本発明は、一つの実施形態において、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして有用なフェニルモルホリンおよびフェニルチオモルホリン化合物の新規なクラス、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストに関連する、アレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、虚血性心疾患、躁病障害、うつ病、不安、および統合失調症などの１つ以上の疾患を治療、予防、抑制、または寛解する方法に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして有用なフェニルモルホリンおよびフェニルチオモルホリン化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物を用いる、うっ血（鼻閉を含む）、片頭痛、うっ血性心不全、虚血性心疾患、疼痛、緑内障、および精神病性障害などの疾病状態を処置するための、α２Ａ受容体アゴニストによる治療と関連する実質的な有害副作用のない治療および予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アドレナリン受容体のαファミリーおよびβファミリーへの最初の分類は、１９４８年にＡｈｌｑｕｉｓｔによって最初に記載された（非特許文献１）。機能的に、α−アドレナリン受容体は、大部分の興奮性の機能（血管収縮、子宮および瞳孔拡張刺激）と関連することが示され、β−アドレナリン受容体は血管拡張、気管支拡張および心筋刺激との関係が示唆された（非特許文献２）。この初期の研究以来、α−アドレナリン受容体は、α１−アドレナリン受容体およびα２−アドレナリン受容体に細分化された。Α−アドレナリン受容体のクローニングおよび発現は、α１（α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ）−アドレナリン受容体およびα２（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ）−アドレナリン受容体両方の複数のサブタイプの存在を確認した（非特許文献３；非特許文献４）。
【０００３】
α２−アドレナリン受容体薬剤の現在の治療的用途は、内因性のカテコールアミン類の生理的作用の多くを媒介するそれらの薬物の能力が関与する。これらの受容体に作用して高血圧、眼内圧、眼の充血および鼻閉を制御し、痛覚脱失および知覚麻痺を誘発する多くの薬物が存在する。
【０００４】
α２−アドレナリン受容体は、吻側延髄腹外側野で見られ、神経伝達物質ノルエピネフリンおよび降圧剤クロニジンに応答して、交感神経性流出を減少させ、動脈血圧を低下させることが知られている（非特許文献５；非特許文献６）。クロニジンおよび他のイミダゾリン類もまた、イミダゾリン受容体（以前は、イミダゾリン−グアニジニウム受容部位またはＩＧＲＳと呼ばれた）に結合する（非特許文献６）。一部の研究者は、血圧降下薬としてのイミダゾリン類の中枢および末梢への効果は、イミダゾリン受容体に関連する可能性があると推測した（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００５】
アドレナリン作用を有する化合物は、当該分野で周知であり、多数の特許および学術刊行物に記載されている。アドレナリン受容体の２つの主なファミリーは、当該分野でアルファアドレナリン受容体およびベータアドレナリン受容体と呼ばれ、これら２つのファミリーのそれぞれは、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃなどのアルファベット文字によって指定される、サブタイプを有することが知られている。アドレナリン作用は、多くの疾患および病状の症状および状態を治療または軽減するために、ヒトを含む哺乳動物種を処置するのに有用であることが一般的に知られている。言い換えると、アドレナリン作用性化合物または複数の化合物を有効成分として有する医薬組成物は、とりわけ、緑内障、慢性疼痛、片頭痛、心不全および精神病性障害を治療するのに有用であることは、当該分野で一般に認められている。α２Ａアゴニストなどのアドレナリン作用を有する化合物は、望ましくない副作用と関連する可能性があることも知られている。そのような副作用の例には、高血圧症および低血圧症、鎮静、運動活性、および体温の変動が含まれる。
【０００６】
本発明に従い、α２Ａ受容体サブタイプに優先してα２Ｃまたはα２Ｂ／α２Ｃ（以下、α２Ｃまたはα２Ｂ／２Ｃと称す）受容体サブタイプのアゴニストとして、選択的に、好ましくは特異的にさえ作用するアドレナリン作用性化合物は（α２Ａ受容体サブタイプおよびα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプに優先してα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストであるアドレナリン作用性化合物とともに）、アドレナリン受容体と関連する望ましい治療特性を有するが、血圧の変化（例えば高血圧性作用または低血圧性作用）または鎮静などの１つ以上の望ましくない副作用を及ぼさないことが発見された。本発明の目的のために、α２Ｃ受容体における化合物の効力が、≧３０％Ｅ_ｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物はα２Ｃ受容体サブタイプの活性アゴニストであると定義される。α２Ｃ受容体における化合物の効力が、≧３０％Ｅ_ｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）であり、α２Ａ受容体におけるその効力が、≦３０％Ｅ_ｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物は、α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａｈｌｑｕｉｓｔ ＲＰ、「Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１５３：５８６−６００（１９４８）
【非特許文献２】Ｌａｎｄｓら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ Ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ ２１４：５９７−５９８（１９６７）
【非特許文献３】Ｍｉｃｈｅｌら、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ α１−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３５２：１−１０（１９９５）
【非特許文献４】Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、「Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ−−Ｈｏｍｉｎｇ ｉｎ ｏｎ α２− Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−Ｓｕｂｔｙｐｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」ＴＩＰＳ、１８：２１１−２１９（１９９７）
【非特許文献５】Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｅｎｔｒａｌ Ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４：１５１−１５６（１９７５）
【非特許文献６】Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、「Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｔｏ Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ」、２６：Ｓ１−Ｓ６（１９９５）
【非特許文献７】Ｒｅｉｓら、「Ｔｈｅ Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ： Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ、Ｌｉｇａｎｄｓ、ａｎｄ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６３：１−７０３（１９９５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する疾患および障害を治療するために、新規化合物、製剤、治療法および療法に対する必要性がある。さらに、α２Ａ受容体サブタイプまたはα２Ｂ／α２Ｃ受容体サブタイプに関して、α２Ｃ受容体サブタイプに機能的に選択的である化合物を開発する必要性がある。したがって、本発明の目的は、そのような疾患および障害の治療または予防または寛解に有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、活性なまたは機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしての新規なクラスの複素環式化合物類、またはその代謝産物、立体異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー）塩、溶媒和物もしくは多形；そのような化合物、１つ以上のそのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法；１つ以上のそのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法；ならびにそのような化合物または医薬組成物を用いる、α２Ｃ受容体と関連する１つ以上の状態の治療、予防、抑制または寛解の方法を提供する。
【００１０】
１態様では、本出願は、化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくは代謝産物、溶媒和物もしくは多形を開示し、前記化合物は式Ｉ：
【００１１】
【化１】

で示される一般構造を有し、式中、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ^５および／または１つもしくは２つの（＝Ｏ）（カルボニル）基で任意に置換されており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、または−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３、およびＪ^４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ^２）−であり、但し、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３およびＪ^４の０〜３個は−Ｎ−であり；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｑＹＲ^７’、−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’、Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｑＯＹＲ^７’、−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｑＯＮ＝ＣＲ^７Ｒ^７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^７）（ＯＲ^７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^８_２、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^７）−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_Ｐ−、−ＳＯ_２ＮＲ^７−、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７−からなる群から選択され、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から独立して選択され、Ｒ^ｃは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、（＝Ｏ）、およびハロ、ならびに少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ^３基の２個以下は、（＝Ｏ）であることができ；
Ｒ^４は、Ｈ、−ＣＮ、およびハロ、ならびに少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、ならびにそれぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つもしくは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つもしくは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、−ＳＯ_２Ｒ^７および−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７’からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、ならびに、それぞれがＲ^１２により１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがＲ^１２により１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；または
Ｒ^７およびＲ^７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ^９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環またはヘテロアリール環を形成し、前記環は、独立して選択される１〜５個のＲ^５部分および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基によって任意に置換されており；
Ｒ^８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、および−Ｓ（Ｏ）_ｐ−ＯＲ^１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；および
Ｒ^１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^１１は、Ｈならびにそれぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１’）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１からなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｒ^１１’は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基、ならびに、それぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１からなる群から選択される置換基で、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で少なくとも１回（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）、任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルオキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクロシクレニルアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、およびヘテロシクレニルアルコキシ基からなる群から選択されるものから独立して選択され、ここで前記任意に置換されたアルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）置換され；
ｍは、１〜５であり；
ｎは、独立して１〜３であり；
ｎ’は、独立して１〜３であり；
ｐは、独立して０〜２であり；
ｑは、独立して０〜６であり；および
ｗは、０〜４であり、但し：
（ａ）Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ^４がＨであり、Ａが３Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、そしてＸが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく；
（ｂ）Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ^４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、そしてＸが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｓ（Ｏ_２）−ナフチルではなく；および
（ｃ）Ｊ^１、Ｊ^２、およびＪ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ^３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ^３が３−ベンジルであり、Ｒ^４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、そしてＸが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ_２）ベンジルではない、を有する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして役立つことができ、アレルギー性鼻炎、あらゆる種類のうっ血（鼻閉を含むがこれに限らない）、片頭痛、うっ血性心不全、虚血性心疾患、緑内障および精神病性障害の治療および予防に役立つことができる。さらに、式Ｉの化合物は、炎症、神経障害、関節炎（骨関節炎および関節リウマチ）を含む、糖尿病（例えば、真正糖尿病もしくは尿崩症）に起因する疼痛、または原因不明の疼痛などの疼痛（慢性および急性の）の治療に役立つことができる。神経因性疼痛の例としては、糖尿病性神経障害、任意の病因の神経痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛）、化学療法によって誘発された神経障害、ＨＩＶ、神経障害起源（例えば、座骨神経痛）の腰痛、任意の病因の外傷性末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば、脳卒中後神経損傷、視床神経損傷、脊髄神経損傷）が挙げられるが、これらに限定されない。治療することができる他の疼痛は、侵害受容性疼痛および内臓起源の疼痛または他の疾患において炎症もしくは神経損傷に続発する疼痛である。本発明の化合物の他の効用には、ストレス性尿失禁および虚血性のニューロン損傷が含まれよう。
【００１３】
あるいはまた、本発明は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法を提供し、前記化合物はα２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法であって、前記化合物はα２ｃアドレナリン受容体の選択的アゴニストであり、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストは、ＧＴＰγＳアッセイで検査をすると３０％Ｅ_ｍａｘ以上の効力を有する。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含み、治療用量では全身の血圧を変化させることのない、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法であって、前記化合物はα２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（詳細な説明）
ある実施形態では、本発明は構造式Ｉで表されるいくつかの複素環式化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示し、その様々な部分は先に述べたとおりである。
【００１７】
別の実施形態では、Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ^４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではない。
【００１８】
別の実施形態では、Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ^４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｓ（Ｏ_２）−ナフチルではない。
【００１９】
別の実施形態では、Ｊ^１、Ｊ^２、およびＪ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ^３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ^３が３−ベンジルであり、Ｒ^４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ_２）ベンジルではない。
【００２０】
別の実施形態では、Ｊ^１〜Ｊ^４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ^２）−であり、ｎは１であり、Ａはイミダゾリルであり、そしてＸは−Ｏ−である。
【００２１】
別の実施形態では、Ｊ^１〜Ｊ^４はそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎは１であり、Ａはイミダゾリルであり、そしてＸは−Ｏ−である。
【００２２】
別の実施形態では、Ｊ^１〜Ｊ^４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ^２）−であり、ｎは１であり、Ａはイミダゾリルであり、そしてＸは−Ｎ（Ｒ^６）−である。
【００２３】
別の実施形態では、Ｊ^１〜Ｊ^４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ^２）−であり、ｎは１であり、Ａはイミダゾリルであり、そしてＸは−Ｓ（Ｏ）_ｐ−である。
【００２４】
別の実施形態では、Ｊ^１〜Ｊ^３はそれぞれ−Ｃ（Ｒ^２）−であり、好ましくは−ＣＨ−である。
【００２５】
別の実施形態では、Ｊ^１は−Ｎ−である。
【００２６】
別の実施形態では、Ｊ^２は−Ｎ−である。
【００２７】
別の実施形態では、Ｊ^３は−Ｎ−である。
【００２８】
別の実施形態では、Ｊ^４は−Ｎ−である。
【００２９】
別の実施形態では、Ａは少なくとも１個の環窒素を含む５員複素環である。
【００３０】
別の実施形態では、Ａは少なくとも１個の環窒素を含む５員の、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環である。
【００３１】
別の実施形態では、Ａは任意に置換された５員の、ヘテロアリール環、ヘテロシクレニル環またはヘテロシクリル環である。好ましい任意に置換された、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルの５員環は、例えば、イミダゾール、チアゾール、ピロール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イマダゾリン、イミダゾール−２−オン、イミダゾール−２−チオン、２−アミノイミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール−２−オン、オキサゾール−２−チオン、２−アミノオキサゾリン、チアゾリン、チアゾール−２−オン、チアゾール−２−チオン、２−アミノチアゾリン、ピロリン、ピラゾリン、ピロリジン、イミダゾリジン、およびピラゾリジンを含む。５員環のより好ましいセットは、イミダゾール、イマダゾリン、イミダゾール−２−オン、イミダゾール−２−チオン、２−アミノイミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール−２−オン、オキサゾール−２−チオン、および２−アミノオキサゾリンを含む。５員環の最も好ましいセットは、イミダゾールを含む。置換基は、任意に下記に同定される「環系置換基」のいずれをも含む。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’、−（ＣＨ_２）_ｑＯＹＲ^７’、−（ＣＨ_２）_ｑＯＮ＝ＣＲ^７Ｒ^７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^７）（ＯＲ^７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^７Ｒ^７’）_２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^８_２、アルキル、アルコキシおよびポリハロアルコキシから独立して選択される。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’であり、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−である。
【００３４】
別の実施形態では、Ｊ^３は−Ｃ（Ｒ^２）−であり、Ｒ^２は−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’であり、ｑ＝０であり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ^７はＭｅまたはＥｔである。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され、これらは少なくとも１つのＲ^５で任意に置換されている。
【００３６】
別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される。
【００３７】
別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基から独立して選択され、これらは少なくとも１つのＲ^５で任意に置換されている。
【００３８】
別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、アルキル、アリル、およびハロアルキルから独立して選択される。
【００３９】
別の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈおよびアルキルから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ^５は、Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、−ＳＯ_２Ｒ^７および−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７’からなる群から独立して選択される。
【００４１】
別の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択される。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ^７’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからから独立して選択される。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ^７’は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択される。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ^７およびＲ^７’は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、それぞれがＲ^５によって任意に置換された、アジリジン環、アゼチジン環、ピロール環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環またはモルホリン環を形成する。
【００４６】
別の実施形態では、Ｒ^８は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
【００４７】
別の実施形態では、Ｒ^１２は、独立して、それぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１からなる群から選択される置換基で、少なくとも１回（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）、任意に置換された、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、およびヘテロシクレニルアルコキシ基であり、ここで前記任意に置換されたアルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）置換されている。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１、ならびにそれぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１からなる群から選択される置換基で、少なくとも１回（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）、任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルオキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニルアルキル基からなる群から独立して選択され、ここで前記任意に置換されたアルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）置換されている。
【００４９】
別の実施形態では、Ｊ^１、Ｊ^２、およびＪ^４は−ＣＨ−であり；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−であり；ｍは１であり；ｎは１または２である。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ^２は−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７、または−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７であり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｎは１または２であり、Ｒ^ａとＲ^ｂは、独立して、Ｈまたはアルキル（好ましくはメチルまたはエチル）である。
【００５１】
別の実施形態では、Ａは任意に置換されたイミダゾールであり；
Ｒ^２は−（ＣＨ）_ｑＮ（Ｒ^７）Ｙ（Ｒ^７’）であり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７であり；および
Ｒ^７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されており、前記基は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシおよび任意に置換されたヘテロアリールオキシからなる群から独立して選択される置換基で任意に１回以上、置換されており、前記任意に置換された任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシおよび任意に置換されたヘテロアリールオキシは、置換される場合は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１からなる群から選択される置換基で１回以上、独立して置換されている。
【００５２】
別の実施形態では、ｍは１または２である。
【００５３】
別の実施形態では、ｎは１または２である。
【００５４】
別の実施形態では、ｎは１である。
【００５５】
別の実施形態では、ｑは０、１、２または３である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は構造式ＩＩ〜Ｖで表される化合物またはその医薬的に許容
される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、その様々な部分は上記したとおりである
：
【００５７】
【化２】

（式中、ｚは０〜３であり、Ｒ^１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ^７ −Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’、−（ＣＨ_２）_ｑＯＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＯＮ＝ＣＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^７）（ＯＲ^７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^７Ｒ^７’）_２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^８_２、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される）。
【００５８】
上記の式における別の実施形態では、Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７、または−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’である。
【００５９】
上記の式における別の実施形態では、Ｙは−（＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^７である。
【００６０】
上記の式における別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６１】
上記の式における別の実施形態では、Ｒ^１は−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’であり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−である。
【００６２】
化合物の発明の群は、以下に示される：
【００６３】
【化３】

【００６４】
【化４】

【００６５】
【化５】

【００６６】
【化６】

【００６７】
【化７】

発明化合物の別の群は、以下のとおりである：
【００６８】
【化８】

【００６９】
【化９】

上で用いたように、またこの開示を通して用いられるように、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００７０】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００７１】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７２】
「うっ血」は、あらゆる種類のうっ血、例えば、それらに限定されないが、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎もしくは慢性副鼻腔炎と関連するうっ血、またはうっ血がポリープに起因するかもしくはウイルス誘発性であるもの、例えば風邪と関連するうっ血を指す。
【００７３】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であることができ、鎖内に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖内に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖の内部に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されたアルキル」は、アルキル基を、同じでも異なってもよい１つ以上の置換基によって置換することができることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００７４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を含み、直鎖または分枝鎖であることができ、鎖内に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に約２個〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖の内部の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基を、同じでも異なってもよい１つ以上の置換基によって置換することができることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００７５】
「アリール」は、芳香族単環または多環の環系を意味し、そこでは、多環の環の少なくとも１つは、アリール環であって、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、同じでも異なってもよい、本明細書で定義されたとおりである１つ以上の「環系置換基」により任意に置換することができる。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。アリール多環系の非限定的な例としては、以下を含む：
【００７６】
【化１０】

「ヘテロアリール」は、芳香族単環または多環の環系を意味し、そこでは、多環の環の少なくとも１つは、芳香族であって、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環原子の１個以上は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せた窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じでも異なってもよい、本明細書で定義されたとおりの１つ以上の「環系置換基」によって、任意に置換することができる。ヘテロアリールの基幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへ任意に酸化することができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。
【００７７】
ヘテロアリール多環系の非限定的な例には、以下のものが含まれる：
【００７８】
【化１１】

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、そのアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介する結合である。
【００７９】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、そのアルキルおよびアリールは前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する結合である。
【００８０】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じでも異なってもよい、上で定義されたとおりである１つ以上の「環系置換基」により任意に置換することができる。適切な単環シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００８１】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００８２】
「環系置換基」は、芳香族の環系または非芳香族の環系に結合する、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する置換基を意味する。環系置換基は同じであるかまたは異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群から独立して選択され、ここでＹ_１およびＹ_２は同じでも異なっていてもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。
【００８３】
「ヘテロシクリル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環または多環の環系を意味し、環系内の原子の１つ以上は、炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せた窒素、酸素または硫黄である。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの基幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在することができ、そのような保護された部分も、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同じであるかまたは異なっていてもよい、本明細書で定義されたとおりの１つ以上の「環系置換基」によって、任意に置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、任意に酸化することができる。適切な単環ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれる。
【００８４】
式Ｉの化合物ならびにその塩、エステル、溶媒和物およびプロドラックは、それらの互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）として存在することができる。そのようなすべての互変異性体が、本発明の一部として本明細書中では考慮される。本発明の一部である互変異性体の非限定的な例は、以下のとおりである：
【００８５】
【化１２】

本発明の飽和ヘテロシクリル含有系においては、Ｎ、ＯまたはＳ原子に隣接した炭素原子上に、ヒドロキシル基、アミノ基、またはチオール基は存在しないことに留意すべきである。従って、例えば、環：
【００８６】
【化１３】

において、２および５で明示した炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。また、この定義は、Ｎ、ＯまたはＳに隣接したＣ原子上の（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、もしくは（＝Ｎ）置換、またはそれらの互変異性体を排除しないことに注意すべきである。従って、上記の環において、炭素５における（＝Ｏ）置換、またはそのイミノエーテル互変異性体は、可能である。
【００８７】
本発明を例証する非限定的な例は、以下の通りである：
【００８８】
【化１４】

以下の非限定的な例は、本発明では考慮されないラジカルを例証するのに役立つ：
【００８９】
【化１５】

「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル−基を意味し、そのアルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する結合である。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【００９０】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介する結合である。
【００９１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、そのヘテロシクリルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含む。適切なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例には、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、ピロリジルメチル、モルホリニルプロピル、ピペラジニルエチル、アジンジルメチル、アゼチジルエチル、オキシラニルプロピルなどが含まれる。親部分への結合は、アルキル基を介する結合である。
【００９２】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケネイル」）は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系内の原子の１つ以上は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せの窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合または炭素−窒素２重結合を含む、非芳香族単環または多環の環系を意味する。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの基幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは１つ以上環系置換基によって任意に置換することができ、「環系置換基」は上で定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、任意に酸化することができる。適切な単環アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが含まれる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが含まれる。適切な多環オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。
【００９３】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、そのアルキルは先に定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００９４】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、そのヘテロシクレニルおよびアルキルが、先に定義されたとおりであるヘテロシクレニルアルキル基を意味する。
【００９５】
「アシル」は、有機酸基を意味し、カルボキシル基の−ＯＨは、いくつかの他の置換基によって置換されている。適切な非限定的な例には、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基が含まれ、様々な基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【００９６】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する結合である。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【００９７】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００９８】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【００９９】
「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する結合である。
【０１００】
「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−基を意味し、そのヘテロアリールアルキル基は前述のとおりである。
【０１０１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロシクリルアルキル−Ｏ−基を意味し、そのヘテロシクリルアルキル基は前述のとおりである。
【０１０２】
「ヘテロシクレニルアルコキシ」は、ヘテロシクレニルアルキル−Ｏ−基を意味し、そのヘテロシクレニルアルキル基は前述のとおりである。
【０１０３】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、そのアルキル基は前述のとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を介する結合である。
【０１０４】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、そのアリール基は前述のとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を介する結合である。
【０１０５】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、そのアラルキル基は前述のとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する結合である。
【０１０６】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを介する結合である。
【０１０７】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを介する結合である。
【０１０８】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する結合である。
【０１０９】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する結合である。
【０１１０】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する結合である。
【０１１１】
用語「置換された」は、指定原子上の１つ以上の水素が示された基から選択したもので置換されることを意味し、但し、既存状況下の指定原子の通常の原子価は超えず、その置換が安定化合物をもたらすことを意味する。そのような組合せが安定化合物をもたらす場合に限り、置換基および／または変数の組合せが許される。「安定化合物」または「安定構造体」は、反応混合物からの有効な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に強固である化合物を意味する。
【０１１２】
原子価の条件が全て満たされる場合、式Ｉの炭素は１個〜３個の珪素原子で置換することができることが注記される。
【０１１３】
用語「任意に置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による随意的置換を意味する。
【０１１４】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表の中の満たされてない原子価を有するいかなるヘテロ原子も、それらの原子価を満たす水素原子を有することが想定される点にも注意すべきである。
【０１１５】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、その化合物を反応に付したときの保護部位での望ましくない副反応を排除するために、その基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって認識され、また、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な文献を参考にして認識されるであろう。
【０１１６】
任意の構成要素または式中、任意の可変物（例えばアリール、複素環、Ｒ^２、その他）が１回を超えて存在する場合、それぞれの存在におけるその定義は、他のすべての存在におけるその定義とは無関係である。
【０１１７】
他に定義されない限り、可変物に対するすべての定義は、右側の基が分子への結合ポイントを形成するとの慣例に従う。すなわち定義がアリールアルキルである場合、これはその定義のアルキル部分が、分子に結合していることを意味する。
【０１１８】
さらに、すべての２価の可変物は、左から右に結合する。例えば、Ｒ^２が−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であるときは、Ｒ^２は基−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^７’を形成する。
【０１１９】
本明細書で用いられるように、用語「組成物」は、特定成分を特定量で含む生成物のみならず、特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むものとする。
【０１２０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書では考慮される。本明細書で使用するように、用語「プロドラッグ」は、対象へ投与されると代謝的または化学的プロセスによる化学変換を経て、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生成する、薬剤前駆体である化合物を表す。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、で提供され、両方とも引用により本明細書に取り込まれる。
【０１２１】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を以下の基、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルキルなどによる置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【０１２２】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール性官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を以下の基、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立して選択される）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などによる置換によって形成することができる。
【０１２３】
式Ｉの化合物が、−ＮＨ−官能基を、例えば第１または第２アミンに、または窒素を含むヘテロ環、例えばイミダゾールもしくはピペラジン環に取り込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子を以下の基、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであるかまたはＲ−カルボニルが天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ^１（Ｙ^１がＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ^２）Ｙ^３（Ｙ^２が（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ^３が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ^４）Ｙ^５（Ｙ^４がＨまたはメチルであり、Ｙ^５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などによる置換によって形成することができる。
【０１２４】
「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療、寛解、抑制または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載するものとする。
【０１２５】
「カプセル」は、有効成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された、特別な容器または封入具を記載するものとする。ハードシェルカプセルは、一般的に、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよびブタ皮膚ゼラチンの混合物で作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含むことができる。
【０１２６】
「錠剤」は、有効成分を適切な希釈剤と一緒に含む、圧縮または成形された固体剤形を記載するものとする。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法または圧縮によって得られる混合物または顆粒の圧縮によって調製することができる。
【０１２７】
「経口用ゲル」は、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された有効成分を記載するものとする。
【０１２８】
「構成用粉末」とは、水またはジュースに懸濁され得る、活性成分および適切な希釈剤を含む粉末ブレンドを指す。
【０１２９】
「希釈剤」は、組成物または剤形の大部分を通常構成する物質を指す。適切な希釈剤には、ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールなどの糖；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン；および微結晶性セルロースなどのセルロースが含まれる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜約６０％の範囲であることができる。
【０１３０】
「崩壊剤」は、組成物に加えてそれが分解（崩壊）して医薬品を放出するのを助ける物質を指す。適切な崩壊剤には、デンプン；カルボキシメチルナトリウムデンプンなどの「冷水可溶」変性デンプン；ローカストビーンガム、カラヤゴム、グアーゴム、トラガカントゴムおよび寒天などの天然および合成のゴム；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウムなどの微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギナート；ベントナイトなどの粘土、ならびに発泡性混合物が含まれる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であることができる。
【０１３１】
「結合剤」は、粉末を結合または「接着」させ、それらに顆粒を形成させることによってそれらを粘着性にし、このように製剤内の「接着剤」の役目を果たすようにする物質を指す。結合剤は、希釈剤または増量剤中の既に利用可能な粘着力を増大させる。適切な結合剤には、ショ糖などの糖；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン；アカシア、ゼラチンおよびトラガカントなどの天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海草の誘導体；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系物質；ポリビニルピロリドン；ならびに珪酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物が含まれる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲に渡ることができる。
【０１３２】
「滑沢剤」は、摩擦または磨耗を減らすことによって、圧縮された後に、錠剤、顆粒剤、その他を型または鋳型から放出されるようにするために、剤形に加えられる物質を記載するものとする。適切な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩類；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール類およびｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性滑沢剤が含まれる。滑沢剤は、圧縮の直前の最後の段階で通常加えられるが、その理由は、それらが顆粒剤の表面に、およびそれらと錠剤成形機のパーツとの間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であることができる。
【０１３３】
「流動促進剤」は、固化を防止し、顆粒の流動特性を改善し、その結果、流動が滑らかで均一であるようにする物質を意味する。適切な流動促進剤には、二酸化ケイ素およびタルクが含まれる。組成物中の流動促進剤の量は、総組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であることができる。
【０１３４】
「着色剤」は、組成物または剤形の着色を提供する賦形剤を指す。そのような賦形剤としては、食品用色素および、粘土または酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤へ吸着させた食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲であることができる。
【０１３５】
「生物学的利用能」は、標準または対照と比較したときの、活性薬剤成分または治療的部分が、投与された剤形から体循環に吸収される割合および程度を指す。従来の錠剤調製法は公知である。そのような方法には、直接圧縮および圧縮によって生成される顆粒の圧縮などの乾式法、または湿式法、または他の特別な手法が含まれる。例えば、カプセル、坐薬などの、投与のための他の剤形を作製する従来の方法も周知である。
【０１３６】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それらも本発明の範囲内である。本明細書での式Ｉの化合物への言及は、特に明記しない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いる用語「塩（複数を含む）」は、無機および／または有機の酸と形成される酸性の塩、ならびに、無機および／または有機の塩基と形成される塩基性の塩を表す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分、例えば、それらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性部分、例えば、それらに限定されないが、カルボン酸の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、これらは本明細書で用いる用語「塩（複数を含む）」に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、無毒性、生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を酸または塩基のある量、例えば当量と、ある媒体内（例えば塩が沈殿するもの）で反応させるか、または水性媒体内で反応を起こさせ、続いて凍結乾燥させることにより、形成することができる。
【０１３７】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（別名トシル酸塩）などが含まれる。さらに、塩基性の医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸も、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）で記載されている。これらの開示は、本明細書で引用により取り込まれる。
【０１３８】
例示的な塩基性の塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など）、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）、その他などの薬剤で４級化することができる。
【０１３９】
そのような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であるものとし、全ての酸性および塩基性の塩は、本発明においては、対応する化合物の遊離型と均等と考えられる。
【０１４０】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在することができる。全てのそのような互変異性体は、本明細書では本発明の一部として考慮される。
【０１４１】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）（それらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそれらのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）、例えば、鏡像異性体（不斉炭素がない場合にでも存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含めて、様々な置換基上の不斉炭素または硫黄のために存在することができるそれらは、本発明の範囲内であるものとする。例えば、式（Ｉ）の化合物が２重結合または縮合環を取り込む場合、シス−およびトランス型、ならびに混合物も、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことができるか、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または他の全ての、もしくは選択された他の立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【０１４２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知である方法、例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶によって、それらの物理化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であることができ、本発明の一部と考えられる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１４３】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０１４４】
本発明は、また、１つ以上の原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書で詳述されるそれらと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌが挙げられる。
【０１４５】
式（Ｉ）のある同位体標識化合物（例えば^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち^３Ｈ）された、および炭素１４（すなわち^１４Ｃ）の同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好まれる。さらに、重水素（すなわち^２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または少ない投薬必要量）から生じるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故、状況によっては好まれるであろう。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置換し、以下においてスキームおよび／または実施例で開示されるものと類似した手順に従って、一般に調製することができる。
【０１４６】
本発明による化合物は、薬理特性を有する；より詳細には、式Ｉの化合物は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして役立つことができる。
【０１４７】
好ましい用量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい用量は、式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１４８】
本発明の化合物は、１つ以上の治療剤、例えば糖質コルチコステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ_１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ_１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト（短時間および長時間作用性を含む）、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型薬剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理／鎮痛薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障の治療に適する治療剤との組合せ（同時にまたは逐次的に投与する）において役立つこともできる。
【０１４９】
適切なステロイドには、プレドニソロン、フルチカゾン（プロピオン酸エステルまたはフロ酸エステルなどの全てのエステルを含む）、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン（フロ酸モメタゾンなどのいかなるエステル型も含む）、ブダサミン、シクレソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリド、およびコーチゾンが含まれる。
【０１５０】
適切なＰＤＥ−４阻害剤には、ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミラスト、シロミラスト、およびＣＤＰ−８４０が含まれる。
【０１５１】
適切な抗ムスカリン剤には、臭化イプラトロピウムおよび臭化チアトロピウムが含まれる。
【０１５２】
適切なＨ_１アンタゴニストには、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシルオラチジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリゼイン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、レボカバスチン、メクリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジンが含まれる。
【０１５３】
適切な抗炎症剤には、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンが含まれる。
【０１５４】
適切なアルドステロンアンタゴニストには、スピロノラクトンが含まれる。
【０１５５】
適切なイオンチャネル型薬剤には、ジギタリスが含まれる。
【０１５６】
適切なアンジオテンシンＩＩ受容体アゴニストには、イルベサルタンおよびロサルタンが含まれる。
【０１５７】
適切な利尿薬には、スピロノラクトン、メチクロチアジド、ブメタニド、トルセミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、エタクリン酸、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、キネサゾン、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、塩酸アミロライド、塩酸アミロライド、メトラゾン、トリクロルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロルタリドンおよびメトラゾンが含まれる。
【０１５８】
適切な疼痛管理／鎮痛薬には、セレコキシブ、アミトリプチリン、イブプロフェン、ナプロキセン、トラマドール、ロフェコキシブ、塩酸オキシコドン、塩酸アセトアミノフェンオキシコドン、カルバマゼピン、アミトリプチリン、ジクロフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンナトリウム、バルデコキシブ、ジクロフェナク／ミソプロストール、オキシコンチン、ビコジン、ダルボセット、ペルコセット、硫酸モルヒネ、ジラウジド、スタドール、スタドールＮＳ、ナルブフィン、コデイン併用アセトアミノフェン、コデイン＃４併用アセトアミノフェン、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）パッチ、ジコノタイド、デュロキセチン、ロボキセチン、ガバペンチンおよびプレガバリンが含まれる。
【０１５９】
適切なβ−遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、アテノロール／クロルタリドン、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、ビソプロロール／ＨＣＴＺ、ラベトロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、プロプラノロール／ＨＣＴＺ、ソタロールおよびチモロールが含まれる。
【０１６０】
適切なβ−アゴニストには、ドブタミン、リトドリン、サルブタモール、レバルブテロール、メタプロテルノール、ホルモテロール、フェノテロール、バンブテロール、ブロカテロール、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフリン、イソプレナリン、およびヘキソプレナリンが含まれる。
【０１６１】
適切なロイコトリエンアンタゴニストには、レバミゾールが含まれる。
【０１６２】
適切な抗片頭痛薬には、コハク酸ロバトリプタン（ｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、塩酸ナラトリプタン、安息香酸リザトリプタン、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、マレイン酸メチセルギド、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、酒石酸エルゴタミン／カフェイン、Ｆｉｏｒｉｃｅｔ（登録商標）、Ｆｉｏｒｎｉｎａｌ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、およびＤｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）が含まれる。
【０１６３】
適切な抗不安薬および抗うつ薬には、塩酸アミトリプチリン、塩酸ブプロピオン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸クロミプラミン、デシプラミン、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸マプロチリン、ミルタザピン、塩酸ネファゾドン、ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、塩酸プロトリプチリン、塩酸セルトラリン、ドキセピン、およびマレイン酸トリミプラミンが含まれる。
【０１６４】
適切なアンジオテンシン変換酵素阻害剤には、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリル／ＨＣＴＺ、リシノプリル、リシノプリル／ＨＣＴＺ、およびＡｃｅｏｎ（登録商標）が含まれる。
【０１６５】
本発明の化合物の薬理特性は、多くの薬理学的アッセイによって確認することができる。後述する例示的薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびそれらの塩を用いて実施された。
【０１６６】
本発明は、また、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物にも向けられる。
【０１６７】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の、医薬的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固形製剤には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が含まれる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の有効成分を含むことができる。適切な固体担体は当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが知られている。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固形製剤として使用することができる。様々な組成物のための医薬的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見ることができる。
【０１６８】
液状製剤には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。例として、非経口的注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液を、または経口用溶液、懸濁液およびエマルションのための甘味剤および不透明化剤の添加を挙げることができる。液状製剤には、鼻腔内投与のための溶液を含めることもできる。
【０１６９】
吸入に適するエアゾール製剤には、溶液および粉末状の固体を含めることができ、それらは、不活性の圧縮ガス、例えば窒素などの医薬的に許容される担体と組み合わせることができる。
【０１７０】
また、経口投与または非経口投与のための、使用直前に液体製剤に変換されるものとする固形製剤も含まれる。そのような液体剤形としては、溶液、懸濁液およびエマルションがある。
【０１７１】
本発明の化合物は、また、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルションの形態を取ることができ、この目的のために当技術分野で慣用される、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含ませることができる。
【０１７２】
本発明の化合物は、また、皮下的に送達することもできる。
【０１７３】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１７４】
好ましくは、医薬用製剤は単位用量剤形である。そのような形態では、製剤は活性成分の適切量、例えば所望の目的の達成に有効な量を含む、適切な大きさの単位用量形態に再分割される。
【０１７５】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲で、変更または調節することができる。
【０１７６】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および治療する状態の重症度によって変更することができる。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、必要に応じて、１日当たりの総用量を分割し、１日の間に分割量で投与することができる。
【０１７７】
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療する症状の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断によって調整される。経口投与のための１日当たりの総用量の処方計画は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲内で、２つから４つに分割した用量とすることができる。
【０１７８】
本発明の他の態様は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０１７９】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のある量および少なくとも１つの上記治療剤のある量を含み、前記の２つ以上の成分の量は所望の治療効果をもたらすキットである。
【０１８０】
本明細書で開示される本発明は、以下の製剤および実施例によって例示されるが、それらは開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。代替のメカニズムの経路および類似構造は、当業者にとって明らかとなる。
【０１８１】
ＮＭＲデータが提示される場合、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、^１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）で^１Ｈスペクトルが得られ、それらはｐｐｍで報告され、陽子数および多重度は括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＣ１８カラム、１０〜９５％ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含む）勾配を用いて実施された。測定された親イオンが示される。
【０１８２】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略記号で呼ばれることがある。
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｈ＝フェニル、およびＡｃ＝アセチル
μｌ＝マイクロリットル
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ａｔｍ＝気圧
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン：
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ｈａｌ＝ハロゲン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィ質量分析法
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル測定法
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ法
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
【実施例】
【０１８３】
本発明の化合物は、スキーム１および２、ならびに以下の実施例で一般的に記載されているように調製することができる。スキーム１は、Ｓ１およびＳ２を結合する手法を示す。これらの手法の例には、求電子性のＳ２化合物とのＳ１の反応が含まれ、式中、Ｒ’はカルボキサルデヒド（還元的アミノ化による結合）、カルボン酸（アミド結合）またはハライド（アルキル化による結合）である。
【０１８４】
【化１６】

スキーム２はＳ１を合成する一般的手法を開示し、それにより、適切に置換されたアニリンＳ４を単一段階または多段階の環化手法によりＳ１に変換することができる。
【０１８５】
【化１７】

式Ｓ３の化合物は、上で概説した一般的方法によって調製することができる。具体的に例示される化合物は、以下の実施例で記載されるようにＳ４またはＳ１の断片から、または当技術分野で公知の出発物質から調製した。
【０１８６】
記載した化合物を調製するのに用いた出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、米国）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、米国）などの市販業者から入手できるか、または当業者に公知の文献方法によって調製した。これらの例は、本発明をさらに例示するために提供されている。それらは例示だけが目的であり、本発明の範囲がそれによって限定されると決して考えるべきではない。
【０１８７】
調製例１
【０１８８】
【化１８】

３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン１Ａ（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）を、イミダゾール−４−カルボキサルデヒド１Ｂ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１滴）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。反応物を、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。クロマトグラフィ（０〜４％ ７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、１をベージュ色の固体（０．０８ｇ、５０％）として得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２１６（ＭＨ＋）。
【０１８９】
あるいはまた、標記化合物１は、下記のように１Ａおよび樹脂結合イミダゾール−４−カルボキサルデヒド１Ｄの反応によって合成することができる。
【０１９０】
【化１９】

Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ樹脂１Ｃ（１００〜２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ、５ｇ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＤＣＥ（２５ｍＬ）に懸濁し、１Ｂ（２ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で順番に処理した。樹脂を一晩振盪し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄し、次に一晩真空乾燥させた。生じた樹脂１Ｄ（１００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に懸濁し、１Ａ（９４．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩振盪し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄し、次に真空乾燥させた。生じた樹脂を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに加え、室温で２時間撹拌し、混合物を減圧濃縮した。残渣は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１（１２．３ｍｇ）を得た。
【０１９１】
調製例２
【０１９２】
【化２０】

３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−酢酸（０．８２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）をＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．８３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一晩撹拌した。反応物を、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。クロマトグラフィ（０〜１０％１Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、２Ａを赤色固体（０．５４ｇ、５５％）として得た。
【０１９３】
工程２
２Ａ（０．０９４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をＢＨ_３−ＳＭｅ_２（２Ｍ／ＴＨＦ、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、還流下２時間撹拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）にかけ、２を白色固体（０．０４０ｇ、４５％）として得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
【０１９４】
調製例３
【０１９５】
【化２１】

工程１
【０１９６】
【化２２】

２−アミノ−４−ニトロフェノール（３Ａ、２５．０３ｇ、０．１６ｍｏｌ）の４−メチル−２−ペンタノンと水（４２０ｍＬ、１：１）との混合溶液を、重炭酸ナトリウム（３２．７４ｇ、０．３９ｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、次に塩化クロロアセチル（１５．５２ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過により淡い灰色の固体３Ｂ（２６．０５ｇ）を得た。濾液を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮してさらなる明るい灰色固体３Ｂ（７．７ｇ）を得た。生じた固体（定量的収率）を、さらなる精製なしで次の反応のために用いた。
【０１９７】
工程２
【０１９８】
【化２３】

化合物３Ｂ（６．７６ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２（２．０Ｍ／ＴＨＦ、３５ｍＬ、６９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、さらに１０分間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３Ｃ（６．１ｇ、２つの段階で９７％）を得た。
【０１９９】
工程３
【０２００】
【化２４】

３Ｃ（４．３５ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）と無水ジクロロエタン（６０ｍＬ）との混合溶液を、イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（１Ｂ、２．７９ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５．３６ｇ、７２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１〜５％の７Ｎ ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液を含むＤＣＭ）により、３Ｄ（５．５６ｇ、８９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（ＭＨ＋）。
【０２０１】
工程４
【０２０２】
【化２５】

化合物３Ｄ（５．５６ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、１：１）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１１ｇ、２０重量％）を慎重に加えた。混合物を水素バルーンの下、室温で一晩撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体３Ｅ（５．４６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３１（ＭＨ＋）。
【０２０３】
工程５
【０２０４】
【化２６】

アミン３Ｅ（２．１４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）との混合溶液を、ＴＥＡ（３．２４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｍｅ（１．４３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。生じた混合物をさらに２時間撹拌し、分離した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１〜４％の７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、３を白色固体（１．６４ｇ、６１％）として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８９（ＭＨ＋）。
【０２０５】
調製例４
【０２０６】
【化２７】

調製例３の工程５に類似の方法で、アミン３ＥをＴＥＡおよびＡｃＣｌで処理して、化合物４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
【０２０７】
調製例５
【０２０８】
【化２８】

３Ｃ（３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ_２Ｏ（７．２７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．３９ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰで処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、クロマトグラフィ（５〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、収率：３ｇ、６４％）にかけた。
【０２０９】
生じた生成物を、調製例３の工程４で見られる方法と類似の方法で水素化して、５Ａを得た。
【０２１０】
工程３
【０２１１】
【化２９】

アミン５Ａ（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＣＯ（２１５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。クロマトグラフィ（１〜５％の７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、５Ｂ（８９０ｍｇ、６６％）を得た。
【０２１２】
工程４
【０２１３】
【化３０】

化合物５Ｂ（８９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、３滴のＥｔ_３ＳｉＨを含む３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１４ｍＬ）中において室温で１時間撹拌し、次に２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣（５Ｃ、６００ｍｇ）を、さらなる精製なしで次の反応で用いた。
【０２１４】
工程５
【０２１５】
【化３１】

調製例３（工程３）で記載の方法と同様にして、化合物５Ｃをイミダゾール−４−カルボキサルデヒド（１Ｂ）で処理し、標記化合物５（２工程に対して５６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ＋）。
【０２１６】
下記の表１中の化合物５Ｄ〜５Ｆは、示される様々なキャッピング試薬を用いて化合物５Ａから調製することができ、その後、先に述べたようにＢｏｃ脱保護および還元的アルキル化を行う。
【０２１７】
【表１】

調製例６
【０２１８】
【化３２】

０℃のＡｃ_２Ｏ（２．０２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を有するフラスコに、ＨＣＯ_２Ｈ（０．８２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を５５℃に２時間加熱し、次に再び０℃に冷却した。アミン５Ａ（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して泡状物６Ａ（定量的収量）を得た。
【０２１９】
あるいはまた、化合物５Ａ（１７．５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）とギ酸ブチル（７００ｍｌ）との混合物を、５０℃で３時間加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を次に濃縮し、１００ｍｌの０．５Ｎ ＮａＯＨに加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６Ａ（９．１９ｇ、４７％）を淡褐色粘着性泡状物として得た。
【０２２０】
工程２
【０２２１】
【化３３】

化合物６Ａ（２．７５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）との混合物をＢＨ_３−ＤＭＳ（２．０Ｍ／ＴＨＦ、７．８ｍｌ）でゆっくりと処理し、次に３時間還流させながら加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５ｇ）およびＥｔＯＨで処理し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水に加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６Ｂを透明な油（２．７６ｇ）として得た。
【０２２２】
工程３〜５
【０２２３】
【化３４】

６Ｂ（２．７６ｇ、粗製物）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）溶液をＭｅＮＣＯ（１．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィを行った（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３．１０ｇ、６Ａから９８％の収率）。この生成物（３．１０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍｌ）に取り、調製例５の工程４で記載されているようにＴＦＡ（１１．５ｍｌ）で脱保護した（９５％収率）。生じたアミンおよびアルデヒド１Ｂ（１当量）と最小限の量のＣＨ_２Ｃｌ_２との混合溶液を、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１．３当量）で処理した。室温で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ_４（１．２当量）およびＥｔＯＨを加えた。次に反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、水で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ｗ／ＮＨ_３）を行い、標記化合物６（７４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０２２４】
下記の表２の化合物は、示される様々なキャッピング試薬を用いて化合物６Ｂから調製することができ、その後、調製例５に示すようにＢｏｃ脱保護および還元的アルキル化が行われる。
【０２２５】
【表２】

【０２２６】
【化３５】

化合物６Ｆを以下のとおりに調製した：６ＡをＴＦＡで処理し、その後、調製例５（工程４）および調製例３（工程３）で先に記載されているように、イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（１Ｂ）で還元的アルキル化を実施した。ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋）。
【０２２７】
【化３６】

調製例３の工程２と類似の方法で、化合物６ＦをＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元して６Ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。
【０２２８】
調製例７
【０２２９】
【化３７】

工程１
【０２３０】
【化３８】

化合物３Ｄ（４．８ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）との懸濁溶液に、ＴｒＣｌ（５．１５ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．３７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液を分離し、水性部分をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して赤黄色固体７Ａ（９．１３ｇ、収率９８％）を得た。
【０２３１】
工程２
【０２３２】
【化３９】

水素化用瓶中の化合物７Ａ（４．５５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ、１：１）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を加えた。反応容器を、Ｐａｒｒ振盪器内で５０ｐｓｉ水素の下で４時間振盪した。次に、触媒を、セライト層を通して濾過除去し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、白色固体７Ｂ（３．８１ｇ、８９％）を得た。
【０２３３】
工程３〜６
【０２３４】
【化４０】

調製例６（工程１〜２）で概説した手法に従い、７ＢをＡｃ_２Ｏ／ＨＣＯ_２Ｈで処理し、次に、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元して７Ｃを得た。調製例５（工程３〜４）で見られる方法と同様にして、７Ｃを、ＥｔＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護することによってさらに構成し、標記化合物７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（ＭＨ＋）。
【０２３５】
調製例８
【０２３６】
【化４１】

化合物７Ｃ（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ_２Ｅｔ（０．５９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液を濃縮し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。次に、調製例５の工程４で記載した方法によって残渣をＴＦＡで脱保護して、化合物８（１４５ｍｇ、２工程で１５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２３７】
調製例９
【０２３８】
【化４２】

調製例９の合成は、出発物質９Ａ、９Ｂまたは９Ｃを用いた。化合物９Ｂは、還元法ＡまたはＢを用いて９Ａから合成することができる。
【０２３９】
Ａ法：ＭｅＯＨ中の化合物９Ａに、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素バルーンの下で室温において一晩撹拌した。次に、触媒を、セライト層を通して濾過除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して化合物９Ｂを得たが、これはさらなる精製なしで次の反応に用いた。
【０２４０】
Ｂ法：ＥｔＯＨ中の化合物９Ａに、ＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ（４当量）を加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、氷へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に中和した。次に、固体を濾過除去し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離し、水性部分を抽出した（３×）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して化合物９Ｂを得た。
【０２４１】
【化４３】

化合物９Ｅ〜９Ｚ（表３で示される）は、９Ａ、９Ｂまたは９Ｃから出発して、調製例３で記載した手法に従って合成した。Ａ法による出発物質９Ａ１３（２，６−ジニトロフェノール）の選択的な単一ニトロ還元は、２−アミノ−６−ニトロフェノールを提供した。
【０２４２】
【表３】

表３の出発物質９Ａ１０は、以下のとおりに調製した。
【０２４３】
硫酸ジメチル（２．７ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を２−ニトロベンゼン−１，３−ジオール（２．５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）に注意深く加え、温度を４０℃未満に保ち、１０％ＮａＯＨ溶液（２１ｍＬ）を加えながら、混合物を激しく撹拌した。約１５分後、混合物を冷却した後に濾過した。濾液を回収し、１０％ＨＣｌで酸性化し、エーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、９Ａ１０（１ｇ、３７％）を得た。
【０２４４】
表３の出発物質９Ａ１２は、以下のとおりに調製した。
【０２４５】
発煙性ＨＮＯ_３（０．３４ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を、−２０℃の２−メトキシフェノール（０．８８６ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液との混合物に、注意深く加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、９Ａ１２（４００ｍｇ、２９％）および２−メトキシ−３−ニトロフェノール（４００ｍｇ、２９％）を得た。
【０２４６】
調製例１０
【０２４７】
【化４４】

化合物９Ｚ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中での０℃混合物を、ＬＡＨ粉末（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、次に、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（３〜５％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、１０（４７ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
【０２４８】
調製例１１
【０２４９】
【化４５】

９Ｚ（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物をＮａＯＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に反応を１０％ＨＣｌで中和し、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨに取り、１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（分取−ＨＰＬＣ）により、化合物１１（２１ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ ２６０（ＭＨ＋）。
【０２５０】
調製例１２
【０２５１】
【化４６】

６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（９Ｄ、１．５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．５８ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で３時間、次に１５０℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を２Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、次に、超音波処理器で１時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して化合物１２Ａ（１．０６２ｇ、９４％）を得た。
【０２５２】
工程２
調製例３の工程３で見られる方法と同様にして、１２Ａを標記化合物１２に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（ＭＨ＋）。
【０２５３】
調製例１３
【０２５４】
【化４７】

１２（０．１７９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを吹き込んで１５分間処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に一晩かけて温め、濃縮した。残渣を２．０Ｍ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌し、次に減圧濃縮した。クロマトグラフィ（Ｒａｎｉｎ−Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ^ＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ、１９〜１００ｍｍカラム、５〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ勾配）は、化合物１３（３６ｍｇ：１９％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ２５８（ＭＨ＋）。
【０２５５】
調製例１４
【０２５６】
【化４８】

工程１
【０２５７】
【化４９】

アルゴン下の０℃のＫＨ（鉱油中３０％、ヘキサンで洗浄、１．２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、１．０２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。１５分後、この溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、５．１８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にジメチルジスルフィドを滴下して処理した。溶液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）によって反応を注意深くクエンチし、濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１４Ａ（０．４８３ｇ、５５％）を得た。
【０２５８】
工程２〜３
【０２５９】
【化５０】

調製例３の工程２〜３で見られる方法と同様にして、１４ＡをＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、イミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理して１４Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ＋）。
【０２６０】
工程４
【０２６１】
【化５１】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１４Ｂ（０．４４７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、ＭＣＰＢＡ（７７％、０．８５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でクエンチし、減圧下で溶媒を除去した。濃縮溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１〜７％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、標記化合物１４（６７ｍｇ、１３％、ＭＳ ｍ／ｚ ２９４ ＭＨ＋）および１４Ｃならびに１４の混合物を提供したが、その混合物をＲａｎｉｎ分取ＨＰＬＣで精製して１４Ｃ（３９ｍｇ、８％、ＭＳ ｍ／ｚ ２７８ ＭＨ＋）を得た。
【０２６２】
調製例１５
【０２６３】
【化５２】

トルエン（４４ｍＬ）中の化合物６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ、０．２５Ｍ）中のボロン酸１５Ａ（６９７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２２ｍＬ）を加え、この溶液を一晩加熱還流した。次に、この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液へ注ぎ、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１５Ｂ（３２０ｍｇ、４６％）を得た。
【０２６４】
工程２〜３
【０２６５】
【化５３】

調製例３の工程２〜３で見られる方法と同様にして、１５ＢをＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、イミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理して１５Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）。
【０２６６】
工程４
１５Ｃ（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と４．０ＭのＨＣｌ−ジオキサン（１．５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を７ＮのＮＨ_３−ＭｅＯＨで中和し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製し、標記化合物１５（２８ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（ＭＨ＋）。
【０２６７】
調製例１６
【０２６８】
【化５４】

工程１
【０２６９】
【化５５】

アルゴン下のＰｄ（ＯＡｃ）_２（３ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、３−ピリジンボロン酸（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液およびＮａＨＣＯ_３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で順番に処理した。この混合物を２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。この溶液を飽和ＮａＣｌ溶液へ注ぎ、次に減圧濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１６Ａ（２１ｍｇ、３７％）を得た。
【０２７０】
工程２〜３
調製例３の工程２〜３で記載されているように、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２による還元およびイミダゾール−４−カルボキサルデヒドによる還元的アルキル化によって、化合物１６Ａを化合物１６に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（ＭＨ＋）。
【０２７１】
調製例１７
【０２７２】
【化５６】

Ｓｍｉｔｈ法バイアル（２〜５ｍＬ）に、撹拌棒、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を充填した。次に、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ、０．１２ｍＬ）およびポリマー担持Ｐｄ（４０ｍｇ、３ｍｏｌ％Ｐｄ、ＦｉｂｅｒＣａｔ．１０００−Ｄ３２、Ｐｄ％４．２６）を順番に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波照射下、１１０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）で予備処理したＳｉ−カーボネートの充填カラム（２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）へ移した。生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、３×３ｍＬ、重力濾過）で溶出し、濃縮して化合物１７Ａ（１８ｍｇ、８０％）を得た。
【０２７３】
工程２〜３
調製例３の工程２〜３で見られる方法と同様にして、化合物１７Ａを１７に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（ＭＨ＋）。
【０２７４】
調製例１８
【０２７５】
【化５７】

工程１
【０２７６】
【化５８】

Ｓｍｉｔｈ法バイアル（２０ｍＬ）に、撹拌棒、化合物３Ａ（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．１３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応容器を密封し、マイクロ波照射下、１６０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１８Ａ（０．２４５ｇ、１７％）を得た。
【０２７７】
工程２〜３
【０２７８】
【化５９】

調製例３の工程２〜３で見られる方法と同様にして、１８ＡをＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、イミダゾール−４−カルボキサルデヒドと反応させて１８Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８９（ＭＨ＋）。
【０２７９】
工程４〜５
【０２８０】
【化６０】

調製例３の工程４で見られる手順に従い、１８Ｂを水素化して化合物１８Ｃを得た。調製例３の工程５で見られる方法と同様にして、１８ＣをＣｌＣＯ_２Ｍｅとさらに反応させて、標記化合物１８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２８１】
調製例１９
【０２８２】
【化６１】

無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の０℃の２−フルオロフェノール（１９Ａ、８ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）に、滴加漏斗を通して発煙性ＨＮＯ_３（０．３４ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に温めて２時間撹拌し、次に０℃に再び冷却し、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ５にクエンチした。この混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して化合物１９Ｂ（１５．０７ｇ、収率：８６．４％）を得た。
【０２８３】
工程２
【０２８４】
【化６２】

１９Ｂ（１５．０７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液を、ＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ（５０．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、氷へ注ぎ、２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ７に中和した。固体を濾過除去し、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して１９Ｃ（１２．５９ｇ、９８％）を得た。
【０２８５】
工程３〜５
【０２８６】
【化６３】

調製例３の工程１〜３で見られる方法と同様にして、１９Ｃを塩化クロロアセチルと反応させ、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、イミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理して化合物１９Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７９（ＭＨ＋）。
【０２８７】
工程６〜７
【０２８８】
【化６４】

調製例３の工程４で見られる方法と同様にして、１９Ｄを水素化して化合物１９Ｅを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４９（ＭＨ＋）。調製例３の工程５で記載されているように、化合物１９ＥをＣｌＣＯ_２Ｍｅとさらに反応させ、標記化合物１９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ＋）。
【０２８９】
調製例２０
【０２９０】
【化６５】

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジニトロフェノール（２０Ａ、２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）に、１匙のラネーニッケル（２０重量％）を注意深く加えた。この混合物を水素バルーンの下で、室温で一晩撹拌した後、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、白色固体２０Ｂ（１．３ｇ、８９％）を得て、これを次の反応に直接用いた。
【０２９１】
工程２〜５
【０２９２】
【化６６】

調製例３の工程１で記載されている手順に従い、２０Ｂを塩化クロロアセチルと反応させて、２０Ｃ（５％）を得た。化合物２０ＣをＣｌＣＯ_２Ｍｅで処理し、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、調製例８および調製例３（工程２〜３）で見られる方法と同様にして還元的にアルキル化して、標記化合物２０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（ＭＨ＋）。
【０２９３】
調製例２１
【０２９４】
【化６７】

濃Ｈ_２ＳＯ_４（１７ｍＬ）中の化合物２１Ａ（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、発煙性ＨＮＯ_３および濃Ｈ_２ＳＯ_４の１：１の混合物（７ｍＬ）を１５分間かけて加えた。この混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、氷水（５００ｍＬ）へ徐々に注いだ。この混合物を濾過して固体を収集し、水（４×）で洗浄した。固体を８０℃油浴中で高減圧下に５時間置き、２１Ｂ（３．８２ｇ、６０％）を得た。
【０２９５】
工程２〜３
【０２９６】
【化６８】

調製例３の工程２〜３で見られる方法と同様にして、２１ＢをＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、次に、イミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理して化合物２１Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７９（ＭＨ＋）。
【０２９７】
工程４〜５
【０２９８】
【化６９】

調製例３の工程４で見られる方法と同様にして、２１Ｃを水素化して化合物２１Ｄを得た。次に、調製例３の工程５で記載されているように、化合物２１Ｄを標記化合物２１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ＋）。
【０２９９】
調製例２２
【０３００】
【化７０】

調製例２１（工程１）および調製例３（工程２〜３）で記載した手順に従い、２２ＡをＨＮＯ_３でニトロ化し、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、イミダゾール−４−カルボキサルデヒドと反応させて、化合物２２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ＋）。
【０３０１】
調製例２３
【０３０２】
【化７１】

化合物２３Ａ（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、米国特許第５，６５２，３６３号）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、室温においてＮａＨ（鉱油中６０％、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２０分間撹拌した後、化合物２３Ｂ（０．７９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、５３３）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を４５℃で３日間撹拌し、次に水でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（２〜３％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、２３Ｃ（５１９ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）。
【０３０３】
工程２〜３
調製例２（工程２）および調製例１５（工程４）で見られる方法と同様にして、２３ＣをＢＨ_２−ＳＭｅ_２で還元し（１８時間還流）、次にＨＣｌ−ジオキサンで脱保護（６０℃で１時間）して、標記化合物２３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（ＭＨ＋）。
【０３０４】
調製例２４
【０３０５】
【化７２】

工程１
【０３０６】
【化７３】

７０℃の２−クロロ−５−ニトロアニリン２４Ａ（３４．４ｇ、０．２ｍｏｌ）と無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）との撹拌溶液を、融解するまで予熱した硫化ナトリウム９水和物（４８ｇ、０．２ｍｏｌ）および硫黄（９．６ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液で徐々に処理した。この混合物を３０分間還流し、室温に冷却した。この混合物を濾過して固体を収集し、水で洗浄した。固体を１００℃で５時間、減圧下で乾燥した。生じた固体を水（２００ｍＬ）に取り、ＮａＯＨ（８ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＣｌＣＨ_２ＣＯＯＨ（１８．９ｇ、０．２ｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を１．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、濾過して黄褐色の固体を収集し、水で洗浄して化合物２４Ｂ（２５ｇ、６０％）を得た。
【０３０７】
工程２〜３
【０３０８】
【化７４】

調製例３の工程２〜３で記載した方法に従い、２４ＢをＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、イミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理して２４Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７７（ＭＨ＋）。
【０３０９】
工程４〜５
【０３１０】
【化７５】

調製例３の工程４で見られる方法と同様にして、２４Ｃを水素化して２４Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（ＭＨ＋）。調製例３の工程５で記載されているように、化合物２４ＤをＣｌＣＯ_２Ｍｅでさらに処理し、標記化合物２４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（ＭＨ＋）。
【０３１１】
調製例２５
【０３１２】
【化７６】

調製例３（工程２〜３）で記載されている方法に従い、化合物２５ＡをＢＨ_３−ＳＭｅ_２により還元し、次にイミダゾール−４−カルボキサルデヒドにより還元的アミノ化し、化合物２５Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋）。
【０３１３】
工程３
【０３１４】
【化７７】

調製例１４の工程４で見られる方法と同様にして、２５ＢをＭＣＰＢＡで酸化して、化合物２５Ｃ（ＭＳ ｍ／ｚ ２４８ ＭＨ＋）および２５（ＭＳ ｍ／ｚ ２６４ ＭＨ＋）を得た。
【０３１５】
調製例２６
【０３１６】
【化７８】

調製例１で見られる方法と同様にして、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリンおよびイミダゾール−４−カルボキサルデヒド１Ｂを還元的アミノ化して、２６Ａを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２１５（ＭＨ＋）。
【０３１７】
工程２
【０３１８】
【化７９】

調製例３の工程５で見られる方法と同様にして、２６Ａを２６Ｂに変換した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
【０３１９】
工程３
化合物２６Ｂ（１２０ｍｇ）を、０℃でＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬＡＨ粉末（５００ｍｇ）の撹拌スラリーに少量ずつ加えた。混合物を１時間還流し、次に０℃に冷却した。反応物を水（０．５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）で順番に処理してから、濃縮した。クロマトグラフィ（２〜５％の７ＮのＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、標記化合物２６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２２９（ＭＨ＋）。
【０３２０】
あるいはまた、以下の調製例２７で記載されるように、この化合物類は固相法によって合成することができる。
【０３２１】
調製例２７
【０３２２】
【化８０】

０℃で１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２７Ａ、２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）と水（２４ｍＬ）との混合物を、ジオキサン（２０ｍＬ、滴下して加えられる）中のＮａ_２ＣＯ_３（１．５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃＣｌ（３．８４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、クロマトグラフィ（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、収率０．７５ｇ、１４％）に付した。調製例１で記載されている樹脂１Ｄとのその後の反応は、２７Ｂを与えた。
【０３２３】
工程３〜５
【０３２４】
【化８１】

化合物２７Ｂ（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ）を、３０％ピペリジン／ＤＭＦ中で一晩撹拌した。樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭで洗浄し、次に真空乾燥して２７Ｃを得た。樹脂２７Ｃ（１２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（０．２８３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ_２Ｃｌ（０．１３５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩振盪し、その後、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（２×）、ＤＣＭ（２×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＤＣＭ（３×）で洗浄した。調製例１で記載されているように、それ以降のＴＦＡによる樹脂からの切断は、標記化合物２７を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（ＭＨ＋）。
【０３２５】
表４の化合物は、示される様々な試薬との反応およびその後のＴＦＡ切断によって、樹脂２７Ｃから調製することができる。
【０３２６】
【表４】

調製例２８
【０３２７】
【化８２】

工程１
【０３２８】
【化８３】

無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−２−アミノフェノール（３Ａ、３．０３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に、ジピリジルカーボナート（４．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、固体２８Ａ（２．７７ｇ、７８％）を得た。
【０３２９】
工程２
【０３３０】
【化８４】

２８Ａ（０．６９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（１０ｍＬ）溶液をＫＯＨ（０．２２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を加熱還流し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．７５ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流した後、この溶液を濾過し、濃縮して２８Ｂを得、それをさらなる精製なしに工程３で用いた。
【０３３１】
工程３
【０３３２】
【化８５】

２８Ｂの２−エトキシエタノールおよびＤＭＦ（１０ｍＬ、１：１）中の溶液を、撹拌棒と共にＳｍｉｔｈ法バイアル（２０ｍＬ）に移し、ＫＯＨ（０．８６ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応容器を密封し、マイクロ波照射下、２２０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（１〜５％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、２８Ｃ（１２４ｍｇ、２工程に対し１７％）を得た。
【０３３３】
工程４
【０３３４】
【化８６】

調製例３（工程３）で見られる方法と同様にして、２８Ｃをイミダゾール−４−カルボキサルデヒドと反応させて、化合物２８Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（ＭＨ＋）。
【０３３５】
工程５〜６
【０３３６】
【化８７】

調製例３（工程４）で見られる方法と同様にして、２８Ｄを水素化して化合物２８Ｅを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。調製例３（工程５）で見られる手順に従い、２８ＥをＣｌＣＯ_２Ｍｅとさらに反応させて、標記化合物２８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
【０３３７】
調製例２９
【０３３８】
【化８８】

４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（４０ｍＬ）の、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を２時間還流し、濃縮した。次に、残渣を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）に取り、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して黄色油として２９Ａ（８．３９ｇ、７３％）を得た。
【０３３９】
工程２〜５
【０３４０】
【化８９】

調製例２０（工程１）および調製例３（工程１）で記載した方法と同様にして、２９ＡをラネーＮｉ（５０ｐｓｉＨ_２）で水素化し、次に、塩化クロロアセチルで環化して２９Ｂを得た。化合物２９Ｂは、調製例３（工程２〜３）で詳述した手順に従い、さらに標記化合物２９を作製することができた。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０３４１】
調製例３０
【０３４２】
【化９０】

ベンジルアミン（０．０７０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、２０℃でＡｌＭｅ_３（２Ｍ／トルエン、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理した。２０分後、２９（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液を徐々に加えた。次に、この混合物を一晩還流させながら加熱し、２０℃に冷却した。反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。次に、この混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（２〜５％の１Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、３０を白色フィルム（０．１１５ｇ、９６％）として得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ＋）。
【０３４３】
調製例３１
【０３４４】
【化９１】

工程１〜２
【０３４５】
【化９２】

調製例２６（工程３）および調製例１で見られる方法と同様にして、２９ＢをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理して３１Ａを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２６０（ＭＨ＋）。
【０３４６】
工程３
３１Ａ（０．２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＣＯ（０．０５０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（２〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけ、次に２０℃で一晩、Ｅｔ_２ＮＨ（５ｍＬ）中で撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、３１を白色フィルム（０．０８０ｇ、３３％）として得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０３４７】
調製例３２
【０３４８】
【化９３】

調製例２０（工程１）および調製例３（工程１）で見られる手順に従い、３２ＡをラネーＮｉ（５０ｐｓｉＨ_２）で水素化し、次に、塩化クロロアセチルで環化して３２Ｂを得た。
【０３４９】
工程３〜４
【０３５０】
【化９４】

調製例２６（工程３）で見られる手順に従い、化合物３２Ｂ中にあるニトリルおよびアミドを、ＬＡＨで同時に還元した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に得られた生成物（０．８３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＢＯＣ_２Ｏ（１．０７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で０．５時間撹拌し、次に濃縮した。クロマトグラフィ（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３２Ｃを白色粘着泡状物（１．１９ｇ、８９％）として得た。
【０３５１】
工程５〜６
【０３５２】
【化９５】

調製例１および調製例１５（工程４）で見られる方法と同様にして、３２Ｃをイミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理し、次に脱保護して３２Ｄを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。調製例３の工程５で記載の手順に従い、３２ＤをＣｌＣＯ_２Ｍｅで処理し、標記化合物３２に変換した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
【０３５３】
調製例３３
【０３５４】
【化９６】

調製例３（工程１）および調製例２６（工程３）で見られる方法と同様にして、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを塩化クロロアセチルで環化し、次にＬＡＨで還元して３３Ａを得た。
【０３５５】
工程３
【０３５６】
【化９７】

３３Ａ（０．１０５ｇ ０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＫＮ（ＳｉＭｅ_３）_２（０．５Ｍ／トルエン、１．８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２０分間撹拌し、次に、３３Ｂ（０．１５５ｇ １．１６ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００、４１、８６６１）で処理した。反応物を２０℃に温め、２時間撹拌し、濃縮した。次に、残渣を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で洗浄した。水層を濃縮し、クロマトグラフィ（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、３３を白色固体（０．０６５ｇ、３６％）として得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３４（ＭＨ＋）。
【０３５７】
調製例３４
【０３５８】
【化９８】

２−クロロ−３−ニトロピリジン（９．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（１０．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２１．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。生じた黄色固体をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ラネーＮｉ（２ｇ）で処理し、４０ｐｓｉのＨ_２で一晩水素化した。この混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、３４Ａ（１．２５ｇ、１４％）およびＮ−（３−アミノ−２−ピリジニル）グリシンエチルエステル（８．２ｇ、７１％）を得た。
【０３５９】
工程２
【０３６０】
【化９９】

調製例５（工程１）で見られる方法と同様にして、３４Ａを３４Ｂに変換した（還流ＤＣＭ中、ＢＯＣ_２Ｏ、ＤＭＡＰおよびＥｔ_３Ｎ）。
【０３６１】
工程３〜４
【０３６２】
【化１００】

調製例２６（工程３）で見られる方法と同様にして、３４ＢをＬＡＨで処理して、３４Ｃを白色固体（０．０４０ｇ、４８％）として得た。調製例１で見られる手順に従い、３４Ｃを次にイミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理して、標記化合物３４を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ＋）。
【０３６３】
調製例３５
【０３６４】
【化１０１】

３４Ａ（０．２６０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、Ｅｔ_３Ｎ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（０．３３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）で処理希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３５Ａを白色固体（０．１４０ｇ、４２％）として得た。
【０３６５】
調製例２６（工程３）および調製例１で見られる方法と同様にして、３５ＡをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキサルデヒドで処理して標記化合物３５を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４４（ＭＨ＋）。
【０３６６】
調製例３６
【０３６７】
【化１０２】

３４Ａ（０．２００ｇ １．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をＫＮ（ＳｉＭｅ_３）_２（０．５Ｍ／トルエン、３．２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、次に、ＣＨ_３Ｉ（０．１２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２０℃に温め、一晩撹拌し、濃縮した。次に、残渣を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）にかけて、３６Ａ（０．１２０ｇ、５５％）を得た。
【０３６８】
調製例２６（工程３）および調製例１で見られる方法と同様にして、３６ＡをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキサルデヒドと反応させて３６を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ＋）。
【０３６９】
調製例３７
【０３７０】
【化１０３】

３Ｃ（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、２５℃で２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１〜６％の７Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、３７Ａ（１．２ｇ、収率：３８％）を得た。調製例２の工程２と同様の方法で、化合物３７ＡをＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元して化合物３７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（ＭＨ＋）。
【０３７１】
調製例３８
【０３７２】
【化１０４】

化合物３Ｃ（１４．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液を（ＢＯＣ）_２Ｏ（２０．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ）で処理し、次に一晩還流した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行ない、化合物３８Ａ（１６．１ｇ、７４％、一般的に７０〜９０％）を得て、出発物質３Ｃを回収した。
【０３７３】
工程２〜３
【０３７４】
【化１０５】

化合物３８Ａ（１６．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（３００ｍＬ）との混合物をラネーＮｉ（約５ｇ）で処理し、一晩水素化（４０ｐｓｉのＨ_２）した。反応混合物を濾過し、濃縮した。
【０３７５】
生じた白色固体（約１５．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、Ａｃ_２Ｏ（約１８ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、２５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２に取り込んだ。層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）でさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して３８Ｂを灰色固体（１７．６ｇ、定量的収量）として得た。
【０３７６】
工程４〜５
【０３７７】
【化１０６】

０℃で化合物３８Ｂ（２１ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を、ＢＨ_３−ＤＭＳ（６０ｍｌ、２Ｍ／ＴＨＦ）で徐々に処理し、次に一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、Ｋ_２ＣＯ_３（９．９ｇ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で処理し、次に、４５分間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水に加え、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０３７８】
生じた透明な油（２１．９ｇ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）に溶解し、ＭｅＮＣＯ（約５ｇ、８６ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、生成物３８Ｃを白色固体（２１．６５ｇ、２工程で収率９０％）として得た。
【０３７９】
工程６〜７
化合物３８Ｃ（２１．６５ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）溶液をＴＦＡ（１００ｍＬ）で処理し、０．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、２０％ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体（１４．２３ｇ、約９３％）を得た。
【０３８０】
粗生成物（１６．２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を、４−イミダゾールカルボキサルデヒド（１Ｂ、６．６ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（２５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）溶液と合わせ、反応混合物が透明になるまで（約１時間）室温で撹拌した。ＮａＢＨ_４（３．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加後、反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を０．５ＮのＮａＯＨに取り、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィ（５〜１０％の７ＮのＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２）により、化合物３８（１４．１３ｇ、６８％）を白色固体として得た。
【０３８１】
調製例３９
【０３８２】
【化１０７】

無水Ａｃ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の臭素（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．３当量）を、１Ｂ（２．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１８．７ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１０．５当量）の無水ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、室温で１時間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分配し、層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により、５−ブロモ−４−ホルミルイミダゾール３９Ａ（１．００ｇ、２６％）を白色結晶として得た。
【０３８３】
【化１０８】

調製例１で見られる方法と同様にして、３９Ａを３９Ｂ（調製例６）で処理して標記化合物３９を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ＋）。
【０３８４】
調製例４０
【０３８５】
【化１０９】

６（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（０．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を、１０分間激しく撹拌し、次に、フェニルクロロホルメート（ＰｈＯＣＯＣｌ、０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。生じた残渣をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ_３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィ（５〜１０％ＮＨ_３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、標記化合物４０を淡黄色泡状物（０．２ｇ、７６％）として得た。
【０３８６】
調製例４１
【０３８７】
【化１１０】

１Ａ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール−４−カルボキサルデヒド（１Ｂ、０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の混合物をＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（０．５５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、次に、Ｅｔ_２ＡｌＣＮ（２ｍＬ、１Ｍ／トルエン）で処理した。１８時間後、ＥｔＯＡｃ、水およびセライトを加えた。濾過および引き続くクロマトグラフィ（０〜１０％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２）により、４１を黄色固体（０．１７８ｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１（ＭＨ＋）。
【０３８８】
調製例４２
【０３８９】
【化１１１】

調製例４１で見られる方法と同様にして、１Ａおよび４２Ａ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７１、１４、８８３）の混合物をＴｉ（ＯｉＰｒ）_４およびＥｔ_２ＡｌＣＮで順番に処理し、化合物４２Ｂを得た。
【０３９０】
工程２〜３
【０３９１】
【化１１２】

４２Ｂ（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液をラネーＮｉで処理し、室温で一晩水素化（５０ｐｓｉのＨ_２）した。濾過および引き続くクロマトグラフィ（０〜７％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２）により、４２Ｃを黄色フィルム（０．１５ｇ、７４％）として得た。
【０３９２】
４２Ｃ（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）との混合物を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（０．０５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。クロマトグラフィ（２〜１５％の７Ｎ ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２）により、標記化合物４２（６９ｍｇ、９５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。
【０３９３】
調製例４３
【０３９４】
【化１１３】

調製例１９および調製例３で記載の方法と同様にして、２−シアノフェノールをＨＮＯ_３でビスニトロ化し、ＳｎＣｌ_２で選択的に還元し、塩化クロロアセチルで環化し、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元して４３Ａを得た。
【０３９５】
工程５
【０３９６】
【化１１４】

４３Ａ（０．６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の混合物をＡｃ_２Ｏ（６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．１５ｇ）で処理し、次に２日間還流した。次に反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌ（２×）で洗浄し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４３Ｂを黄色固体（０．６８８ｇ、８８％）として得た。
【０３９７】
工程５〜８
【０３９８】
【化１１５】

調製例３（工程４）で記載の方法と同様にして、４３ＢをＰｄ／Ｃで水素化した。
【０３９９】
アニリン生成物（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と６ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）との混合物を、０℃でＮａＮＯ_２（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液で処理した。０．５時間後、この溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、次に、ＣｕＣＮ（３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した後、濾過した。
【０４００】
褐色沈殿（４４ｍｇ）を収集した後、室温で２時間、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を次に水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４３Ｃをベージュ色固体（０．０１５ｇ）として得た。
【０４０１】
調製例３（工程３）で記載の方法と同様にして、４３Ｃを標記化合物４３に変換した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６（ＭＨ＋）。
【０４０２】
調製例４４
【０４０３】
【化１１６】

４−フェニルブチルブロミド（０．９８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４４Ａ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのベンゼンの溶液を、Ｂｕ_４ＮＨＳＯ_４（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、徐々に添加）で順番に処理した。Ｎ_２下、室温で２０時間撹拌した後、溶媒を除去した。反応混合物を次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して４４Ｂ（０．７ｇ、４４％）を得た。
【０４０４】
工程２〜３
【０４０５】
【化１１７】

４４Ｂ（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に含む溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、この溶液を０℃に冷却し、濃ＮＨ_３水溶液で（ｐＨが１０〜１１になるまで）処理した。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して不安定なアミン（０．１２ｇ、８４％）を得て、それを直ちにＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）に取り上げ、化合物７Ｂ（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−５０℃に冷却した後、トリホスゲン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。この混合物をＮ_２下、−５０℃で１時間撹拌し、次に、室温に徐々に温め、Ｎ_２下で一晩撹拌した。５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。クロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、４４Ｃ（０．２ｇ、６７％）を得た。
【０４０６】
工程４
４４Ｃ（０．１３ｇ）と３Ｎ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（８ｍＬ）との混合物をＮ_２下、６０℃で１．５時間加熱し、０℃に冷却し、濃ＮＨ_３水溶液で中和した。この溶液を濃縮し、水に取り上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、クロマトグラフィ（５％のＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２）により、標記化合物４４（０．０５ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０６（ＭＨ＋）。
【０４０７】
調製例４５
【０４０８】
【化１１８】

工程１
【０４０９】
【化１１９】

４−フェニルブタノール（２．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および１，６−ジブロモヘキサン（８．１２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、室温でＮａＨ（１．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）により徐々に処理した。Ｎ_２下で２０時間還流した後、この混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。生成物をエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィ（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４５Ａ（３．３ｇ、６３％）を得た。
【０４１０】
工程２〜４
【０４１１】
【化１２０】

４５Ａ（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および７Ｂ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に含む溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２下、８０℃で２０時間加熱した後、この混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り上げ、水（３×）および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。クロマトグラフィ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４５Ｂ（０．０４ｇ、２７％）を得た。
【０４１２】
調製例５（工程３）および調製例４４（工程４）で記載の方法と同様にして、４５ＢをＭｅＮＣＯおよびＨＣｌで順番に処理して、標記化合物４５を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ＋）。
【０４１３】
調製例４６
【０４１４】
【化１２１】

工程１〜２
【０４１５】
【化１２２】

化合物４６Ａ（調製例３８の工程２から、２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）に取り、２−メトキシプロペン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、１．０ＮのＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、次に濃縮した。クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４６Ｂ（１９０ｍｇ、６５％）を得た。
【０４１６】
工程３〜５
調製例３８（工程５〜７）で記載の方法と同様にして、４６Ｂを順にＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、４−イミダゾールカルボキサルデヒドで処理して、標記化合物４６を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
【０４１７】
調製例４７
【０４１８】
【化１２３】

４６Ａ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）との混合物を、メトキシアセチルクロライド（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４７Ａ（６１０ｍｇ、９５％）を得た。
【０４１９】
工程２〜５
調製例３８（工程４〜７）に記載の方法と同様にして、４７ＡをＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、ＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、４−イミダゾールカルボキサルデヒドで処理して、標記化合物４７を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６（ＭＨ＋）。
【０４２０】
調製例４８
【０４２１】
【化１２４】

７Ｂ（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液をベンジルイソシアナート（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。クロマトグラフィにより、４８Ａ（１３０ｍｇ、７２％）を得た。
【０４２２】
調製例４２（工程３）に記載の方法と同様にして、４８ＡをＴＦＡおよびＥｔ_３ＳｉＨで脱保護して、標記化合物４８を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）。
【０４２３】
調製例４９
【０４２４】
【化１２５】

工程１〜２
【０４２５】
【化１２６】

７Ｂ（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ベンジルオキシ酢酸（０．４６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を、室温で１日撹拌した。反応を０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。分取ＴＬＣクロマトグラフィ（５％ＮＨ_３−ＭｅＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２）により、４９Ａ（０．５２ｇ）を得た。
【０４２６】
調製例４２（工程３）で記載の方法と同様にして、４９ＡをＴＦＡおよびＥｔ_３ＳｉＨで脱保護して、標記化合物４９を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９（ＭＨ＋）。
【０４２７】
調製例５０
【０４２８】
【化１２７】

調製例５（工程１〜２）および調製例６（工程１〜２）で記載の方法と同様にして、化合物２８Ｃを５０Ａに変換した。
【０４２９】
工程５
【０４３０】
【化１２８】

５０Ａ（０．２４７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を、カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、室温で一晩撹拌した。反応物を水で洗浄し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して、化合物５０Ｂを得た。
【０４３１】
工程６〜８
【０４３２】
【化１２９】

封管中の５０Ｂの無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を、ＭｅＩ（２ｍＬ）で処理した。この密閉された反応混合物を５５℃に３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次に、ＭｅＯＮＨ_２−ＨＣｌ（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して、粗製化合物５０Ｃ（２７９ｍｇ、３工程で８０％）を得た。
【０４３３】
調製例５（工程４）および調製例３（工程３）で見られる方法と同様にして、化合物５０Ｃを脱保護して、標記化合物５０に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ＋）。
【０４３４】
調製例５１
【０４３５】
【化１３０】

調製例２１（工程１）、調製例３（工程２）、調製例５（工程１）および調製例３（工程４）で記載の方法と同様にして、化合物２２Ａを順にニトロ化し、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元し、Ｂｏｃ_２Ｏで処理し、水素化して、化合物５１Ａを得た。
【０４３６】
工程５〜７
調製例５（工程３〜５）で記載の方法と同様にして、５１ＡをＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、標記化合物５１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８９（ＭＨ＋）。
【０４３７】
調製例５２
【０４３８】
【化１３１】

５１Ａ（７４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（８９１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣは出発物質の消費を示した。次に、ＭｅＯＮＨ_２−ＨＣｌ塩（７３９ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１．５７ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応を水でクエンチし、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５２Ａ（６５０ｍｇ、６８％）を得た。
【０４３９】
調製例５（工程４）および調製例３（工程３）で見られる方法と同様にして、５２Ａを５２に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ＋）。
【０４４０】
調製例５３
【０４４１】
【化１３２】

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物５１Ａ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、アセトアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ_４（４５．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応を２ＮのＮａＯＨ溶液でクエンチし、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮して、残渣５３Ａ（４０ｍｇ、３６％）を得た。
【０４４２】
調製例３（工程５）、調製例５（工程４）および調製例３（工程３）で見られる方法と同様にして、５３ＡをＣｌＣＯ_２Ｍｅ／ピリジンで処理し、ＴＦＡで脱保護し、標記化合物５３に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１８（ＭＨ＋）。
【０４４３】
調製例５４
【０４４４】
【化１３３】

調製例３（工程２）で見られる方法と同様にして、化合物５４Ａ（ＷＯ２００６／０２０５６１を参照）をＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元して、５４Ｂを得た。
【０４４５】
次に、調製例３（工程３）で前述したように処理して、化合物５４Ｂを５４（ＭＳ ｍ／ｚ＝２９５、ＭＨ＋）に調製した。
【０４４６】
調製例５５
【０４４７】
【化１３４】

Ｓｍｉｔｈ法バイアルに、撹拌棒、化合物５４Ｂ（０．３３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．２７６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。この反応容器を密封し、マイクロ波照射の下、１２０℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を丸底フラスコへ移し、減圧濃縮した。Ｓｏｘｌｅｔ装置でのＥｔＯＡｃによる連続抽出によって、化合物５５Ａを定量的に得た。
【０４４８】
次に、調製例３（工程３）で前述したように処理して、化合物５５Ａを５５（ＭＳ ｍ／ｚ＝２４２、ＭＨ＋）に調製した。
【０４４９】
調製例５６
【０４５０】
【化１３５】

前記方法と同様にして、２−クロロ−４，６−ジニトロフェノールを順にＳｎＣｌ_２で還元（調製例１９、工程２）し、塩化クロロアセチルで処理し、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元（調製例３、工程１〜２）し、Ｂｏｃ_２Ｏで保護（調製例５、工程１）し、再びＳｎＣｌ_２で還元して化合物５６Ａを得た。
【０４５１】
工程６〜８
【０４５２】
【化１３６】

化合物５６Ａ（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。次に、有機相を濃縮した。この残渣のＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を４０％ＭｅＮＨ_２水溶液（２０ｍＬ）で処理し、封管中、９０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチした。反応物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮して、５６Ｂを得た。
【０４５３】
調製例５（工程４）および調製例３（工程３）で前述したように、５６Ｂを脱保護し、５６に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２２（ＭＨ＋）。
【０４５４】
調製例５７
【０４５５】
【化１３７】

化合物１２７（０．３８８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、１．０ＭのＢＢｒ_３のＤＣＭ（６．１ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、その後室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、２ＮのＮａＯＨ溶液で中和した。混合物を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（２〜８％のＭｅＯＨ中、７ＮのＮＨ_３を含むＤＣＭ）によって精製して、化合物５７を３０％の収率で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ＋）。
【０４５６】
調製例５８
【０４５７】
【化１３８】

工程１
【０４５８】
【化１３９】

調製例３７で記載の方法と同様にして、化合物５８Ａ（調製例６で調製される）および５８Ｂ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３、３３３−３５０、２００２）をＨＡＴＵと反応させて、５８Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２（ＭＨ＋）。
【０４５９】
工程２〜３
５８Ｃ（７２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＢＨ_３−ＳＭｅ_２（５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。２５℃に冷却した後、発泡が止むまでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を滴下した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。粗製残渣を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：３、５ｍＬ）中において２５℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィおよび分取ＴＬＣ（５％の７ＮのＮＨ_３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、５８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ＋）。
【０４６０】
調製例５９
【０４６１】
【化１４０】

調製例３（工程４、次いで工程１〜２）で記載の方法と同様にして、メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエートを、順に水素化し、塩化クロロアセチルで処理し、ＢＨ_３−ＳＭｅ_２で還元して、化合物５９Ａを得た。
【０４６２】
工程４
調製例３（工程３）で記載の方法と同様にして、化合物５９Ａを４−イミダゾールカルボキサルデヒドで処理して、標記化合物５９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４（ＭＨ＋）。
【０４６３】
調製例６０
【０４６４】
【化１４１】

ＬｉＢＨ_４（４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および５９Ａ（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮して６０Ａ（３００ｍｇ、９１％）を得た。
【０４６５】
調製例３（工程３）で記載の方法と同様にして、化合物６０Ａを６０に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６（ＭＨ＋）。
【０４６６】
調製例６１
【０４６７】
【化１４２】

工程１〜２
【０４６８】
【化１４３】

アセトン（８０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（６１Ａ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．９６ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびメチルクロロアセタート（２．５４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体をアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、４．３ｇの中間体（収率９２％）を得た。中間体（４．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（７５ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（４．７８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を５０℃で４時間加熱し、次に、室温で一晩撹拌した。この混合物を硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、５％〜１０％のＭｅＯＨ）により、６１Ｂ（３．４６ｇ、７５％）を得た。
【０４６９】
工程３〜４
【０４７０】
【化１４４】

Ｎ−オキシド６１Ｂ（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を０℃でＨ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）に溶解した。ＨＮＯ_３（１ｍＬ）を、数分かけて徐々に加えた。次に、４０℃に加熱した油浴にこの反応混合物を入れた。温度を１時間かけて７５℃に徐々に上昇させ、次に、この温度で２時間維持した。次に、この混合物を氷に注ぎ、５０％ＮａＯＨを加えてｐＨ９に調整した。水を真空除去し、生じた固体をＭｅＯＨで洗浄して、粗製のニトロピリジンＮ−オキシド中間体（２．６ｇ）を得た。この中間体の一部（１．３３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）で処理した。混合物を７０℃で２時間加熱した後、濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して化合物６１Ｃ（１．４ｇ、１００％）を得た。
【０４７１】
工程５〜６
【０４７２】
【化１４５】

６１Ｃ（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、鉄粉（０．０９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．０８ｍＬ）で処理した。生じた溶液を、７０℃で４時間加熱した。この熱い溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り上げ、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。６５℃で２時間加熱した後、溶媒を真空除去し、生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中、５％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物６１Ｄ（０．０３２ｇ、７６％）を得た。
【０４７３】
工程７〜８
【０４７４】
【化１４６】

調製例３（工程２）および調製例５（工程１）で見られる方法と同様にして、化合物６１Ｄを還元し、保護して、化合物６１Ｅを得た。
【０４７５】
工程９
【０４７６】
【化１４７】

培養試験管に入れた６１Ｅ（０．２５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．１５２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．０８８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、トルエン（８ｍＬ）中の混合物を、回転オーブン内で、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、その内容物を丸底フラスコに移し、数匙のシリカゲルで処理した。溶媒を真空除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、６１Ｆ（０．２０５ｇ、５４％）を得た。
【０４７７】
工程１０〜１３
【０４７８】
【化１４８】

６１Ｆ（０．２０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物を、１５％クエン酸水溶液（４ｍＬ）で処理した。生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６１Ｇ（０．１１４ｇ、９１％）を得た。
【０４７９】
調製例３（工程５）、調製例５（工程４）および調製例３（工程３）で見られる方法と同様にして、化合物６１Ｇを順にＣｌＣＯ_２Ｍｅで処理し、脱保護し、標記化合物６１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ＋）。
【０４８０】
調製例６２
【０４８１】
【化１４９】

３８を無水ＤＣＥ（４ｍｌ）および無水ＴＨＦ（４ｍｌ）中に含むスラリーを、無水ＴＥＡ（０．２ｍｌ）で、次に塩化ベンゼンスルホニル（０．０７０ｍＬ）で処理した。室温で２時間後、追加のベンゼンスルホニル（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。分取ＴＬＣクロマトグラフィ（９％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、６２（４３ｍｇ）を得た。
【０４８２】
調製例６３
【０４８３】
【化１５０】

調製例３８（工程６）で見られる方法と同様にして、３８ＢをＴＦＡで順に脱保護して６３Ａを得た。
【０４８４】
工程２〜３
【０４８５】
【化１５１】

調製例３（工程３）および調製例２６（工程３）で見られる方法と同様にして、４２Ａ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７１、１４、８８３）を６３Ａ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_２で順に処理し、次いでＴＨＦ中、ＬＡＨで還元して６３Ｂを得た。
【０４８６】
工程４
【０４８７】
【化１５２】

調製例５０（工程５）で見られる方法と同様にして、６３Ｂをカルボニルジイミダゾールと反応させて６３Ｃを得た。
【０４８８】
工程５〜６
【０４８９】
【化１５３】

６３Ｄ（１８８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、ＰＣＴ ＷＯ２００２０３２８９３）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液をＮａＨＭＤＳ（３４０μｌ、１．６８ｍｍｏｌ）で２０℃において処理し、１時間攪拌し、次いで６３Ｃ（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。一晩中攪拌した後に、溶液をＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮して６３Ｅを得た。
【０４９０】
次に、この生成物を、調製例４２（工程３）で見られる方法と同様にして、ＴＦＡ／Ｅｔ_３ＳｉＨで処理して標記化合物６３を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０９（ＭＨ＋）。
【０４９１】
調製例６４
【０４９２】
【化１５４】

工程１〜２
【０４９３】
【化１５５】

調製例４２（工程３）で見られる方法と同様にして、６３ＣをＴＦＡ／Ｅｔ_３ＳｉＨで処理して６４Ａを得た．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３（ＭＨ＋）。
【０４９４】
次に、この生成物を、調製例６３（工程５）で記述されたように、ＮａＨＭＤＳとピリジン−２−メタノールで処理して標記化合物６４を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４（ＭＨ＋）。
【０４９５】
調製例６５
【０４９６】
【化１５６】

４−（メチルスルホニル）ベンジルアルコール（６５Ａ、１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の２０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を４−ニトロフェニルクロロホルメート（１６２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とピリジン（６６μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩中攪拌し、それからＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して６５Ｂを得た。
【０４９７】
工程２〜３
【０４９８】
【化１５７】

６５Ｂ（前の工程からの粗製物質）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を６３Ｂ（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とピリジン（６６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理した。２０℃で２日間、攪拌したのち、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、濃縮して６５Ｃを得た。
【０４９９】
次に、この生成物を、調製例４２（工程３）で見られる方法と同様にして、ＴＦＡで脱保護して標記化合物６５を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７１（ＭＨ＋）。
【０５００】
調製例６６
【０５０１】
【化１５８】

ブロモベンゼン（１３５ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）と６６Ａ（２００ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、調製例３８の工程４の生成物）の溶液を、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、リガンドＳ−Ｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（９０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１００℃で１２時間、Ｎ_２の下で攪拌し、濾過した。クロマトグラフィ（５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ）により６６Ｂを油として得た。
【０５０２】
調製例３８（工程６）と調製例３（工程３）で見られる方法と同様にして、次いで、６６ＢをＴＦＡで脱保護し、それから標記化合物６６に変換した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５（ＭＨ＋）。
【０５０３】
調製例６７
【０５０４】
【化１５９】

４０％ＭｅＮＨ_２水溶液中、４−クロロ−５−ヨードピリミジン６７Ａ（２．０３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を室温で１７時間、攪拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して５−ヨード−４−メチルアミノピリミジン６７Ｂ（１．５５ｇ、７８％）をオレンジ色の固体として得たが、これは、更に精製することなく次の工程のために使用された。
【０５０５】
工程２〜３
【０５０６】
【化１６０】

１５ｍＬの封管に６−ブロモフェニルモルホリン（６７Ｃ、０．４３１ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．５９２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（０．１６４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（８ｍｌ）を充填した。得られた混合物を１００℃で１．５時間、加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、５−ヨード−４−メチルアミノピリミジン（６７Ｂ、０．６６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２．０当量）と１ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で順番に処理した。得られた混合物を再び１００℃で１３時間、加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出して茶色の油を得た。クロマトグラフィ（ＤＣＭ中、（９：１のＭｅＯＨ／ＮＨ_３）の０〜１０％）により６７Ｄ（０．１９８ｇ、４１％）を淡い茶色の泡状物として得た。
【０５０７】
調製例３（工程３）で記述されたと同様の方法で、化合物６７Ｄは、標記化合物６７に変換された。ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（ＭＨ＋）。
【０５０８】
調製例６８
【０５０９】
【化１６１】

前述（調製例１５〜１７、６７）したと同様の方法で、６−ブロモフェニルモルホリン（６７Ｃ）を、ピリミジン−５−ボロン酸、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、およびＫ_２ＣＯ_３で処理して化合物６−（ピリミジン−５−イル）ベンゾモルホリンを得て、これをさらに標記化合物６８に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２９４（ＭＨ＋）。
【０５１０】
以下の化合物を、上に述べたものと基本的に同じ手順に従って調製した。
【０５１１】
【化１６２】

【０５１２】
【化１６３】

【０５１３】
【化１６４】

【０５１４】
【化１６５】

【０５１５】
【化１６６】

【０５１６】
【化１６７】

【０５１７】
【化１６８】

【０５１８】
【化１６９】

【０５１９】
【化１７０】

【０５２０】
【化１７１】

【０５２１】
【化１７２】

【０５２２】
【化１７３】

【０５２３】
【化１７４】

【０５２４】
【化１７５】

【０５２５】
【化１７６】

【０５２６】
【化１７７】

【０５２７】
【化１７８】

【０５２８】
【化１７９】

【０５２９】
【化１８０】

【０５３０】
【化１８１】

【０５３１】
【化１８２】

【０５３２】
【化１８３】

【０５３３】
【化１８４】

【０５３４】
【化１８５】

【０５３５】
【化１８６】

【０５３６】
【化１８７】

【０５３７】
【化１８８】

【０５３８】
【化１８９】

【０５３９】
【化１９０】

【０５４０】
【化１９１】

【０５４１】
【化１９２】

【０５４２】
【化１９３】

【０５４３】
【化１９４−１】

アッセイ：
α２Ｃの効力アゴニスト活性値（Ｅ_ｍａｘ、ＧＴＰγＳアッセイ）は、Ｕｍｌａｎｄら（「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｓｅｒｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ α_２ｃ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｕｓｉｎｇ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ａｎｄ ｃＡＭＰ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙｓ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１、４１１、２１１−２２１）によって詳述された一般手順に従って測定した。本発明の目的のために、α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅ_ｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物はα２Ｃ受容体サブタイプの活性アゴニストであると定義される。α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅ_ｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）であり、α２Ａ受容体におけるその効力が≦３０％Ｅ_ｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物は、α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストである。
【０５４４】
以下の化合物は、上で定義された定義に基づき、α２Ｃ受容体サブタイプの活性なまたは機能的に選択的なアゴニストであると評価された：
【０５４５】
【化１９４−２】

本発明を上で示した具体的な実施形態に関連して記載したが、当業者にはその多くの代替、修正および他の変更が明らかとなる。そのような代替、修正および変更の全ては、本発明の精神および範囲内に入るものとする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１９５】

で示される一般構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ
（式中、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ^５および／または１つもしくは２つの（＝Ｏ）（カルボニル）基で任意に置換されており；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、または−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３、およびＪ^４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ^２）−であり、但し、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｊ^３およびＪ^４の０〜３個は−Ｎ−であり；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^７、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｑＹＲ^７’、−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’、Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｑＯＹＲ^７’、−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｑＯＮ＝ＣＲ^７Ｒ^７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^７）（ＯＲ^７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^８_２、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^７）−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_Ｐ−、−ＳＯ_２ＮＲ^７−、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７−からなる群から選択され、ここでＲ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から独立して選択され、Ｒ^ｃは、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、および（＝Ｏ）、ならびに少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ^３基の２つ以下が（＝Ｏ）であることができ；
Ｒ^４は、Ｈ、−ＣＮ、およびハロ、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つもしくは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つもしくは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、−ＳＯ_２Ｒ^７および−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７’からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、ならびに、それぞれがＲ^１２により１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがＲ^１２により１回以上（好ましくは１〜５回、より好ましくは１〜３回）任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；または
Ｒ^７およびＲ^７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ^９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つのさらなるヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、独立して選択される１〜５個のＲ^５部分および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基によって任意に置換されており；
Ｒ^８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、および−Ｓ（Ｏ）_ｐ−ＯＲ^１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；および
Ｒ^１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^１１は、Ｈならびにそれぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１’）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１からなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｒ^１１’は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基、ならびに、それぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１からなる群から選択される置換基で、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で少なくとも１回、任意に置換されたアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルオキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニルアルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、およびヘテロシクレニルアルコキシ基からなる群から選択されるものから独立して選択され、ここで該任意に置換されたアルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上、置換され；
ｍは、１〜５であり；
ｎは、独立して１〜３であり；
ｎ’は、独立して１〜３であり；
ｐは、独立して０〜２であり；
ｑは、独立して０〜６であり；および
ｗは、０〜４であり、但し：
（ａ）Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ^４がＨであり、Ａが３Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく；
（ｂ）Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ^４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｓ（Ｏ_２）−ナフチルではなく；および
（ｃ）Ｊ^１、Ｊ^２、およびＪ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ^３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ^３が３−ベンジルであり、Ｒ^４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ_２）ベンジルではない、を有する）。
【請求項２】
Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｒ^２）−であり；
Ａが、少なくとも１つのＲ^５で任意に置換された、イミダゾール、イマダゾリン、およびオキサゾリンからなる群から選択される、５員のヘテロアリール環またはヘテロシクレニル環であり；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、または−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｒ^２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’、−（ＣＨ_２）_ｑＯＹＲ^７’および−（ＣＨ_２）_ｑＯＮ＝ＣＲ^７Ｒ^７’、ならびに少なくとも１つのＲ^５で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、およびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され；
Ｙが、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）−、−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ^７）−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝ＮＲ^７）ＮＲ^７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_Ｐ−、−ＳＯ_２ＮＲ^７−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７−からなる群から選択され；
Ｒ^３が、Ｈならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４が、Ｈならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^５が、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−ＳＲ^７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^６が、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−ＳＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで、任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、−ＳＯ_２Ｒ^７および−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７’からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７が、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７’が、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；または
Ｒ^７およびＲ^７’は、窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ^９）−およびＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、独立して選択される１〜５個のＲ^５部分によって任意に置換されており；
Ｒ^８が、それぞれが、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−ＳＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^９が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、および−Ｓ（Ｏ）_ｐ−ＯＲ^１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−ＳＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；および
Ｒ^１０が、それぞれが、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−ＳＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^１１が、Ｈならびにそれぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１’）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１’からなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｒ^１１’が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１２が、Ｈ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１、ならびにそれぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ＰＲ^１１からなる群から選択される置換基で、少なくとも１回、任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルオキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニルアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、およびヘテロシクレニルアルコキシ基からなる群から選択されるものから独立して選択され、ここで該任意に置換された、アルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上置換され；
ｍが、１または２であり；
ｎが、独立して１または２であり；
ｐが、独立して０〜２であり；
ｑが、独立して０〜３であり；および
ｗが、０〜４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、任意に置換されたイミダゾールである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｐ−である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
構造式：
【化１９６】

により表わされる化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、または−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｊ^１、Ｊ^２，Ｊ^３、およびＪ^４は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^２）−であり、但し、Ｊ^１、Ｊ^２，Ｊ^３、およびＪ^４の０〜３個は、−Ｎ−であり；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’、−（ＣＨ_２）_ｑＯＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＯＮ＝ＣＲ^７Ｒ^７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^７）（ＯＲ^７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^７Ｒ^７’）_２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^８_２、ならびに少なくとも１つのＲ^５で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、およびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_Ｐ−、−ＳＯ_２ＮＲ^７−、および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^７−からなる群から選択され；ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から独立して選択され、そしてＲ^ｃはＨまたはアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ −ＣＮおよびハロ、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、
ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、−ＳＯ_２Ｒ^７および−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７’からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７’は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；または
Ｒ^７およびＲ^７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ^９）−およびＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、独立して選択される１〜５個のＲ^５部分によって任意に置換されており；
Ｒ^８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、および−Ｓ（Ｏ）_ｐ−ＯＲ^１０、
ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；および
Ｒ^１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^１１は、Ｈならびにそれぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１’）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１’からなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｒ^１１’は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、ならびにそれぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１からなる群から選択される置換基で、少なくとも１回、任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルオキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニルアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、およびヘテロシクレニルアルコキシ基からなる群から選択されるものから独立して選択され、ここで該任意に置換された、アルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上置換され；
ｍは、１〜５であり；
ｎは、独立して１〜３であり；
ｐは、独立して０〜２であり；
ｑは、独立して０〜６であり；
ｚは、０〜３であり：および
ｗが、０〜４であり、但し：
（ａ）Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ^４がＨであり、Ａが３Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、そしてＸが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく；
（ｂ）Ｊ^１〜Ｊ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ^４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、そしてＸが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｓ（Ｏ_２）−ナフチルではなく；および
（ｃ）Ｊ^１、Ｊ^２、およびＪ^４が、それぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ^３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ^３が３−ベンジルであり、Ｒ^４がＨであり、そしてＸが−Ｎ（Ｒ^６）−である場合は、Ｒ^６は−Ｃ（Ｏ_２）ベンジルではない、を有する）。
【請求項６】
構造式：
【化１９７】

により表わされる化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ^７−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’、−（ＣＨ_２）_ｑＯＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＯＮ＝ＣＲ^７Ｒ^７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^７）（ＯＲ^７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^７Ｒ^７’）_２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ^８_２、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）_ｐ−であり；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロから独立して選択され、そしてＲ^ｃはＨまたはアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、−ＣＮおよびハロ、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、
ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つおよび／または１つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つおよび／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、−ＳＯ_２Ｒ^７および−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７’からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７’は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；または
Ｒ^７およびＲ^７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ^９）−およびＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、独立して選択される１〜５個のＲ^５部分によって任意に置換されており；
Ｒ^８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、および−Ｓ（Ｏ）_ｐ−ＯＲ^１０、
ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；および
Ｒ^１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^１１は、Ｈならびにそれぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１’）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１’からなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｒ^１１’は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、ならびにそれぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１からなる群から選択される置換基で、少なくとも１回、任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルオキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニルアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、およびヘテロシクレニルアルコキシ基からなる群から選択されるものから独立して選択され、ここで該任意に置換されたアルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上置換され；
ｍは、１〜５であり；
ｎは、独立して１〜３であり；
ｐは、独立して０〜２であり；
ｑは、独立して０〜６であり；
ｚは、０〜３であり：および
ｗは、０〜４である）。
【請求項７】
構造式：
【化１９８】

により表わされる化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（式中、
Ｒ^１は、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’であり；
Ｘは、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）_ｐ−であり；
Ｊ^１、Ｊ^２、およびＪ^４は、独立して−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ^２）−であり、但し、Ｊ^１、Ｊ^２、およびＪ^４の０〜３個は、−Ｎ−であり；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、およびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−であり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロから独立して選択され、そしてＲ^ｃはＨまたはアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^４は、Ｈ −ＣＮおよびハロ、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、
ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで、および／または１つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つおよび／または１つまたは２つの（＝Ｏ）基で任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^７’、−ＳＯ_２Ｒ^７および−ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^７’からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７’は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；または
Ｒ^７およびＲ^７’は、窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ^９）−およびＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、独立して選択される１〜５個のＲ^５部分によって任意に置換されており；
Ｒ^８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、および−Ｓ（Ｏ）_ｐ−ＯＲ^１０、
ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；および
Ｒ^１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^１１は、Ｈならびにそれぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１’）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１’からなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｒ^１１’は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、ならびに、それぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１からなる群から選択される置換基で、少なくとも１回、任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルオキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニルアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、およびヘテロシクレニルアルコキシ基からなる群から選択されるものから独立して選択されており、ここで該任意に置換されたアルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上置換され；
ｍは、１〜５であり；
ｎは、独立して１〜３であり；
ｐは、独立して０〜２であり；
ｑは、独立して０〜６であり；
ｚは、０〜３であり：および
ｗは、０〜４である）。
【請求項８】
Ｊ^１およびＪ^２が、−Ｃ（Ｒ^２）−であり；
Ｊ^３が、−Ｃ（Ｒ^２）−または−Ｎ−であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ^２が、Ｈ、ハロ、または少なくとも１つのＲ^５で任意に置換されたアルキル基であり；
Ｒ^３が、Ｈであり；
Ｒ^４が、Ｈ、アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ^５が、Ｈまたはハロである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
構造式：
【化１９９】

で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ（式中：
Ｒ^１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＲ^７−（ＣＨ_２）_ｑＹＲ^７’、−（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^７）ＹＲ^７’、−（ＣＨ_２）_ｑＯＹＲ^７、−（ＣＨ_２）_ｑＯＮ＝ＣＲ^７Ｒ^７’、ならびに、少なくとも１つのＲ^５により任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^ａ）（Ｒ^ｂ）］_ｎ’−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−Ｏ−であり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から独立して選択され、そしてＲ^ｃはＨまたはアルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、−ＣＮおよび少なくとも１つのＲ^５により任意に置換されたアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７、
ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７Ｒ^７’および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^７置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；
Ｒ^７’は、Ｈ、ならびにそれぞれがＲ^１２により１回以上、任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロシクレニル基、シクロシクレニルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；または
Ｒ^７およびＲ^７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ^９）−およびＳからなる群から選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル環、ヘテロシクレニル環またはヘテロアリール環を形成し、該環は、独立して選択される１〜５個のＲ^５部分によって任意に置換され；
Ｒ^９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^１０、および−Ｓ（Ｏ）_ｐ−ＯＲ^１０、
ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換された、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され；および
Ｒ^１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１置換基のうちの少なくとも１つで任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^１１は、Ｈならびにそれぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１’）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１’からなる群から独立して選択される少なくとも１つの置換基で任意に置換された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
Ｒ^１１’は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１、ならびにそれぞれが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロシクレニルオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ（Ｒ^１１）_２、および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１１からなる群から選択される置換基で少なくとも１回、任意に置換された、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクレニル基、ヘテロシクレニルオキシ基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクレニルアルキル基、アリールアルキルオキシ基、ヘテロアリールアルキルオキシ基、ヘテロシクリルアルキルオキシ基、およびヘテロシクレニルアルコキシ基からなる群から独立して選択され、ここで該任意に置換されたアルコキシ、アリールオキシ、任意に置換されたシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、およびヘテロシクレニルオキシは、置換される場合、Ｒ^１１で１回以上置換され；
ｐは、０〜２であり；
ｑは、０〜６であり；および
ｚは、０〜３である）。
【請求項１０】
Ｊ^１およびＪ^２が、−Ｃ（Ｒ^２）−であり；
Ｊ^３が、−Ｃ（Ｒ^２）−または−Ｎ−であり；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ^２が、Ｈ、ハロ、または少なくとも１つのＲ^５で任意に置換されたアルキル基であり；
Ｒ^３が、Ｈであり；
Ｒ^４が、Ｈ、アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ^５が、Ｈまたはハロである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
以下：
【化２００】

【化２０１】

からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
以下：
【化２０２】

からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１２に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１４】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する１つ以上の状態を治療するための方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１１に記載の少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバントもしくはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１７】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記さらなる治療剤が、抗炎症性ステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ_１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ_１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型薬剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害、および緑内障を治療するための適切な治療剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記さらなる治療剤が、ステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ_１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ_１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型薬剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害、および緑内障を治療するための適切な治療剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
α２Ｃアドレナリン受容体を選択的に刺激することを必要とする細胞において該受容体を選択的に刺激するための方法であって、該細胞を治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
【請求項２２】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する１つ以上の状態を治療するための方法であって、該治療が必要な哺乳動物に請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する１つ以上の状態を治療するための方法であって、該治療が必要な哺乳動物に請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記状態が、アレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、虚血性心疾患、躁病障害、うつ病、不安、片頭痛、ストレス性尿失禁、虚血からのニューロン損傷、および統合失調症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記状態が、アレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、虚血性心疾患、躁病障害、うつ病、不安、および統合失調症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記状態が、うっ血である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記状態が、うっ血である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記うっ血が、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、または慢性副鼻腔炎と関連する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記うっ血が、ポリープに起因するかまたはウイルス誘発性である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記うっ血が、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、または慢性副鼻腔炎と関連する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記うっ血が、ポリープに起因するかまたはウイルス誘発性である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記状態が疼痛である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記疼痛が、神経障害、炎症、関節炎または糖尿病と関連する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記状態が疼痛である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記疼痛が、神経障害、炎症、関節炎または糖尿病と関連する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
単離および精製された形態である、請求項１に記載の化合物。

【公表番号】特表２０１０−５１８１６２（Ｐ２０１０−５１８１６２Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４９５９７（Ｐ２００９−５４９５９７）
【出願日】平成２０年２月１１日（２００８．２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００１７７６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１００４６３
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング　コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０９２２８４６６）ファーマコピア，　エルエルシー (4)
【Ｆターム（参考）】