Ｎ−ヒドロキシエチル−カルバメート誘導体
【課題】
本発明は、レニン阻害剤として有用な式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
【解決手段】
式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩（ここにおいて、Ｒ１は、下記式（ａ）で置換されているＣ１−４アルコキシカルボニル基、下記式（ｂ）であらわされる基等であり、Ｒ２は、メチル基等であり、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基（該基は、アミノ等で置換されていてもよい。）等であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子等で置換されているもよい。］
本発明は、レニン阻害剤として有用な式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。
【解決手段】
式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩（ここにおいて、Ｒ１は、下記式（ａ）で置換されているＣ１−４アルコキシカルボニル基、下記式（ｂ）であらわされる基等であり、Ｒ２は、メチル基等であり、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基（該基は、アミノ等で置換されていてもよい。）等であり、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子等で置換されているもよい。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なＮ−ヒドロキシエチル−カルバメート誘導体に関する。更にレニン阻害剤として有効なＮ−ヒドロキシエチル−カルバメート誘導体を有効成分とする高血圧治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン阻害薬は、高血圧、鬱血性心不全、腎障害などの循環器系疾患の発症や進展に重要な役割を担っているレニン−アンジオテンシン（ＲＡ）系の最上流に位置するレニンを直接阻害する薬剤であり、循環器系疾患の治療薬として有用性が大いに期待されている。
実際、近年開発されたレニン阻害薬である下記構造式
【０００３】
【化１】
で表されるアリスキレン（特許文献１）は、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のＲＡ系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている（非特許文献１〜３）。また前述の背景から、レニン阻害薬は優れた降圧作用だけでなく、より優れた腎心血管の保護作用も期待されている。一般的にＲＡ系抑制薬の腎心血管の保護作用は、用量依存的に増強すると言われており、レニン阻害薬においてもより高用量を服薬できる安全性に優れた薬剤であることが求められている。
【０００４】
アリスキレンの構造に有する窒素原子に置換されている化合物群として下記式
【０００５】
【化２】
で表わされる化合物（式中、Ｃ）Ｘは‐Ａｌｋ‐Ｃ(Ｏ)‐ＮＲ５Ｒ４、ここにおいてＡｌｋはＣ１−８アルキレン、およびＲ４はテトラヒドロピラニルＣ０−４アルキル、ＴはＲ１、Ｒ１は置換されているアリール、Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子等、Ｒ５は水素原子等、Ｑは水素原子等、Ｚは水素原子等である。）が知られている（特許文献２）。しかし、後述する式（１）で表される化合物は、特許文献２に開示されている化合物と構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３２４０３２２号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１９１１７６２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Hypertension 42(6):p.1137-43,（２００３年）
【非特許文献２】Circulation 111(8):p.1012-8,（２００５年）
【非特許文献３】J Hypertens. 24(Suppl 4):S82.Abstract P4.269,（２００６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アリスキレンは臨床試験において、用量依存的な副作用として下痢などの消化管障害が認められており、現在の承認最高用量よりもさらに高用量を用いることにより、さらに腎心血管イベントの抑制効果や降圧効果を増強することは難しい。また、皮下に投与した際、炎症を惹起する作用を有する。アリスキレンの下痢などの消化管障害の一つの原因として、直接、接触すると考えられる部分（例えば、特に高濃度で暴露される可能性が高い口腔、胃腸等の消化管など）における炎症惹起作用が考えられる。本発明が解決しようとする課題は、アリスキレンの上記課題が解決された新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、意外にもアリスキレンの５位の２級アミンに特定の置換基を有する下記化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）が炎症惹起作用に由来する作用や症状などの副作用を低減できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１１】
【化３】
［式中、Ｒ１は、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｃ）下記式：
【００１２】
【化４】
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、
（ｉ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）である。）で置換されている。）、
２：Ｃ１−４アルキルカルボニル基（該基は、
（ａ）アミノ、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されてもよい。）、
３：Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（該基は、下記式：
【００１３】
【化５】
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、前掲と同義である。）で置換されている。）、または
４：下記式：
【００１４】
【化６】
で表される基（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、 ５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、
１〜２個のフッ素原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
ハロゲン原子、または
Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または
（ｆ）５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
Ｃ１−４アルキル、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）であり、
Ｒ５は、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）Ｃ6−10アリール、
（ｆ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｊ）アミノ、
（ｋ）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｌ）５員〜７員の環状アミン、
（ｍ）アミノカルボニル、または
（ｎ）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。）、
３：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−４アルキルカルボニル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
５：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
６：５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
８：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、または
９：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である。］
【００１５】
項２：式（１）で表される化合物が、下記
【００１６】
【化７】
で表される化合物（Ｒ１は、項１と同じである。）である、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１７】
項３： Ｒ１が、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（該基は、下記式：
【００１８】
【化８】
（Ｒ２は、前掲と同じである。）で置換されている。）である、項１または項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１９】
項４：Ｒ１が、下記式：
【００２０】
【化９】
（Ｒ２は、前掲と同じである。）で表される基である、項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２１】
項５：Ｒ２が、メチル基である、項４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２２】
項６：Ｒ１が、下記式：
【００２３】
【化１０】
で表される基（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５は、
１：Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、または
（ｆ）Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキル基、
３：Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
４：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
５：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
６：５員もしくは６員の飽和へテロ環基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
８：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
９：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２４】
項７：Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基である、項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２５】
項８： Ｒ５が、
１：Ｃ１−４アルキル基、
２：Ｃ３−６シクロアルキル基、
３：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
５：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、
６：Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
７：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、項６または項７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２６】
項９： Ｒ５が、
１：Ｃ１−４アルキル基、または
２：Ｃ１−６アルコキシ基、または
３：Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、または
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
４：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２７】
項１０：式（２）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２８】
【化１１】
【００２９】
項１１：式（３）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３０】
【化１２】
【００３１】
項１２：項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００３２】
項１３：項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
【００３３】
項１４：項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害に起因する疾病の治療剤。
【００３４】
項１５：レニン阻害に起因する疾病の治療および／または予防における、項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【００３５】
項１６：高血圧症の治療および／または予防における、項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【００３６】
項１７：治療を必要とする患者に、項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、レニン阻害に起因する疾病の治療方法。
【００３７】
項１８：項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩と、下記薬剤群（Ａ）から選択される薬剤とを組合わせてなる医薬：
薬剤群（Ａ）は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。
【００３８】
以下、式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００３９】
本発明化合物は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症の治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」または「置換された」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【００４１】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００４２】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基」の「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」と同じである。具体例としては、シクロプロピルオキシ等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」が「Ｃ１−４アルキル」に結合した基を意味する。具体例には、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、２−プロピルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。尚、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。
【００５３】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００５４】
前記「飽和へテロ環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「飽和ヘテロ環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の１１もしくは１２員の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【００５５】
「飽和ヘテロ環オキシ基」の「飽和へテロ環」部分は、前記「飽和へテロ環基」と同じである。具体的には、ピラニルオキシ、ピロリジニルオキシ等が挙げられる。
【００５６】
「５員〜７員の環状アミノ」は、５員〜７員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、２−ピロリドン−１−イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６アリールなどで置換されてもよい。
【００５７】
「５員〜７員の環状アミノカルボニル」の「５員〜７員の環状アミノ」は、前記「
５員〜７員の環状アミノ」と同じである。
【００５８】
本発明化合物は、「Ｒ１」を後記Ｐ１〜Ｐ１８１の部分構造に置き換えた化合物としても例示できる。
【００５９】
【化１３】
【００６０】
【化１４】
【００６１】
【化１５】
【００６２】
【化１６】
【００６３】
【化１７】
【００６４】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
【００６５】
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（１）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
【００６６】
製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式（１−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００６７】
【化１８】
【００６８】
[式中、Ａは、前掲と同じであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、前記項１に記載と同義である。]
【００６９】
１）工程１
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−１）を化合物（１−２）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−２０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
化合物（１−２）は、文献等に記載されている方法を用いることで製造することができる。例えば、対応するケトンおよび、アルデヒドにトリホスゲンを反応させる方法（Tetrahedron Letters 30, 2033 (1989)やTetrahedron Letters 42, 7751 (2001)等）などにより製造することができる。
【００７０】
２）工程２
化合物（１−５）は、不活性溶媒中、炭酸銀の存在下、化合物（１−３）を化合物（１−４）と反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００７１】
製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式（２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００７２】
【化１９】
【００７３】
［式中、Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、前掲と同義であり、Ｒ１０１は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または５員もしくは６員の飽和へテロ環基である。］
【００７４】
１）工程１
化合物（２−２）は、不活性溶媒中、化合物（１−２）から以下の反応（ｉ．〜ｉｉ．）を連続的に実施することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
ｉ．ピリジン存在下、化合物（１−２）と化合物（２−１）を反応させる。反応温度は、約−１０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
ｉｉ．ｉ．の反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られた濃縮物に対し、トルエンを加え、得られた溶液に対し、ヨウ化ナトリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミドを加え反応させる。反応温度は、約８０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
化合物（２−３）は、不活性溶媒中、無機塩基の存在下、炭酸ガスおよび化合物（２−２）を化合物（１−１）と反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
【００７５】
製造法３
式（１）で表される化合物のうち、式（３−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００７６】
【化２０】
【００７７】
［式中、Ａは、前掲と同じであり、Ｒ１０２は、アミノまたはヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル基、または下記式：
【００７８】
【化２１】
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、前掲と同義である。）で置換されているＣ１−４アルコキシ基を表し、Ｘ１は、塩素原子、水酸基もしくはp-ニトロフェノキシ基を表す。］
【００７９】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１−１）から化合物（３−２）を製造することができる。
【００８０】
製造法４
式（１）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００８１】
【化２２】
【００８２】
［式中、式中、Ａは、前掲と同じであり、およびＲ２は、前記項１に記載と同義である。］
【００８３】
１）工程１
化合物（４−２）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（４−１）をクロロ蟻酸ニトロフェニルと反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約-２０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
化合物（４−１）は、文献（例えばTetrahedron Letters 43, 1161(2002)等）に記載されている方法により製造することができる。
【００８４】
２）工程２
化合物（４−３）は、不活性溶媒中、添加物および塩基の存在下、化合物（１−１）を化合物（４−２）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。添加物としては、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は、約-１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
【００８５】
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシル基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991)に記載の方法）。
【００８６】
例えば、水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【００８７】
カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
製造法５
式（１）で表される化合物のうち、式（５−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００８８】
【化２３】
【００８９】
［式中、式中、Ａ、Ｒ３、およびＲ５は、前掲と同義である。ただし、Ｒ３０は、水素原子であり、Ｍは下記式：
【００９０】
【化２４】
である。ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニルオキシ基、飽和ヘテロ環カルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、またはスルホンアミド基であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環、飽和ヘテロ環、Ｃ５−１０シクロアルケニル環、Ｃ６−１０アリール環、または５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
ｍは、１、２、３、または４である。］
【００９１】
式（５−６）および（５−７）の定義における「置換されていてもよい」の置換基としては、例えば、（ａ）ハロゲン原子；（ｂ）シアノ基；（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；（ｄ）水酸基；（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（フッ素原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）；（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基；（ｇ）Ｃ６アリールオキシ基（該基は、ハロゲン原子、シアノおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。）；（ｈ）ベンジルオキシ基；（ｉ）ホルミル基；（ｊ）Ｃ１−４アルキルカルボニル基；（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基；（ｌ）フェニルカルボニル基；（ｍ）ベンジルカルボニル基；（ｎ）ホルミルカルボニルオキシ基；（ｏ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基（メチルカルボニルオキシ等）；（ｐ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基（シクロプロピルカルボニルオキシ等）；（ｑ）カルボキシル基；（ｒ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基；（ｓ）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、（ｔ）アミノ基；（ｕ）モノ−置換されたアミノ基（該基は、（ｕ１）Ｃ１−６アルキル、（ｕ２）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｕ３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基、（ｕ４）ベンジル、（ｕ５）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシカルボニル（シクロプロピルメトキシカルボニル等）、（ｕ６）Ｃ１−４アルキルカルボニル、（ｕ７）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、（ｕ８）飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル（ピラニルメチル等）、（ｕ９）飽和へテロ環カルボニル（ピラニルカルボニル等）、（ｕ１０）飽和へテロ環オキシカルボニル（ピラニルオキシカルボニル等）、（ｕ１１）飽和へテロ環Ｃ１−４アルキルカルボニル（ピラニルメチルカルボニル等）、または（ｕ１２）Ｃ１−４アルキルスルホニル（メチルスルホニル等）で置換される。）；（ｖ）ジ−置換されたアミノ基（該基は、前記（ｕ１）〜（ｕ１２）から選択される同種または異種の２個の基で置換される。）；（ｗ）５員〜７員の環状アミノ基；（ｘ）置換されてもよいアミノカルボニル基；（ｙ）置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基；または（ｚ）飽和へテロ環基（該環は、例えば、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルアミノなどで置換されてもよい。）などが挙げられる。尚、これらの置換基リストに限定されることはない。
【００９２】
「置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基、および５員〜７員の環状アミノ基を意味する。
【００９３】
「置換されてもよいアミノカルボニル基」は、「置換されてもよいアミノ」がカルボニルに結合した記を意味する。「置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基」の「置換されてもよいアミノカルボニル」部分は、前記「置換されてもよいアミノカルボニル基」と同義である。
【００９４】
１）工程１
化合物（５−１）は、公知の製造方法（例えば、Synthesis 1990, 12, 1159.等）を利用することで製造することが出来る。
化合物（５−２）は、化合物（５−１）と塩化スルフリルを適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−１０℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。使用される塩化スルフリルの量は、化合物（５−１）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．８〜２当量である。
不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンが挙げられる。
化合物（５−２）は単離されて、もしくは単離されることなく次工程２で使用される。
【００９５】
２）工程２
化合物（５−４）は、化合物（５−２）と化合物（５−３）を適当な不活性溶媒中で必要に応じて適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−１０℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。使用される塩基の量は、化合物（５−１）、もしくは化合物（５−２）の当量に比して０〜１０当量であり、好ましくは０．８〜５当量である。
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくはピリジン、もしくはＮ−メチルモルホリンが挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンが挙げられる。
【００９６】
３）工程３
化合物（５−５）は、化合物（１−１）と化合物（５−４）を、適当な不活性溶媒中で、必要に応じて適当な塩基存在下で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−１０℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
使用される場合に使用する塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくは４−ジメチルピリジンが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（１−１）の当量に比して０．１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜２当量である。不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００９７】
式（１）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なる形態のジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される塩基化合物、または酸化合物と混ぜ合わせることにより塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩、塩酸、硫酸、リン酸、臭素酸、硝酸等の無機酸塩、またはアンモニア、メチルアミン、シクロプロピルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、グリシン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ブルシン、フェニルエチルアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン等の有機塩基塩、またはフマル酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ホウ酸、酪酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、ドデシル硫酸、乳酸、ニコチン酸、サリチル酸およびリンゴ酸等の有機酸塩等が挙げられる。
【００９９】
本発明化合物は、レニンに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患（例えば、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症（腎硬化症）、ネフローゼ症候群、腎不全など）、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害（例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症など）の治療、および血管障害（例えば片頭痛、レイノー病など）またはアテローム性動脈硬化プロセスの最小限の抑制または予防にも有用であると期待される。また、高眼圧に関連した疾患（例えば緑内障など）の治療に有用である。加えて、これらの疾患等に対する治療効果の向上に有効である。
【０１００】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【０１０１】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物またはそれらの薬学上許容される塩を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０１０２】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１０３】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、Ｓ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）が挙げられる。
【０１０４】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリルフマル酸塩、アラセプリル、デラプリル塩酸塩、リジノプリル、イミダプリル塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、シラザプリル、テモカプリル塩酸塩、トランドラプリル、フォシノプリルナトリウム塩、モエキシプリル塩酸塩、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、ラミプリル、スピラプリル、ゾフェナプリルカルシウム塩等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、オルメサルタン メドキソミル、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタンメシル酸塩、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルサルタン メドキソミル (TAK-491)、アジルサルタン(TAK-536)、フィマサルタン、プラトサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、ニカルジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピンべシル酸塩、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム塩酸塩、エホニジピン塩酸塩エタノール付加物、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、レバムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル等）、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）が挙げられる。
【０１０５】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド、メトラゾン等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１０６】
上記併用薬剤は、下記薬剤群（Ａ）から選択される薬剤が好ましい：
薬剤群（Ａ）は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。
【０１０７】
更に好ましい薬剤群（Ａ）は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、チアジド系製剤、および抗アルドステロン製剤からなる群である。
【０１０８】
より好ましくは、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウム拮抗剤、およびチアジド系製剤からなる群である。
【０１０９】
上記併用薬剤は、少なくとも１種以上、好ましくは１〜４種、更に好ましくは１〜２種、より好ましくは１種を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０１１０】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０１１１】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【０１１２】
参考例１
4-(ブロモメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン
【０１１３】
【化２５】
４，５−ジメチル−１，３−ジオキソール−２−オン (65g, 570mmol)を四塩化炭素 (2860 ml)に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（103.5g, 純度98%, 1.0eq）、２，２−アゾビスイソブチロニトリル (0.93g、0.01eq)を加えて70℃に昇温して2時間加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却して、減圧下で溶媒を約半分留去した。浮遊物をろ過し、冷蔵庫で終夜放置した。再度溶媒を減圧留去し、得られた残渣を減圧蒸留（92〜94℃／0.3〜0.375mmHg）することで参考例１の化合物 (73.3g、66%)の黄色オイルを得た。
Rf = 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル = 3:1).
【０１１４】
参考例２
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル ホルメート
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】
参考例１の化合物 (91.10 g、438 mmol)のアセトニトリル(500 ml)に溶解し、ギ酸（29 ml, 1.75eq）を加え、0℃に冷却してトリエチルアミン（97ml, 1.6eq）をゆっくり滴下した。30分後室温に昇温して２時間撹拌した。反応溶液に水（500nl）を加えて酢酸エチル（1000ml）で抽出した。飽和食塩水（300ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することで、参考例２の化合物 (66.74g、96%)を得た。
Rf = 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル = 3:1).
【０１１７】
参考例３
4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】
参考例２の化合物 (66.74 g、438 mmol)のメタノール（500 ml)、水（150ml）に溶解し、濃塩酸（9.17 ml, 0.25eq）を滴下して、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水（200ml）を加えて、メタノールを減圧留去し、酢酸エチル（500ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（300ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ 10/1〜1/1）で精製することで、参考例３の化合物 (29.76g、54%)を得た。
Rf = 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1).
【０１２０】
参考例４
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 4-ニトロフェニル カルボネート
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
参考例３の化合物 (29.76 g、228 mmol)のジクロロメタン（300ml）に溶解し、0℃に冷却してピリジン（30ml, 1.6eq）を加え、クロロぎ酸p-ニトロフェニル（46.1g, 1.0eq）のジクロロメタン（200ml）溶液を滴下した。１時間後室温に昇温して16時間撹拌した。反応溶液に１N塩酸（100ml）と水（100ml）を加えてクロロホルム（500ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（300ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた白色固体を２−プロパノール（500ml）に懸濁して70℃に加熱して2時間撹拌した。析出した白色固体をろ取し、２−プロパノール（200ml）、ジイソプロピルエーテル（200ml）で洗浄し、十分減圧乾燥することで参考例４の化合物 (56.28g、83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.37 (ddd, J = 9.2, 3.3, 2.2 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 9.2, 3.3, 2.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)．
【０１２３】
参考例５
O-(1-クロロエチル) S-シクロヘキシル カルボノチオエート
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】
1-クロロエチル クロロホルメート (20g, 140 mmol)とシクロヘキサンチオール (12.2g, 105 mmol)のトルエン (100g)溶液に氷冷下、N-メチルモルホリン (14.9g)を10分間かけて滴下した。同温下、1時間半攪拌した後、室温に昇温させ、さらに3時間攪拌した。反応液に水 (81ml)を加え、抽出した。有機層を5% 重曹水 (100ml)、水 (100ml)にて洗浄後、減圧濃縮し、参考例５の化合物 (36.5g, 93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ.6.60 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.11-1.95(m, 2H), 1.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.85-1.22 (m, 8H).
【０１２６】
参考例６
1-{[(シクロヘキシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
参考例５の化合物 (28g, 107 mmol)とイソ酪酸 (14.19g, 161 mmol)のトルエン (28g)溶液に氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (20.8g, 161 mmol)の混合液を10分間かけて滴下した。75℃下に加温し、10時間、加熱攪拌した。反応液にトルエン (50ml)と水 (72ml)を加えて抽出した。有機層を5% NaHCO3水溶液 (72ml×2)、水 (72ml×2)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、参考例６の化合物 (26g, 88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ. 6.92 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.43-3.22 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.65-1.07 (m, 15H).
【０１２９】
参考例７
(3S,4S)-1-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸(50g, 140 mmol)に無水酢酸 (100g, 980 mmol)を室温下、加えた後、80℃下で2時間攪拌した。攪拌しながら室温に放冷し、さらに氷冷下で攪拌した。析出固体を濾過し、(3S,4S)-2,5-ジオキソテトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾエート(44.1g, 93%)を得た。
【０１３２】
得られた(3S,4S)-2,5-ジオキソテトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾエート (44g, 129 mmol)のテトラヒドロフラン (220g)溶液に氷冷下、50% ヒドロキシアミン水溶液 (10.3g, 155 mmol)を10分間かけて滴下した。その後、室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応液に0.5N 塩酸水 (220ml)と酢酸エチル (440ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (300ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン (132ml)を加え、80℃下に4時間攪拌した。その後、攪拌しながら氷冷下に冷却し、2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、参考例７の化合物 (42.8g, 93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.09-8.06 (m, 4H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 4H), 5.86 (s, 2H).
【０１３３】
参考例８
(3S,4S)-1-[({(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
窒素雰囲気下、参考例６の化合物 (10g, 36.5 mmol)のテトラヒドロフラン (20g)溶液に-5℃下、塩化スルフリル (7.4g, 54.7 mmol)を15分間かけて滴下した後、1時間攪拌した。同温下、参考例３の化合物 (10.4g, 29.2 mmol)のテトラヒドロフラン (17ml)溶液を加えた後、N-メチルモルホリン (7.4g, 72.9 mmol)を30分間かけてゆっくりと滴下した。同温下で2時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、ろ液に酢酸エチル (100ml)と水 (100ml)を加え、抽出した。有機層を水 (100ml)、飽和食塩水 (100ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタン (100ml)を加え、攪拌した後、濾取し、ジアステレオマー混合物として(3S,4S)-1-[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート (14.4g)を得た。
【０１３６】
得られたジアステレオマー混合物 (14.4g)に酢酸エチル (49ml)を加え、50℃下に加熱し、溶解させた後、ヘプタン (24.5ml)を加え、同温下で1時間攪拌した。室温に戻し、3時間攪拌した後、析出した個体 (3.6g)を濾取した。得た個体 (3.6g)に酢酸エチル (25ml)を加えて50℃下で溶解させた後、ヘプタン (16.5ml)を加え、同温下で1時間攪拌した。室温に戻した後、2時間攪拌し、析出した個体を濾取することで、参考例８の化合物 (2.6g, 98.9% d.e.)を得た。
1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:6.88-6.78 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 1.58 (d, J =5.5 Hz, 3H), 1.23-1.12 (m, 6H).
(3S,4S)-1-[({(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.12-8.07 (m, 4H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 4H), 6.89 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 6.01 (brs, 2H), 2.61 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 6H).
CHIRALPAK（登録商標） IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層： n-ヘキサン/塩化メチレン=60/40、流速：1.0 mL/min、温度：40℃、波長：254nm
RT 17.855 min.
【０１３７】
実施例１
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル {(3S,5S,6S,8S)-8-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-6-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-2,9-ジメチルデカン-5-イル}カルバメート
【０１３８】
【化３３】
【０１３９】
窒素雰囲気下、アリスキレン フマル酸塩 (1.22g, 1 mmol)のテトラヒドロフラン (1.7ml)懸濁液に室温下、トリエチルアミン (253mg, 2.5 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (98mg, 0.8 mmol)、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 4-ニトロフェニル カルボネート (531mg, 1.8 mmol)を順次加えた。1日間攪拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、実施例１の化合物(600mg, 84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.38 (m, 1H), 7.14 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89-6.76 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.31-3.19 (m, 5H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.74-1.05 (m, 8H), 1.04 (s, 6H), 0.91-0.65 (m, 12H).
【０１４０】
実施例２
(1R)-1-[({(3S,5S,6S,8S)-8-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-6-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-2,9-ジメチルデカン-5-イル}カルバモイル)オキシ]エチル 2-メチルプロパノエート
【０１４１】
【化３４】
【０１４２】
窒素雰囲気下、アリスキレン フマル酸塩 (300mg, 0.246 mmol)のテトラヒドロフラン (1.5ml)溶液に室温下、参考例８の化合物 (253mg, 2.5 mmol)を順次加え、1時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、実施例２の化合物(274mg, 53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.36 (m, 1H), 7.14 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89-6.74 (m, 2H), 6.73-6.64 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.57-3.40 (m, 3H), 3.39-3.15 (m, 5H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.70-1.20 (m, 9H), 1.12-0.92 (m, 14H), 0.88-0.65 (m, 12H).
【０１４３】
試験例１：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ レニン 阻害作用測定試験
４．２ｎｇ／ｍＬの組換えヒトレニンを０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ７．４中で基質、被験化合物とともに３７℃で１時間反応させた。基質としてはＡｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ、もしくはＤＡＢＣＹＬ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳを最終濃度４ μＭとなるように添加した。励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長５００ｎｍにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、５０％阻害する化合物濃度をＩＣ５０値として算出した。
【０１４４】
【０１４５】
試験例２：ラット単回皮下投与刺激性試験
ＣＤ系雄ラットの腹部皮下を４分割し、各1箇所ずつ、被験化合物を０．１ｍｌ、単回投与し、投与後１日目と３日目の投与部位を観察し、炎症様変化を観察した。被験化合物は、秤量し、２％濃度になるようにＤＭＳＯを加えて調製した。
【０１４６】
【０１４７】
比較例１：ビス[(2S, 4S, 5S, 7S)-5-アミノ-N-(2-カルバモイル-2-メチルイソプロピル)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチルエチル)-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-8-メチルノナナミド]モノフマレート
【０１４８】
比較例１の化合物は、皮下に投与した際、1日後から強い炎症の惹起が認められ、表皮の暗赤色、あるいは皮下組織の赤色巣が見られた。さらに３日後においてもさらに強い炎症が認められた。一方、構造内の窒素原子を特定の置換基で置換した本発明化合物においては異常所見は全く認められなかった。これは構造に有するアミン部分の塩基性が炎症惹起作用の原因の1つとして考えられ、アミン部分の窒素原子上に特定の置換基を導入することにより、該アミン部分の塩基性が低減され、炎症惹起が軽減されたためである。
【産業上の利用可能性】
【０１４９】
本発明の化合物は高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患、例えば、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症（腎硬化症）、ネフローゼ症候群、腎不全、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害、例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用なＮ−ヒドロキシエチル−カルバメート誘導体に関する。更にレニン阻害剤として有効なＮ−ヒドロキシエチル−カルバメート誘導体を有効成分とする高血圧治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン阻害薬は、高血圧、鬱血性心不全、腎障害などの循環器系疾患の発症や進展に重要な役割を担っているレニン−アンジオテンシン（ＲＡ）系の最上流に位置するレニンを直接阻害する薬剤であり、循環器系疾患の治療薬として有用性が大いに期待されている。
実際、近年開発されたレニン阻害薬である下記構造式
【０００３】
【化１】
で表されるアリスキレン（特許文献１）は、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のＲＡ系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている（非特許文献１〜３）。また前述の背景から、レニン阻害薬は優れた降圧作用だけでなく、より優れた腎心血管の保護作用も期待されている。一般的にＲＡ系抑制薬の腎心血管の保護作用は、用量依存的に増強すると言われており、レニン阻害薬においてもより高用量を服薬できる安全性に優れた薬剤であることが求められている。
【０００４】
アリスキレンの構造に有する窒素原子に置換されている化合物群として下記式
【０００５】
【化２】
で表わされる化合物（式中、Ｃ）Ｘは‐Ａｌｋ‐Ｃ(Ｏ)‐ＮＲ５Ｒ４、ここにおいてＡｌｋはＣ１−８アルキレン、およびＲ４はテトラヒドロピラニルＣ０−４アルキル、ＴはＲ１、Ｒ１は置換されているアリール、Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子等、Ｒ５は水素原子等、Ｑは水素原子等、Ｚは水素原子等である。）が知られている（特許文献２）。しかし、後述する式（１）で表される化合物は、特許文献２に開示されている化合物と構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３２４０３２２号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１９１１７６２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Hypertension 42(6):p.1137-43,（２００３年）
【非特許文献２】Circulation 111(8):p.1012-8,（２００５年）
【非特許文献３】J Hypertens. 24(Suppl 4):S82.Abstract P4.269,（２００６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アリスキレンは臨床試験において、用量依存的な副作用として下痢などの消化管障害が認められており、現在の承認最高用量よりもさらに高用量を用いることにより、さらに腎心血管イベントの抑制効果や降圧効果を増強することは難しい。また、皮下に投与した際、炎症を惹起する作用を有する。アリスキレンの下痢などの消化管障害の一つの原因として、直接、接触すると考えられる部分（例えば、特に高濃度で暴露される可能性が高い口腔、胃腸等の消化管など）における炎症惹起作用が考えられる。本発明が解決しようとする課題は、アリスキレンの上記課題が解決された新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、意外にもアリスキレンの５位の２級アミンに特定の置換基を有する下記化合物またはその薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある。）が炎症惹起作用に由来する作用や症状などの副作用を低減できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
項１：式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１１】
【化３】
［式中、Ｒ１は、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｃ）下記式：
【００１２】
【化４】
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、
（ｉ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）である。）で置換されている。）、
２：Ｃ１−４アルキルカルボニル基（該基は、
（ａ）アミノ、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されてもよい。）、
３：Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（該基は、下記式：
【００１３】
【化５】
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、前掲と同義である。）で置換されている。）、または
４：下記式：
【００１４】
【化６】
で表される基（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、 ５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、
１〜２個のフッ素原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
ハロゲン原子、または
Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または
（ｆ）５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
Ｃ１−４アルキル、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）であり、
Ｒ５は、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）Ｃ6−10アリール、
（ｆ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｊ）アミノ、
（ｋ）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｌ）５員〜７員の環状アミン、
（ｍ）アミノカルボニル、または
（ｎ）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。）、
３：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−４アルキルカルボニル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
５：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
６：５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
８：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、または
９：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である。］
【００１５】
項２：式（１）で表される化合物が、下記
【００１６】
【化７】
で表される化合物（Ｒ１は、項１と同じである。）である、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１７】
項３： Ｒ１が、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（該基は、下記式：
【００１８】
【化８】
（Ｒ２は、前掲と同じである。）で置換されている。）である、項１または項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００１９】
項４：Ｒ１が、下記式：
【００２０】
【化９】
（Ｒ２は、前掲と同じである。）で表される基である、項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２１】
項５：Ｒ２が、メチル基である、項４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２２】
項６：Ｒ１が、下記式：
【００２３】
【化１０】
で表される基（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５は、
１：Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、または
（ｆ）Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキル基、
３：Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
４：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
５：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
６：５員もしくは６員の飽和へテロ環基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
８：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
９：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２４】
項７：Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基である、項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２５】
項８： Ｒ５が、
１：Ｃ１−４アルキル基、
２：Ｃ３−６シクロアルキル基、
３：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
５：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、
６：Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
７：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、項６または項７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２６】
項９： Ｒ５が、
１：Ｃ１−４アルキル基、または
２：Ｃ１−６アルコキシ基、または
３：Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、または
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
４：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２７】
項１０：式（２）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００２８】
【化１１】
【００２９】
項１１：式（３）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００３０】
【化１２】
【００３１】
項１２：項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００３２】
項１３：項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
【００３３】
項１４：項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害に起因する疾病の治療剤。
【００３４】
項１５：レニン阻害に起因する疾病の治療および／または予防における、項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【００３５】
項１６：高血圧症の治療および／または予防における、項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【００３６】
項１７：治療を必要とする患者に、項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、レニン阻害に起因する疾病の治療方法。
【００３７】
項１８：項１〜項１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩と、下記薬剤群（Ａ）から選択される薬剤とを組合わせてなる医薬：
薬剤群（Ａ）は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。
【００３８】
以下、式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００３９】
本発明化合物は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症の治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」または「置換された」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【００４１】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００４２】
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６アリール基」（フェニル）等が挙げられる。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【００４８】
「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基」の「Ｃ３−６シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」と同じである。具体例としては、シクロプロピルオキシ等が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル」は、前記「Ｃ３−６シクロアルキル」が「Ｃ１−４アルキル」に結合した基を意味する。具体例には、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
【００５０】
「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、２−プロピルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル等が挙げられる。
【００５１】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−４アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。尚、「Ｃ１−４アルキル」は、１〜３個のフッ素原子で置換されてもよい。
【００５３】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００５４】
前記「飽和へテロ環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の５員もしくは６員の「飽和ヘテロ環基」と６員の芳香族炭化水素または６員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の１１もしくは１２員の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。６員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【００５５】
「飽和ヘテロ環オキシ基」の「飽和へテロ環」部分は、前記「飽和へテロ環基」と同じである。具体的には、ピラニルオキシ、ピロリジニルオキシ等が挙げられる。
【００５６】
「５員〜７員の環状アミノ」は、５員〜７員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員であり、更に好ましくは５員もしくは６員である。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、２−ピロリドン−１−イル等が挙げられる。該環は、例えば、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ６アリールなどで置換されてもよい。
【００５７】
「５員〜７員の環状アミノカルボニル」の「５員〜７員の環状アミノ」は、前記「
５員〜７員の環状アミノ」と同じである。
【００５８】
本発明化合物は、「Ｒ１」を後記Ｐ１〜Ｐ１８１の部分構造に置き換えた化合物としても例示できる。
【００５９】
【化１３】
【００６０】
【化１４】
【００６１】
【化１５】
【００６２】
【化１６】
【００６３】
【化１７】
【００６４】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
【００６５】
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式（１）で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
【００６６】
製造法１
式（１）で表される化合物のうち、式（１−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００６７】
【化１８】
【００６８】
[式中、Ａは、前掲と同じであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、前記項１に記載と同義である。]
【００６９】
１）工程１
化合物（１−３）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−１）を化合物（１−２）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−２０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
化合物（１−２）は、文献等に記載されている方法を用いることで製造することができる。例えば、対応するケトンおよび、アルデヒドにトリホスゲンを反応させる方法（Tetrahedron Letters 30, 2033 (1989)やTetrahedron Letters 42, 7751 (2001)等）などにより製造することができる。
【００７０】
２）工程２
化合物（１−５）は、不活性溶媒中、炭酸銀の存在下、化合物（１−３）を化合物（１−４）と反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約２０℃〜約８０℃の範囲から選択される。
【００７１】
製造法２
式（１）で表される化合物のうち、式（２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００７２】
【化１９】
【００７３】
［式中、Ａ、Ｒ３、およびＲ４は、前掲と同義であり、Ｒ１０１は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、または５員もしくは６員の飽和へテロ環基である。］
【００７４】
１）工程１
化合物（２−２）は、不活性溶媒中、化合物（１−２）から以下の反応（ｉ．〜ｉｉ．）を連続的に実施することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
ｉ．ピリジン存在下、化合物（１−２）と化合物（２−１）を反応させる。反応温度は、約−１０℃〜約３０℃の範囲から選択される。
ｉｉ．ｉ．の反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られた濃縮物に対し、トルエンを加え、得られた溶液に対し、ヨウ化ナトリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミドを加え反応させる。反応温度は、約８０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
化合物（２−３）は、不活性溶媒中、無機塩基の存在下、炭酸ガスおよび化合物（２−２）を化合物（１−１）と反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、約０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
【００７５】
製造法３
式（１）で表される化合物のうち、式（３−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００７６】
【化２０】
【００７７】
［式中、Ａは、前掲と同じであり、Ｒ１０２は、アミノまたはヒドロキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル基、または下記式：
【００７８】
【化２１】
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、前掲と同義である。）で置換されているＣ１−４アルコキシ基を表し、Ｘ１は、塩素原子、水酸基もしくはp-ニトロフェノキシ基を表す。］
【００７９】
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１−１）から化合物（３−２）を製造することができる。
【００８０】
製造法４
式（１）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００８１】
【化２２】
【００８２】
［式中、式中、Ａは、前掲と同じであり、およびＲ２は、前記項１に記載と同義である。］
【００８３】
１）工程１
化合物（４−２）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（４−１）をクロロ蟻酸ニトロフェニルと反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約-２０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
化合物（４−１）は、文献（例えばTetrahedron Letters 43, 1161(2002)等）に記載されている方法により製造することができる。
【００８４】
２）工程２
化合物（４−３）は、不活性溶媒中、添加物および塩基の存在下、化合物（１−１）を化合物（４−２）と反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。添加物としては、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は、約-１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
【００８５】
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシル基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシル基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991)に記載の方法）。
【００８６】
例えば、水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
【００８７】
カルボキシル基を保護する場合の保護の形態としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
製造法５
式（１）で表される化合物のうち、式（５−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【００８８】
【化２３】
【００８９】
［式中、式中、Ａ、Ｒ３、およびＲ５は、前掲と同義である。ただし、Ｒ３０は、水素原子であり、Ｍは下記式：
【００９０】
【化２４】
である。ここにおいて、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールカルボニルオキシ基、飽和ヘテロ環カルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールオキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、Ｃ３−６シクロアルキルアミノカルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、またはスルホンアミド基であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環、飽和ヘテロ環、Ｃ５−１０シクロアルケニル環、Ｃ６−１０アリール環、または５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール環を形成してもよく；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
ｍは、１、２、３、または４である。］
【００９１】
式（５−６）および（５−７）の定義における「置換されていてもよい」の置換基としては、例えば、（ａ）ハロゲン原子；（ｂ）シアノ基；（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）；（ｄ）水酸基；（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ基（フッ素原子、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）；（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基；（ｇ）Ｃ６アリールオキシ基（該基は、ハロゲン原子、シアノおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。）；（ｈ）ベンジルオキシ基；（ｉ）ホルミル基；（ｊ）Ｃ１−４アルキルカルボニル基；（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル基；（ｌ）フェニルカルボニル基；（ｍ）ベンジルカルボニル基；（ｎ）ホルミルカルボニルオキシ基；（ｏ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基（メチルカルボニルオキシ等）；（ｐ）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ基（シクロプロピルカルボニルオキシ等）；（ｑ）カルボキシル基；（ｒ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル基；（ｓ）Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル基、（ｔ）アミノ基；（ｕ）モノ−置換されたアミノ基（該基は、（ｕ１）Ｃ１−６アルキル、（ｕ２）Ｃ３−６シクロアルキル、（ｕ３）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基、（ｕ４）ベンジル、（ｕ５）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルコキシカルボニル（シクロプロピルメトキシカルボニル等）、（ｕ６）Ｃ１−４アルキルカルボニル、（ｕ７）Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル、（ｕ８）飽和へテロ環Ｃ１−４アルキル（ピラニルメチル等）、（ｕ９）飽和へテロ環カルボニル（ピラニルカルボニル等）、（ｕ１０）飽和へテロ環オキシカルボニル（ピラニルオキシカルボニル等）、（ｕ１１）飽和へテロ環Ｃ１−４アルキルカルボニル（ピラニルメチルカルボニル等）、または（ｕ１２）Ｃ１−４アルキルスルホニル（メチルスルホニル等）で置換される。）；（ｖ）ジ−置換されたアミノ基（該基は、前記（ｕ１）〜（ｕ１２）から選択される同種または異種の２個の基で置換される。）；（ｗ）５員〜７員の環状アミノ基；（ｘ）置換されてもよいアミノカルボニル基；（ｙ）置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基；または（ｚ）飽和へテロ環基（該環は、例えば、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルアミノなどで置換されてもよい。）などが挙げられる。尚、これらの置換基リストに限定されることはない。
【００９２】
「置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基、モノ−もしくはジ−置換されたアミノ基、および５員〜７員の環状アミノ基を意味する。
【００９３】
「置換されてもよいアミノカルボニル基」は、「置換されてもよいアミノ」がカルボニルに結合した記を意味する。「置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基」の「置換されてもよいアミノカルボニル」部分は、前記「置換されてもよいアミノカルボニル基」と同義である。
【００９４】
１）工程１
化合物（５−１）は、公知の製造方法（例えば、Synthesis 1990, 12, 1159.等）を利用することで製造することが出来る。
化合物（５−２）は、化合物（５−１）と塩化スルフリルを適当な不活性溶媒中で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−１０℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。使用される塩化スルフリルの量は、化合物（５−１）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．８〜２当量である。
不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンが挙げられる。
化合物（５−２）は単離されて、もしくは単離されることなく次工程２で使用される。
【００９５】
２）工程２
化合物（５−４）は、化合物（５−２）と化合物（５−３）を適当な不活性溶媒中で必要に応じて適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−１０℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。使用される塩基の量は、化合物（５−１）、もしくは化合物（５−２）の当量に比して０〜１０当量であり、好ましくは０．８〜５当量である。
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくはピリジン、もしくはＮ−メチルモルホリンが挙げられる。不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンが挙げられる。
【００９６】
３）工程３
化合物（５−５）は、化合物（１−１）と化合物（５−４）を、適当な不活性溶媒中で、必要に応じて適当な塩基存在下で反応させることにより製造することが出来る。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、−１０℃〜２５℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
使用される場合に使用する塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム ジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくは４−ジメチルピリジンが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（１−１）の当量に比して０．１〜１０当量であり、好ましくは０．２〜２当量である。不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００９７】
式（１）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なる形態のジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
【００９８】
本発明の化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される塩基化合物、または酸化合物と混ぜ合わせることにより塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩、塩酸、硫酸、リン酸、臭素酸、硝酸等の無機酸塩、またはアンモニア、メチルアミン、シクロプロピルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、グリシン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ブルシン、フェニルエチルアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン等の有機塩基塩、またはフマル酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸、安息香酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ホウ酸、酪酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、ドデシル硫酸、乳酸、ニコチン酸、サリチル酸およびリンゴ酸等の有機酸塩等が挙げられる。
【００９９】
本発明化合物は、レニンに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患（例えば、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症（腎硬化症）、ネフローゼ症候群、腎不全など）、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害（例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症など）の治療、および血管障害（例えば片頭痛、レイノー病など）またはアテローム性動脈硬化プロセスの最小限の抑制または予防にも有用であると期待される。また、高眼圧に関連した疾患（例えば緑内障など）の治療に有用である。加えて、これらの疾患等に対する治療効果の向上に有効である。
【０１００】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【０１０１】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物またはそれらの薬学上許容される塩を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０１０２】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１０３】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、Ｓ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、ＳＹＲ−３２２等）が挙げられる。
【０１０４】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリルフマル酸塩、アラセプリル、デラプリル塩酸塩、リジノプリル、イミダプリル塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、シラザプリル、テモカプリル塩酸塩、トランドラプリル、フォシノプリルナトリウム塩、モエキシプリル塩酸塩、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、ラミプリル、スピラプリル、ゾフェナプリルカルシウム塩等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、オルメサルタン メドキソミル、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタンメシル酸塩、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルサルタン メドキソミル (TAK-491)、アジルサルタン(TAK-536)、フィマサルタン、プラトサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、ニカルジピン塩酸塩、マニジピン塩酸塩、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピンべシル酸塩、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム塩酸塩、エホニジピン塩酸塩エタノール付加物、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、レバムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル等）、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例、オマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）が挙げられる。
【０１０５】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド、メトラゾン等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１０６】
上記併用薬剤は、下記薬剤群（Ａ）から選択される薬剤が好ましい：
薬剤群（Ａ）は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β３アゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、ＰＫＣ阻害剤、ＡＧＥ阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。
【０１０７】
更に好ましい薬剤群（Ａ）は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、チアジド系製剤、および抗アルドステロン製剤からなる群である。
【０１０８】
より好ましくは、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、カルシウム拮抗剤、およびチアジド系製剤からなる群である。
【０１０９】
上記併用薬剤は、少なくとも１種以上、好ましくは１〜４種、更に好ましくは１〜２種、より好ましくは１種を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
【０１１０】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０１１１】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【０１１２】
参考例１
4-(ブロモメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン
【０１１３】
【化２５】
４，５−ジメチル−１，３−ジオキソール−２−オン (65g, 570mmol)を四塩化炭素 (2860 ml)に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（103.5g, 純度98%, 1.0eq）、２，２−アゾビスイソブチロニトリル (0.93g、0.01eq)を加えて70℃に昇温して2時間加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却して、減圧下で溶媒を約半分留去した。浮遊物をろ過し、冷蔵庫で終夜放置した。再度溶媒を減圧留去し、得られた残渣を減圧蒸留（92〜94℃／0.3〜0.375mmHg）することで参考例１の化合物 (73.3g、66%)の黄色オイルを得た。
Rf = 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル = 3:1).
【０１１４】
参考例２
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル ホルメート
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】
参考例１の化合物 (91.10 g、438 mmol)のアセトニトリル(500 ml)に溶解し、ギ酸（29 ml, 1.75eq）を加え、0℃に冷却してトリエチルアミン（97ml, 1.6eq）をゆっくり滴下した。30分後室温に昇温して２時間撹拌した。反応溶液に水（500nl）を加えて酢酸エチル（1000ml）で抽出した。飽和食塩水（300ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することで、参考例２の化合物 (66.74g、96%)を得た。
Rf = 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル = 3:1).
【０１１７】
参考例３
4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】
参考例２の化合物 (66.74 g、438 mmol)のメタノール（500 ml)、水（150ml）に溶解し、濃塩酸（9.17 ml, 0.25eq）を滴下して、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水（200ml）を加えて、メタノールを減圧留去し、酢酸エチル（500ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（300ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル ＝ 10/1〜1/1）で精製することで、参考例３の化合物 (29.76g、54%)を得た。
Rf = 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1).
【０１２０】
参考例４
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 4-ニトロフェニル カルボネート
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
参考例３の化合物 (29.76 g、228 mmol)のジクロロメタン（300ml）に溶解し、0℃に冷却してピリジン（30ml, 1.6eq）を加え、クロロぎ酸p-ニトロフェニル（46.1g, 1.0eq）のジクロロメタン（200ml）溶液を滴下した。１時間後室温に昇温して16時間撹拌した。反応溶液に１N塩酸（100ml）と水（100ml）を加えてクロロホルム（500ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水（300ml）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた白色固体を２−プロパノール（500ml）に懸濁して70℃に加熱して2時間撹拌した。析出した白色固体をろ取し、２−プロパノール（200ml）、ジイソプロピルエーテル（200ml）で洗浄し、十分減圧乾燥することで参考例４の化合物 (56.28g、83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.37 (ddd, J = 9.2, 3.3, 2.2 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 9.2, 3.3, 2.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)．
【０１２３】
参考例５
O-(1-クロロエチル) S-シクロヘキシル カルボノチオエート
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】
1-クロロエチル クロロホルメート (20g, 140 mmol)とシクロヘキサンチオール (12.2g, 105 mmol)のトルエン (100g)溶液に氷冷下、N-メチルモルホリン (14.9g)を10分間かけて滴下した。同温下、1時間半攪拌した後、室温に昇温させ、さらに3時間攪拌した。反応液に水 (81ml)を加え、抽出した。有機層を5% 重曹水 (100ml)、水 (100ml)にて洗浄後、減圧濃縮し、参考例５の化合物 (36.5g, 93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ.6.60 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.11-1.95(m, 2H), 1.82 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.85-1.22 (m, 8H).
【０１２６】
参考例６
1-{[(シクロヘキシルスルファニル)カルボニル]オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
【０１２７】
【化３０】
【０１２８】
参考例５の化合物 (28g, 107 mmol)とイソ酪酸 (14.19g, 161 mmol)のトルエン (28g)溶液に氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (20.8g, 161 mmol)の混合液を10分間かけて滴下した。75℃下に加温し、10時間、加熱攪拌した。反応液にトルエン (50ml)と水 (72ml)を加えて抽出した。有機層を5% NaHCO3水溶液 (72ml×2)、水 (72ml×2)で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、参考例６の化合物 (26g, 88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ. 6.92 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.43-3.22 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.65-1.07 (m, 15H).
【０１２９】
参考例７
(3S,4S)-1-ヒドロキシ-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸(50g, 140 mmol)に無水酢酸 (100g, 980 mmol)を室温下、加えた後、80℃下で2時間攪拌した。攪拌しながら室温に放冷し、さらに氷冷下で攪拌した。析出固体を濾過し、(3S,4S)-2,5-ジオキソテトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾエート(44.1g, 93%)を得た。
【０１３２】
得られた(3S,4S)-2,5-ジオキソテトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾエート (44g, 129 mmol)のテトラヒドロフラン (220g)溶液に氷冷下、50% ヒドロキシアミン水溶液 (10.3g, 155 mmol)を10分間かけて滴下した。その後、室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応液に0.5N 塩酸水 (220ml)と酢酸エチル (440ml)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水 (300ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン (132ml)を加え、80℃下に4時間攪拌した。その後、攪拌しながら氷冷下に冷却し、2時間攪拌した。析出した固体を濾取し、参考例７の化合物 (42.8g, 93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.09-8.06 (m, 4H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.62-7.46 (m, 4H), 5.86 (s, 2H).
【０１３３】
参考例８
(3S,4S)-1-[({(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート
【０１３４】
【化３２】
【０１３５】
窒素雰囲気下、参考例６の化合物 (10g, 36.5 mmol)のテトラヒドロフラン (20g)溶液に-5℃下、塩化スルフリル (7.4g, 54.7 mmol)を15分間かけて滴下した後、1時間攪拌した。同温下、参考例３の化合物 (10.4g, 29.2 mmol)のテトラヒドロフラン (17ml)溶液を加えた後、N-メチルモルホリン (7.4g, 72.9 mmol)を30分間かけてゆっくりと滴下した。同温下で2時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、ろ液に酢酸エチル (100ml)と水 (100ml)を加え、抽出した。有機層を水 (100ml)、飽和食塩水 (100ml)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタン (100ml)を加え、攪拌した後、濾取し、ジアステレオマー混合物として(3S,4S)-1-[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート (14.4g)を得た。
【０１３６】
得られたジアステレオマー混合物 (14.4g)に酢酸エチル (49ml)を加え、50℃下に加熱し、溶解させた後、ヘプタン (24.5ml)を加え、同温下で1時間攪拌した。室温に戻し、3時間攪拌した後、析出した個体 (3.6g)を濾取した。得た個体 (3.6g)に酢酸エチル (25ml)を加えて50℃下で溶解させた後、ヘプタン (16.5ml)を加え、同温下で1時間攪拌した。室温に戻した後、2時間攪拌し、析出した個体を濾取することで、参考例８の化合物 (2.6g, 98.9% d.e.)を得た。
1-{(クロロカルボニル)オキシ}エチル 2-メチルプロパノエート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:6.88-6.78 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 1.58 (d, J =5.5 Hz, 3H), 1.23-1.12 (m, 6H).
(3S,4S)-1-[({(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:8.12-8.07 (m, 4H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 4H), 6.89 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 6.01 (brs, 2H), 2.61 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.20 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 6H).
CHIRALPAK（登録商標） IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層： n-ヘキサン/塩化メチレン=60/40、流速：1.0 mL/min、温度：40℃、波長：254nm
RT 17.855 min.
【０１３７】
実施例１
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル {(3S,5S,6S,8S)-8-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-6-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-2,9-ジメチルデカン-5-イル}カルバメート
【０１３８】
【化３３】
【０１３９】
窒素雰囲気下、アリスキレン フマル酸塩 (1.22g, 1 mmol)のテトラヒドロフラン (1.7ml)懸濁液に室温下、トリエチルアミン (253mg, 2.5 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (98mg, 0.8 mmol)、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 4-ニトロフェニル カルボネート (531mg, 1.8 mmol)を順次加えた。1日間攪拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、実施例１の化合物(600mg, 84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.38 (m, 1H), 7.14 (brs, 1H), 6.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89-6.76 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.31-3.19 (m, 5H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.74-1.05 (m, 8H), 1.04 (s, 6H), 0.91-0.65 (m, 12H).
【０１４０】
実施例２
(1R)-1-[({(3S,5S,6S,8S)-8-[(3-アミノ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)カルバモイル]-6-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-2,9-ジメチルデカン-5-イル}カルバモイル)オキシ]エチル 2-メチルプロパノエート
【０１４１】
【化３４】
【０１４２】
窒素雰囲気下、アリスキレン フマル酸塩 (300mg, 0.246 mmol)のテトラヒドロフラン (1.5ml)溶液に室温下、参考例８の化合物 (253mg, 2.5 mmol)を順次加え、1時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、実施例２の化合物(274mg, 53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.36 (m, 1H), 7.14 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89-6.74 (m, 2H), 6.73-6.64 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.57-3.40 (m, 3H), 3.39-3.15 (m, 5H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.70-1.20 (m, 9H), 1.12-0.92 (m, 14H), 0.88-0.65 (m, 12H).
【０１４３】
試験例１：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ レニン 阻害作用測定試験
４．２ｎｇ／ｍＬの組換えヒトレニンを０．１Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ ｐＨ７．４中で基質、被験化合物とともに３７℃で１時間反応させた。基質としてはＡｒｇ−Ｇｌｕ（ＥＤＡＮＳ）−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ（ＤＡＢＣＹＬ）−Ａｒｇ、もしくはＤＡＢＣＹＬ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳを最終濃度４ μＭとなるように添加した。励起波長３４０ｎｍ、蛍光波長５００ｎｍにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、５０％阻害する化合物濃度をＩＣ５０値として算出した。
【０１４４】
【０１４５】
試験例２：ラット単回皮下投与刺激性試験
ＣＤ系雄ラットの腹部皮下を４分割し、各1箇所ずつ、被験化合物を０．１ｍｌ、単回投与し、投与後１日目と３日目の投与部位を観察し、炎症様変化を観察した。被験化合物は、秤量し、２％濃度になるようにＤＭＳＯを加えて調製した。
【０１４６】
【０１４７】
比較例１：ビス[(2S, 4S, 5S, 7S)-5-アミノ-N-(2-カルバモイル-2-メチルイソプロピル)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチルエチル)-7-[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル]-8-メチルノナナミド]モノフマレート
【０１４８】
比較例１の化合物は、皮下に投与した際、1日後から強い炎症の惹起が認められ、表皮の暗赤色、あるいは皮下組織の赤色巣が見られた。さらに３日後においてもさらに強い炎症が認められた。一方、構造内の窒素原子を特定の置換基で置換した本発明化合物においては異常所見は全く認められなかった。これは構造に有するアミン部分の塩基性が炎症惹起作用の原因の1つとして考えられ、アミン部分の窒素原子上に特定の置換基を導入することにより、該アミン部分の塩基性が低減され、炎症惹起が軽減されたためである。
【産業上の利用可能性】
【０１４９】
本発明の化合物は高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、原発性および二次性肺高血圧症、原発性および二次性アルドステロン血症、腎血管性高血圧症、原発性および二次性腎疾患、例えば、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、高血圧性腎症（腎硬化症）、ネフローゼ症候群、腎不全、左室肥大、左室線維化、左室拡張不全、左心室不全、心房細動、不安定狭心症、心筋梗塞、心筋症、脳卒中、血管再建術後の再狭窄、糖尿病性網膜症、認知障害、例えば、アルツハイマー病、脳血管性認知症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
［式中、Ｒ１は、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｃ）下記式：
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、
（ｉ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）である。）で置換されている。）、
２：Ｃ１−４アルキルカルボニル基（該基は、
（ａ）アミノ、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されてもよい。）、
３：Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（該基は、下記式：
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、前掲と同義である。）で置換されている。）、または
４：下記式：
で表される基（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、 ５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、
１〜２個のフッ素原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
ハロゲン原子、または
Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または
（ｆ）５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）であり、
Ｒ５は、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）Ｃ6−10アリール、
（ｆ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｊ）アミノ、
（ｋ）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｌ）５員〜７員の環状アミン、
（ｍ）アミノカルボニル、または
（ｎ）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。）、
３：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−４アルキルカルボニル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
５：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
６：５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
８：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、または
９：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である。］
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、下記
で表される化合物（Ｒ１は、項１と同じである。）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（該基は、下記式：
（Ｒ２は、前掲と同じである。）で置換されている。）である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、下記式：
（Ｒ２は、前掲と同じである。）で表される基である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル基である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、下記式：
で表される基（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５は、
１：Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、または
（ｆ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキル基、
３：Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
４：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
５：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
６：５員もしくは６員の飽和へテロ環基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
８：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
９：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が、
１：Ｃ１−４アルキル基、
２：Ｃ３−６シクロアルキル基、
３：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
５：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、
６：Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
７：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、請求項６または請求項７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、
１：Ｃ１−４アルキル基、または
２：Ｃ１−６アルコキシ基、または
３：Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、または
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
４：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
式（２）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
式（３）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１】
式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
［式中、Ｒ１は、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ、
（ｂ）ヒドロキシ、または
（ｃ）下記式：
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、
（ｉ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）である。）で置換されている。）、
２：Ｃ１−４アルキルカルボニル基（該基は、
（ａ）アミノ、または
（ｂ）ヒドロキシで置換されてもよい。）、
３：Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（該基は、下記式：
で表される基（ここにおいて、Ｒ２は、前掲と同義である。）で置換されている。）、または
４：下記式：
で表される基（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、
Ｃ１−４アルコキシ、
Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、 ５員もしくは６員の飽和へテロ環、または
５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、
１〜２個のフッ素原子、または
Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
ハロゲン原子、または
Ｃ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）で置換されてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基、または
（ｆ）５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。）であり、
Ｒ５は、
１：Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）Ｃ6−10アリール、
（ｆ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｊ）アミノ、
（ｋ）モノ−もしくはジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、
（ｌ）５員〜７員の環状アミン、
（ｍ）アミノカルボニル、または
（ｎ）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。）、
３：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
４：Ｃ１−４アルキルカルボニル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、または
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
５：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
６：５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよいＣ１−４アルキルで置換されてもよい。）、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されてもよい。）、
８：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されてもよい。）、または
９：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である。］
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、下記
で表される化合物（Ｒ１は、項１と同じである。）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（該基は、下記式：
（Ｒ２は、前掲と同じである。）で置換されている。）である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、下記式：
（Ｒ２は、前掲と同じである。）で表される基である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、メチル基である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、下記式：
で表される基（ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ５は、
１：Ｃ１−４アルキル基（該基は、
（ａ）アミノ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、または
（ｆ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
２：Ｃ３−１０シクロアルキル基、
３：Ｃ１−４アルキルカルボニル基、
４：Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜３個の基で置換されていてもよい。）、
５：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
６：５員もしくは６員の飽和へテロ環基、
７：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
８：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
９：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基である。）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が、水素原子であり、Ｒ４が、メチル基である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が、
１：Ｃ１−４アルキル基、
２：Ｃ３−６シクロアルキル基、
３：Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい。）、
４：Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
５：５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基、
６：Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシ、または
（ｆ）Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
７：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、請求項６または請求項７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、
１：Ｃ１−４アルキル基、または
２：Ｃ１−６アルコキシ基、または
３：Ｃ６−１０アリール（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、
（ｄ）シアノ、または
（ｅ）Ｃ１−４アルコキシから選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または
４：５員〜１０員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
式（２）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
式（３）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【公開番号】特開２０１２−１３６４５９（Ｐ２０１２−１３６４５９Ａ）
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２８９３４９（Ｐ２０１０−２８９３４９）
【出願日】平成２２年１２月２７日（２０１０．１２．２７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２７日（２０１０．１２．２７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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