【課題】本発明は、ｐ３８アルファ及び関連するｐ３８介在性イベントを阻害する、例えばサイトカイン産生を阻害する化合物、これらの化合物の製造法、及びこれらを含む医薬組成物を提供する。そのような化合物は一般に２−アザ−［４．３．０］二環式複素芳香環と呼ばれ、ｐ３８シグナル伝達経路の阻害により治療できる疾患の治療剤として有用である。
【解決手段】次式で示される化合物


（式中、Ｙ、Ａ、Ｗ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｘ及びＡｒ^１は明細書で定義される通りの意味を有する）であって、ｐ３８阻害剤として治療に有用である、上記化合物。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
分割されたエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及びその薬学的に許容可能な塩を包含する化合物であって、下記式を有する化合物：
【化１】


［式中、
ＹはＮであり、
ＷはＣであり、
ＵはＣＨ又はＮであり、
ＶはＣ−Ｅ又はＮであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^７、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＲ^７、−Ｃ＝ＮＯＲ^１、−Ｃ＝ＣＨＲ^１、又はＣＨＯＲ^１であり、
Ｒ^１はＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＳＯ_３Ｈ_２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚ_ｎ−シクロアルキル、Ｚ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺ_ｎ−Ａｒ^１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚ_ｎ−シクロアルキル、Ｚ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺ_ｎ−Ａｒ^１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｚは１から４個の炭素を有するアルキレン、又はそれぞれ２から４個の炭素を有するアルケニレン若しくはアルキニレンであり、前記アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンは置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ^７はＨ又は置換若しくは非置換メチルであり、
Ａｒ^１はそれぞれ置換されていても置換されていなくてもよいアリール又はヘテロアリールであり、
ＡはＨ、ＯＨ、アミン保護基、Ｚ_ｎ−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ_ｎ−ＮＲ^２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^２、Ｚ_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^２、Ｚ_ｎ−ＳＯＲ^２、Ｚ_ｎ−ＳＲ^２、Ｚ_ｎ−ＯＲ^２、Ｚ_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^２、Ｚ_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^２、Ｚ_ｎ−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^２、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚ_ｎ−シクロアルキル、Ｚ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺ_ｎ−Ａｒ^１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚ_ｎ−シクロアルキル、Ｚ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺ_ｎ−Ａｒ^１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ^２及びＲ^３は独立にＨ、ＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚ_ｎ−シクロアルキル、Ｚ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺ_ｎ−Ａｒ^１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚ_ｎ−シクロアルキル、Ｚ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺ_ｎ−Ａｒ^１は置換されていても置換されていなくてもよく、
或いはＲ^２はＲ^３及びＮと一緒になって、環内に１つ又は複数のヘテロ原子を有する飽和又は部分不飽和複素環を形成し、前記複素環は置換されていても置換されていなくてもよく、前記複素環は芳香環に縮合していてもよく、
ＢはＨ、又はＮＨ_２であり、
ＥはＺ_ｎ−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^４、Ｚ_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^５、Ｚ_ｎ−ＮＲ^５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^５、Ｚ_ｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^５、Ｚ_ｎ−ＯＲ^５、Ｚ_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^５、Ｚ_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^４、Ｚ_ｎ−ＳＯＲ^５、Ｚ_ｎ−ＳＲ^５、Ｚ_ｎ−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^５、又はＲ^５であり、
Ｒ^４は置換又は非置換の天然又は非天然アミノ酸、保護された天然又は非天然アミノ酸、ＮＨ（ＣＨＲ^６）（ＣＨ_２）_ｍＯＲ^５（式中、ｍは１から４の整数である）、又はＮＲ^２Ｒ^３であり、
Ｒ^５はＯＨ、アミン保護基、アルコール保護基、酸保護基、硫黄保護基、アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚ_ｎ−シクロアルキル、Ｚ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺ_ｎ−Ａｒ^１であり、前記アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｚ_ｎ−シクロアルキル、Ｚ_ｎ−ヘテロシクロアルキル、又はＺ_ｎ−Ａｒ^１は置換されていても置換されていなくてもよく、
Ｒ^６は天然アミノ酸側鎖、Ｚ_ｎ−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ_ｎ−ＯＲ^５、Ｚ_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^５、Ｚ_ｎ−ＳＯＲ^５、又はＺ_ｎ−ＳＲ^５であり、及び
ｎは０又は１である。］
【請求項２】
次式で示される化合物であって、
【化２】


式中、ＥはＺ_ｎ−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ_ｎ−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^５、Ｚ_ｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^５、Ｚ_ｎ−ＯＲ^５、Ｚ_ｎ−ＳＯ_２Ｒ^５、Ｚ_ｎ−ＳＯＲ^５、Ｚ_ｎ−ＳＲ^５、又はＲ^５であり、Ｚ、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５は請求項１で定義される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＥはＺ_ｎ−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚｎ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^５又はＺｎ−ＯＲ^５である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）アミン；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（（５−（４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ’−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６―イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６―イル］−ピペリジン−３−イルメチルアミン；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６―カルボン酸；
｛３−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−プロピル｝−ジメチルアミン；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−インダゾール；
５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−６−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール；及び
１−［５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ］−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール
から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
薬学的に許容可能な担体とともに、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ｐ３８によって調節される炎症性サイトカインの過剰産生によって引き起こされる状態の治療のための薬剤の製造における請求項１〜４のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項７】
前記状態が、炎症性疾患、自己免疫病、骨破壊障害、増殖障害、感染症、ウイルス性疾患、神経変性疾患又は疼痛である、請求項６に記載の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ】

【図１４Ｂ】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３０Ｃ】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１Ａ】

【図４１Ｂ】

【図４２】

【図４３Ａ】

【図４３Ｂ】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【公開番号】特開２０１２−２５１００３（Ｐ２０１２−２５１００３Ａ）
【公開日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２１２４９７（Ｐ２０１２−２１２４９７）
【出願日】平成２４年９月２６日（２０１２．９．２６）
【分割の表示】特願２００９−１２４９６（Ｐ２００９−１２４９６）の分割
【原出願日】平成１６年２月２５日（２００４．２．２５）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ　バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】