α−フルオロメチルカルボニル化合物の製造方法
【課題】医農薬の重要な中間体であるα−フルオロメチルカルボニル化合物の実用的な製造方法を提供する。
【解決手段】カルボニル化合物のα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、フルオロメタンと反応させることにより、α−フルオロメチルカルボニル化合物が製造できる。各種フルオロメタンは大量規模での入手が比較的安価であり、本発明では塩基以外に付加的な試薬も必要としない。さらに、α位が脱プロトン化できるカルボニル化合物であれば広範な原料基質に適応できる。また、医農薬中間体として特に重要なα−ジフルオロメチル（−β、γ、δまたはε−）アミノ酸の前駆体が好適に製造できる。これらの前駆体は新規化合物である。
【解決手段】カルボニル化合物のα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、フルオロメタンと反応させることにより、α−フルオロメチルカルボニル化合物が製造できる。各種フルオロメタンは大量規模での入手が比較的安価であり、本発明では塩基以外に付加的な試薬も必要としない。さらに、α位が脱プロトン化できるカルボニル化合物であれば広範な原料基質に適応できる。また、医農薬中間体として特に重要なα−ジフルオロメチル（−β、γ、δまたはε−）アミノ酸の前駆体が好適に製造できる。これらの前駆体は新規化合物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−フルオロメチルカルボニル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とするα−フルオロメチルカルボニル化合物は、医農薬の重要な中間体である。本発明に関連する代表的な従来技術として、ヨードトリフルオロメタンや各種トリフルオロメチルスルホニウム塩を用いるトリフルオロメチル化反応（非特許文献１、２）、クロロジフルオロメタンを用いるジフルオロメチル化反応（非特許文献３〜６）やモノフルオロメチルスルホニウム塩を用いるモノフルオロメチル化反応（非特許文献７）が報告されている。また、本発明者は、ヨードトリフルオロメタンを用いるヨードジフルオロメチル化反応を報告している（非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（米国），２００５年，第７巻，ｐ．４８８３〜４８８５
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），１９９４年，第５９巻，ｐ．５６９２〜５６９９
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００９年，第１３０巻，ｐ．４６６〜４６９
【非特許文献４】Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（日本），１９９３年，第５７巻，ｐ．１０２４〜１０２５
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（米国），１９８８年，第３１巻，ｐ．３０〜３６
【非特許文献６】ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ（日本），１９８７年，第２６巻，ｐ．６３３〜６４０
【非特許文献７】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（米国），２００８年，第１０巻，ｐ．５５７〜５６０
【非特許文献８】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ），２０１０年，第４９巻，ｐ．３８１９〜３８２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医農薬の重要な中間体であるα−フルオロメチルカルボニル化合物の実用的な製造方法を提供することにある。
【０００５】
非特許文献１、２では、比較的高価なヨードトリフルオロメタンや大量規模での入手が困難な各種トリフルオロメチルスルホニウム塩を用いる必要があった。さらに、これらの反応では各種ホウ素試薬も必要とした。
【０００６】
非特許文献３〜６では、所望の反応を収率良く行える原料基質が限られていた。具体的には、ｐＫａ値が１６．３〜１９．１のＣ−Ｈ酸を有する原料基質や、カルボニル基のα位にさらにイソシアノ基（Ｎ＝Ｃ）、保護基で活性化されたアミノ基（Ｎ＝ＣＨＰｈ；Ｐｈはフェニル基を表す）またはアルコキシカルボニル基（ＣＯ２Ｅｔ；Ｅｔはエチル基を表す）が置換した原料基質に限られていた。
【０００７】
非特許文献７では、モノフルオロメチルスルホニウム塩の大量規模での入手が困難であり、適応できるｐＫａ値の原料基質も限られていた。
【０００８】
非特許文献８では、本発明で開示するフルオロメタンを用いるフルオロメチル化反応は報告されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボニル化合物のα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、フルオロメタンと反応させることにより、α−フルオロメチルカルボニル化合物が製造できることを見出した。フルオロメタンとしてはトリフルオロメタンが好ましく、種々のタイプの原料基質に対してもジフルオロメチル化反応を良好に行うことができる。さらに、原料基質としてラクトンまたはラクタムを用いてジフルオロメチル化反応を行うことが特に好ましく、得られる生成物は新規化合物であり、α−ジフルオロメチル（−β、γ、δまたはε−）アミノ酸の前駆体として特に重要である。
【００１０】
すなわち、本発明は［発明１］〜［発明４］を含み、α−フルオロメチルカルボニル化合物の実用的な製造方法を提供する。
【００１１】
［発明１］
一般式［１］
【化１】
【００１２】
［一般式［１］のＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５またはＳＲ６を表す。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基またはアミノ保護基を表し、Ｒ５およびＲ６は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。Ｒ１とＲ２は、もしくは、Ｒ１またはＲ２とＸは、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。］
で示されるカルボニル化合物のα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、一般式［２］
【化２】
【００１３】
［一般式［２］のｍは１、２または３の整数を表す。］
で示されるフルオロメタンと反応させることにより、一般式［３］
【化３】
【００１４】
で示されるα−フルオロメチルカルボニル化合物を製造する方法。
【００１５】
［一般式［３］のＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは前記と同じである。］
［発明２］
一般式［２］で示されるフルオロメタンがトリフルオロメタン（ｍが２）であることを特徴とする、発明１に記載の製造方法。
【００１６】
［発明３］
一般式［４］
【化４】
【００１７】
［一般式［４］のＲ７はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｙは酸素原子またはＮＲ９を表し、ｎは０、１、２または３の整数を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表す。β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８はそれぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。］
で示されるラクトンまたはラクタムのα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、式［５］
【化５】
【００１８】
で示されるトリフルオロメタンと反応させることにより、一般式［６］
【化６】
【００１９】
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタムを製造する方法。
【００２０】
［一般式［６］のＲ７、Ｙ、ｎおよびＲ８は前記と同じである。］
［発明４］
一般式［６］
【化７】
【００２１】
［一般式［６］のＲ７はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｙは酸素原子またはＮＲ９を表し、ｎは０、１、２または３の整数を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表す。β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８はそれぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。］
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタム。
【発明の効果】
【００２２】
本発明で開示するフルオロメタンを用いるフルオロメチル化反応は、従来一切報告されていない。各種フルオロメタンは大量規模での入手が比較的安価であり、本発明では塩基以外に付加的な試薬も必要としない。さらに、α位が脱プロトン化できるカルボニル化合物であれば広範な原料基質に適応できる。また、医農薬中間体として特に重要なα−ジフルオロメチル（−β、γ、δまたはε−）アミノ酸の前駆体が好適に製造できることも見出した。これらの前駆体は新規化合物である。
【００２３】
この様に、本発明は、従来技術の問題点を解決した、医農薬の重要な中間体であるα−フルオロメチルカルボニル化合物の実用的な製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明のα−フルオロメチルカルボニル化合物の製造方法について詳細に説明する。
【００２５】
一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基は、炭素数１〜１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）である。該芳香環基は、炭素数１〜１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭素水素基、またはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基である。該置換アルキル基および置換芳香環基は、それぞれ上記のアルキル基および芳香環基の、任意の炭素原子または窒素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基の保護体等が挙げられる。なお、本明細書において、"低級"とは、炭素数１〜６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を意味する。また、上記の“係る置換基としては”の芳香環基には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基の保護体等が置換することもできる。さらに、ピロリル基、インドリル基、カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．等に記載された保護基である。
【００２６】
一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＸは、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５またはＳＲ６を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基またはアミノ保護基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じであり、該アミノ保護基は、上記の保護基の参考図書（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等に記載された保護基である。Ｒ５およびＲ６は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。
【００２７】
一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１とＲ２は、もしくは、Ｒ１またはＲ２とＸは、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。その中でもＲ１またはＲ２とＸが共有結合によりラクトンまたはラクタムを形成する原料基質が好ましい（発明３の原料基質）。
【００２８】
一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムのＲ７は、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。
【００２９】
一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムのＹは、酸素原子またはＮＲ９を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表し、該アミノ保護基は、上記の保護基の参考図書等に記載された保護基である。その中でもｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、パラトルエンスルホニル基（Ｔｓ）、オルトニトロベンゼンスルホニル基およびパラニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびパラトルエンスルホニル基が特に好ましい。非特許文献８では、アミノ保護基の種類（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 ｖｓ．パラトルエンスルホニル基）によって得られる生成物が異なっていた（テーブル２のエントリー７〜９）。一方、本発明では、この様な現象は認められず（実施例４ ｖｓ．５、実施例６ ｖｓ．７）、有機合成における一般的なアミノ保護基を幅広く用いることができる。
【００３０】
一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムのｎは、０、１、２または３の整数を表す。その中でも０、１および２が好ましく、１および２が特に好ましい。
【００３１】
一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムでは、β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８は、それぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。該ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体およびヒドロキシル基の保護体は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２の“係る置換基としては”において記載したハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体およびヒドロキシル基の保護体と同じである。
【００３２】
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム（この塩基を用いる場合は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物を有機合成における一般的な方法で予めトリメチルシリルエノールエーテルに誘導しておく）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ；この塩基を用いる場合は、脱プロトン化で副生したジイソプロピルアミンを減圧留去した後でフルオロメタンと反応させる）、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド［ＫＨＭＤＳ；この塩基を用いる場合は、脱プロトン化で生成したカリウムエノラートをＬｉＮＴｆ２（Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）等の低配位性の配位子を有するリチウム塩でリチウムエノラートに変換した後でフルオロメタンと反応させる］、リチウムビス（ジメチルフェニルシリル）アミド（ＬＴＤＤＳ）等が挙げられる。その中でもｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムビス（ジメチルフェニルシリル）アミドが好ましく、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムビス（ジメチルフェニルシリル）アミドが特に好ましい。
【００３３】
塩基の使用量は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物（または一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタム）１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８〜３０モルが好ましく、０．９〜１０モルが特に好ましい。
【００３４】
一般式［２］で示されるフルオロメタンのｍは、１、２または３の整数を表す。具体的には、ｍが１のジフルオロメタン（ＣＦ２Ｈ２）、ｍが２のトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）およびｍが３のテトラフルオロメタン（ＣＦ４）である。その中でもトリフルオロメタンおよびテトラフルオロメタンが好ましく、トリフルオロメタンが特に好ましい（発明２および３のフルオロメタン）。これらのフルオロメタンは高純度半導体製造用フッ素系ガス（化学純度９９．９９％以上）として工業的に製造されているが、本発明の用途には９８％以上あれば十分である。
【００３５】
一般式［２］で示されるフルオロメタン（または式［５］で示されるトリフルオロメタン）の使用量は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物（または一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタム）１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８〜５０モルが好ましく、０．９〜３０モルが特に好ましい。
【００３６】
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル等のエーテル系が挙げられる。その中でもテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタンが好ましく、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランが特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。塩基の調製時または調製溶液にｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒やトルエン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が含まれる場合もあるが、所望の反応は殆ど影響を受けることなく良好に進行する。
【００３７】
反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物（または一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタム）１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０５から２０Ｌが好ましく、０．１から１０Ｌが特に好ましい。
【００３８】
脱プロトン化後のフルオロメタン（またはトリフルオロメタン）との反応温度は、−１００〜＋１５０℃の範囲で行えば良く、−５０〜＋１００℃が好ましく、−２５〜＋７５℃が特に好ましい。脱プロトン化の反応温度も上記と同じである。一般式［２］で示されるフルオロメタン（または式［５］で示されるトリフルオロメタン）は低沸点（ＣＦ４；−１２８℃、ＣＦ３Ｈ；−８２℃、ＣＦ２Ｈ２；−５２℃）のため、フルオロメタン（またはトリフルオロメタン）を加える時は沸点以下に反応容器を冷却して加えることが好ましい。耐圧反応容器を用いる場合は、必ずしも沸点以下に冷却する必要はない。
【００３９】
脱プロトン化後のフルオロメタン（またはトリフルオロメタン）との反応時間は、４８時間以内で行えば良く、原料基質（カルボニル化合物、ラクトンまたはラクタム）、塩基、フルオロメタン（またはトリフルオロメタン）および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質（または原料基質の金属エノラート）の消費が殆ど停止した時点を終点とすることが好ましい。脱プロトン化の反応時間は１２時間以内で行えば良い。
【００４０】
後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示されるα−フルオロメチルカルボニル化合物（または一般式［６］で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタム）を得ることができる。原料基質である、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１、Ｒ２およびＸ、および一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムのＲ７、Ｙ、ｎおよびＲ８は、反応を通して変化しない。フルオロメチル化剤である、一般式［２］で示されるフルオロメタン、および式［５］で示されるトリフルオロメタンは、その内の１つのフッ素原子が脱離基として働く。収率は、反応終了液に酢酸を加えて反応を止め、反応系内に加えた含フッ素内部標準物質を基にして、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量して算出するのが簡便である。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により高い化学純度に精製することができる。
【００４１】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｍｅ、Ｐｈ、Ｅｔ、Ｂｎ、ＢｏｃまたはＴｓは、それぞれメチル基、フェニル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、パラトルエンスルホニル基の略記号である。
【実施例１】
【００４２】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化８】
【００４３】
で示されるカルボニル化合物２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化９】
【００４４】
で示されるα−ジフルオロメチルカルボニル化合物が５９μｍｏｌ含まれていた。収率は４２％であった。
【実施例２】
【００４５】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１０】
【００４６】
で示されるカルボニル化合物２２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１１】
【００４７】
で示されるα−ジフルオロメチルカルボニル化合物が３１μｍｏｌ含まれていた。収率は２２％であった。
【実施例３】
【００４８】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１２】
【００４９】
で示されるラクトン２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド９４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１３】
【００５０】
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンが４５μｍｏｌ含まれていた。収率は３２％であった。
【実施例４】
【００５１】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１４】
【００５２】
で示されるラクタム３９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１５】
【００５３】
で示されるα−ジフルオロメチルラクタムが３２μｍｏｌ含まれていた。収率は２３％であった。
【実施例５】
【００５４】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１６】
【００５５】
で示されるラクタム４６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１７】
【００５６】
で示されるα−ジフルオロメチルラクタムが９７μｍｏｌ含まれていた。収率は６９％であった。
【実施例６】
【００５７】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１８】
【００５８】
で示されるラクタム４１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１９】
【００５９】
で示されるα−ジフルオロメチルラクタムが４９μｍｏｌ含まれていた。収率は３５％であった。
【実施例７】
【００６０】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化２０】
【００６１】
で示されるラクタム４８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化２１】
【００６２】
で示されるα−ジフルオロメチルラクタムが９０μｍｏｌ含まれていた。収率は６４％であった。定量後の溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を単離し、１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを測定した。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ３］，δ ｐｐｍ；１．１０−２．２０（ｍ×４，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｔ，１Ｈ），６．８６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．１０−７．３０（Ａｒ−Ｈ，３Ｈ），７．３７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．８８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン，重溶媒；ＣＤＣｌ３］，δ ｐｐｍ；−１２３．９（ｄｄ，１Ｆ），−１３２．５（ｄｄ，１Ｆ）．
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明で対象とするα−フルオロメチルカルボニル化合物は、医農薬の重要な中間体として利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−フルオロメチルカルボニル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とするα−フルオロメチルカルボニル化合物は、医農薬の重要な中間体である。本発明に関連する代表的な従来技術として、ヨードトリフルオロメタンや各種トリフルオロメチルスルホニウム塩を用いるトリフルオロメチル化反応（非特許文献１、２）、クロロジフルオロメタンを用いるジフルオロメチル化反応（非特許文献３〜６）やモノフルオロメチルスルホニウム塩を用いるモノフルオロメチル化反応（非特許文献７）が報告されている。また、本発明者は、ヨードトリフルオロメタンを用いるヨードジフルオロメチル化反応を報告している（非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（米国），２００５年，第７巻，ｐ．４８８３〜４８８５
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），１９９４年，第５９巻，ｐ．５６９２〜５６９９
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００９年，第１３０巻，ｐ．４６６〜４６９
【非特許文献４】Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（日本），１９９３年，第５７巻，ｐ．１０２４〜１０２５
【非特許文献５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（米国），１９８８年，第３１巻，ｐ．３０〜３６
【非特許文献６】ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ（日本），１９８７年，第２６巻，ｐ．６３３〜６４０
【非特許文献７】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（米国），２００８年，第１０巻，ｐ．５５７〜５６０
【非特許文献８】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ），２０１０年，第４９巻，ｐ．３８１９〜３８２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医農薬の重要な中間体であるα−フルオロメチルカルボニル化合物の実用的な製造方法を提供することにある。
【０００５】
非特許文献１、２では、比較的高価なヨードトリフルオロメタンや大量規模での入手が困難な各種トリフルオロメチルスルホニウム塩を用いる必要があった。さらに、これらの反応では各種ホウ素試薬も必要とした。
【０００６】
非特許文献３〜６では、所望の反応を収率良く行える原料基質が限られていた。具体的には、ｐＫａ値が１６．３〜１９．１のＣ−Ｈ酸を有する原料基質や、カルボニル基のα位にさらにイソシアノ基（Ｎ＝Ｃ）、保護基で活性化されたアミノ基（Ｎ＝ＣＨＰｈ；Ｐｈはフェニル基を表す）またはアルコキシカルボニル基（ＣＯ２Ｅｔ；Ｅｔはエチル基を表す）が置換した原料基質に限られていた。
【０００７】
非特許文献７では、モノフルオロメチルスルホニウム塩の大量規模での入手が困難であり、適応できるｐＫａ値の原料基質も限られていた。
【０００８】
非特許文献８では、本発明で開示するフルオロメタンを用いるフルオロメチル化反応は報告されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、カルボニル化合物のα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、フルオロメタンと反応させることにより、α−フルオロメチルカルボニル化合物が製造できることを見出した。フルオロメタンとしてはトリフルオロメタンが好ましく、種々のタイプの原料基質に対してもジフルオロメチル化反応を良好に行うことができる。さらに、原料基質としてラクトンまたはラクタムを用いてジフルオロメチル化反応を行うことが特に好ましく、得られる生成物は新規化合物であり、α−ジフルオロメチル（−β、γ、δまたはε−）アミノ酸の前駆体として特に重要である。
【００１０】
すなわち、本発明は［発明１］〜［発明４］を含み、α−フルオロメチルカルボニル化合物の実用的な製造方法を提供する。
【００１１】
［発明１］
一般式［１］
【化１】
【００１２】
［一般式［１］のＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５またはＳＲ６を表す。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基またはアミノ保護基を表し、Ｒ５およびＲ６は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。Ｒ１とＲ２は、もしくは、Ｒ１またはＲ２とＸは、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。］
で示されるカルボニル化合物のα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、一般式［２］
【化２】
【００１３】
［一般式［２］のｍは１、２または３の整数を表す。］
で示されるフルオロメタンと反応させることにより、一般式［３］
【化３】
【００１４】
で示されるα−フルオロメチルカルボニル化合物を製造する方法。
【００１５】
［一般式［３］のＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは前記と同じである。］
［発明２］
一般式［２］で示されるフルオロメタンがトリフルオロメタン（ｍが２）であることを特徴とする、発明１に記載の製造方法。
【００１６】
［発明３］
一般式［４］
【化４】
【００１７】
［一般式［４］のＲ７はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｙは酸素原子またはＮＲ９を表し、ｎは０、１、２または３の整数を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表す。β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８はそれぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。］
で示されるラクトンまたはラクタムのα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、式［５］
【化５】
【００１８】
で示されるトリフルオロメタンと反応させることにより、一般式［６］
【化６】
【００１９】
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタムを製造する方法。
【００２０】
［一般式［６］のＲ７、Ｙ、ｎおよびＲ８は前記と同じである。］
［発明４］
一般式［６］
【化７】
【００２１】
［一般式［６］のＲ７はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｙは酸素原子またはＮＲ９を表し、ｎは０、１、２または３の整数を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表す。β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８はそれぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。］
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタム。
【発明の効果】
【００２２】
本発明で開示するフルオロメタンを用いるフルオロメチル化反応は、従来一切報告されていない。各種フルオロメタンは大量規模での入手が比較的安価であり、本発明では塩基以外に付加的な試薬も必要としない。さらに、α位が脱プロトン化できるカルボニル化合物であれば広範な原料基質に適応できる。また、医農薬中間体として特に重要なα−ジフルオロメチル（−β、γ、δまたはε−）アミノ酸の前駆体が好適に製造できることも見出した。これらの前駆体は新規化合物である。
【００２３】
この様に、本発明は、従来技術の問題点を解決した、医農薬の重要な中間体であるα−フルオロメチルカルボニル化合物の実用的な製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明のα−フルオロメチルカルボニル化合物の製造方法について詳細に説明する。
【００２５】
一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基は、炭素数１〜１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）である。該芳香環基は、炭素数１〜１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭素水素基、またはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基である。該置換アルキル基および置換芳香環基は、それぞれ上記のアルキル基および芳香環基の、任意の炭素原子または窒素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基の保護体等が挙げられる。なお、本明細書において、"低級"とは、炭素数１〜６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数３以上の場合）を意味する。また、上記の“係る置換基としては”の芳香環基には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基の保護体等が置換することもできる。さらに、ピロリル基、インドリル基、カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．等に記載された保護基である。
【００２６】
一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＸは、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５またはＳＲ６を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基またはアミノ保護基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じであり、該アミノ保護基は、上記の保護基の参考図書（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）等に記載された保護基である。Ｒ５およびＲ６は、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。
【００２７】
一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１とＲ２は、もしくは、Ｒ１またはＲ２とＸは、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。その中でもＲ１またはＲ２とＸが共有結合によりラクトンまたはラクタムを形成する原料基質が好ましい（発明３の原料基質）。
【００２８】
一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムのＲ７は、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。
【００２９】
一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムのＹは、酸素原子またはＮＲ９を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表し、該アミノ保護基は、上記の保護基の参考図書等に記載された保護基である。その中でもｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、パラトルエンスルホニル基（Ｔｓ）、オルトニトロベンゼンスルホニル基およびパラニトロベンゼンスルホニル基（Ｎｓ）が好ましく、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびパラトルエンスルホニル基が特に好ましい。非特許文献８では、アミノ保護基の種類（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基 ｖｓ．パラトルエンスルホニル基）によって得られる生成物が異なっていた（テーブル２のエントリー７〜９）。一方、本発明では、この様な現象は認められず（実施例４ ｖｓ．５、実施例６ ｖｓ．７）、有機合成における一般的なアミノ保護基を幅広く用いることができる。
【００３０】
一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムのｎは、０、１、２または３の整数を表す。その中でも０、１および２が好ましく、１および２が特に好ましい。
【００３１】
一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムでは、β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８は、それぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。該ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体およびヒドロキシル基の保護体は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１およびＲ２の“係る置換基としては”において記載したハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体およびヒドロキシル基の保護体と同じである。
【００３２】
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム（この塩基を用いる場合は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物を有機合成における一般的な方法で予めトリメチルシリルエノールエーテルに誘導しておく）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ；この塩基を用いる場合は、脱プロトン化で副生したジイソプロピルアミンを減圧留去した後でフルオロメタンと反応させる）、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド［ＫＨＭＤＳ；この塩基を用いる場合は、脱プロトン化で生成したカリウムエノラートをＬｉＮＴｆ２（Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す）等の低配位性の配位子を有するリチウム塩でリチウムエノラートに変換した後でフルオロメタンと反応させる］、リチウムビス（ジメチルフェニルシリル）アミド（ＬＴＤＤＳ）等が挙げられる。その中でもｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムビス（ジメチルフェニルシリル）アミドが好ましく、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびリチウムビス（ジメチルフェニルシリル）アミドが特に好ましい。
【００３３】
塩基の使用量は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物（または一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタム）１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８〜３０モルが好ましく、０．９〜１０モルが特に好ましい。
【００３４】
一般式［２］で示されるフルオロメタンのｍは、１、２または３の整数を表す。具体的には、ｍが１のジフルオロメタン（ＣＦ２Ｈ２）、ｍが２のトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）およびｍが３のテトラフルオロメタン（ＣＦ４）である。その中でもトリフルオロメタンおよびテトラフルオロメタンが好ましく、トリフルオロメタンが特に好ましい（発明２および３のフルオロメタン）。これらのフルオロメタンは高純度半導体製造用フッ素系ガス（化学純度９９．９９％以上）として工業的に製造されているが、本発明の用途には９８％以上あれば十分である。
【００３５】
一般式［２］で示されるフルオロメタン（または式［５］で示されるトリフルオロメタン）の使用量は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物（または一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタム）１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、０．８〜５０モルが好ましく、０．９〜３０モルが特に好ましい。
【００３６】
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル等のエーテル系が挙げられる。その中でもテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタンが好ましく、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランが特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。塩基の調製時または調製溶液にｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒やトルエン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が含まれる場合もあるが、所望の反応は殆ど影響を受けることなく良好に進行する。
【００３７】
反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるカルボニル化合物（または一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタム）１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０５から２０Ｌが好ましく、０．１から１０Ｌが特に好ましい。
【００３８】
脱プロトン化後のフルオロメタン（またはトリフルオロメタン）との反応温度は、−１００〜＋１５０℃の範囲で行えば良く、−５０〜＋１００℃が好ましく、−２５〜＋７５℃が特に好ましい。脱プロトン化の反応温度も上記と同じである。一般式［２］で示されるフルオロメタン（または式［５］で示されるトリフルオロメタン）は低沸点（ＣＦ４；−１２８℃、ＣＦ３Ｈ；−８２℃、ＣＦ２Ｈ２；−５２℃）のため、フルオロメタン（またはトリフルオロメタン）を加える時は沸点以下に反応容器を冷却して加えることが好ましい。耐圧反応容器を用いる場合は、必ずしも沸点以下に冷却する必要はない。
【００３９】
脱プロトン化後のフルオロメタン（またはトリフルオロメタン）との反応時間は、４８時間以内で行えば良く、原料基質（カルボニル化合物、ラクトンまたはラクタム）、塩基、フルオロメタン（またはトリフルオロメタン）および反応条件等により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質（または原料基質の金属エノラート）の消費が殆ど停止した時点を終点とすることが好ましい。脱プロトン化の反応時間は１２時間以内で行えば良い。
【００４０】
後処理は、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示されるα−フルオロメチルカルボニル化合物（または一般式［６］で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタム）を得ることができる。原料基質である、一般式［１］で示されるカルボニル化合物のＲ１、Ｒ２およびＸ、および一般式［４］で示されるラクトンまたはラクタムのＲ７、Ｙ、ｎおよびＲ８は、反応を通して変化しない。フルオロメチル化剤である、一般式［２］で示されるフルオロメタン、および式［５］で示されるトリフルオロメタンは、その内の１つのフッ素原子が脱離基として働く。収率は、反応終了液に酢酸を加えて反応を止め、反応系内に加えた含フッ素内部標準物質を基にして、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量して算出するのが簡便である。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により高い化学純度に精製することができる。
【００４１】
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｍｅ、Ｐｈ、Ｅｔ、Ｂｎ、ＢｏｃまたはＴｓは、それぞれメチル基、フェニル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、パラトルエンスルホニル基の略記号である。
【実施例１】
【００４２】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化８】
【００４３】
で示されるカルボニル化合物２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化９】
【００４４】
で示されるα−ジフルオロメチルカルボニル化合物が５９μｍｏｌ含まれていた。収率は４２％であった。
【実施例２】
【００４５】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１０】
【００４６】
で示されるカルボニル化合物２２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１１】
【００４７】
で示されるα−ジフルオロメチルカルボニル化合物が３１μｍｏｌ含まれていた。収率は２２％であった。
【実施例３】
【００４８】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１２】
【００４９】
で示されるラクトン２５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド９４ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１３】
【００５０】
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンが４５μｍｏｌ含まれていた。収率は３２％であった。
【実施例４】
【００５１】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１４】
【００５２】
で示されるラクタム３９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１５】
【００５３】
で示されるα−ジフルオロメチルラクタムが３２μｍｏｌ含まれていた。収率は２３％であった。
【実施例５】
【００５４】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１６】
【００５５】
で示されるラクタム４６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１７】
【００５６】
で示されるα−ジフルオロメチルラクタムが９７μｍｏｌ含まれていた。収率は６９％であった。
【実施例６】
【００５７】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化１８】
【００５８】
で示されるラクタム４１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化１９】
【００５９】
で示されるα−ジフルオロメチルラクタムが４９μｍｏｌ含まれていた。収率は３５％であった。
【実施例７】
【００６０】
アルゴン雰囲気下、下記式
【化２０】
【００６１】
で示されるラクタム４８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液［溶媒使用量０．１４ｍＬ（１．０Ｍ）、含フッ素内部標準物質（α，α，α−トリフルオロトルエン）１０μＬ（８１μｍｏｌ）を含む］に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を室温で加え、同温度で５分間攪拌した。反応混合液を−９５℃の冷媒浴に浸けてトリフルオロメタン（ＣＦ３Ｈ）９８ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応終了液に酢酸のテトラヒドロフラン溶液（５．０Ｍ）を加えて反応を止め、１９Ｆ−ＮＭＲで内部標準法により定量したところ、下記式
【化２１】
【００６２】
で示されるα−ジフルオロメチルラクタムが９０μｍｏｌ含まれていた。収率は６４％であった。定量後の溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的生成物を単離し、１Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを測定した。
【００６３】
１Ｈ−ＮＭＲ［基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ，重溶媒；ＣＤＣｌ３］，δ ｐｐｍ；１．１０−２．２０（ｍ×４，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｔ，１Ｈ），６．８６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．１０−７．３０（Ａｒ−Ｈ，３Ｈ），７．３７（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．８８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ［基準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン，重溶媒；ＣＤＣｌ３］，δ ｐｐｍ；−１２３．９（ｄｄ，１Ｆ），−１３２．５（ｄｄ，１Ｆ）．
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明で対象とするα−フルオロメチルカルボニル化合物は、医農薬の重要な中間体として利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
［一般式［１］のＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５またはＳＲ６を表す。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基またはアミノ保護基を表し、Ｒ５およびＲ６は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。Ｒ１とＲ２は、もしくは、Ｒ１またはＲ２とＸは、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。］
で示されるカルボニル化合物のα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、一般式［２］
【化２】
［一般式［２］のｍは１、２または３の整数を表す。］
で示されるフルオロメタンと反応させることにより、一般式［３］
【化３】
で示されるα−フルオロメチルカルボニル化合物を製造する方法。
［一般式［３］のＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは前記と同じである。］
【請求項２】
一般式［２］で示されるフルオロメタンがトリフルオロメタン（ｍが２）であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式［４］
【化４】
［一般式［４］のＲ７はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｙは酸素原子またはＮＲ９を表し、ｎは０、１、２または３の整数を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表す。β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８はそれぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。］
で示されるラクトンまたはラクタムのα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、式［５］
【化５】
で示されるトリフルオロメタンと反応させることにより、一般式［６］
【化６】
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタムを製造する方法。
［一般式［６］のＲ７、Ｙ、ｎおよびＲ８は前記と同じである。］
【請求項４】
一般式［６］
【化７】
［一般式［６］のＲ７はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｙは酸素原子またはＮＲ９を表し、ｎは０、１、２または３の整数を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表す。β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８はそれぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。］
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタム。
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
［一般式［１］のＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５またはＳＲ６を表す。Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基またはアミノ保護基を表し、Ｒ５およびＲ６は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。Ｒ１とＲ２は、もしくは、Ｒ１またはＲ２とＸは、それぞれ任意の炭素原子同士で、もしくは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介して共有結合により環状構造を採ることもある。］
で示されるカルボニル化合物のα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、一般式［２］
【化２】
［一般式［２］のｍは１、２または３の整数を表す。］
で示されるフルオロメタンと反応させることにより、一般式［３］
【化３】
で示されるα−フルオロメチルカルボニル化合物を製造する方法。
［一般式［３］のＲ１、Ｒ２、Ｘおよびｍは前記と同じである。］
【請求項２】
一般式［２］で示されるフルオロメタンがトリフルオロメタン（ｍが２）であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式［４］
【化４】
［一般式［４］のＲ７はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｙは酸素原子またはＮＲ９を表し、ｎは０、１、２または３の整数を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表す。β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８はそれぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。］
で示されるラクトンまたはラクタムのα位プロトンを塩基で脱プロトン化し、式［５］
【化５】
で示されるトリフルオロメタンと反応させることにより、一般式［６］
【化６】
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタムを製造する方法。
［一般式［６］のＲ７、Ｙ、ｎおよびＲ８は前記と同じである。］
【請求項４】
一般式［６］
【化７】
［一般式［６］のＲ７はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｙは酸素原子またはＮＲ９を表し、ｎは０、１、２または３の整数を表す。Ｒ９はアミノ保護基を表す。β、γ、δまたはε位の炭素原子上に任意の数でＲ８が置換することもでき、この場合のＲ８はそれぞれ独立にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環基、カルボキシル基の保護体、アミノ基の保護体またはヒドロキシル基の保護体を表す。］
で示されるα−ジフルオロメチルラクトンまたはラクタム。
【公開番号】特開２０１２−５１８２５（Ｐ２０１２−５１８２５Ａ）
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１９４３２２（Ｐ２０１０−１９４３２２）
【出願日】平成２２年８月３１日（２０１０．８．３１）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月３１日（２０１０．８．３１）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]