本開示は、合成アルファ−ガラクトシルセラミド（α−ＧａｌＣｅｒ）類似体、およびそれらを免疫療法剤として使用することに関する。一つの態様において、被検対象におけるサイトカイン応答を活性化させる方法は、少なくとも一つのリンパ球および少なくとも一つの抗原提示細胞を含む細胞集団を含む適応免疫系を有する被検対象に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程；該化合物と該抗原提示細胞との間に複合体を形成させ、その結果、上記リンパ球上にある受容体を活性化させる工程；およびリンパ球を活性化させてサイトカイン応答を生じさせる工程を含む。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、被検対象におけるサイトカイン応答を活性化させる方法：
有効量の化合物を被検対象に投与する工程であって、該被検対象は、少なくとも一つのリンパ球および少なくとも一つの抗原提示細胞を含む細胞集団を含む適応免疫系を有し、該化合物は、下記の化学式１の構造で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である工程：
【化１９】

（式中、ｎは０から２５であり、Ｘは、ＯおよびＳから選択され、Ｒ_１は、Ｈ、ＣＨ_３、およびフェニルから選択されるが、該フェニルが、任意で、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｆ、ＣＦ_３、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_２〜Ｃ_６分枝状アルキルであり、Ｒ_２は、ＯＨおよびＨから選択され、Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキルおよびフェニルから選択されるが、該フェニルが、任意で、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｆ、ＣＦ_３、フェニル、フェニル−Ｆ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_２〜Ｃ_６分枝状アルキルであり、Ｒ_４は、ＯＨ、ＯＳＯ_３Ｈ、ＯＳＯ_３Ｎａ、およびＯＳＯ_３Ｋから選択され、かつ、Ｒ_５は、ＣＨ_２ＯＨおよびＣＯ_２Ｈから選択される）；
該化合物と該抗原提示細胞との間に複合体を形成させる工程であって、該複合体形成が、該リンパ球上の受容体を活性化させる工程；および
リンパ球を活性化させてサイトカイン応答を生じさせる工程。
【請求項２】
前記サイトカイン応答が、Ｔ_Ｈ１サイトカインを産生させるＴ_Ｈ１型サイトカイン応答である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記Ｔ_Ｈ１サイトカインが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、およびＭＣＰ−１からなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記サイトカイン応答が、Ｔ_Ｈ２サイトカインを産生させるＴ_Ｈ２型サイトカイン応答である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記Ｔ_Ｈ２サイトカインが、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、およびＭＣＰ−１からなる群から選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
化合物の投与が、皮下投与、静脈内投与、鼻腔内投与、または筋肉内投与によって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも一つのリンパ球がＴリンパ球である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記Ｔリンパ球がナチュラルキラーＴ細胞である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記ナチュラルキラーＴ細胞がインバリアントナチュラルキラーＴ細胞である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記樹状細胞が、未成熟樹状細胞または成熟樹状細胞である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、抗原提示細胞上のＣＤ１分子と複合体を形成する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＤ１分子がＣＤ１ｄ分子である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｔリンパ球上の受容体がＴ細胞受容体である、請求項７記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも一つの別のリンパ球を刺激して、サイトカイン応答を生じさせる工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも一つの別のリンパ球がＴヘルパー細胞である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物の投与によって、被検対象の適応免疫系において細胞集団の増殖がもたらされる、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
被検対象が、癌または感染症を患っている、請求項２記載の方法。
【請求項１９】
被検対象が、自己免疫疾患を患っている、請求項４記載の方法。
【請求項２０】
以下のものを含むワクチン：
有効量の化合物であって、該化合物が、以下のものからなる群から選択されるもの：
【化２０】

（式中、Ｒは（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３）、
【化２１】

（式中、Ｒは、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ、（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ、（ＣＨ_２）_２２ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_５Ｐｈ（ρ−ＯＭｅ）、（ＣＨ_２）_５Ｐｈ（ρ−ＣＦ_３）、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ（ρ−ＯＭｅ）、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ（ρ−Ｆ）、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ（ρ−ＣＦ_３）、（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−Ｐｈ）、（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−Ｆ）、または（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−ＣＦ_３））、
【化２２】

（式中、Ｒは（ＣＨ_２）_２４ＣＨ_３）、
【化２３】

（式中、Ｒは（ＣＨ_２）_２２ＣＨ_３）、
【化２４】

または薬学的に許容されるそれらの塩；および
ワクチン成分。
【請求項２１】
前記ワクチン成分が、死滅微生物、弱毒化生ウイルス微生物、類毒素、および不活化微生物もしくは弱毒化微生物の断片からなる群から選択される、請求項２０記載のワクチン。
【請求項２２】
前記微生物が細菌または真菌である、請求項２１記載のワクチン。
【請求項２３】
前記類毒素が破傷風またはジフテリアである、請求項２１記載のワクチン。
【請求項２４】
ワクチン成分が、ワクチンを投与された被検対象において、免疫応答を誘導することができる、請求項２０記載のワクチン。
【請求項２５】
化合物が、免疫アジュバントとして働き、免疫系を刺激することによって、ワクチン成分によって誘導される免疫応答を修正または増強することができ、該化合物がない場合よりも活発にワクチンに応答する被検対象をもたらす、請求項２４記載のワクチン。
【請求項２６】
前記被検対象が、皮下投与、静脈内投与、鼻腔内投与、または筋肉内投与によってワクチンの投与を受ける、請求項２４記載のワクチン。
【請求項２７】
有効量の化合物を投与する工程を含む抗腫瘍免疫療法であって、該化合物が、以下のものからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩である方法：
【化２５】

（式中、Ｒは（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３）、
【化２６】

（式中、Ｒは、（ＣＨ_２）_５Ｐｈ、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ、（ＣＨ_２）_９Ｐｈ、（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ、（ＣＨ_２）_２２ＣＨ_３、（ＣＨ_２）_５Ｐｈ（ρ−Ｆ）、（ＣＨ_２）_５Ｐｈ（ρ−ＣＦ_３）、（ＣＨ_２）_５Ｐｈ（ρ−Ｐｈ）、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ（ρ−ＯＭｅ）、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ（ρ−Ｆ）、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ（ρ−ＣＦ_３）、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ（ρ−ｐＨ）、（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−Ｐｈ）、（ＣＨ_２）_１４Ｐｈ、（ＣＨ_２）_２０Ｐｈ、（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−Ｐｈ−Ｆ）または（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−Ｆ））、
【化２７】

（式中、Ｒは（ＣＨ_２）_２４ＣＨ_３）、
【化２８】

。
【請求項２８】
投与が、少なくとも一つの癌、癌のリスク増加、または前癌性前駆体に基づいて行われる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
化合物の投与によって、少なくとも一つの腫瘍細胞または癌細胞において応答が誘導される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記誘導される応答が、腫瘍増殖の緩徐化である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記誘導される応答が、腫瘍の大きさの縮小である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
化合物の投与が、少なくとも一つのリンパ球を含む細胞集団を含み、誘導される応答が該細胞集団の増殖であるという適応免疫系をもたらす、請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
前記適応免疫系における細胞集団の増殖が、Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、ＮＫ細胞、またはＮＫＴ細胞の数の増大である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記化合物が添加されている癌ワクチンを提供する工程をさらに含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が、肺癌、乳癌、肝臓癌、白血病、固形腫瘍、および癌腫からなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
被検対象を抗菌免疫治療する方法であって、化合物が、以下のものからなる群から選択される化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を投与することを含む、方法：
【化２９】

、（式中、Ｒは（ＣＨ_２）_２４ＣＨ_３）、
【化３０】

、（式中、Ｒは、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ、（ＣＨ_２）_９Ｐｈ、（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ、（ＣＨ_２）_７Ｐｈ（ρ−Ｆ）、または（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−Ｐｈ−Ｆ））、
【化３１】

（式中、Ｒは、（ＣＨ_２）_２４ＣＨ_３）、および
【化３２】

。
【請求項３７】
投与が、微生物性病原体の存在によって引き起こされる感染症に基づいている、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記微生物性病原体が、ウイルス、細菌、真菌、原生生物、多細胞寄生生物、および異常型タンパク質からなる群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記微生物性病原体がウイルスである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記ウイルスが、レトロウイルス科、ピコルナウイルス科、カリシウイルス科、トガウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、ラブドウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、ブンガウイルス科（Ｂｕｎｇａｖｉｒｉｄａｅ）、アレナウイルス科、レオウイルス科、ビルナウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、パポバウイルス科、アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科、およびイリドウイルス科からなる群から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記微生物性病原体が細菌である、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
前記細菌が、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｅｌｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、レジオネラニューモフィリア菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ）、肺炎桿菌、マイコバクテリア種、黄色ブドウ球菌、淋菌、髄膜炎菌、リステリア菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、連鎖球菌、大便連鎖球菌、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｂｏｖｉｓ）、肺炎連鎖球菌、病原性カンピロバクター種、エンテロコッカス種、クラミジア種、インフルエンザ菌、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｒａｃｉｓ）、ジフテリア菌、コルネバクテリウム種、ブタ丹毒菌、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｒｓ）、破傷風菌、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎桿菌、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、バクテロイデス種、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｕｃｌｅａｔｕｍ）、モニリホルム連鎖桿菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、梅毒トレポネーマ、トレポネーマ・ペルテニュ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｒｔｅｎｕｅ）、レプトスピラ属、イスラエル放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｉｓｒａｅｌｉｉ）、スフィンゴモナス・カプスラータ（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ ｃａｐｓｕｌａｔａ）、および野兎病菌からなる群から選択される、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
化合物を被検対象に投与すると、該化合物を投与されなかった被検対象と比較して細菌除去が促進される、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
化合物を投与すると、微生物因子の死滅がもたらされる、請求項３７記載の方法。
【請求項４５】
化合物を投与すると、増殖することができなくなる微生物因子がもたらされる、請求項３７記載の方法。
【請求項４６】
以下の化学式２によって表される化合物：
【化３３】

（式中、Ｒは、（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−Ｐｈ−Ｆ）、（ＣＨ_２）_６Ｐｈ、（ＣＨ_２）_８Ｐｈ、および（ＣＨ_２）_１０Ｐｈ（ρ−ＯＭｅ）から選択される）。

【図１】

【図２−１】

【図２−２】

【図２−３】

【図２−４】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図５Ｃ】

【図６】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図８Ｅ】

【図８Ｆ】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１０Ｅ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５Ａ】

【図１５Ｂ】

【図１６】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図１９Ｃ】

【図１９Ｄ】

【図１９Ｅ】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２０Ｅ】

【図２０Ｆ】

【図２０Ｇ】

【図２０Ｈ】

【図２０Ｉ】

【図２０Ｊ】

【図２０Ｋ】

【図２０Ｌ】

【図２１】

【図２２Ａ】

【図２２Ｂ】

【図２２Ｃ】

【図２２Ｄ】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２４Ａ】

【図２４Ｂ】

【図２４Ｃ】

【図２５】

【図２６Ａ】

【図２６Ｂ】

【図２６Ｃ】

【図２６Ｄ】

【図２６Ｅ】

【図２６Ｆ】

【図２６Ｇ】

【図２６Ｈ】

【図２７Ａ】

【図２７Ｂ】

【図２７Ｃ】

【図２８Ａ】

【図２８Ｂ】

【図２８Ｃ】

【図２８Ｄ】

【図２８Ｅ】

【図２８Ｆ】

【図２８Ｇ】

【図２８Ｈ】

【図２９Ａ】

【図２９Ｂ】

【図２９Ｃ】

【図３０Ａ】

【図３０Ｂ】

【図３０Ｃ】

【図３０Ｄ】

【図３０Ｅ】

【図３０Ｆ】

【図３０Ｇ】

【図３０Ｈ】

【図３１Ａ】

【図３１Ｂ】

【図３１Ｃ】

【図３１Ｄ】

【図３１Ｅ】

【図３１Ｆ】

【図３１Ｇ】

【図３１Ｈ】

【図３１Ｉ】

【図３１Ｊ】

【図３１Ｋ】

【図３２Ａ】

【図３２Ｂ】

【図３２Ｃ】

【図３２Ｄ】

【図３２Ｅ】

【図３２Ｆ】

【図３２Ｇ】

【図３２Ｈ】

【図３３Ａ】

【図３３Ｂ】

【図３３Ｃ】

【図３４】

【図３５Ａ】

【図３５Ｂ】

【図３５Ｃ】

【図３５Ｄ】

【図３５Ｅ】

【図３５Ｆ】

【図３５Ｇ】

【図３６Ａ】

【図３６Ｂ】

【図３６Ｃ】

【図３６Ｄ】

【図３６Ｅ】

【図３６Ｆ】

【図３６Ｇ】

【図３６Ｈ】

【図３６Ｉ】

【図３７Ａ】

【図３７Ｂ】

【図３７Ｃ】

【図３７Ｄ】

【図３８】

【図３９Ａ】

【図３９Ｂ】

【図４０】

【図４１Ａ】

【図４１Ｂ】

【図４１Ｃ】

【図４２Ａ】

【図４２Ｂ】

【図４２Ｃ】

【図４３】

【図４４】

【図４５Ａ】

【図４５Ｂ】

【図４５Ｃ】

【図４５Ｄ】

【図４５Ｅ】

【図４５Ｆ】

【図４５Ｇ】

【図４５Ｈ】

【図４６】

【図４７】

【図４８Ａ】

【図４８Ｂ】

【図４８Ｃ】

【図４８Ｄ】

【図４９】

【図５０】

【図５１】

【図５２】

【図５３】

【図５４】

【図５５】

【図５６】

【図５７】

【図５８】

【図５９】

【図６０】

【図６１】

【図６２】

【図６３】

【公表番号】特表２０１０−５２３７２４（Ｐ２０１０−５２３７２４Ａ）
【公表日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３２８０（Ｐ２０１０−５０３２８０）
【出願日】平成２０年４月１４日（２００８．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６０２７５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８２０７
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５９６１１８４９３）アカデミア　シニカ (33)
【氏名又は名称原語表記】ＡＣＡＤＥＭＩＡ　ＳＩＮＩＣＡ
【Ｆターム（参考）】