α−ヒドロキシ酸塩の製造方法
【課題】温和な反応条件下で強塩基に弱い官能基を有する基質でもＣＯ2補足反応によるカルボキシル化が速やかに進行する、α−ヒドロキシ酸誘導体合成の中間体であるα−ヒドロキシ酸塩の新規製造方法を提供する。
【解決手段】式（１）で表される有機スズ化合物とＣＯ2とをＣｓＦの存在下で反応させることを特徴とする式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ2は置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
【解決手段】式（１）で表される有機スズ化合物とＣＯ2とをＣｓＦの存在下で反応させることを特徴とする式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ2は置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ヒドロキシ酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−ヒドロキシ酸誘導体は、生化学や有機化学の分野において、様々な機能を示す重要な分子であり、例えば、スキンケア用の化粧品として、医農薬などの合成中間体として、また、有機合成における基本要素として、広く活用されている。
【０００３】
α−ヒドロキシ酸誘導体を合成する方法として、α−アルコキシスズ化合物の二酸化炭素の補足反応を利用した方法が報告されている（非特許文献１〜３）。
具体的には、α−アルコキシスズ化合物にｎ−ブチルリチウム等の強塩基を作用させてスズ−リチウム交換を起こし、生成したリチウムカルバニオンに二酸化炭素を作用させ、α−アルコキシカルボン酸を合成する方法である。
【０００４】
しかし、この方法では強塩基でしかも熱的に不安定であるｎ−ブチルリチウム等を用いているので、低温での反応が必須であり、また、塩基に弱い官能基を有する基質及び酸性度の高いプロトンを有する基質の適用が困難であったため、その代替法の開発が強く望まれていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Chan, P. C.-M., Chong, M., Tetrahedron Lett., Vol. 31, pp. 1985-1988 (1990)
【非特許文献２】Frey, O., Hoffmann, M. H., Kessler, H., Angew. Chem., Int. Ed., vol. 34, pp. 2026-2028 (1995)
【非特許文献３】Hoffmann, M., Burkhart, F., Hessler, G., Kessler, H., Helv. Chim. Acta, Vol. 79, pp. 1519-1531 (1996)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであって、温和な反応条件下で強塩基に弱い官能基を有する基質でも二酸化炭素補足反応によるカルボキシル化が速やかに進行する、α−ヒドロキシ酸誘導体合成の中間体であるα−ヒドロキシ酸塩の新規製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、弱塩基でしかもスズと５配子のスタニレートを容易に形成するフッ化セシウムを用いることで、選択的にスズ原子のみを活性化して二酸化炭素補足反応によるカルボキシル化が進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、
１．下記式（１）で表される有機スズ化合物と二酸化炭素とをフッ化セシウムの存在下で反応させることを特徴とする下記式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸塩の製造方法、
【化１】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ2は置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。また、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してもよい。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
２．上記Ｒ1が置換又は非置換フェニル基である１のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法、
３．上記Ｒ2がアセチル基又はメトキシメチル基である１又は２のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法、
４．上記Ｒ'がｎ−ブチル基である１〜３のいずれかのα−ヒドロキシ酸塩の製造方法、
５．下記式（３）で表されるアルデヒド化合物を塩基の存在下でスタンニル化剤及びアシル化剤と反応させて下記式（４）で表される有機スズ化合物を調製し、同一系内にフッ化セシウム及び二酸化炭素を加え、上記有機スズ化合物と二酸化炭素とを反応させることを特徴とする下記式（５）で表されるα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法、
【化２】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ3は置換又は非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
６．上記塩基がフッ化セシウムである５のα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法、
７．上記スタンニル化剤がトリメチルシリルトリブチルスタンナンである５又は６のα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法
を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法においては、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基を必要としないため、温和な反応条件下で、強塩基に弱い官能基を有する基質を用いた場合でもカルボキシル化反応が速やかに進行する。本発明の製造方法は、低温条件を必要とせず、比較的温和な条件で有機スズ化合物の二酸化炭素によるカルボキシル化反応を進行させることが可能である。
また、アルデヒドのスタンニル化及びカルボキシル化をワンポットで行うことも可能である。この場合でも、対応するα−ヒドロキシ酸誘導体を良好な収率で得ることができる。
本発明の方法により得られたα−ヒドロキシ酸塩は、エステル、アミド等のα−ヒドロキシ酸誘導体合成の中間体として使用することができる。
【００１０】
更に、本発明の製造方法は、地球温暖化の原因とされている二酸化炭素を炭素源としているため、工場で排する二酸化炭素を有用化合物に転化するといったＣＯ2削減に寄与する方法でもある。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について更に詳しく説明する。
なお、本明細書中、「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」はターシャリーを、「ｃ−」はシクロを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「Ｐｈ」はフェニル基を、「Ａｃ」はアセチル基を意味する。
【００１２】
本発明のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法に係る出発物質は、下記式（１）で表される有機スズ化合物である。
【化３】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ2は置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。また、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してもよい。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
【００１３】
式（１）中のＲ1で表されるアリール基として具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｏ−ビフェニリル基、ｍ−ビフェニリル基、ｐ−ビフェニリル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基、３−フェナントリル基、４−フェナントリル基、９−フェナントリル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
Ｒ1で表されるヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
Ｒ1で表されるアルケニル基として具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、ｉ−プロペニル基、１−メチル−２−フェニルビニル基、２−フェニルビニル基、２，２−ジメチルビニル基、１−メチル−２，２−ジメチルビニル基、２，２−ジフェニルビニル基、２−フェニル−２−メチルビニル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
また、Ｒ1の炭素原子に結合する水素原子の一部又は全部が置換基によって置換されていてもよい。上記置換基として具体的には、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
上記ハロゲン原子として具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
上記アルキル基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１８】
上記ハロゲン化アルキル基としては、上記アルキル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されてなる基が挙げられる。上記ハロゲン化アルキル基として具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタクロロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタクロロプロピル基等が挙げられる。
【００１９】
上記アルコキシ基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００２０】
これらのうち、Ｒ1で表される基として好ましくは置換又は非置換のフェニル基であり、特に、フェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等が好ましい。
【００２１】
式（１）中のＲ2で表される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００２２】
式（１）中のＲ2で表される炭素数２〜７のアシル基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｃ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓ−ブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｃ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００２３】
また、Ｒ2の炭素原子に結合する水素原子の一部又は全部が置換基によって置換されていてもよい。上記置換基として具体的には、Ｒ1の置換基として例示したものと同じものが挙げられる。置換アルキル基としては、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等が挙げられ、置換アシル基としては、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
【００２４】
これらのうち、Ｒ2で表される基としては、特に、アセチル基又はメトキシメチル基が好ましい。
【００２５】
なお、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してもよい。この場合、上記式（１）で表される有機スズ化合物としては、例えば、下記に示す化合物等が挙げられる。
【００２６】
【化４】
（式中、Ｒ'は上記と同じ。）
【００２７】
式（１）中のＲ'で表される炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基が挙げられる。これらのうち、特にｎ−ブチル基が好ましい。
【００２８】
式（１）で表される有機スズ化合物は、例えば、下記合成スキーム１に表されるように、有機溶媒中、塩基の存在下で、アルデヒド化合物にスタンニル化剤及びアシル化剤を反応させることで合成することができる。
【００２９】
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ'は上記と同じ。）
【００３０】
上記スタンニル化剤として具体的には、トリメチルシリルトリブチルスタンナン（ＴＭＳＳｎＢｕ3）、トリエチルシリルトリブチルスタンナン（ＴＥＳＳｎＢｕ3）、ｔ−ブチルジメチルシリルトリブチルスタンナン（ＴＢＳＳｎＢｕ3）等が挙げられる。これらのうち、特にＴＭＳＳｎＢｕ3が好ましい。
【００３１】
上記アシル化剤としては、カルボン酸無水物が好ましく、具体的には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水安息香酸等が挙げられる。これらのうち、特に無水酢酸が好ましい。
【００３２】
上記塩基として、具体的には、フッ化セシウム、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、テトラメチルアンモニウムフルオリド（ＴＭＡＦ）、テトラブチルアンモニウム トリフェニルジフルオロシリケート（ＴＢＡＴ）、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳＦ）等が挙げられ、特にフッ化セシウムが好ましい。
【００３３】
上記有機溶媒として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられ、特にアセトニトリル、ＴＨＦ等が好ましい。
【００３４】
反応温度は、室温〜８０℃が好ましく、６０℃がより好ましい。
反応時間は、１〜７時間が好ましく、２〜３時間がより好ましい。
【００３５】
また、式（１）で表される有機スズ化合物において、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してる場合、このような有機スズ化合物は、フタランやイソクロマン等とトリブチルスズクロリド等のスタンニル化剤とを反応させることで合成することができる。
【００３６】
反応終了後、式（１）で表される有機スズ化合物を単離した後、これと二酸化炭素をフッ化セシウムの存在下で反応させてもよく（スキーム２）、これを単離することなく同一系内にフッ化セシウム及び二酸化炭素を加え、上記有機スズ化合物と二酸化炭素とを反応させてもよい（スキーム３、ワンポット合成）。なお、単離方法は公知の方法でよく、例えば、蒸留、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【００３７】
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ'は上記と同じ。Ｒ3は置換又は非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。）
【００３８】
上記Ｒ3の具体例としては、上記Ｒ2で表されるアシル基として例示したものと同じものが挙げられる。
【００３９】
本発明のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法に用いる有機溶媒は、反応に悪影響を及ぼすものでなければ特に限定されない。具体的には、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が好ましく、特に、ＤＭＦが好ましい。
【００４０】
上記有機溶媒の使用量は、特に限定されないが、出発物質１ｍｏｌにつき、１００〜５００ｍｏｌが好ましく、３００〜４００ｍｏｌがより好ましい。溶媒量が１００ｍｏｌより少ないと、反応液が乾固することがあり、溶媒量が５００ｍｏｌより多いと、反応時間が延長することがある。
【００４１】
反応温度は、室温〜１５０℃が好ましく、６０〜１００℃がより好ましい。反応温度が６０℃より低いと、反応が完結しないことがあり、反応温度が１５０℃より高いと、基質が分解することがある。
【００４２】
反応時間は、０．５〜５時間が好ましく、１〜３時間がより好ましい。反応時間が０．５時間より短いと、反応が完結しないことがあり、５時間よりも長いと、生成物が分解することがある。
【００４３】
二酸化炭素との反応時の圧力は、大気圧〜１ＭＰａが好ましく、大気圧がより好ましい。１ＭＰａを超えても問題はないが、高圧化での反応実施は危険を伴うため回避すべきである。
【００４４】
本発明は、塩基として弱塩基であるフッ化セシウムを用いることに特徴がある。このため、比較的温和な条件で有機スズ化合物の二酸化炭素によるカルボキシル化反応を進行させることが可能となる。
【００４５】
フッ化セシウムの使用量は、出発物質１ｍｏｌにつき、１〜５ｍｏｌであることが好ましく、２〜３ｍｏｌがより好ましい。２ｍｏｌよりも少ないと、反応が完結しないことがあり、５ｍｏｌよりも多いと、不均一系のため反応溶液の撹拌が困難になり、再現性が得られないことがある。
【００４６】
反応終了後、合成したα−ヒドロキシ酸塩を単離する場合は、一般的な方法で行うことができる。具体的な方法としては、蒸留、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【００４７】
上記合成したα−ヒドロキシ酸塩を原料として、エステル、アミド等のα−ヒドロキシ酸誘導体を合成することができる。これらを合成する方法としては、公知の方法でよい。例えば、α−ヒドロキシ酸エステルを合成する場合は、式（２）又は（５）で表されるα−ヒドロキシ酸塩に強酸を作用させてα−ヒドロキシ酸を調製した後、トリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2）等のＯ−メチル化剤やその他のエステル化剤を用いてα−ヒドロキシ酸エステルを合成することができる。
【実施例】
【００４８】
以下、合成例及び実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００４９】
［合成例］α−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンの合成
下記スキームにしたがって、下記式で表されるα−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンを合成した。
【化７】
（式中、Ｒは下記表１に示す基である。）
【００５０】
［合成例１］α−アセトキシベンジルトリブチルスタンナンの合成
５０ｍＬのナスフラスコに、８ｍＬの乾燥したＴＨＦを加え、４２３μＬのジイソプロピルアミン（３０４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０３ｅｑｕｉｖ）を加えた後に、０℃に降温し、１．８ｍＬのｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍ ｉｎ ｎ−へキサン，３．０ｍｍｏｌ，１．０３ｅｑｕｉｖ）を加え、２０分間攪拌した。８０７μＬのトリブチルスズ（８７３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０３ｅｑｕｉｖ）を加え、１５分間攪拌した後に−７８℃に降温し、３０８ｍｇのベンズアルデヒド（２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。室温に昇温した後、５ｍＬの５質量％塩化アンモニウム水溶液を加え、分液ロートにその溶液を移した。有機層を分離し、残りの水層をジエチルエーテルで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。３０ｍＬのナスフラスコに移し、溶液を減圧留去した後、乾燥した５ｍＬの塩化メチレンを加え、１．４ｍＬのトリエチルアミン（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，３．４ｅｑｕｉｖ）、１２２ｍｇのジメチルアミノピリジン（１．０ｍｍｏｌ，０．３４ｅｑｕｉｖ）、１．０ｍＬの無水酢酸（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，３．４ｅｑｕｉｖ）を順に加え，室温下で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、分液ロートにその溶液を移し、有機層を分離し、残りの水層を塩化メチレンで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。溶液を留去した後、１０質量％の炭酸カリウムの入ったシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製を行い、下記表１に示す収量及び収率でα−アセトキシベンジルスタンナンを得た。
【００５１】
［合成例２〜１２］α−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンの合成
アルデヒド化合物として表１記載の化合物を用いた以外は、合成例１と同様の方法でα−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンを合成した。アルデヒド化合物の開始量、目的物の収量及び収率を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
［合成例１３］４−イソクロマニルトリブチルスタンナンの合成
１００ｍＬのナスフラスコに６ｍＬの乾燥したヘキサンを加え、６００μＬの２−ジメチルアミノエタノール（５３４ｍｇ，６ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ）を加えた後に、−１５℃に降温し、７．３ｍＬのｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍ ｉｎ ｎ−へキサン，１２ｍｍｏｌ，６．０ｅｑｕｉｖ）を加え、３０分攪拌した。１ｍＬの乾燥したヘキサンに溶かした２５２μＬのイソクロマン（２６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間攪拌した後に、−７８℃に降温した。８ｍＬの乾燥したＴＨＦを加え、１ｍＬの乾燥したＴＨＦに溶かしたトリブチルスズクロリドを加え、２時間攪拌した。０℃に昇温して、５ｍＬの水を加えた後に、分液ロートにその溶液を移し、有機層を分離し、残りの水層を塩化メチレンで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。溶液を留去した後、１０質量％の炭酸カリウムの入ったシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製を行ったところ、５９１ｍｇの目的とする化合物が７０％の収率で得られた。
【００５４】
［実施例１］α−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンの二酸化炭素を用いたカルボキシル化によるα−アセトキシカルボン酸エステルの合成
下記スキームに従い、α−アセトキシカルボン酸エステルを合成した。
【化８】
（式中、Ｒは下記表２に示す基である。）
【００５５】
事前に真空下、４００℃で加熱乾燥させた３ｅｑｕｉｖのフッ化セシウムを、合成例で合成した下記表１に示す量（１ｅｑｕｉｖ）のα−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナン１の入った試験管に素早く加えた。１．５ｍＬの乾燥したＤＭＦを加え、大気圧下で二酸化炭素を導入した後、下記表１に示す温度と時間で攪拌して反応させた。０℃に降温した後、水及びジエチルエーテルを加え、分液ロートにその溶液を移した。約０．５ｍＬの１ＭのＨＣｌを加えてｐＨを２に調製した後、有機層を分離し、残りの水層をジエチルテーテルで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣を１．０ｍＬのメタノールに溶かし、ＴＭＳＣＨＮ2（２Ｍ ｉｎ Ｅｔ2Ｏ）を過剰量加えて、生成したα−アセトキシカルボン酸のメチルエステル化を行った。未反応のＴＭＳＣＨＮ2は酢酸を用いて処理し、その溶液を減圧下直接濃縮した。１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ分析（ＪＥＯＬ ＥＣＡ−５００（５００ＭＨｚ）、日本電子（株）製）によって決定したこの時点における収率を表１に示す。続いて、１０質量％炭酸カリウムの入ったシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル１００％）により有機スズの残渣を取り除いた後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製を行った。精製したα−アセトキシカルボン酸のメチルエステル体２の単離収量及び単離収率を表２に示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】
［実施例２］アルデヒドのアセチル化及びトリブチルスタンニル化、続くカルボキシル化及びメチル化によるα−アセトキシフェニル酢酸メチルのワンポット合成
下記スキームに従い、α−アセトキシフェニル酢酸メチルのワンポット合成を行った。
【化９】
【００５８】
真空下、４００℃で加熱乾燥させた９１．１ｍｇのフッ化セシウム（０．６０ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ）を試験管に測りとり、１．０ｍＬの乾燥したＣＨ3ＣＮ、２１．２ｍｇのベンズアルデヒド３（０．２０ｍｍｏｌ）、１０２ｍｇの無水酢酸（１．０ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ）、１３９ｍｇのＴＭＳＳｎＢｕ3（０．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ）を順に加えた後に、６０℃で２時間攪拌した。試験管を０℃に降温した後、更に６０．７ｍｇのフッ化セシウム（０．４０ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ）を加え、大気圧下で二酸化炭素を導入し、１．０ｍＬの乾燥したＤＭＦを加えた後、１００℃で３時間攪拌した。試験管を０℃に降温した後、水及びジエチルエーテルを加え、分液ロートにその溶液を移した。約０．５ｍＬの１ＭのＨＣｌを加えてｐＨを２に調製した後、有機層を分離し、残りの水層をジエチルテーテルで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣を１．０ｍＬのメタノールに溶かし、ＴＭＳＣＨＮ2（２Ｍ ｉｎ Ｅｔ2Ｏ）を過剰量加えて、生成したα−アセトキシフェニル酢酸のメチルエステル化を行った。未反応のＴＭＳＣＨＮ2は酢酸を用いて処理し、その溶液を減圧下直接濃縮した。１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準物質とて用いた1Ｈ−ＮＭＲ分析（ＪＥＯＬ ＥＣＡ−５００（５００ＭＨｚ）、日本電子（株）製）によってこの時点における収率を決定したところ、５２％であった。続いて、１０質量％炭酸カリウムの入ったシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）により有機スズの残渣を取り除いた後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製を行ったところ、α−アセトキシフェニル酢酸メチル４が単離収率４２％（１７．５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）で得られた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−ヒドロキシ酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−ヒドロキシ酸誘導体は、生化学や有機化学の分野において、様々な機能を示す重要な分子であり、例えば、スキンケア用の化粧品として、医農薬などの合成中間体として、また、有機合成における基本要素として、広く活用されている。
【０００３】
α−ヒドロキシ酸誘導体を合成する方法として、α−アルコキシスズ化合物の二酸化炭素の補足反応を利用した方法が報告されている（非特許文献１〜３）。
具体的には、α−アルコキシスズ化合物にｎ−ブチルリチウム等の強塩基を作用させてスズ−リチウム交換を起こし、生成したリチウムカルバニオンに二酸化炭素を作用させ、α−アルコキシカルボン酸を合成する方法である。
【０００４】
しかし、この方法では強塩基でしかも熱的に不安定であるｎ−ブチルリチウム等を用いているので、低温での反応が必須であり、また、塩基に弱い官能基を有する基質及び酸性度の高いプロトンを有する基質の適用が困難であったため、その代替法の開発が強く望まれていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Chan, P. C.-M., Chong, M., Tetrahedron Lett., Vol. 31, pp. 1985-1988 (1990)
【非特許文献２】Frey, O., Hoffmann, M. H., Kessler, H., Angew. Chem., Int. Ed., vol. 34, pp. 2026-2028 (1995)
【非特許文献３】Hoffmann, M., Burkhart, F., Hessler, G., Kessler, H., Helv. Chim. Acta, Vol. 79, pp. 1519-1531 (1996)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであって、温和な反応条件下で強塩基に弱い官能基を有する基質でも二酸化炭素補足反応によるカルボキシル化が速やかに進行する、α−ヒドロキシ酸誘導体合成の中間体であるα−ヒドロキシ酸塩の新規製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、弱塩基でしかもスズと５配子のスタニレートを容易に形成するフッ化セシウムを用いることで、選択的にスズ原子のみを活性化して二酸化炭素補足反応によるカルボキシル化が進行することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、
１．下記式（１）で表される有機スズ化合物と二酸化炭素とをフッ化セシウムの存在下で反応させることを特徴とする下記式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸塩の製造方法、
【化１】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ2は置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。また、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してもよい。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
２．上記Ｒ1が置換又は非置換フェニル基である１のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法、
３．上記Ｒ2がアセチル基又はメトキシメチル基である１又は２のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法、
４．上記Ｒ'がｎ−ブチル基である１〜３のいずれかのα−ヒドロキシ酸塩の製造方法、
５．下記式（３）で表されるアルデヒド化合物を塩基の存在下でスタンニル化剤及びアシル化剤と反応させて下記式（４）で表される有機スズ化合物を調製し、同一系内にフッ化セシウム及び二酸化炭素を加え、上記有機スズ化合物と二酸化炭素とを反応させることを特徴とする下記式（５）で表されるα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法、
【化２】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ3は置換又は非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
６．上記塩基がフッ化セシウムである５のα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法、
７．上記スタンニル化剤がトリメチルシリルトリブチルスタンナンである５又は６のα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法
を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法においては、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基を必要としないため、温和な反応条件下で、強塩基に弱い官能基を有する基質を用いた場合でもカルボキシル化反応が速やかに進行する。本発明の製造方法は、低温条件を必要とせず、比較的温和な条件で有機スズ化合物の二酸化炭素によるカルボキシル化反応を進行させることが可能である。
また、アルデヒドのスタンニル化及びカルボキシル化をワンポットで行うことも可能である。この場合でも、対応するα−ヒドロキシ酸誘導体を良好な収率で得ることができる。
本発明の方法により得られたα−ヒドロキシ酸塩は、エステル、アミド等のα−ヒドロキシ酸誘導体合成の中間体として使用することができる。
【００１０】
更に、本発明の製造方法は、地球温暖化の原因とされている二酸化炭素を炭素源としているため、工場で排する二酸化炭素を有用化合物に転化するといったＣＯ2削減に寄与する方法でもある。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について更に詳しく説明する。
なお、本明細書中、「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔ−」はターシャリーを、「ｃ−」はシクロを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「Ｐｈ」はフェニル基を、「Ａｃ」はアセチル基を意味する。
【００１２】
本発明のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法に係る出発物質は、下記式（１）で表される有機スズ化合物である。
【化３】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ2は置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。また、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してもよい。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
【００１３】
式（１）中のＲ1で表されるアリール基として具体的には、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｏ−ビフェニリル基、ｍ−ビフェニリル基、ｐ−ビフェニリル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基、３−フェナントリル基、４−フェナントリル基、９−フェナントリル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
Ｒ1で表されるヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
Ｒ1で表されるアルケニル基として具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、ｉ−プロペニル基、１−メチル−２−フェニルビニル基、２−フェニルビニル基、２，２−ジメチルビニル基、１−メチル−２，２−ジメチルビニル基、２，２−ジフェニルビニル基、２−フェニル−２−メチルビニル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
また、Ｒ1の炭素原子に結合する水素原子の一部又は全部が置換基によって置換されていてもよい。上記置換基として具体的には、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
上記ハロゲン原子として具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
上記アルキル基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１８】
上記ハロゲン化アルキル基としては、上記アルキル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されてなる基が挙げられる。上記ハロゲン化アルキル基として具体的には、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタクロロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２，２，３，３，３−ペンタクロロプロピル基等が挙げられる。
【００１９】
上記アルコキシ基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｃ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００２０】
これらのうち、Ｒ1で表される基として好ましくは置換又は非置換のフェニル基であり、特に、フェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−シアノフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｏ−メチルフェニル基、ｍ−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｍ−メトキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等が好ましい。
【００２１】
式（１）中のＲ2で表される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｃ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００２２】
式（１）中のＲ2で表される炭素数２〜７のアシル基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれでもよく、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｉ−プロピルカルボニル基、ｃ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｉ−ブチルカルボニル基、ｓ−ブチルカルボニル基、ｔ−ブチルカルボニル基、ｃ−ブチルカルボニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００２３】
また、Ｒ2の炭素原子に結合する水素原子の一部又は全部が置換基によって置換されていてもよい。上記置換基として具体的には、Ｒ1の置換基として例示したものと同じものが挙げられる。置換アルキル基としては、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等が挙げられ、置換アシル基としては、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
【００２４】
これらのうち、Ｒ2で表される基としては、特に、アセチル基又はメトキシメチル基が好ましい。
【００２５】
なお、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してもよい。この場合、上記式（１）で表される有機スズ化合物としては、例えば、下記に示す化合物等が挙げられる。
【００２６】
【化４】
（式中、Ｒ'は上記と同じ。）
【００２７】
式（１）中のＲ'で表される炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基が挙げられる。これらのうち、特にｎ−ブチル基が好ましい。
【００２８】
式（１）で表される有機スズ化合物は、例えば、下記合成スキーム１に表されるように、有機溶媒中、塩基の存在下で、アルデヒド化合物にスタンニル化剤及びアシル化剤を反応させることで合成することができる。
【００２９】
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ'は上記と同じ。）
【００３０】
上記スタンニル化剤として具体的には、トリメチルシリルトリブチルスタンナン（ＴＭＳＳｎＢｕ3）、トリエチルシリルトリブチルスタンナン（ＴＥＳＳｎＢｕ3）、ｔ−ブチルジメチルシリルトリブチルスタンナン（ＴＢＳＳｎＢｕ3）等が挙げられる。これらのうち、特にＴＭＳＳｎＢｕ3が好ましい。
【００３１】
上記アシル化剤としては、カルボン酸無水物が好ましく、具体的には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水安息香酸等が挙げられる。これらのうち、特に無水酢酸が好ましい。
【００３２】
上記塩基として、具体的には、フッ化セシウム、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、テトラメチルアンモニウムフルオリド（ＴＭＡＦ）、テトラブチルアンモニウム トリフェニルジフルオロシリケート（ＴＢＡＴ）、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳＦ）等が挙げられ、特にフッ化セシウムが好ましい。
【００３３】
上記有機溶媒として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられ、特にアセトニトリル、ＴＨＦ等が好ましい。
【００３４】
反応温度は、室温〜８０℃が好ましく、６０℃がより好ましい。
反応時間は、１〜７時間が好ましく、２〜３時間がより好ましい。
【００３５】
また、式（１）で表される有機スズ化合物において、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してる場合、このような有機スズ化合物は、フタランやイソクロマン等とトリブチルスズクロリド等のスタンニル化剤とを反応させることで合成することができる。
【００３６】
反応終了後、式（１）で表される有機スズ化合物を単離した後、これと二酸化炭素をフッ化セシウムの存在下で反応させてもよく（スキーム２）、これを単離することなく同一系内にフッ化セシウム及び二酸化炭素を加え、上記有機スズ化合物と二酸化炭素とを反応させてもよい（スキーム３、ワンポット合成）。なお、単離方法は公知の方法でよく、例えば、蒸留、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【００３７】
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ'は上記と同じ。Ｒ3は置換又は非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。）
【００３８】
上記Ｒ3の具体例としては、上記Ｒ2で表されるアシル基として例示したものと同じものが挙げられる。
【００３９】
本発明のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法に用いる有機溶媒は、反応に悪影響を及ぼすものでなければ特に限定されない。具体的には、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等が好ましく、特に、ＤＭＦが好ましい。
【００４０】
上記有機溶媒の使用量は、特に限定されないが、出発物質１ｍｏｌにつき、１００〜５００ｍｏｌが好ましく、３００〜４００ｍｏｌがより好ましい。溶媒量が１００ｍｏｌより少ないと、反応液が乾固することがあり、溶媒量が５００ｍｏｌより多いと、反応時間が延長することがある。
【００４１】
反応温度は、室温〜１５０℃が好ましく、６０〜１００℃がより好ましい。反応温度が６０℃より低いと、反応が完結しないことがあり、反応温度が１５０℃より高いと、基質が分解することがある。
【００４２】
反応時間は、０．５〜５時間が好ましく、１〜３時間がより好ましい。反応時間が０．５時間より短いと、反応が完結しないことがあり、５時間よりも長いと、生成物が分解することがある。
【００４３】
二酸化炭素との反応時の圧力は、大気圧〜１ＭＰａが好ましく、大気圧がより好ましい。１ＭＰａを超えても問題はないが、高圧化での反応実施は危険を伴うため回避すべきである。
【００４４】
本発明は、塩基として弱塩基であるフッ化セシウムを用いることに特徴がある。このため、比較的温和な条件で有機スズ化合物の二酸化炭素によるカルボキシル化反応を進行させることが可能となる。
【００４５】
フッ化セシウムの使用量は、出発物質１ｍｏｌにつき、１〜５ｍｏｌであることが好ましく、２〜３ｍｏｌがより好ましい。２ｍｏｌよりも少ないと、反応が完結しないことがあり、５ｍｏｌよりも多いと、不均一系のため反応溶液の撹拌が困難になり、再現性が得られないことがある。
【００４６】
反応終了後、合成したα−ヒドロキシ酸塩を単離する場合は、一般的な方法で行うことができる。具体的な方法としては、蒸留、カラムクロマトグラフィー等が挙げられる。
【００４７】
上記合成したα−ヒドロキシ酸塩を原料として、エステル、アミド等のα−ヒドロキシ酸誘導体を合成することができる。これらを合成する方法としては、公知の方法でよい。例えば、α−ヒドロキシ酸エステルを合成する場合は、式（２）又は（５）で表されるα−ヒドロキシ酸塩に強酸を作用させてα−ヒドロキシ酸を調製した後、トリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2）等のＯ−メチル化剤やその他のエステル化剤を用いてα−ヒドロキシ酸エステルを合成することができる。
【実施例】
【００４８】
以下、合成例及び実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００４９】
［合成例］α−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンの合成
下記スキームにしたがって、下記式で表されるα−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンを合成した。
【化７】
（式中、Ｒは下記表１に示す基である。）
【００５０】
［合成例１］α−アセトキシベンジルトリブチルスタンナンの合成
５０ｍＬのナスフラスコに、８ｍＬの乾燥したＴＨＦを加え、４２３μＬのジイソプロピルアミン（３０４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０３ｅｑｕｉｖ）を加えた後に、０℃に降温し、１．８ｍＬのｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍ ｉｎ ｎ−へキサン，３．０ｍｍｏｌ，１．０３ｅｑｕｉｖ）を加え、２０分間攪拌した。８０７μＬのトリブチルスズ（８７３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０３ｅｑｕｉｖ）を加え、１５分間攪拌した後に−７８℃に降温し、３０８ｍｇのベンズアルデヒド（２．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。室温に昇温した後、５ｍＬの５質量％塩化アンモニウム水溶液を加え、分液ロートにその溶液を移した。有機層を分離し、残りの水層をジエチルエーテルで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。３０ｍＬのナスフラスコに移し、溶液を減圧留去した後、乾燥した５ｍＬの塩化メチレンを加え、１．４ｍＬのトリエチルアミン（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，３．４ｅｑｕｉｖ）、１２２ｍｇのジメチルアミノピリジン（１．０ｍｍｏｌ，０．３４ｅｑｕｉｖ）、１．０ｍＬの無水酢酸（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，３．４ｅｑｕｉｖ）を順に加え，室温下で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、分液ロートにその溶液を移し、有機層を分離し、残りの水層を塩化メチレンで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。溶液を留去した後、１０質量％の炭酸カリウムの入ったシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製を行い、下記表１に示す収量及び収率でα−アセトキシベンジルスタンナンを得た。
【００５１】
［合成例２〜１２］α−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンの合成
アルデヒド化合物として表１記載の化合物を用いた以外は、合成例１と同様の方法でα−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンを合成した。アルデヒド化合物の開始量、目的物の収量及び収率を表１に示す。
【００５２】
【表１】
【００５３】
［合成例１３］４−イソクロマニルトリブチルスタンナンの合成
１００ｍＬのナスフラスコに６ｍＬの乾燥したヘキサンを加え、６００μＬの２−ジメチルアミノエタノール（５３４ｍｇ，６ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ）を加えた後に、−１５℃に降温し、７．３ｍＬのｎ−ブチルリチウム（１．６５Ｍ ｉｎ ｎ−へキサン，１２ｍｍｏｌ，６．０ｅｑｕｉｖ）を加え、３０分攪拌した。１ｍＬの乾燥したヘキサンに溶かした２５２μＬのイソクロマン（２６８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間攪拌した後に、−７８℃に降温した。８ｍＬの乾燥したＴＨＦを加え、１ｍＬの乾燥したＴＨＦに溶かしたトリブチルスズクロリドを加え、２時間攪拌した。０℃に昇温して、５ｍＬの水を加えた後に、分液ロートにその溶液を移し、有機層を分離し、残りの水層を塩化メチレンで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。溶液を留去した後、１０質量％の炭酸カリウムの入ったシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）により精製を行ったところ、５９１ｍｇの目的とする化合物が７０％の収率で得られた。
【００５４】
［実施例１］α−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナンの二酸化炭素を用いたカルボキシル化によるα−アセトキシカルボン酸エステルの合成
下記スキームに従い、α−アセトキシカルボン酸エステルを合成した。
【化８】
（式中、Ｒは下記表２に示す基である。）
【００５５】
事前に真空下、４００℃で加熱乾燥させた３ｅｑｕｉｖのフッ化セシウムを、合成例で合成した下記表１に示す量（１ｅｑｕｉｖ）のα−アセトキシオルガニルトリブチルスタンナン１の入った試験管に素早く加えた。１．５ｍＬの乾燥したＤＭＦを加え、大気圧下で二酸化炭素を導入した後、下記表１に示す温度と時間で攪拌して反応させた。０℃に降温した後、水及びジエチルエーテルを加え、分液ロートにその溶液を移した。約０．５ｍＬの１ＭのＨＣｌを加えてｐＨを２に調製した後、有機層を分離し、残りの水層をジエチルテーテルで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣を１．０ｍＬのメタノールに溶かし、ＴＭＳＣＨＮ2（２Ｍ ｉｎ Ｅｔ2Ｏ）を過剰量加えて、生成したα−アセトキシカルボン酸のメチルエステル化を行った。未反応のＴＭＳＣＨＮ2は酢酸を用いて処理し、その溶液を減圧下直接濃縮した。１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ分析（ＪＥＯＬ ＥＣＡ−５００（５００ＭＨｚ）、日本電子（株）製）によって決定したこの時点における収率を表１に示す。続いて、１０質量％炭酸カリウムの入ったシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル１００％）により有機スズの残渣を取り除いた後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製を行った。精製したα−アセトキシカルボン酸のメチルエステル体２の単離収量及び単離収率を表２に示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】
［実施例２］アルデヒドのアセチル化及びトリブチルスタンニル化、続くカルボキシル化及びメチル化によるα−アセトキシフェニル酢酸メチルのワンポット合成
下記スキームに従い、α−アセトキシフェニル酢酸メチルのワンポット合成を行った。
【化９】
【００５８】
真空下、４００℃で加熱乾燥させた９１．１ｍｇのフッ化セシウム（０．６０ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ）を試験管に測りとり、１．０ｍＬの乾燥したＣＨ3ＣＮ、２１．２ｍｇのベンズアルデヒド３（０．２０ｍｍｏｌ）、１０２ｍｇの無水酢酸（１．０ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ）、１３９ｍｇのＴＭＳＳｎＢｕ3（０．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ）を順に加えた後に、６０℃で２時間攪拌した。試験管を０℃に降温した後、更に６０．７ｍｇのフッ化セシウム（０．４０ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ）を加え、大気圧下で二酸化炭素を導入し、１．０ｍＬの乾燥したＤＭＦを加えた後、１００℃で３時間攪拌した。試験管を０℃に降温した後、水及びジエチルエーテルを加え、分液ロートにその溶液を移した。約０．５ｍＬの１ＭのＨＣｌを加えてｐＨを２に調製した後、有機層を分離し、残りの水層をジエチルテーテルで３回抽出した。これらの有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣を１．０ｍＬのメタノールに溶かし、ＴＭＳＣＨＮ2（２Ｍ ｉｎ Ｅｔ2Ｏ）を過剰量加えて、生成したα−アセトキシフェニル酢酸のメチルエステル化を行った。未反応のＴＭＳＣＨＮ2は酢酸を用いて処理し、その溶液を減圧下直接濃縮した。１，１，２，２−テトラクロロエタンを内部標準物質とて用いた1Ｈ−ＮＭＲ分析（ＪＥＯＬ ＥＣＡ−５００（５００ＭＨｚ）、日本電子（株）製）によってこの時点における収率を決定したところ、５２％であった。続いて、１０質量％炭酸カリウムの入ったシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）により有機スズの残渣を取り除いた後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製を行ったところ、α−アセトキシフェニル酢酸メチル４が単離収率４２％（１７．５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）で得られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される有機スズ化合物と二酸化炭素とをフッ化セシウムの存在下で反応させることを特徴とする下記式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ2は置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。また、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してもよい。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
【請求項２】
上記Ｒ1が置換又は非置換フェニル基である請求項１記載のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
【請求項３】
上記Ｒ2がアセチル基又はメトキシメチル基である請求項１又は２記載のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
【請求項４】
上記Ｒ'がｎ−ブチル基である請求項１〜３のいずれか１項記載のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
【請求項５】
下記式（３）で表されるアルデヒド化合物を塩基の存在下でスタンニル化剤及びアシル化剤と反応させて下記式（４）で表される有機スズ化合物を調製し、同一系内にフッ化セシウム及び二酸化炭素を加え、上記有機スズ化合物と二酸化炭素とを反応させることを特徴とする下記式（５）で表されるα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法。
【化２】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ3は置換又は非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
【請求項６】
上記塩基がフッ化セシウムである請求項５記載のα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法。
【請求項７】
上記スタンニル化剤がトリメチルシリルトリブチルスタンナンである請求項５又は６記載のα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法。
【請求項１】
下記式（１）で表される有機スズ化合物と二酸化炭素とをフッ化セシウムの存在下で反応させることを特徴とする下記式（２）で表されるα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ2は置換若しくは非置換の炭素数１〜８のアルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。また、Ｒ1の炭素原子とＲ2の炭素原子が結合して、これらが結合する炭素原子及び酸素原子と共に環を形成してもよい。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
【請求項２】
上記Ｒ1が置換又は非置換フェニル基である請求項１記載のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
【請求項３】
上記Ｒ2がアセチル基又はメトキシメチル基である請求項１又は２記載のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
【請求項４】
上記Ｒ'がｎ−ブチル基である請求項１〜３のいずれか１項記載のα−ヒドロキシ酸塩の製造方法。
【請求項５】
下記式（３）で表されるアルデヒド化合物を塩基の存在下でスタンニル化剤及びアシル化剤と反応させて下記式（４）で表される有機スズ化合物を調製し、同一系内にフッ化セシウム及び二酸化炭素を加え、上記有機スズ化合物と二酸化炭素とを反応させることを特徴とする下記式（５）で表されるα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法。
【化２】
（式中、Ｒ1は置換若しくは非置換の炭素数６〜１４のアリール基、置換若しくは非置換の炭素数３〜９のヘテロアリール基、又は置換若しくは非置換の炭素数２〜１４のアルケニル基を表す。Ｒ3は置換又は非置換の炭素数２〜７のアシル基を表す。Ｒ'は炭素数１〜４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。）
【請求項６】
上記塩基がフッ化セシウムである請求項５記載のα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法。
【請求項７】
上記スタンニル化剤がトリメチルシリルトリブチルスタンナンである請求項５又は６記載のα−ヒドロキシ酸塩のワンポット製造方法。
【公開番号】特開２０１３−４９６３８（Ｐ２０１３−４９６３８Ａ）
【公開日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８７１２８（Ｐ２０１１−１８７１２８）
【出願日】平成２３年８月３０日（２０１１．８．３０）
【出願人】（５０４１７３４７１）国立大学法人北海道大学 (971)
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月３０日（２０１１．８．３０）
【出願人】（５０４１７３４７１）国立大学法人北海道大学 (971)
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
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