇ；４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に
、水浴中にて、アゾジカルボン酸ジエチル（６．６１ｍｌ；４２ｍｍｏｌ）を加え、続い
て、ジフェニルホスホリルアジド（９．０３ｍｌ；４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そ
の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、水（３０ｍｌ）に続いて、トリフェニルホ
スフィン（２２ｇ；８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、窒素下にて、一晩還流した。
ＴＨＦ溶媒を蒸発させ、得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物を、シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５
：５：０〜９０：１０：１で溶出する）に供して、８．１ｇ（５１％）のブロモアミン５
を得た。
【０１５３】
実施例３−Ｂ：ブロモアミン５（４．６ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフ
ェニルイソシアネート（２．３５ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
７ｍＬ；５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混
合物を０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥
した。その溶媒を濃縮し、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、
ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１）で溶出する）で精製すると、３．２ｇ（５４％
）のブロモ尿素が得られた。
【０１５４】
実施例３−Ｃ：ＤＭＥ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中のブロモ尿素（１．４ｇ；２．
４０ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．４５ｇ；３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４（０．５６ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ）の混合物を、７５℃で、一晩加熱
した。冷却した溶液を０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）からＡｃＯＥｔまでで溶出
する）に供して、１．１０ｇ（８５％）のビアリール尿素６を得た。
【０１５５】
実施例３−Ｄ：ビアリール６（１．１０ｇ）中のＢｏｃ−保護基の除去を、実施例１−
Ｅと同様に進行させて、０．９５ｇのビアリール尿素アミンを得た。
【０１５６】
実施例３−Ｅ：ビアリール尿素アミン（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ
メチルエーテル（３２ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ；０．４
２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ中にて、４０℃で、一晩加熱した。冷却した溶液を０
．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出し
た。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲル分取フ
ラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９：１：
０．２で溶出する）で精製して、Ｅｔ２Ｏ中で倍散した後、３９．２ｍｇの塩酸塩１ｂを
得た。
【０１５７】
【化２１】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１５８】
（表４）
【０１５９】
【表４】
（実施例４）
【０１６０】
【化２２】
実施例４−Ａ：適切な試薬と共に、実施例３−Ａ〜３−Ｃの工程の手順をアミン５に適
用して、中間体６を得た：この中間体（５２５ｍｇ）のキラルＨＰＬＣでの精製は、Ｃｈ
ｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（これは、ヘキサン／イソプロパノール８：２で溶出する）で
実行して、順に、以下の溶出物を得た：（ｉ）鏡像異性体Ａ １１ａ（２５０ｍｇ）；（
ｉｉ）鏡像異性体Ｂ １１ｂ（２５０ｍｇ）。
【０１６１】
実施例４−Ｂ：適切な試薬と共に、実施例１−Ｅ〜１−Ｆの工程の手順を鏡像異性体１
１ａに適用して、最終化合物を得た：
【０１６２】
【化２３】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１６３】
（表５）
【０１６４】
【表５】
（実施例５）
【０１６５】
【化２４】
これらの化合物を、図式３に従って調製した。
【０１６６】
実施例５−Ａ：４−ブロモベンズアルデヒド（１４．８ｇ；８０ｍｍｏｌ）、Ｎ４−Ｂ
ｏｃ保護（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１６．１ｇ；８０ｍｍｏｌ）（これは、市販の
（Ｓ）−２−メチルピペラジンと、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）フタルイミドとを
反応させることにより、調製した）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５．６ｍ
ｌ；８６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５０ｍｌ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物
を、トルエン（１４２ｍｌ）中のシアン化ジエチルアルミニウム（１Ｎ）で慎重に処理し
、そして７５℃で、４時間攪拌した。冷却した溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（１：１
）で希釈し、そしてセライトを加え、続いて、水（３０ｍｌ）を滴下した。得られたスラ
リーをセライトで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（こ
れは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶出する）で精製して、オイルとして、２３．
３ｇ（７４％）のジアステレオマー８ａ〜ｂの混合物を得た。
【０１６７】
実施例５−Ｂ：８ａ〜ｂ（１２．１７ｇ；３１０ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ−保護基の除去
を、実施例１−Ｅと同様に進行させて、ジアステレオマー混合物として、９．５ｇ（１０
０％）の遊離アミンを得た。
【０１６８】
実施例５−Ｃ：遊離アミン（４．０ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）をプロピオンアルデヒドで
ピペラジンＮ−官能化するのに続いて、実施例１−Ｆで記述したものと類似の手順により
、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）からＡｃＯ
Ｅｔまでで溶出する）後、４．３ｇ（９３％）のブロモシアノ中間体のジアステレオマー
混合物を得た。
【０１６９】
実施例５−Ｄ：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のブロモシアノ中間体（４．３ｇ；１２．８ｍｍ
ｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（３８．４ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｎ）を
ゆっくりと加え、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート（１．７３ｍｌ；１４．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その最終溶液を、氷冷２Ｎ Ｈ２Ｓ
Ｏ４にゆっくりと注ぎ、１時間攪拌し、次いで、３Ｎ ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ２
Ｃｌ２で抽出した。濃縮後、その粗製物をシリカゲルプラグ（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ（９：１〜７：３）で溶出する）に通して、オイルとして、２．０ｇ（５０％）の
ジアステレオマー９ａ〜ｂの混合物を得た。
【０１７０】
実施例５−Ｅ：９ａ〜ｂ（２．０ｇ；５．９ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロ
ン酸のスズキカップリングを、実施例１−Ｃと同様に進行させて、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）後、ジア
ステレオマーの混合物として、１．５４ｇ（７４％）のビアリールアミンを得た。
【０１７１】
実施例５−Ｆ：ビアリールアミンジアステレオマー混合物（１５０ｍｇ；０．４１ｍｍ
ｏｌ）と４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの反応を、実
施例３−Ｂと同様に進行させた。シリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＡｃＯＥｔ（７：３）で溶出する）により精製して、順に、以下の溶出物を得た：
塩酸塩として、第一１ｃ〜ａ（これは、仮に、その（Ｓ，Ｓ）立体配置に割り当てた）（
２２．３ｍｇ）：
【０１７２】
【化２５】
塩酸塩として、第二１ｃ〜ｂ（これは、仮に、その（Ｒ，Ｓ）立体配置に割り当てた）（
１２４．５ｍｇ）：
【０１７３】
【化２６】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した（注記：仮の鏡像異性の割り当て
は、ＮＭＲデータおよびＴＬＣ特性の比較に基づいて行った）。
【０１７４】
（表６）
【０１７５】
【表６】
（実施例６）
【０１７６】
【化２７】
実施例６−Ａ：アミン５（３２５ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）
溶液に、０℃で、ピリジン（１０２μＬ；１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフ
ルオロ酢酸（１３１μＬ；０．９３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌し
た。その粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ（９５：５〜９：１）で溶出する）で精製して、３００ｍｇ（７５％）のト
リフルオロアセトアミドを得た。
【０１７７】
実施例６−Ｂ：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリフルオロアセトアミド（３００ｍｇ；０．６
３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＮａＨの６０％鉱油分散液（５０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）で
処理し、続いて、Ｍｅｌ（６０μＬ；０．９４ｍｍｏｌ）で処理して、その反応物を、室
温で、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、その残留物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、
その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ
（４：１〜１：１）で溶出する）で精製して、２００ｍｇ（６５％）のＮ−メチルトリフ
ルオロアセトアミドを得た。
【０１７８】
実施例６−Ｃ：Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ
）および炭酸カリウム（２８２ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（
１ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。ＭｅＯＨを濃縮した後、その混合物を水で希釈
し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１９０ｍｇ（１００％）のＮ−メ
チルアミン１２を得た。
【０１７９】
実施例６−Ｄ：適切な試薬と共に、実施例３−Ｂ〜３−Ｅの工程の手順をＮ−メチルア
ミン１２に適用して、その最終化合物を得た。
【０１８０】
【化２８】
（実施例７）
【０１８１】
【化２９】
実施例７−Ａ：Ｂｏｃ２Ｏ（２４０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３
ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ
２中のアミン５（３００ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、
１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中のインドリン（２０５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、
その反応物を、一晩攪拌した。その粗製混合物を０．２Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ
２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濃縮し、その粗製物を分取シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥ
ｔ（７：３）で溶出する）で精製して、２２７ｍｇ（５５％）のインドリン尿素１３を得
た。
【０１８２】
実施例７−Ｂ：適切な試薬と共に、実施例３−Ｃ〜３−Ｅの工程の手順をインドリン尿
素１３に適用して、その最終化合物を得た。
【０１８３】
【化３０】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
（表７）
【０１８４】
【表７】
（調製１：４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
（１７））
【０１８５】
【化３１】
調製１−Ａ：中間体３（５．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）（これは、実施例１−Ａおよび
１−Ｂで記述されている）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。トリフ
ェニルホスフィン（４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびアゾカルボン酸ジエチル（２．６９
ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。ジフェニルホスホリルアジド（４．２ｇ、１５．３ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にて、溶
媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４ ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−［２−アジド−１−（
４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸第三級ブチル１３（２．５ｇ、６．
１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）４０９．１ＭＨ＋。
【０１８６】
調製１−Ｂ：塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ、６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）溶液
を、４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸第三
級ブチル１３（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１時
間攪拌した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェ
ニル）エチル］ピペリジン塩酸塩１４を含有する残留物を、５０％ｖ／ｖテトラヒドロフ
ラン水溶液（６８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）お
よび炭酸２−（トリメチルシリル）エチルｐ−ニトロフェニル（１．７４ｇ、６１．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌した、減圧下にて、有機溶媒
を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ
びブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を
蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル
−ヘキサン（１：５ ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−［２−アジド−１−（４−
ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１５（
２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）４５４．１
ＭＨ＋。
【０１８７】
調製１−Ｃ：４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカル
ボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１５（４．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン−水（１０：１ ｖ／ｖ）溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（４．９７
ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下にて攪拌し、そして還流
下にて、一晩加熱した。減圧下にて、有機溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを加えた。
その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。４−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニ
ル）エチル］ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１６を含有する残留
物を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解した。ジカルボン酸ジ−第三級ブチル（
２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌した、減
圧下にて、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（こ
れは、酢酸エチル−ヘキサン（１：６ ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−｛２−［
（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−（４−ブロモフェニル）エチル｝ピペリジ
ンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１７（４．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を得た
。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）５２８．１ＭＨ＋。
【０１８８】
（実施例８：２７型化合物のライブラリの調製）
【０１８９】
【化３２】
実施例８−Ａ；調製１から得た４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
］−１−（４−ブロモフェニル）エチル｝ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル
）エチル１７（２．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２８ｍＬ）溶液に、飽
和炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）、ボロン酸１８（７．３ｍｍｏｌ）および［１，１
’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６ｇ
、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流下にて、４時間加熱した。減圧
下にて、有機溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。その有機層を、水およびブライン
で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた
。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１９を得た。
【０１９０】
実施例８−Ｂ：化合物１９（４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温
で、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を
、減圧下にて、一晩加熱した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを加えた
。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。化合物２０を含有する残留物を、さらに精
製することなく、次の反応で使用した。
【０１９１】
実施例８−Ｃ：この固相合成を、反応容器（ＩＲＯＲＩ Ｍｉｎｉｋａｎ（登録商標）
）（これは、多孔性ポリプロピレンカプセルから作成した）で行った。アルデヒド樹脂２
１（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポ
リスチレン）（０．０１８ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩、化合物２０（０．０３６ｍｍｏ
ｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸−テトラヒ
ドロフラン（１：９ ｖ／ｖ）溶液で処理した。この樹脂を、メタノール−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１：５ ｖ／ｖ）（４回）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
回）で洗浄して、樹脂結合化合物２２を得た。
【０１９２】
実施例８−Ｄ：樹脂結合化合物２２を、室温で、一晩、置換イソシアネート２３ａ（０
．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で処理した。この樹脂を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（４回）およびテトラヒドロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結
合化合物２４を得た。別の方法として、樹脂結合化合物２２を、室温で、一晩、置換カル
バミルクロライド２３ｂ（０．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．
３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で処理した。この樹脂を、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４回）およびテトラヒドロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結合
化合物２４を得た。
【０１９３】
実施例８−Ｅ：樹脂結合化合物２４を、室温で、２時間にわたって、テトラブチルアン
モニウムフルオライドの１Ｎテトラヒドロフラン溶液で処理した。この樹脂をテトラヒド
ロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結合化合物２５を得た。
【０１９４】
実施例８−Ｆ：樹脂結合化合物２５を、室温で、一晩、アルデヒドまたはケトン（０．
１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸
−テトラヒドロフラン（１：１９ ｖ／ｖ）溶液で処理した。この樹脂を、メタノール−
テトラヒドロフラン（１：５ ｖ／ｖ）（４回）、テトラヒドロフラン（４回）およびジ
クロロメタン（４回）で処理して、樹脂結合化合物２６を得た。
【０１９５】
実施例８−Ｇ：樹脂結合化合物８０１Ｄを、室温で、２０分間にわたって、トリフルオ
ロ酢酸−水−ジクロロメタン（３８：２：６０ ｖ／ｖ）溶液３ｍＬで処理した。その濾
液を酢酸１ｍＬに加え、その溶液を、真空遠心で濃縮して、化合物２７を得た。
【０１９６】
上記手順を使用して、以下の化合物のライブラリを調製した：
【０１９７】
【化３３】
【０１９８】
【表８】
【背景技術】
【０００１】
本願は、２００１年３月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／２７７，５８４号
に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）用のアンタゴニスト、ならびに代謝障害お
よび摂食障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
ＭＣＨ（環状ペプチド）は、一昔前に、真骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。非特許文献１で報告されているように、ＭＣＨが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食（食物摂取の低下）が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、ＭＣＨ作用のアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが提案された。特許文献１は、糖尿病または肥満を処置する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動改変剤の投与が関与しており、後者の一例は、ＭＣＨアンタゴニストである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，９０８，８３０号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｓｈｉｍａｄａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９６巻（１９９８年１２月１７日）、６７０〜６７３ページ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１実施形態では、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する
。これらの化合物は、構造式Ｉあるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプ
ロドラッグで表わされる：
【０００７】
【化１０】
ここで、
ｍは、０〜３の数である；
ｎは、０〜３の数である；
ｍおよびｎは、同一または異なり得る；
Ｘ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
）またはＣＨ−（ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）である；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６である；
Ｘ４は、単結合、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ７であるか、またはＸ４がＮのとき、Ｒ２およ
びＸ４は、一緒に、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホ
リン、ピペラジン、チオモルホリン、または
【０００８】
【化１１】
を形成し、ここで、Ｘ４のＮは、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子であり、ここで
、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはシクロアルキルアルキルで置換できる；
Ａｒは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基である；
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラ
ジルまたはＲ４−ピリミジルである；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル（すなわち、シクロプロピルメチル）、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリ
ジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシドである；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換またはハロ置換（Ｃ１
〜Ｃ３）アルキルである；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、別個に、水素
、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−
ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基
または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得る；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置
換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシ、非置換またはハロ置換アルコキシカルボニル、非置換またはハロ置換ア
リール、非置換またはハロ置換ヘテロシクロアルキル、非置換またはハロ置換ヘテロアリ
ール、非置換またはハロ置換アラルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
ベンズイミダゾール、非置換またはハロ置換ヘテロアラルキル、非置換またはハロ置換Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あるか、またはここで、Ｒ５は、別個に、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ
２Ｎアルキル２、
【０００９】
【化１２】
である；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、各々は、別個に、水素、非置換またはハロ置換
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒に、４員〜７員環を形
成できる；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）
２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）
２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである。
【００１０】
１群の好ましい化合物には、以下である式Ｉの化合物がある：
ここで、Ｘ１は、ＣＨまたはＮである；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６である；
Ｘ４は、ＯまたはＮ−Ｒ７、好ましくは、Ｎ−Ｒ７である；
Ａｒは、１，４−フェニレンである；
Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、好ましくは、Ｒ４は、１個であり
、該フェニルまたはピリジルのメタ位で置換している；
Ｒ１は、水素である；
Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８は、好ましくは、同一または異なり得る
１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、ハロゲン、ＣＦ３−または（Ｃ１〜Ｃ３）
アルコキシから選択される；
Ｒ３は、水素またはメチルである；
Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、水素、ハ
ロゲンまたはＣＮから選択される；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル
、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、水素である；そして
ｍおよびｎは、同一または異なり、０または１に等しい。
【００１１】
他の群の好ましい化合物には、以下である式Ｉの化合物がある：ここで、Ｘ２およびＲ
１は、上で定義したとおりである；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである；Ｘ４は、ＮＨである；
Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、そしてＲ４が、１個であり、該フェ
ニルまたはピリジルのメタ位で置換する；Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８
は、好ましくは、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別個に、ハ
ロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−から選択される；Ｒ３は、水素また
はメチルである；Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、別
個に、水素、ハロゲンまたはＣＮから選択される；Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロア
リール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルである；Ｒ６およびＲ７は、水素である；そしてｍおよびｎは、同一または異なり
、０または１に等しい。
【００１２】
さらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｘ２およびＲ１は、上で定
義したとおりである；Ａｒは、１，４−アリーレンである；Ｒ１は、Ｈである；Ｒ３は、
Ｈである；Ｘ１は、ＣＨである；Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである
；Ｘ４は、ＮＨである；ｎは、１であり、そしてｍは、１である；Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３
）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、シクロプロピルメチル、４−モルホリニル
または２−メトキシエチルである；Ｒは、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルである
；そしてＲ２は、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，
４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジ
ル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニルである。
【００１３】
さらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｘ２およびＲ１は、上で定
義したとおりである；Ａｒは、１，４−アリーレンである；Ｒ１は、Ｈである；Ｒ３は、
Ｈである；Ｘ１は、ＣＨである；Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５である；Ｘ３は、ＯまたはＮＨである
；Ｘ４は、ＮＨである；ｎは、１であり、そしてｍは、１である；Ｒ５は、ＣＨ３、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択される；Ｒ
は、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルである；そしてＲ２は、３，５−ジクロロフ
ェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジ
フルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、３−トリフルオロメチル−４−フ
ルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００１４】
さらに好ましい群の化合物には、表１の詳細な説明において以下で載せたものがある。
【００１５】
本発明はまた、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）を処置す
る薬学的組成物に関する。特に、本発明はまた、肥満を処置する薬学的組成物に関し、該
組成物は、肥満治療量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロ
ドラッグの薬学的に受容可能な塩およびそのための薬学的に受容可能な担体を含有する。
【００１６】
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の構造式で表わされる化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロド
ラッグであって：
【化１】
ここで、
ｍは、０〜３の数であり；
ｎは、０〜３の数であり；
ｍおよびｎは、同一または異なり得；
Ｘ１は、ＣＨ、ＮまたはＣ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
）またはＣＨ−（ＣＨ２Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６であり；
Ｘ４は、単結合、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−Ｒ７であるか、またはＸ４がＮのとき、Ｒ２およ
びＸ４は、一緒に結合して、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジン、ピロリジン
、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、または
【化２】
を形成し、ここで、Ｘ４のＮは、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子であり、ここで
、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、１個以上のアルキル、アリール、アラル
キルまたはシクロアルキルアルキルで置換され得；
Ａｒは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり；
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラ
ジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシド
であり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水
素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−
ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基
または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置
換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換またはハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシ、非置換またはハロ置換アルコキシカルボニル、非置換またはハロ置換ア
リール、非置換またはハロ置換ヘテロシクロアルキル、非置換またはハロ置換ヘテロアリ
ール、非置換またはハロ置換アラルキル、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
ベンズイミダゾール、非置換またはハロ置換ヘテロアラルキル、非置換またはハロ置換Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あるか、ここで、Ｒ５は、独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ
アルキル２、
【化３】
であり；
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、各々は、独立して、水素、非置換またはハロ置
換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒に結合して
、４員〜７員環を形成し得；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）
２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）
２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮ−Ｒ６であり；
Ｘ４は、ＯまたはＮ−Ｒ７であり；
Ａｒは、１，４−フェニレンであり；
Ｒは、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、このとき、Ｒ４は、１個であり、
該フェニルまたはピリジルのメタ位の置換基であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８は、同一または異なり得る１個〜３個の
置換基であり、各々は、独立して、ハロゲン、ＣＦ３−または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ
から選択され；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々は、独立して、水素、
ハロゲンまたはＣＮから選択され；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル
、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、水素であるか、または一緒に結合して、イミダゾール環を形成し；
そして
ｍおよびｎは、同一または異なり、０または１に等しい、
化合物。
（項目３）
Ｘ３が、ＯまたはＮＨである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ４が、ＮＨである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒが、Ｒ４−フェニルまたはＲ４−ピリジルであり、そしてＲ４が、１個であり、メタ
位の置換基である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２が、Ｒ８−フェニルであり、ここで、Ｒ８が、同一または異なり得る１個〜３個の
置換基であり、各々が、独立して、ハロゲン、ＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｏ
−から選択される、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３が、水素またはメチルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４が、同一または異なり得る１個〜３個の置換基であり、各々が、独立して、水素、
ハロゲンまたはＣＮから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５が、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シクロプロピルメチル
、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルまたはＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６およびＲ７が、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６およびＲ７が、一緒に結合して、イミダゾロン環を形成し、ｍおよびｎが、同一ま
たは異なり、０または１に等しい、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ３が、ＮＨまたはＯであり、Ａｒが、１，４−フェニレンであ
り、ｍが、１であり、そしてｎが、１である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ａを有し：
【化４】
ここで、
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラ
ジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシド
であり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水
素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４
基または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ
基またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ
アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）
アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、ここで、Ｒ５は、
独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎアルキル２、
【化５】
であり；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）
２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）
２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ｂを有し：
【化６】
ここで、
Ｒは、Ｒ４−フェニル、Ｒ４−ピリジル、Ｒ４−ピリジル−Ｎ−オキシド、Ｒ４−ピラ
ジルまたはＲ４−ピリミジルであり；
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−ピリジル−Ｎ−オキシド
であり；
Ｒ３は、水素、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは非置換もしくはハロ置換（Ｃ
１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ４およびＲ８は、同一または異なり得、０個〜３個であり得、各々は、独立して、水
素、−（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−
ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキレンＯ−およびＮＯ２からなる群から選択されるか、または２個の隣接Ｒ４基
または２個の隣接Ｒ８基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ５は、水素、非置換またはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ
アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキレン（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）
アルキレンＮ（Ｒ９）２、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、ここで、Ｒ５は、
独立して、ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎアルキル２、
【化７】
から選択され；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ
７）シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−Ｎ（Ｒ９）
２部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−Ｎ（Ｒ９）
２のＮは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのＮである、
化合物。
（項目１５）
項目１に記載の化合物であって、ここで、
Ａｒは、１，４−アリーレンであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｘ１は、ＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ５であり；
Ｘ３は、ＯまたはＮＨであり；
Ｘ４は、ＮＨであり；
ｎは、１であり、そしてｍは、１であり；
Ｒは、３−シアノフェニルまたは３−ピリジルであり；
Ｒ２は、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジ
フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジル、３
−トリフルオロメチル−４−フルオロメチルまたは３−フルオロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニルであり；そして
Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、シクロプロピルメ
チル、４−モルホリニルまたは２−メトキシエチルである、
化合物。
（項目１６）
Ｒ５が、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからな
る群から選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
以下からなる群から選択される、項目１に記載の化合物：
【化８】
（項目１８）
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の項目１に
記載の少なくとも１種の化合物を含有する、薬学的組成物。
（項目１９）
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、このような治療を必要とし
ている哺乳動物に、有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物を投与する工程を
包含する、方法。
（項目２０）
摂食障害を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療
有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはそのプロドラッグ、または該化
合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
前記摂食障害が、過食症である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記代謝障害が、肥満である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
肥満に関連した障害を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動
物に、治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物またはそのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する
、方法。
（項目２４）
前記肥満に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症および高血圧
症である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、項目１に記載の化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物；
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬、例えば
、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト、で
ある第二化合物；および
その薬学的に受容可能なキャリア、
を含む組成物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
（項目２６）
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、このような治療を必要としている哺乳動
物に以下：
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、項目１に記載の化合物、そのプロド
ラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合
物；および
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬、例えば
、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト、で
ある第二化合物、
を投与する工程を包含を包含し、
ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
（項目２７）
以下：
第一化合物であって、該第一化合物は、項目１に記載の化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物；およ
び
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホス
ファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用
可能なインシュリン調製物を含む）、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース
、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン
またはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパ
ミドである、第二化合物；および
その薬学的に受容可能なキャリア、
を含む組成物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
（項目２８）
治療有効量の項目１に記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の薬学的
に受容可能なキャリアを混ぜ合わせることにより製造される、薬学的組成物。
（項目２９）
薬学的組成物を製造する方法であって、項目１に記載の少なくとも１種の化合物およ
び少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
（項目３０）
項目１に記載の化合物であって、該化合物が、式Ｉｃ−ｃを有し、ここで、Ｒ、Ｒ２
、Ｒ５およびＲ７が、以下で定義される化合物：
【化９】
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＭＣＨアンタゴニストである化合物（これらは、構造式Ｉにより表わされる
）、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、これらの種々の部
分は、上で記述したとおりである。
【００１８】
式Ｉの本発明のアンタゴニストは、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物とし
て、投与できる。
【００１９】
他に述べられている場合以外、本明細書および請求の範囲全体を通じて、以下の定義が
適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されようと他の用語と組み合わせて使用
されようとに関わらず、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」
、ならびに「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００２０】
上で使用したように、また、本明細書全体を通じて、以下の用語は、他に指示がなけれ
ば、以下の意味を有すると理解すべきである：
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００２１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の動物を意味する。
【００２２】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、そ
の鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の
中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の
中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個ま
たはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合される
ことを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有す
る基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル
基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得る
ことを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シア
ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シ
クロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからな
る群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２３】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素
基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素
原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子
を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝
とは、直鎖状のアルケニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル
、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その
鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「
置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これ
らは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ
、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から選択さ
れる。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルお
よび３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００２４】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素
基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素
原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子
を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝
とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル
、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その
鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適
切なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げら
れる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換
基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個
に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００２５】
「アルキレン」とは、２個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル
基を意味する。非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【００２６】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約
１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール
基は、非置換であるか、その環上にて、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一ま
たは異なり得る）で必要に応じて置換され得、各々は、別個に、アルキル、アリール、Ｏ
ＣＦ３、ＯＣＯアルキル、ＯＣＯアリール、ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アル
キルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロア
ルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキル
チオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ
１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−
からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別
個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切なア
リール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基は
また、１個またはそれ以上の炭素原子および１個またはそれ以上の酸素原子の組み合わせ
によって、その芳香環上の２個の隣接炭素を連結することにより、置換できる（例えば、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）。
【００２７】
「アリーレン」とは、２個の環炭素原子から水素原子を除去することにより芳香族炭化
水素から誘導された二価基を意味する。非限定的な例には、フェニレンなどが挙げられる
。
【００２８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５
個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含有し、ここで、その
環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単
独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有
する。この「ヘテロアリール」は、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個また
はそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要
に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテ
ロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ
）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。そのヘテロアリール基礎名称（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前のアザ、
オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子また
はイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必
要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適切なヘテロアリールの非限定的な例
には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる
。
【００２９】
「ヘテロアリーレン」とは、２個の環炭素原子から水素原子を除去することにより複素
環式芳香族化合物から誘導した二価基（例えば、ピリジン、ピロールなどから誘導した二
価基）を意味する。
【００３０】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびア
ルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有す
る。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレ
ニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。その親部分への結合
は、アルキルを介している。
【００３１】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルお
よびアリールは、先に定義したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキ
ル基を含有する。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリ
ルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００３２】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約
３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましい
シクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、その
環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一ま
たは異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘ
テロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アル
キルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ
、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ
−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる
群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水
素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切な単環式シク
ロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロペンチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−
デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００３３】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ
、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００３４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または
臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００３５】
「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキルであって、ここで、そのアルキル上の１
個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている。
【００３６】
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約
３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、これは、
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。好ましいシクロアルケニル環は、約５
個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利
用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き
換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキ
ルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ
、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキ
ル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで
、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリール
およびアラルキルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的
な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。
適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。
【００３７】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約
３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これは、少な
くとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ
以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子）単独またはそ
の組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しな
い。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシ
クレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なく
とも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。こ
のヘテロシクレニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上
の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置
換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキル
アリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケ
ニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、
アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキル
チオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−および
Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異
なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選
択される。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応す
るＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な単環式ア
ザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒド
ロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなどが挙げられる。適切なオキサヘ
テロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラ
ニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、７
−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルがある。適切な単環式チアヘテロシクレニル
環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる
。
【００３８】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約
３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その
環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオ
ウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオ
ウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する
。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子と
して、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを
意味する。このヘテロシクリルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個また
はそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要
に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテ
ロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ
）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて
、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適切な
単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル
、モルホリニルなどが挙げられる。
【００３９】
「アリールシクロアルケニル」とは、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去す
ることにより縮合アリールおよびシクロアルケニル（これらは、本明細書中で定義した）
から誘導した基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルには、アリールがフェニ
ルであるものがあり、そのシクロアルケニルは、約５個〜約６個の環原子からなる。この
アリールシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそ
れ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応
じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ア
ルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロア
ラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラ
ルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ
）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。適切なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、１，２−ジ
ヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原
子を介している。
【００４０】
「シクロアルケニルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することに
より縮合アリールシクロアルケニル（これは、本明細書中で定義されている）から誘導し
た基を意味する。適切なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、その親部分への結
合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルケニルについて本明細
書中で記述したとおりである。
【００４１】
「アリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去するこ
とにより縮合アリールおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義した）から誘
導した基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルには、アリールがフェニルである
ものがあり、そのシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子からなる。このアリールシ
クロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換
基（これらは、同一または異なり得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき
、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリー
ル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル
、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘ
テロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリー
ルスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、
ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ
１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異な
り得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択
される。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフチルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している
。
【００４２】
「シクロアルキルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することによ
り縮合アリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義されている）から誘導した基
を意味する。適切なシクロアルキルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳
香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で
記述したとおりである。
【００４３】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去
することにより縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキル（これらは、本明細書中で定義
した）から誘導した基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルには、そのヘ
テロアリールが約５個〜約６個の環原子からなり、そしてシクロアルキルが約５個〜約６
個の環原子からなるものがある。そのヘテロアリールの前のアザ、オキサまたはチアとの
接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞ
れ存在していることを意味する。このヘテロアリールシクロアルキルは、その環上にて、
この環上の利用できる水素を１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり
得る）で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラル
キル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカル
ボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキ
ルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、
アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロア
ルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ
１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から
選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、ア
ルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。このヘテロアリールシク
ロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに
酸化できる。適切なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、５，６，７，８
−テトラヒドロキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル
などが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【００４４】
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去
することにより縮合ヘテロアリールシクロアルキル（これは、本明細書中で定義されてい
る）から誘導した基を意味する。適切なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は
、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、ヘテロアリールシクロ
アルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
【００４５】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよ
びアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル
基を含有する。適切なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−
ナフチレテニルが挙げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【００４６】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテ
ロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは
、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジル
メチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる
。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００４７】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、この
ヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラル
ケニルは、低級アルケニル基を含有する。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例に
は、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙
げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【００４８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に
定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切
なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエ
チルが挙げられる。
【００４９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）
−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキルＣ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ
（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基
は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ま
しいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル
、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げら
れる。
【００５０】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先
に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の
非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−および２−ナフトイルが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアロイル」とは、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのヘテ
ロアリール基は、先に記述したとおりである。適切な基の非限定的な例には、ニコチノイ
ルおよびピロール−２−イルカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニ
ルを介している。
【００５２】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記
述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素
を介して、隣接部分に結合している。
【００５３】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先
に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよ
びナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００５４】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基
は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジ
ルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は
、エーテル酸素を介している。
【００５５】
「アルキルアミノ」とは、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義した
アルキル基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５６】
「アリールアミノ」とは、その窒素上の水素原子の１個またはそれ以上を上で定義した
アリール基で置き換えた−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。
【００５７】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に
記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチル
チオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオ
ウを介している。
【００５８】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に
記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよび
ナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００５９】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は
、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオ
である。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００６０】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルを介して隣接部分に連結したアルコキシ基
（これは、先に定義されている）を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的な例に
は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００６１】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切な
アリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキ
シカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００６２】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切な
アラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる
。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００６３】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には
、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニル
を介している。
【００６４】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基には
、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルフィニ
ルを介している。
【００６５】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への
結合は、スルホニルを介している。
【００６６】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。その親部分への
結合は、スルフィニルを介している。
【００６７】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置
換を意味する。
【００６８】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だ
けでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を
包含すると解釈される。
【００６９】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プ
ロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し
、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉ
の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ
．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本
明細書中で参考として援用されている。
【００７０】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合
を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を
含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上
の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶
液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノ
レート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである
溶媒和物である。
【００７１】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳
動物（例えば、ヒト）を治療するのに有効な（それにより、所望の治療効果を生じる）本
発明の化合物の量を意味する。
【００７２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プ
ロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し
、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉ
の化合物あるいはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．
Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ
Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ
Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌ
ｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ
Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、
本明細書中で参考として援用されている。
【００７３】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合
を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を
含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上
の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶
液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノ
レート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである
溶媒和物である。
【００７４】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式Ｉの化合物の
言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本
明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、
無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。それに加えて、式Ｉ
の化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが
））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有する
とき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」と
の用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩
が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化
合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸また
は塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【００７５】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ア
スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ク
エン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジ
グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩
、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペク
チニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリ
ン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、
本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これ
はまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに
、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている
酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜
２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；
およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉ
ｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ
）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７６】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リ
チウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネ
シウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシク
ロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレ
ンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド
、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））
が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキル
ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル
）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長
鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよび
ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【００７７】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であ
ると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊
離形状と等価であると考えられる。
【００７８】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例え
ば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全て
は、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【００７９】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これ
らのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性
体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）
は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体
およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化
合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセ
ミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり
得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ
により定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッ
グ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈さ
れる。
【００８０】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ１など）が、任意の成分または式Ｉにおい
て、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定
義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが
安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００８１】
Ｎ−オキシドは、Ｘ１、ＲまたはＲ２置換基に存在している第三級窒素上で、またはヘ
テロアリール環置換基にある＝Ｎ−上で形成でき、式Ｉの化合物に含まれる。
【００８２】
好ましい群の化合物には、表１で以下で列挙したものがある。
【００８３】
表１
【００８４】
【表１ａ】
【００８５】
【表１ｂ】
【００８６】
【表１ｃ】
【００８７】
【表１ｄ】
【００８８】
【表１ｅ】
【００８９】
【表１ｆ】
本発明の他の局面は、ＭＣＨが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物（例えば、ヒ
ト）に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは
上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することにより、上記哺乳
動物を治療する方法である。
【００９０】
式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ
／ｋｇ／日である。式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プ
ロドラッグの薬学的に受容可能な塩の特に好ましい投薬量は、約０．００１〜２５ｍｇ／
ｋｇ／日である。
【００９１】
本発明の他の局面は、肥満を治療する方法に関し、上記方法は、このような治療が必要
な哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、
または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包
含する。
【００９２】
本発明の他の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および拒食症）を治療
する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物
もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容
可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９３】
本発明の他の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療
有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物も
しくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９４】
本発明の他の局面は、セリュライトおよび脂肪の蓄積を治療する方法に関し、上記方法
は、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ
、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を
包含する。
【００９５】
本発明の他の局面は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、
治療有効量の式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合
物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００９６】
このＭＣＨ亜型に対する本発明の化合物の「直接」効果に加えて、体重減少の恩恵を受
ける疾患および病気（例えば、インシュリン抵抗、弱くなったグルコース耐性、ＩＩ型糖
尿病、高血圧症、高脂血症、心臓病、胆石、ある種の癌、および睡眠時無呼吸）がある。
【００９７】
本発明はまた、式Ｉの少なくとも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物
もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可
能な担体とを含有する製薬組成物に関する。
【００９８】
本発明はまた、肥満を治療する製薬組成物に関し、これは、肥満治療量の式Ｉの少なく
とも１種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【００９９】
式Ｉの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応図式で示した溶液相合
成または固相合成のいずれかを使用して、そしてＷＯ９８／０５２９２（その開示内容は
、本明細書中で参考として援用されている）で記述した方法を使用することにより、当業
者に公知の方法によって、生成できる。
【０１００】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語で呼ぶ場合がある：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；
ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；
ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）；
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；
酢酸エチル（ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ）；
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；
メタノール（ＭｅＯＨ）；
エタノール（ＥｔＯＨ）；
アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
酢酸（ＡｃＯＨ）；
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；
硫酸（Ｈ２ＳＯ４）；
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）
；
ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；
水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃまたはｔ−Ｂｏｃ）；
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；
融点（Ｍ．ｐｔ．）；
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）；
質量スペクトル分析（ＭＳ）；
ミリリットル（ｍＬ）；
グラム（ｇ）；
室温（周囲温度）約２５℃（ｒｔ）；
（＋）−（１Ｒ，２Ｒ）−トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（メチルア
ミノ）−２−ナフタレノールヘミ酒石酸塩（ＭＡＴ）；および
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）。
【０１０１】
式１ａの化合物（ここで、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ３は、Ｏであり、そしてＡｒは、１
，４−フェニレンである）は、スキーム１で記述した方法に従って調製される：
スキーム１
【０１０２】
【化１３】
Ｎ−Ｂｏｃケトン１（これは、メタノール／水中での炭酸カリウムを使った標準ＴＦＡ
−除去に続いてジ第三級ブチルジカーボネートでのＮ−保護により、Ｎ−ＴＦＡ前駆体（
その合成は、ｍ＝ｎ＝１について、ＷＯ９８／０５２９２で記述されている）から容易に
調製される）は、ウィッティヒオレフィン化に続いてハイドロボレーションおよび酸化に
かけられて、アルコール３が得られる。アリールボロン酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でアルコール
３をスズキカップリングすることに続いてビアリールアルコール中間体をイソシアネート
Ｒ２−ＮＣＯで処理すると、ビアリールカーバメート４が得られる。このビアリールカー
バメート４は、は、ＴＦＡで処理されて、Ｂｏｃ−保護基を除去し、得られたアミンは、
適当なアルデヒドまたはケトンを使う還元的アミノ化、ハロゲン化アルキルまたはアラル
キルを使う求核置換、ハロゲン化アシルを使うアシル化、またはスルホン化によりさらに
官能基化されて、ビアリールカーバメート１ａが得られる。あるいは、スキーム１での工
程順序は、このスズキカップリング反応がイソシアネートＲ２−ＮＣＯとの縮合後に起こ
るように、またはそれがＢｏｃ−保護基の除去および上記官能基化の後で最後の最後に実
行されるように、変えることができる。
【０１０３】
式１ｂの化合物（ここで、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ３は、ＮＨであり、そしてＡｒは、
１，４−フェニレンである）は、スキーム２で記述された方法に従って調製される：
スキーム２
【０１０４】
【化１４】
中間体３は、ジフェニルホスホリルアジドと反応され、続いて、この中間体アジドが還
元されて、アミン５が得られる。アミン５をイソシアネートＲ２−ＮＣＯと反応すること
に続いて、アリールボロン酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でスズキカップリングすると、ビアリール
尿素６が得られる。次いで、また、１ａの最終合成に関して、得られたアミンをＴＦＡで
Ｂｏｃ除去し、さらに官能基化すると、ビアリール尿素１ｂが得られる。
【０１０５】
式１ｃの化合物（ここで、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ３は、ＮＨであり、そしてＡｒは、１
，４−フェニレンである）は、スキーム３で記述した方法に従って調製される（ｍおよび
ｎは１である）：
スキーム３
【０１０６】
【化１５】
ピペラジン７および４−プロモベンズアルデヒドをチタンテトライソプロポキシドおよ
びシアン化ジエチルアルミニウムで還元的アルキル化すると、ジアステレオマーの混合物
として、シュトレッカーアミン８ａ〜ｂが得られる。８ａ〜ｂ中のＢｏｃ保護基は、ＴＦ
Ａで除去され、次いで、遊離したアミンは、適当なアルデヒドまたはケトンを使う還元的
アミノ化により、またはハロゲン化アルキルまたはアラルキルを使うアルキル化により、
官能基化される。そのシアノ基は、次いで、水素化アルミニウムリチウムで還元されて、
アミン９ａおよび９ｂが得られ、これらは、その段階で、分離できる。アミン９ａおよび
／または９ｂをイソシアネートＲ２−ＮＣＯと反応させることに続いて、アリールボロン
酸Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２でスズキカップリングすると、ピペラジンビアリール尿素１ｃ〜ａお
よび／または１ｃ〜ｂが得られ、これらも、その段階で、分離できる。これらのジアステ
レオマーの分離は、それに続く合成の任意の段階（中間体９ａ〜ｂを含めて）で実行でき
る。このスキームの順序を変更することは、他の保護アミンの使用、または非保護アミン
７から出発するときの簡単化を含めて、当業者に明らかである。
【０１０７】
式１ｂの化合物の組合せライブラリはまた、スキーム４で示したように、固相化学作用
を使用して、調製できる。
【０１０８】
スキーム４
【０１０９】
【化１６】
中間体２０（これは、スキーム２の中間体５と類似の様式で調製される）のライブラリ
ーは、還元剤（例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下にて、適当な固
相アルデヒド試薬２１（例えば、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ２−（４−ホルミル−３−メ
トキシフェノキシ）エチルポリスチレン）で処理されて、樹脂結合アミン２２が得られる
。これは、必要に応じて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、
イソシアネート２３ａまたはカルバモイルクロライド２３ｂのいずれかで処理されて、尿
素２４が得られる。その保護基は、フッ素で処理することにより除去され、得られた遊離
アミン２５は、スキーム１およびスキーム２で記述のように誘導体化されて、２６が得ら
れる。その生成物は、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、固体支
持体から除去される。その順序の変更は、代替保護基の使用を含めて、当業者に明らかと
なる。
【０１１０】
本発明の範囲内の代替機構経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【０１１１】
出発物質は、公知方法および／または調製の項で記述した方法により、調製される。
【０１１２】
式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプタ拮抗活性を示し、これは、摂食障害（例えば、肥満お
よび過食症）および糖尿病を治療する医薬品活性と相関している。
【０１１３】
式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプタ拮抗活性を示すように設計された試験手順で、薬理活
性を示す。これらの化合物は、薬学的に受容可能な用量で、非毒性である。
【０１１４】
（ＭＣＨレセプタ結合アッセイ）
４℃で１５分間にわたって細胞を５ｍＭ ＨＥＰＥＳに溶解することにより、ＭＣＨレ
セプタを発現するＣＨＯ細胞に由来の膜を調製した。細胞溶解物を遠心分離（１２．５０
００×ｇ、１５分間）し、そのペレットを５ｍＭ ＨＥＰＥＳで再懸濁した。各９６ウェ
ルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に対して、
１０ｍｌの結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭＧＣｌ２、１０ｍＭ Ｎａ
Ｃｌ、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ）中にて、４℃で、５分間にわたって、細
胞膜１ｍｇをコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１０ｍｇとともにイン
キュベートした。この膜／ビーズ混合物を遠心分離し（１５００×ｇ、３．５分間）、そ
の上澄み液を吸引し、そのペレットを結合緩衝液１０ｍｌ中に再懸濁した。次いで、この
遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜／ビーズ混合物（１００ｌ）
を９６ウェルプレート（これは、５０ｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）お
よび５０ｍｌの適当な濃度の化合物（４×所望最終濃度）を含有する）に加えた。その結
合反応において、１Ｍ ＭＣＨを含有させることにより、非特異的結合を決定した。この
結合反応物を、室温で、２時間インキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵ
ＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データ
を分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｍを使用して、Ｋｉ値を決定した。
【０１１５】
本発明の化合物について、約０．０ｎＭ〜約１５００ｎＭの範囲のＭＣＨレセプタ結合
活性（Ｋｉ値）が観察された。本発明の化合物は、好ましくは、約０．１ｎＭ〜約２５０
ｎＭ、さらに好ましくは、約０．６ｎＭ〜約３０ｎＭ、最も好ましくは、約０．６ｎＭ〜
約２ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１１６】
本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または
該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、下記の他の化合物との組合せである。
【０１１７】
従って、本発明の他の局面は、肥満を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物（例
えば、ヒトの女性または男性）に、以下のａおよびｂを投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑
制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタ
ゴニスト）である。ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１１８】
本発明はまた、以下を含む組成物の治療有効量を含有する製薬組合せ組成物に関する：
第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；第二化合物であって、該第二化
合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３アゴニスト、スリオミメテ
ィック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）である；および／または必要に応じ
て、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１１９】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．第一投薬形状での、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物ま
たは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクル
または希釈剤；
ｂ．第二投薬形状での、一定量の肥満抑制薬および／または食欲抑制薬（例えば、β３
アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニスト）、および
薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二
化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１２０】
上記組合せ方法、組合せ組成物および組合せキットにおいて好ましい肥満抑制薬および
／または食欲抑制薬（単独でまたはそれらの任意の組合せで）には、以下がある：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン
、コレシストキニン−Ａ（本明細書中以下において、ＣＣＫ−Ａと称する）アゴニスト、
モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交換神経様作用因子（例
えば、デキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば
、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、
メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニ
ン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以下において「レプチン」
と称する）レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉ
ｎ）アンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少因子（例えば、オリス
タト（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒド
ロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニスト
およびアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコ
ルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプター（例えば、
エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ））および線毛神経栄養因子（例えば、アキソキン（Ａｘ
ｏｋｉｎｅ））が挙げられる。
【０１２１】
本発明の別の局面は、糖尿病を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物（例えば、
ヒトの女性または男性）に、以下のａおよびｂを投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質
チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（
経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて）、インシュリンミメティック、メトホル
ミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾ
ン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリド
またはクロルプロパミドである；ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生
じる。
【０１２２】
本発明はまた、以下を含む組成物の治療有効量を含有する製薬組成物に関する：第一化
合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物また
は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である；および第二化合物であって、該第二化
合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビト
ールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチ
ジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて
）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子
（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、
スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである；および必要に
応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１２３】
本発明の他の局面は、以下のａ、ｂおよびｃを含有するキットである：
ａ．第一投薬形状での、一定量の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物ま
たは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクル
または希釈剤；
ｂ．第二投薬形状での、一定量のアルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホ
リラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファタ
ーゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン（経口生物利用可能な
インシュリン製剤を含めて）、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース
、ＰＰＡＲ−ガンマ配位子（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン
またはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパ
ミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．該第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二
化合物の量は、治療効果を生じる。
【０１２４】
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可
能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性
顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％
〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり
、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースがあ
る。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使
用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅ
ｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏ
ｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。
【０１２５】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用
に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液およ
び乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内
投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１２６】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬
学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得
る。
【０１２７】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するよう
に向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液
が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリー
ム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当
該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１２９】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１３０】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は
、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズ
の単位用量に細分される。
【０１３１】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ
、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変え
られるか調整され得る。
【０１３２】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり
得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投
薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１３３】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患
者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担
当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜
４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約５
０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１３４】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、
本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造
は、当業者に明らかであり得る。
【０１３５】
ＮＭＲデータを提示する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２
００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ
−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、プロトン数、多重度、および括弧で示したヘ
ルツにおいて、結合定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告さ
れる。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ａ
ＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを使用し
て、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流
れ：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．
５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンが与えられる
。
【実施例】
【０１３６】
（実施例１）
【０１３７】
【化１７】
この化合物（化合物１）は、スキーム１に従って調製した。
【０１３８】
実施例１−Ａ：メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（４３．２ｇ；１２１ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）懸濁液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎヘ
キサン溶液（７５．６ｍｌ；１２１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃まで暖め、５分間
攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。ブロモケトン１（ｍおよびｎ＝１；４０．０ｇ
；１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を室温まで暖めた。
３０分後、その粗製物をＥｔ２Ｏおよび水に注ぎ、半飽和ブライン、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして油状になるまで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８５：１５）で溶出する）で精製すると、
３１．４ｇ（７９％）の無色オレフィン２が得られた。
【０１３９】
実施例１−Ｂ：オレフィン２（２１．０ｇ；５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液
に、０℃で、９−ＢＢＮの０．５Ｎ ＴＨＦ溶液（１９８ｍｌ）を加え、その反応物を、
窒素下にて、２時間還流した。冷却した混合物を濃縮し、０℃にて、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの
１：１混合物（１４０ｍｌ）でゆっくりと処理し、続いて、３０分後、３０％Ｈ２Ｏ２水
溶液（１４０ｍｌ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、その最終溶液のＥｔＯＨを濃縮
し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせ
た有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７：３〜１：１）を溶出する）にかけて
、１７．６ｇ（８４％）の無色ブロモアルコール３を得た。
【０１４０】
実施例１−Ｃ：ＤＭＥ（２．５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）中のブロモアルコール３
（６００ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（３１０ｍｇ；２．１
０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（６００ｍｇ
）の混合物を、７２℃で、５時間加熱した。冷却した溶液を０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し
、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そ
の粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（
８：２〜１：１）を溶出する）にかけて、４４０ｍｇ（６７％）のビアリールアルコール
を得た。
【０１４１】
実施例１−Ｄ：ＴＨＦ（５ｍｌ）中のビアリールアルコール（５６０ｍｇ；１．３８ｍ
ｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（３２０ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（０．２ｍＬ；１．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩攪拌
した。その溶媒を濃縮することに続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（こ
れは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４）で溶出する）で精製して、６００ｍｇ（
７３％）のビアリールカーバメート４を得た。
【０１４２】
実施例１−Ｅ：ビアリールカーバメート４（３５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）お
よびＴＦＡ（１ｍｌ）溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで、濃縮した。その粗製物を
１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、そして濃縮して、２８０ｍｇ（９６％）のビアリールカーバメートアミンを得た。
【０１４３】
実施例１−Ｆ：ビアリールカーバメートアミン（３０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、３７
％水性ホルムアルデヒド（５０μｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（４００ｍｇ）およびトリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム（４０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（０．５ｍｌ）溶液を
、室温で、一晩攪拌した。その混合物をＭｅＯＨ（０．２ｍｌ）でクエンチし、１５分後
に、０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物をシリカゲル分取クロマトグラフィー（これは
、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶出する）で精製して、遊離塩基として、８．５ｍ
ｇの生成物１ａを得た。Ｅｔ２Ｏで倍散すると、発泡体として、８．８ｍｇの塩酸塩が得
られた：
【０１４４】
【化１８】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
（表２）
【０１４５】
【表２】
（実施例２）
【０１４６】
【化１９】
実施例２−Ａ：実施例１−Ｄ（２６０ｍｇ）で得たビアリールカーバメート４を、Ｃｈ
ｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム上キラルＨＰＬＣ（これは、ヘキサン／イソプロパノール９：
１）にかけて、順に、以下の溶出物を得た：（ｉ）鏡像異性体Ａ １０ａ（１３０ｍｇ）
；（ｉｉ）鏡像異性体Ｂ １０ｂ（１３０ｍｇ）。
【０１４７】
実施例２−Ｂ：実施例１−Ｅ〜１−Ｆの工程の手順を鏡像異性体１０ａに適用して、最
終化合物を得た：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５０８．１５５４。
【０１４８】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１４９】
（表３）
【０１５０】
【表３】
（実施例３）
【０１５１】
【化２０】
この化合物（化合物８）は、図式２に従って調製した。
【０１５２】
実施例３−Ａ：ブロモフェノールアルコール３（１５．４ｇ；４１．５ｍｍｏｌ）およ
びトリフェニルホスフィン（１１．０ｇ；４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に
、水浴中にて、アゾジカルボン酸ジエチル（６．６１ｍｌ；４２ｍｍｏｌ）を加え、続い
て、ジフェニルホスホリルアジド（９．０３ｍｌ；４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そ
の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、水（３０ｍｌ）に続いて、トリフェニルホ
スフィン（２２ｇ；８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、窒素下にて、一晩還流した。
ＴＨＦ溶媒を蒸発させ、得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その残留物を、シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５
：５：０〜９０：１０：１で溶出する）に供して、８．１ｇ（５１％）のブロモアミン５
を得た。
【０１５３】
実施例３−Ｂ：ブロモアミン５（４．６ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフ
ェニルイソシアネート（２．３５ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
７ｍＬ；５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混
合物を０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥
した。その溶媒を濃縮し、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、
ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１）で溶出する）で精製すると、３．２ｇ（５４％
）のブロモ尿素が得られた。
【０１５４】
実施例３−Ｃ：ＤＭＥ（５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中のブロモ尿素（１．４ｇ；２．
４０ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．４５ｇ；３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ
３）４（０．５６ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ）の混合物を、７５℃で、一晩加熱
した。冷却した溶液を０．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）からＡｃＯＥｔまでで溶出
する）に供して、１．１０ｇ（８５％）のビアリール尿素６を得た。
【０１５５】
実施例３−Ｄ：ビアリール６（１．１０ｇ）中のＢｏｃ−保護基の除去を、実施例１−
Ｅと同様に進行させて、０．９５ｇのビアリール尿素アミンを得た。
【０１５６】
実施例３−Ｅ：ビアリール尿素アミン（１００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ
メチルエーテル（３２ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ；０．４
２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ中にて、４０℃で、一晩加熱した。冷却した溶液を０
．１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出し
た。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲル分取フ
ラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９：１：
０．２で溶出する）で精製して、Ｅｔ２Ｏ中で倍散した後、３９．２ｍｇの塩酸塩１ｂを
得た。
【０１５７】
【化２１】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１５８】
（表４）
【０１５９】
【表４】
（実施例４）
【０１６０】
【化２２】
実施例４−Ａ：適切な試薬と共に、実施例３−Ａ〜３−Ｃの工程の手順をアミン５に適
用して、中間体６を得た：この中間体（５２５ｍｇ）のキラルＨＰＬＣでの精製は、Ｃｈ
ｉｒａｃｅｌ ＯＤカラム（これは、ヘキサン／イソプロパノール８：２で溶出する）で
実行して、順に、以下の溶出物を得た：（ｉ）鏡像異性体Ａ １１ａ（２５０ｍｇ）；（
ｉｉ）鏡像異性体Ｂ １１ｂ（２５０ｍｇ）。
【０１６１】
実施例４−Ｂ：適切な試薬と共に、実施例１−Ｅ〜１−Ｆの工程の手順を鏡像異性体１
１ａに適用して、最終化合物を得た：
【０１６２】
【化２３】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【０１６３】
（表５）
【０１６４】
【表５】
（実施例５）
【０１６５】
【化２４】
これらの化合物を、図式３に従って調製した。
【０１６６】
実施例５−Ａ：４−ブロモベンズアルデヒド（１４．８ｇ；８０ｍｍｏｌ）、Ｎ４−Ｂ
ｏｃ保護（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１６．１ｇ；８０ｍｍｏｌ）（これは、市販の
（Ｓ）−２−メチルピペラジンと、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）フタルイミドとを
反応させることにより、調製した）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５．６ｍ
ｌ；８６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５０ｍｌ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物
を、トルエン（１４２ｍｌ）中のシアン化ジエチルアルミニウム（１Ｎ）で慎重に処理し
、そして７５℃で、４時間攪拌した。冷却した溶液をＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ（１：１
）で希釈し、そしてセライトを加え、続いて、水（３０ｍｌ）を滴下した。得られたスラ
リーをセライトで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（こ
れは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶出する）で精製して、オイルとして、２３．
３ｇ（７４％）のジアステレオマー８ａ〜ｂの混合物を得た。
【０１６７】
実施例５−Ｂ：８ａ〜ｂ（１２．１７ｇ；３１０ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ−保護基の除去
を、実施例１−Ｅと同様に進行させて、ジアステレオマー混合物として、９．５ｇ（１０
０％）の遊離アミンを得た。
【０１６８】
実施例５−Ｃ：遊離アミン（４．０ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）をプロピオンアルデヒドで
ピペラジンＮ−官能化するのに続いて、実施例１−Ｆで記述したものと類似の手順により
、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１：１）からＡｃＯ
Ｅｔまでで溶出する）後、４．３ｇ（９３％）のブロモシアノ中間体のジアステレオマー
混合物を得た。
【０１６９】
実施例５−Ｄ：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のブロモシアノ中間体（４．３ｇ；１２．８ｍｍ
ｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（３８．４ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１Ｎ）を
ゆっくりと加え、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート（１．７３ｍｌ；１４．１ｍｍｏ
ｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その最終溶液を、氷冷２Ｎ Ｈ２Ｓ
Ｏ４にゆっくりと注ぎ、１時間攪拌し、次いで、３Ｎ ＮａＯＨで中和し、そしてＣＨ２
Ｃｌ２で抽出した。濃縮後、その粗製物をシリカゲルプラグ（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨ（９：１〜７：３）で溶出する）に通して、オイルとして、２．０ｇ（５０％）の
ジアステレオマー９ａ〜ｂの混合物を得た。
【０１７０】
実施例５−Ｅ：９ａ〜ｂ（２．０ｇ；５．９ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロ
ン酸のスズキカップリングを、実施例１−Ｃと同様に進行させて、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出する）後、ジア
ステレオマーの混合物として、１．５４ｇ（７４％）のビアリールアミンを得た。
【０１７１】
実施例５−Ｆ：ビアリールアミンジアステレオマー混合物（１５０ｍｇ；０．４１ｍｍ
ｏｌ）と４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの反応を、実
施例３−Ｂと同様に進行させた。シリカゲル分取クロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＡｃＯＥｔ（７：３）で溶出する）により精製して、順に、以下の溶出物を得た：
塩酸塩として、第一１ｃ〜ａ（これは、仮に、その（Ｓ，Ｓ）立体配置に割り当てた）（
２２．３ｍｇ）：
【０１７２】
【化２５】
塩酸塩として、第二１ｃ〜ｂ（これは、仮に、その（Ｒ，Ｓ）立体配置に割り当てた）（
１２４．５ｍｇ）：
【０１７３】
【化２６】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した（注記：仮の鏡像異性の割り当て
は、ＮＭＲデータおよびＴＬＣ特性の比較に基づいて行った）。
【０１７４】
（表６）
【０１７５】
【表６】
（実施例６）
【０１７６】
【化２７】
実施例６−Ａ：アミン５（３２５ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）
溶液に、０℃で、ピリジン（１０２μＬ；１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、無水トリフ
ルオロ酢酸（１３１μＬ；０．９３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌し
た。その粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ
２／ＭｅＯＨ（９５：５〜９：１）で溶出する）で精製して、３００ｍｇ（７５％）のト
リフルオロアセトアミドを得た。
【０１７７】
実施例６−Ｂ：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリフルオロアセトアミド（３００ｍｇ；０．６
３ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＮａＨの６０％鉱油分散液（５０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）で
処理し、続いて、Ｍｅｌ（６０μＬ；０．９４ｍｍｏｌ）で処理して、その反応物を、室
温で、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、その残留物を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２
で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、
その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ
（４：１〜１：１）で溶出する）で精製して、２００ｍｇ（６５％）のＮ−メチルトリフ
ルオロアセトアミドを得た。
【０１７８】
実施例６−Ｃ：Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ
）および炭酸カリウム（２８２ｍｇ；２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（
１ｍＬ）溶液を、室温で、一晩攪拌した。ＭｅＯＨを濃縮した後、その混合物を水で希釈
し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を飽和ブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、１９０ｍｇ（１００％）のＮ−メ
チルアミン１２を得た。
【０１７９】
実施例６−Ｄ：適切な試薬と共に、実施例３−Ｂ〜３−Ｅの工程の手順をＮ−メチルア
ミン１２に適用して、その最終化合物を得た。
【０１８０】
【化２８】
（実施例７）
【０１８１】
【化２９】
実施例７−Ａ：Ｂｏｃ２Ｏ（２４０ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３
ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ
２中のアミン５（３００ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、
１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中のインドリン（２０５ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）を加え、
その反応物を、一晩攪拌した。その粗製混合物を０．２Ｎ ＮａＯＨに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ
２で抽出し、次いで、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濃縮し、その粗製物を分取シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ＡｃＯＥ
ｔ（７：３）で溶出する）で精製して、２２７ｍｇ（５５％）のインドリン尿素１３を得
た。
【０１８２】
実施例７−Ｂ：適切な試薬と共に、実施例３−Ｃ〜３−Ｅの工程の手順をインドリン尿
素１３に適用して、その最終化合物を得た。
【０１８３】
【化３０】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
（表７）
【０１８４】
【表７】
（調製１：４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
（１７））
【０１８５】
【化３１】
調製１−Ａ：中間体３（５．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）（これは、実施例１−Ａおよび
１−Ｂで記述されている）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。トリフ
ェニルホスフィン（４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびアゾカルボン酸ジエチル（２．６９
ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。ジフェニルホスホリルアジド（４．２ｇ、１５．３ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にて、溶
媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４ ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−［２−アジド−１−（
４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸第三級ブチル１３（２．５ｇ、６．
１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）４０９．１ＭＨ＋。
【０１８６】
調製１−Ｂ：塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ、６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）溶液
を、４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸第三
級ブチル１３（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、１時
間攪拌した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェ
ニル）エチル］ピペリジン塩酸塩１４を含有する残留物を、５０％ｖ／ｖテトラヒドロフ
ラン水溶液（６８ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）お
よび炭酸２−（トリメチルシリル）エチルｐ−ニトロフェニル（１．７４ｇ、６１．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌した、減圧下にて、有機溶媒
を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ
びブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を
蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル
−ヘキサン（１：５ ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−［２−アジド−１−（４−
ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１５（
２．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）４５４．１
ＭＨ＋。
【０１８７】
調製１−Ｃ：４−［２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エチル］ピペリジンカル
ボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１５（４．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン−水（１０：１ ｖ／ｖ）溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（４．９７
ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下にて攪拌し、そして還流
下にて、一晩加熱した。減圧下にて、有機溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを加えた。
その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。４−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニ
ル）エチル］ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１６を含有する残留
物を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解した。ジカルボン酸ジ−第三級ブチル（
２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌した、減
圧下にて、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（こ
れは、酢酸エチル−ヘキサン（１：６ ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、４−｛２−［
（第三級ブトキシ）カルボニルアミノ］−１−（４−ブロモフェニル）エチル｝ピペリジ
ンカルボン酸２−（トリメチルシリル）エチル１７（４．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を得た
。ＭＳ（ＬＣＭＳ−エレクトロスプレー）５２８．１ＭＨ＋。
【０１８８】
（実施例８：２７型化合物のライブラリの調製）
【０１８９】
【化３２】
実施例８−Ａ；調製１から得た４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
］−１−（４−ブロモフェニル）エチル｝ピペリジンカルボン酸２−（トリメチルシリル
）エチル１７（２．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２８ｍＬ）溶液に、飽
和炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）、ボロン酸１８（７．３ｍｍｏｌ）および［１，１
’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６ｇ
、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流下にて、４時間加熱した。減圧
下にて、有機溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。その有機層を、水およびブライン
で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた
。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１９を得た。
【０１９０】
実施例８−Ｂ：化合物１９（４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温
で、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を
、減圧下にて、一晩加熱した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを加えた
。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。化合物２０を含有する残留物を、さらに精
製することなく、次の反応で使用した。
【０１９１】
実施例８−Ｃ：この固相合成を、反応容器（ＩＲＯＲＩ Ｍｉｎｉｋａｎ（登録商標）
）（これは、多孔性ポリプロピレンカプセルから作成した）で行った。アルデヒド樹脂２
１（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポ
リスチレン）（０．０１８ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩、化合物２０（０．０３６ｍｍｏ
ｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸−テトラヒ
ドロフラン（１：９ ｖ／ｖ）溶液で処理した。この樹脂を、メタノール−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１：５ ｖ／ｖ）（４回）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
回）で洗浄して、樹脂結合化合物２２を得た。
【０１９２】
実施例８−Ｄ：樹脂結合化合物２２を、室温で、一晩、置換イソシアネート２３ａ（０
．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で処理した。この樹脂を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（４回）およびテトラヒドロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結
合化合物２４を得た。別の方法として、樹脂結合化合物２２を、室温で、一晩、置換カル
バミルクロライド２３ｂ（０．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．
３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で処理した。この樹脂を、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４回）およびテトラヒドロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結合
化合物２４を得た。
【０１９３】
実施例８−Ｅ：樹脂結合化合物２４を、室温で、２時間にわたって、テトラブチルアン
モニウムフルオライドの１Ｎテトラヒドロフラン溶液で処理した。この樹脂をテトラヒド
ロフラン（４回）で洗浄して、樹脂結合化合物２５を得た。
【０１９４】
実施例８−Ｆ：樹脂結合化合物２５を、室温で、一晩、アルデヒドまたはケトン（０．
１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸
−テトラヒドロフラン（１：１９ ｖ／ｖ）溶液で処理した。この樹脂を、メタノール−
テトラヒドロフラン（１：５ ｖ／ｖ）（４回）、テトラヒドロフラン（４回）およびジ
クロロメタン（４回）で処理して、樹脂結合化合物２６を得た。
【０１９５】
実施例８−Ｇ：樹脂結合化合物８０１Ｄを、室温で、２０分間にわたって、トリフルオ
ロ酢酸−水−ジクロロメタン（３８：２：６０ ｖ／ｖ）溶液３ｍＬで処理した。その濾
液を酢酸１ｍＬに加え、その溶液を、真空遠心で濃縮して、化合物２７を得た。
【０１９６】
上記手順を使用して、以下の化合物のライブラリを調製した：
【０１９７】
【化３３】
【０１９８】
【表８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【公開番号】特開２００９−１６７２１８（Ｐ２００９−１６７２１８Ａ）
【公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１１２３６０（Ｐ２００９−１１２３６０）
【出願日】平成２１年５月１日（２００９．５．１）
【分割の表示】特願２００２−５７６２０８（Ｐ２００２−５７６２０８）の分割
【原出願日】平成１４年３月２０日（２００２．３．２０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１日（２００９．５．１）
【分割の表示】特願２００２−５７６２０８（Ｐ２００２−５７６２０８）の分割
【原出願日】平成１４年３月２０日（２００２．３．２０）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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