α−トコフェロールおよび酢酸α−トコフェロールの製造方法
【課題】着色不純物の生成が少ない、α−トコフェロールの製造方法の提供。
【解決手段】２，３，５−トリメチルヒドロキノンとイソフィトールまたはフィトール誘導体との縮合反応を、炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行うことで、高純度の、着色不純物の少ない、α−トコフェロールが得られる。
【解決手段】２，３，５−トリメチルヒドロキノンとイソフィトールまたはフィトール誘導体との縮合反応を、炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行うことで、高純度の、着色不純物の少ない、α−トコフェロールが得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−トコフェロールおよび酢酸α−トコフェロールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−トコフェロールおよびその誘導体は、抗酸化作用を有し、医薬品、食品、飼料などに広く利用されている。α−トコフェロールの製造方法として、２，３，５−トリメチルヒドロキノンとフィトール誘導体またはイソフィトールを縮合する方法が知られている。例えば、特許文献１では、炭酸エステル、低級脂肪酸エステル等の溶媒中で縮合反応を行う方法が開示され、特許文献２では、塩化亜鉛、ハロゲン化水素酸および金属亜鉛の存在下、ハロゲン化低級脂肪族炭化水素系溶媒中で縮合反応を行う方法が開示され、特許文献３では、ハロゲン化亜鉛、水性プロトン酸および元素状金属の存在下、水で抽出可能または水と混和可能な極性溶剤／水混合物中で縮合反応を行う方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平８−１８３０７９号公報
【特許文献２】特開昭６０−６４９７７号公報
【特許文献３】特開２００１−２６１６７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、従来のα−トコフェロールの製造方法は、縮合反応の際に着色不純物が生じ、最終製品の品質に影響を及ぼす可能性があることを、本発明者らは見出した。したがって、本発明の目的は、着色不純物の生成が少ない、α−トコフェロールの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、縮合反応を炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行うことにより、着色不純物の生成を抑えることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明に係るα−トコフェロールの製造方法は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンとイソフィトールまたは下記式（ＩＩＩ）で表されるフィトール誘導体と
【化１】
［式中、Ｌは水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味する。］の縮合反応を炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行う工程を備えることを特徴とする。かかる条件で縮合反応を行うことにより、着色不純物の生成を抑えることができ、かつ、高純度かつ高収率でα−トコフェロールを製造することができる。
【０００７】
ルイス酸はハロゲン化亜鉛であることが好ましく、縮合反応を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される少なくとも１種以上の酸、特に塩酸または臭化水素酸、の存在下で行うことが好ましく、溶媒は、炭酸エステルであり、炭酸ジエチルであることが好ましい。かかる条件で縮合反応を行うことで、着色不純物の生成をより抑えることができる。
【０００８】
また、本発明に係る酢酸α−トコフェロールの製造方法は、上記α−トコフェロールの製造方法によりα−トコフェロールを製造する工程と、得られたα−トコフェロールをアセチル化する工程と、を備えることを特徴とする。上記α−トコフェロールの製造方法により得られた、着色不純物の少ないα−トコフェロールを原料とすることで、酢酸α−トコフェロール中の着色不純物を減らすことができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係るα−トコフェロールの製造方法は、着色不純物の生成を抑えることができ、かつ、高純度かつ高収率でα−トコフェロールを製造することができる。同様に、本発明に係る酢酸α−トコフェロールの製造方法は、着色不純物の生成を抑えることができ、かつ、高純度かつ高収率で酢酸α−トコフェロールを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［α−トコフェロールの製造方法］
本発明に係るα−トコフェロール（ＩＶ）の製造方法は、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（Ｉ）とイソフィトール（ＩＩ）またはフィトール誘導体（ＩＩＩ）との縮合反応を炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行う工程を備えることを特徴とする。
【化２】
［式中、Ｌは水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味する。］
【００１１】
２，３，５−トリメチルヒドロキノン、イソフィトールおよびフィトール誘導体（ＩＩＩ）は、市販されているか、または市販されている化合物から公知の方法で製造することが可能である。
【００１２】
縮合反応にイソフィトールおよびフィトール誘導体（ＩＩＩ）のいずれを用いても構わないが、イソフィトールを用いることが好ましい。イソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）の量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して０．９当量〜１．１当量であり、０．９５当量〜１．０５当量であることが好ましく、１．０当量〜１．０５当量であることがより好ましい。
【００１３】
炭酸エステルとしては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸メチルエチルまたは炭酸プロピレンが好ましく、炭酸ジエチルがより好ましい。低級脂肪酸エステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸ｎ−アミル、酢酸ｉ−アミル、酢酸ｓｅｃ−アミル、酢酸ｔ−アミル、プロピオン酸ｎ−ブチル、酪酸エチル、酪酸ｉ−プロピル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、吉草酸メチル、イソ吉草酸エチルまたはピバル酸エチルが好ましい。使用する溶媒の量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して、０．１倍量〜１０倍量（ｗ／ｗ）であり、０．５倍量〜５倍量が好ましく、１倍量〜３倍量がより好ましい。
【００１４】
ルイス酸は、ハロゲン化亜鉛が好ましい。具体的には、塩化亜鉛または臭化亜鉛が好ましい。ルイス酸の使用量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して０．００１当量〜１．５当量であり、０．００５当量〜１．０当量であることが好ましく、０．４当量〜０．９当量であることがより好ましい。
【００１５】
金属亜鉛は、粉末状、顆粒状、薄片状などの様々な形態で用いることが出来る。粉末状の金属亜鉛である亜鉛末が好ましい。金属亜鉛の量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して、０．００１当量〜０．２当量が好ましく、０．００８当量〜０．１２当量がより好ましい。
【００１６】
上記縮合反応は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される少なくとも１種以上の酸の存在下で行ってもよい。酸の量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して０．０５当量〜１．０当量であり、０．０５当量〜０．５当量であることが好ましい。好ましくは、塩酸または臭化水素酸の存在下で上記縮合反応を行う。
【００１７】
原料の投入順序は特に制限されないが、イソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）以外の原料を予め混合し、そこにイソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）を滴下することが好ましい。別の好ましい態様としては、２，３，５−トリメチルヒドロキノン、溶媒およびルイス酸の混合物に、金属亜鉛およびイソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）、さらに必要に応じて塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される少なくとも１種以上の酸を加えた混合物を滴下する。イソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）の滴下時間は特に制限されないが、３０分間〜１０時間であり、３０分間から７．５時間であることが好ましい。滴下完了後の反応混合物の撹拌時間は特に制限されないが、１５分間〜１０時間であり、１５分間から４時間であることが好ましい。滴下時および撹拌時の反応温度は特に制限されないが、室温から炭酸エステルの沸点であり、３０℃から６０℃であることが好ましい。
【００１８】
［酢酸α−トコフェロールの製造方法］
本発明に係る酢酸α−トコフェロールの製造方法は、上記α−トコフェロールの製造方法によりα−トコフェロールを製造する工程と、得られたα−トコフェロールをアセチル化する工程と、を備えることを特徴とする。
【００１９】
アセチル化の工程は、一般的なアセチル化の方法が適用できる。アセチル化剤として、塩化アセチル、無水酢酸などを用いることができ、無水酢酸が好ましい。アセチル化反応はトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などの溶媒中で行ってもよく、これらの溶媒を用いずにアセチル化剤を溶媒として反応を行っても良い。本工程では、反応の進行を促進させるために触媒を添加してもよく、通常は、酸または塩基などを触媒として加える。触媒として用いる酸は、塩酸、硫酸など鉱酸や、塩化亜鉛などのルイス酸を用いることができ、また、触媒として用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどを用いることができる。特に、塩化亜鉛を用いることが好ましい。さらに、本工程は、金属亜鉛の存在下でも行うことができる。
【実施例】
【００２０】
本実施例中、α−トコフェロールおよび酢酸α−トコフェロールの純度は、ガスクロマトグラフィー（比較例１および実施例１〜８、１６）または高速液体クロマトグラフィー（実施例１２〜１４）にて測定した。純度は、クロマトグラムにおいて、α−トコフェロールまたは酢酸α−トコフェロールのピーク面積を全ピークのピーク面積の合計で除した値である。
ガスクロマトグラフィー：
カラム：５％ フェニル ポリシルフェニレン−シロキサン（内径０．３２ｍｍ，長さ２５ｍ，膜厚０．２５μｍ）
キャリアガス：Ｈｅ
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
高速液体クロマトグラフィー：
カラム：ＯＤＳカラム（Ｃｈｅｍｃｏｐａｋ ５Ｃ１８；内径４．６ｍｍ，長さ１５０ｍｍ；株式会社ケムコ）
【００２１】
［比較例１］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（６９．９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４３．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１５５．２ｇ）と混合し、濃塩酸（７．５ｇ、３６％、７４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、５０℃でイソフィトール（１４２．２ｇ、純度９８．５％、４７２ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、滴下終了後、１時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加え２０分撹拌後、分液し、有機層を蒸留水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、α−トコフェロールを得た（１９５．８ｇ、純度９５．８％、収率９９．０％）。
【００２２】
［実施例１］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（６９．９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４２．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１５５．２ｇ）と混合し、濃塩酸（５．８ｇ、３６％、５７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、５０℃でイソフィトール（１４２．２ｇ、純度９８．４％、４７２ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、滴下終了後、２時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加え２０分撹拌後、分液し、有機層を温水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、α−トコフェロールを得た（１９９．１ｇ、純度９７．０％、収率９７．７％）。
【００２３】
［実施例２］〜［実施例７］α−トコフェロールの製造
実施例１と同様に、以下の反応条件でα−トコフェロールを得た。
【表１】
【００２４】
いずれの実施例においても、２，３，５−トリメチルヒドロキノンは６９．９ｇ、亜鉛末は１．２ｇ、炭酸ジエチルは１５５．２ｇ、イソフィトールは１４２．２ｇを用いた。イソフィトールの滴下時間は、実施例４では０．５時間であり、それ以外の実施例では３時間であった。イソフィトール滴下後の撹拌時間は、いずれの実施例でも２時間であった。反応温度は、いずれの実施例でも５０℃であった。
【００２５】
［実施例８］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（６９．９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４３．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．２７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１５５．２ｇ）と混合し、濃塩酸（７．５ｇ、３６％、７４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、５０℃でイソフィトール（１４２．２ｇ、純度９８．５％、４７２ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、滴下終了後、１時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加え２０分撹拌後、分液し、有機層を蒸留水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、α−トコフェロールを得た（１９６．１ｇ、純度９６．０％、収率９９．１％）。
【００２６】
［実施例９］〜［実施例１１］α−トコフェロールの製造
実施例８と同様に、以下の反応条件でα−トコフェロールを得る。
【表２】
【００２７】
［実施例１２］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（８３．８ｇ、５５１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５５．７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１１６．４ｇ）と混合し、撹拌下に濃臭化水素酸（５．１ｇ、４８％、３０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、５０℃でイソフィトール（１６９．６ｇ、純度９８．８％、５７２ｍｍｏｌ）を３．５時間かけて滴下し、滴下終了後、１時間撹拌した。反応液に蒸留水（５０ｍｌ）を加え、分液し、有機層を温水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、α−トコフェロールを得た（純度９８．０％）。
【００２８】
［実施例１３］〜［実施例１４］α−トコフェロールの製造
実施例１２と同様に、以下の反応条件でα−トコフェロールを得た。濃臭化水素酸の添加量以外は、実施例１２の条件と同一である。
【表３】
【００２９】
［実施例１５］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（８３．８ｇ、５５１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５４．８ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１２４ｇ）と混合し、撹拌下に濃臭化水素酸（１７．０ｇ、４８％、１０１ｍｍｏｌ）を加える。撹拌下、５５℃でイソフィトール（１６９．１ｇ、純度９８．５％、５６３ｍｍｏｌ）を３．５時間かけて滴下し、滴下終了後、１時間撹拌する。反応液に蒸留水（５０ｍｌ）を加え、分液し、有機層を温水（１００ｍｌ）で２回洗浄後、有機層を減圧濃縮して、α−トコフェロールを得る。
【００３０】
［実施例１６］酢酸α−トコフェロールの製造
α−トコフェロール（１．２５ｋｇ、２．９ｍｏｌ）、無水酢酸（３３７．５ｇ、３．３ｍｏｌ）、塩化亜鉛（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を混合し、９０℃で１時間撹拌し、酢酸α−トコフェロールを得た（純度９８．５％）。
【００３１】
比較例１、実施例１〜８および１２〜１４において、反応の後処理である３回の水洗が完了した後の有機層の着色の程度を目視で比較した。
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−トコフェロールおよび酢酸α−トコフェロールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−トコフェロールおよびその誘導体は、抗酸化作用を有し、医薬品、食品、飼料などに広く利用されている。α−トコフェロールの製造方法として、２，３，５−トリメチルヒドロキノンとフィトール誘導体またはイソフィトールを縮合する方法が知られている。例えば、特許文献１では、炭酸エステル、低級脂肪酸エステル等の溶媒中で縮合反応を行う方法が開示され、特許文献２では、塩化亜鉛、ハロゲン化水素酸および金属亜鉛の存在下、ハロゲン化低級脂肪族炭化水素系溶媒中で縮合反応を行う方法が開示され、特許文献３では、ハロゲン化亜鉛、水性プロトン酸および元素状金属の存在下、水で抽出可能または水と混和可能な極性溶剤／水混合物中で縮合反応を行う方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平８−１８３０７９号公報
【特許文献２】特開昭６０−６４９７７号公報
【特許文献３】特開２００１−２６１６７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、従来のα−トコフェロールの製造方法は、縮合反応の際に着色不純物が生じ、最終製品の品質に影響を及ぼす可能性があることを、本発明者らは見出した。したがって、本発明の目的は、着色不純物の生成が少ない、α−トコフェロールの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、縮合反応を炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行うことにより、着色不純物の生成を抑えることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明に係るα−トコフェロールの製造方法は、２，３，５−トリメチルヒドロキノンとイソフィトールまたは下記式（ＩＩＩ）で表されるフィトール誘導体と
【化１】
［式中、Ｌは水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味する。］の縮合反応を炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行う工程を備えることを特徴とする。かかる条件で縮合反応を行うことにより、着色不純物の生成を抑えることができ、かつ、高純度かつ高収率でα−トコフェロールを製造することができる。
【０００７】
ルイス酸はハロゲン化亜鉛であることが好ましく、縮合反応を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される少なくとも１種以上の酸、特に塩酸または臭化水素酸、の存在下で行うことが好ましく、溶媒は、炭酸エステルであり、炭酸ジエチルであることが好ましい。かかる条件で縮合反応を行うことで、着色不純物の生成をより抑えることができる。
【０００８】
また、本発明に係る酢酸α−トコフェロールの製造方法は、上記α−トコフェロールの製造方法によりα−トコフェロールを製造する工程と、得られたα−トコフェロールをアセチル化する工程と、を備えることを特徴とする。上記α−トコフェロールの製造方法により得られた、着色不純物の少ないα−トコフェロールを原料とすることで、酢酸α−トコフェロール中の着色不純物を減らすことができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係るα−トコフェロールの製造方法は、着色不純物の生成を抑えることができ、かつ、高純度かつ高収率でα−トコフェロールを製造することができる。同様に、本発明に係る酢酸α−トコフェロールの製造方法は、着色不純物の生成を抑えることができ、かつ、高純度かつ高収率で酢酸α−トコフェロールを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
［α−トコフェロールの製造方法］
本発明に係るα−トコフェロール（ＩＶ）の製造方法は、２，３，５−トリメチルヒドロキノン（Ｉ）とイソフィトール（ＩＩ）またはフィトール誘導体（ＩＩＩ）との縮合反応を炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行う工程を備えることを特徴とする。
【化２】
［式中、Ｌは水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味する。］
【００１１】
２，３，５−トリメチルヒドロキノン、イソフィトールおよびフィトール誘導体（ＩＩＩ）は、市販されているか、または市販されている化合物から公知の方法で製造することが可能である。
【００１２】
縮合反応にイソフィトールおよびフィトール誘導体（ＩＩＩ）のいずれを用いても構わないが、イソフィトールを用いることが好ましい。イソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）の量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して０．９当量〜１．１当量であり、０．９５当量〜１．０５当量であることが好ましく、１．０当量〜１．０５当量であることがより好ましい。
【００１３】
炭酸エステルとしては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸メチルエチルまたは炭酸プロピレンが好ましく、炭酸ジエチルがより好ましい。低級脂肪酸エステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｉ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｉ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸ｎ−アミル、酢酸ｉ−アミル、酢酸ｓｅｃ−アミル、酢酸ｔ−アミル、プロピオン酸ｎ−ブチル、酪酸エチル、酪酸ｉ−プロピル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、吉草酸メチル、イソ吉草酸エチルまたはピバル酸エチルが好ましい。使用する溶媒の量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して、０．１倍量〜１０倍量（ｗ／ｗ）であり、０．５倍量〜５倍量が好ましく、１倍量〜３倍量がより好ましい。
【００１４】
ルイス酸は、ハロゲン化亜鉛が好ましい。具体的には、塩化亜鉛または臭化亜鉛が好ましい。ルイス酸の使用量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して０．００１当量〜１．５当量であり、０．００５当量〜１．０当量であることが好ましく、０．４当量〜０．９当量であることがより好ましい。
【００１５】
金属亜鉛は、粉末状、顆粒状、薄片状などの様々な形態で用いることが出来る。粉末状の金属亜鉛である亜鉛末が好ましい。金属亜鉛の量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して、０．００１当量〜０．２当量が好ましく、０．００８当量〜０．１２当量がより好ましい。
【００１６】
上記縮合反応は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される少なくとも１種以上の酸の存在下で行ってもよい。酸の量は特に制限されないが、２，３，５−トリメチルヒドロキノンに対して０．０５当量〜１．０当量であり、０．０５当量〜０．５当量であることが好ましい。好ましくは、塩酸または臭化水素酸の存在下で上記縮合反応を行う。
【００１７】
原料の投入順序は特に制限されないが、イソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）以外の原料を予め混合し、そこにイソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）を滴下することが好ましい。別の好ましい態様としては、２，３，５−トリメチルヒドロキノン、溶媒およびルイス酸の混合物に、金属亜鉛およびイソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）、さらに必要に応じて塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される少なくとも１種以上の酸を加えた混合物を滴下する。イソフィトールまたはフィトール誘導体（ＩＩＩ）の滴下時間は特に制限されないが、３０分間〜１０時間であり、３０分間から７．５時間であることが好ましい。滴下完了後の反応混合物の撹拌時間は特に制限されないが、１５分間〜１０時間であり、１５分間から４時間であることが好ましい。滴下時および撹拌時の反応温度は特に制限されないが、室温から炭酸エステルの沸点であり、３０℃から６０℃であることが好ましい。
【００１８】
［酢酸α−トコフェロールの製造方法］
本発明に係る酢酸α−トコフェロールの製造方法は、上記α−トコフェロールの製造方法によりα−トコフェロールを製造する工程と、得られたα−トコフェロールをアセチル化する工程と、を備えることを特徴とする。
【００１９】
アセチル化の工程は、一般的なアセチル化の方法が適用できる。アセチル化剤として、塩化アセチル、無水酢酸などを用いることができ、無水酢酸が好ましい。アセチル化反応はトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などの溶媒中で行ってもよく、これらの溶媒を用いずにアセチル化剤を溶媒として反応を行っても良い。本工程では、反応の進行を促進させるために触媒を添加してもよく、通常は、酸または塩基などを触媒として加える。触媒として用いる酸は、塩酸、硫酸など鉱酸や、塩化亜鉛などのルイス酸を用いることができ、また、触媒として用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジンなどを用いることができる。特に、塩化亜鉛を用いることが好ましい。さらに、本工程は、金属亜鉛の存在下でも行うことができる。
【実施例】
【００２０】
本実施例中、α−トコフェロールおよび酢酸α−トコフェロールの純度は、ガスクロマトグラフィー（比較例１および実施例１〜８、１６）または高速液体クロマトグラフィー（実施例１２〜１４）にて測定した。純度は、クロマトグラムにおいて、α−トコフェロールまたは酢酸α−トコフェロールのピーク面積を全ピークのピーク面積の合計で除した値である。
ガスクロマトグラフィー：
カラム：５％ フェニル ポリシルフェニレン−シロキサン（内径０．３２ｍｍ，長さ２５ｍ，膜厚０．２５μｍ）
キャリアガス：Ｈｅ
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
高速液体クロマトグラフィー：
カラム：ＯＤＳカラム（Ｃｈｅｍｃｏｐａｋ ５Ｃ１８；内径４．６ｍｍ，長さ１５０ｍｍ；株式会社ケムコ）
【００２１】
［比較例１］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（６９．９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４３．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１５５．２ｇ）と混合し、濃塩酸（７．５ｇ、３６％、７４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、５０℃でイソフィトール（１４２．２ｇ、純度９８．５％、４７２ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、滴下終了後、１時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加え２０分撹拌後、分液し、有機層を蒸留水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、α−トコフェロールを得た（１９５．８ｇ、純度９５．８％、収率９９．０％）。
【００２２】
［実施例１］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（６９．９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４２．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１５５．２ｇ）と混合し、濃塩酸（５．８ｇ、３６％、５７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、５０℃でイソフィトール（１４２．２ｇ、純度９８．４％、４７２ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下し、滴下終了後、２時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加え２０分撹拌後、分液し、有機層を温水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、α−トコフェロールを得た（１９９．１ｇ、純度９７．０％、収率９７．７％）。
【００２３】
［実施例２］〜［実施例７］α−トコフェロールの製造
実施例１と同様に、以下の反応条件でα−トコフェロールを得た。
【表１】
【００２４】
いずれの実施例においても、２，３，５−トリメチルヒドロキノンは６９．９ｇ、亜鉛末は１．２ｇ、炭酸ジエチルは１５５．２ｇ、イソフィトールは１４２．２ｇを用いた。イソフィトールの滴下時間は、実施例４では０．５時間であり、それ以外の実施例では３時間であった。イソフィトール滴下後の撹拌時間は、いずれの実施例でも２時間であった。反応温度は、いずれの実施例でも５０℃であった。
【００２５】
［実施例８］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（６９．９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（４３．０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．２７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１５５．２ｇ）と混合し、濃塩酸（７．５ｇ、３６％、７４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、５０℃でイソフィトール（１４２．２ｇ、純度９８．５％、４７２ｍｍｏｌ）を４時間かけて滴下し、滴下終了後、１時間撹拌した。反応液に蒸留水（２０ｍｌ）を加え２０分撹拌後、分液し、有機層を蒸留水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、α−トコフェロールを得た（１９６．１ｇ、純度９６．０％、収率９９．１％）。
【００２６】
［実施例９］〜［実施例１１］α−トコフェロールの製造
実施例８と同様に、以下の反応条件でα−トコフェロールを得る。
【表２】
【００２７】
［実施例１２］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（８３．８ｇ、５５１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５５．７ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１１６．４ｇ）と混合し、撹拌下に濃臭化水素酸（５．１ｇ、４８％、３０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌下、５０℃でイソフィトール（１６９．６ｇ、純度９８．８％、５７２ｍｍｏｌ）を３．５時間かけて滴下し、滴下終了後、１時間撹拌した。反応液に蒸留水（５０ｍｌ）を加え、分液し、有機層を温水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、α−トコフェロールを得た（純度９８．０％）。
【００２８】
［実施例１３］〜［実施例１４］α−トコフェロールの製造
実施例１２と同様に、以下の反応条件でα−トコフェロールを得た。濃臭化水素酸の添加量以外は、実施例１２の条件と同一である。
【表３】
【００２９】
［実施例１５］α−トコフェロールの製造
２，３，５−トリメチルヒドロキノン（８３．８ｇ、５５１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５４．８ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（１２４ｇ）と混合し、撹拌下に濃臭化水素酸（１７．０ｇ、４８％、１０１ｍｍｏｌ）を加える。撹拌下、５５℃でイソフィトール（１６９．１ｇ、純度９８．５％、５６３ｍｍｏｌ）を３．５時間かけて滴下し、滴下終了後、１時間撹拌する。反応液に蒸留水（５０ｍｌ）を加え、分液し、有機層を温水（１００ｍｌ）で２回洗浄後、有機層を減圧濃縮して、α−トコフェロールを得る。
【００３０】
［実施例１６］酢酸α−トコフェロールの製造
α−トコフェロール（１．２５ｋｇ、２．９ｍｏｌ）、無水酢酸（３３７．５ｇ、３．３ｍｏｌ）、塩化亜鉛（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を混合し、９０℃で１時間撹拌し、酢酸α−トコフェロールを得た（純度９８．５％）。
【００３１】
比較例１、実施例１〜８および１２〜１４において、反応の後処理である３回の水洗が完了した後の有機層の着色の程度を目視で比較した。
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−トコフェロールの製造方法であって、
２，３，５−トリメチルヒドロキノンと
イソフィトールまたは下記式（ＩＩＩ）で表されるフィトール誘導体と
【化１】
［式中、Ｌは水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味する。］
の縮合反応を炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行う工程を備える、製造方法。
【請求項２】
溶媒が炭酸エステルである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ルイス酸がハロゲン化亜鉛である、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
縮合反応を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される少なくとも１種以上の酸の存在下で行う、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
酸が塩酸または臭化水素酸である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
炭酸エステルが炭酸ジエチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
酢酸α−トコフェロールの製造方法であって、
請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法によりα−トコフェロールを製造する工程と、
得られたα−トコフェロールをアセチル化する工程と、
を備える製造方法。
【請求項１】
α−トコフェロールの製造方法であって、
２，３，５−トリメチルヒドロキノンと
イソフィトールまたは下記式（ＩＩＩ）で表されるフィトール誘導体と
【化１】
［式中、Ｌは水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味する。］
の縮合反応を炭酸エステルまたは低級脂肪酸エステル溶媒中、ルイス酸および金属亜鉛の存在下で行う工程を備える、製造方法。
【請求項２】
溶媒が炭酸エステルである、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ルイス酸がハロゲン化亜鉛である、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
縮合反応を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から選択される少なくとも１種以上の酸の存在下で行う、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
酸が塩酸または臭化水素酸である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
炭酸エステルが炭酸ジエチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
酢酸α−トコフェロールの製造方法であって、
請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法によりα−トコフェロールを製造する工程と、
得られたα−トコフェロールをアセチル化する工程と、
を備える製造方法。
【公開番号】特開２０１３−６３９１２（Ｐ２０１３−６３９１２Ａ）
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１９８３９５（Ｐ２０１１−１９８３９５）
【出願日】平成２３年９月１２日（２０１１．９．１２）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月１１日（２０１３．４．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月１２日（２０１１．９．１２）
【出願人】（５０６１３７１４７）エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 (215)
【Ｆターム（参考）】
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