α７ニコチン性モジュレーターとしてのサリチルアミド誘導体
本出願は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは本明細書中に記載されるように定義される］を開示する。また、医薬組成物、対象化合物の使用方法及び製造方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、及び特にα７ｎＡＣｈＲサブタイプに対する正のアロステリックモジュレーター、並びにこのような化合物の製造方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド依存性イオンチャネルファミリーのメンバーである。活性化されると、ニコチン性イオンチャネルを通るイオンのコンダクタンスが上昇する。ニコチン性α７受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、カルシウムカチオンに対して極めて透過性であるホモ五量体チャネルをインビトロで形成する。各α７ｎＡＣｈＲは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、及びＭ４として知られている４個の膜貫通ドメインを有する。Ｍ２ドメインは、チャネルを裏打ちする壁を形成することが示唆されている。配列アラインメントにより、α７ｎＡＣｈＲが進化中に高度に保存されていることが分かる。チャネルを裏打ちするＭ２ドメインは、ニワトリからヒトまでタンパク質配列が同一である。α７ｎＡＣｈＲは、Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308;及びGopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246に報告されている。
【０００３】
α７ｎＡＣｈＲチャネルは、脳の様々な領域で発現されており、中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの重要な生物学的過程（学習、記憶及び注意を包含する）に関与すると考えられている（Levin et al., Psychopharmacology (1998), 138, 217-230）。α７ｎＡＣｈＲは、シナプス前終末とシナプス後終末の両方に局在化しており、シナプス伝達の調節に関与することが示唆されている。α７ｎＡＣｈＲのアゴニストは、アルツハイマー病及び注意欠陥障害の注意及び認知を改善することが証明されている（Wilens et al., Am. J. Psychiatry (1999), 156(12), 1931-1937）。
【０００４】
ニコチンの鎮痛作用は昔から知られている。α７ｎＡＣｈＲ受容体のアゴニストは、インターロイキン類（ＩＬ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、及び高移動度グループボックス（ＨＭＧＢ−１）を包含する、炎症促進性サイトカイン類の産生を調節し、そしてＣＮＳでの炎症性シグナル伝達を阻害することが証明されている（de Jonge et al., Br. J. Pharmacol. (2007), 1-15）。α７ｎＡＣｈＲ受容体は、ＣＮＳの痛覚伝達の調節においてある役割を果たし、そしてα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、急性疼痛モデルにおいて抗侵害受容作用を示している（Damaj et al., Neuropharmacol. (2000) 39, 2785-2791）。
【０００５】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、α７ｎＡＣｈＲの内因性アゴニストであるため、ＡＣｈと同じ部位で作用するアゴニストは、脱感作及び競合的遮断プロセスにより受容体活性を刺激及び場合により遮断することができ（Forman et al., Biophysical J. (1988), 54(1), 149-158））、そして長期の受容体不活化を引き起こしうる（Buisson et al., J. Neurosci. (2001), 21(6), 1819-1829）。脱感作は、アゴニスト適用中にイオンチャネルが活性化されたままの期間を制限する。よって、このようなアゴニストにより提供されるα７ｎＡＣｈＲ活性の増強はまた、ＡＣｈとの競合も増大させるであろうし、したがって、薬剤としてのアゴニストの有用性を制限する。
【０００６】
ニコチン性α７受容体チャネルの正のアロステリックモジュレーターは、ＡＣｈや他のニコチン性α７受容体アゴニストの活性を増強する。中枢神経系に充分なＡＣｈが存在するときは、正のアロステリックモジュレーターは、α７ｎＡＣｈＲを活性化する。よってα７ｎＡＣｈＲの正のアロステリックモジュレーターは、ＣＮＳ、疼痛及び炎症性疾患又は症状の治療に有用であり、認知、学習、気分、感情及び注意のようなＣＮＳ機能を制御するのに、そして疼痛や炎症症状に伴う炎症促進性サイトカインの産生を制御するのに有用である。したがってニコチン性α７受容体チャネルの新しい正のアロステリックモジュレーターに対するニーズは存在している。
【０００７】
発明の要約
本出願は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
［式中、
Ｑ１は、［ＣＨ２］ｑであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｑ２は、［ＣＨ２］ｒであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｒ１’又はＲ１”であり；
Ｒ１’は、場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１”は、場合によりアルキニルで置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ２’又はＲ２”であり；
Ｒ２’は、場合により低級アルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ２”は、シクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物を提供する。
【０００９】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１はＲ１”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はメチレンであり、そしてＲ１はＲ１”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１”はシクロプロピルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１”はシクロプロピルであり、そしてＱ１はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はフェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はフェニルであり、そしてＱ２はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２は４−メトキシ−フェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１はシクロペンチルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０であり、そしてＲ１はシクロペンチルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はエチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はフェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はフェニルであり、そしてＱ２はエチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは２である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はエチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１はＲ１’である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はエチレンであり、そしてＲ１はＲ１’である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１’は２−フルオロ−フェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はエチレンであり、そしてＲ１’は２−フルオロ−フェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はＲ２’である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、そしてＲ２はＲ２’である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はＲ２”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、そしてＲ２はＲ２”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは１である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ３はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは１であり、そしてＲ３はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは２である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はＲ２”であり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はＲ２”であり、Ｑ２はメチレンであり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１はＲ１”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０であり、そしてＲ１はＲ１”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１”は１−エチニル−シクロヘキシルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０であり、そしてＲ１”は１−エチニル−シクロヘキシルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、そしてＲ２はシクロプロピルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルであり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、Ｒ２はシクロプロピルであり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
【００１０】
本出願はまた、
４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルアミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−エチニル−シクロヘキシル）−アミド；及び
４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１１】
本出願はまた、必要とする被験体における認知を増強する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
本出願はまた、前記被験体がアルツハイマー病を有する、上記方法を提供する。
【００１３】
本出願はまた、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤、又は賦形剤との混合物として含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本出願は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
［式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、本明細書中と同義である］で示される化合物を提供する。また、医薬組成物、本化合物の使用方法、及び製造方法が提供される。
【００１６】
定義
特に断りない限り、本出願（明細書及び特許請求の範囲を包含する）において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈に特に明記しない限り、複数形も包含することに留意しなければならない。
【００１７】
「アゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物のことをいう。
【００１８】
「アルキル」は、専ら炭素及び水素原子からなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを包含する。「分岐アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００１９】
「アルキレン」又は「アルキレニル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２０】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキル残基である）の残基を意味する。アルコキシ残基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含する。「低級アルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義の低級アルキル残基である）の残基を意味する。低級アルコキシ残基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含する。
【００２１】
「アルキニル」は、単独又は他の基との組合せで、三重結合及び最大１２個、好ましくは最大６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の炭化水素残基、例えば、エチニル又は２−プロピニルなどを表す。
【００２２】
「アミノ」は、式：−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に水素又は本明細書中と同義のアルキルである）の残基である。
【００２３】
「アンタゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の作用を低下させるか又は妨害する化合物のことをいう。
【００２４】
「アリール」は、単環式、二環式、三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素残基を意味する。アリール基は、場合により本明細書に定義されるように置換することができる。アリール残基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらの部分水素化誘導体を包含する）を包含し、そしてこれらのそれぞれは、場合により置換されている。好ましいアリールは、場合により置換されたフェニル及び場合により置換されたナフチルを包含する。好ましいアリールは、場合により置換されたフェニルである。
【００２５】
互換的に使用することができる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、ラジカル：−ＲａＲｂ（ここで、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂはアリール基（本明細書中と同義）である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルフェニルなどのようなフェニルアルキル類は、アリールアルキルの例である。
【００２６】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる一価の飽和炭素環残基を意味する。シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換することができるが、ここで各置換基は、特に明記しない限り、独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル残基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和誘導体を包含する）を包含する。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ”はシクロアルキル（本明細書中と同義）である）の残基を意味する。
【００２８】
「ヘテロアルキル」は、分岐のＣ４−Ｃ７−アルキルを包含する、本明細書中と同義のアルキルラジカルであって、１、２、又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されているラジカルを意味する（このヘテロアルキルラジカルの結合点は炭素原子を介するという了解の下で）が、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを包含する。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式、二環式、又は三環式ラジカルを意味する（このヘテロアリールラジカルの結合点は芳香環上にあるという了解の下で）。このヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール残基の例は、特に限定されないが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（これらの部分水素化誘導体を包含する）を包含し、そしてそのそれぞれは場合により置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル及びピラゾリルを包含し、そしてそのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００３０】
互換的に使用することができる「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、−ＲａＲｂラジカル（ここで、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂはヘテロアリール基（本明細書中と同義）である）を意味する。
【００３１】
互換的に使用することができる「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。
【００３２】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じか又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書中と同義のアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを包含する。
【００３３】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を含む、１〜３個の環からなる一価の飽和残基を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されたピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル（thiadiazolylidinyl）、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（benzoazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。
【００３４】
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドリル、例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル、２，３−ジヒドロインドリル、例えば、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インダゾリル、例えば、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−１−イル及びベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾフラニル、例えば、ベンゾフラン−２−イル及びベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェニル、例えば、ベンゾチオフェン−２−イル及びベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルを包含する）又は「ヘテロシクリル」と共に使用されるとき、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇ［ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そして各Ｒｉは、独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである］から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されたアリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクリル」の幾つかの好ましいオプションの置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、及びアルキルスルホニルを包含する。更に好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、アミノスルホニル及びメタンスルホニルである。
【００３５】
「脱離基」は、有機合成化学で通常それに関連付けられる意味を持つ基（即ち、置換反応条件下で置き換えることのできる原子又は基）を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなど）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを包含する。
【００３６】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用は、特に限定されないが、本明細書に定義される、アゴニスト、アンタゴニストなどを包含する。
【００３７】
「オプションの」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が必ずしも起こらないこと、並びにその記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を包含することを意味する。
【００３８】
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、症状、症候、障害又は適応症を意味する。
【００３９】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、この溶媒が、これらと共に記載される反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含する。特に断りない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００４０】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で非毒性であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、そして獣医学的使用並びにヒトでの薬学的使用に許容しうるものを包含する。
【００４１】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるように、薬学的に許容しうる塩であって、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下がある：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるとき；又は有機若しくは無機塩基と配位するときのいずれかに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容しうる塩への全ての言及は、本明細書に定義されるように、同じ酸付加塩の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を包含することは理解されるべきである。
【００４２】
「保護基（protective group）」又は「保護する基（protecting group）」は、合成化学で通常それに関連付けられている意味において、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に行うことができるように、多官能化合物中の１個の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応物中に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に頼っている。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、そして合成法における不適切な反応に対して窒素原子を保護することを目的とする有機基のことをいう。窒素保護基の例は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを包含する。当業者であれば、脱離が容易で、続く反応に耐えられる基の選択方法を知っているであろう。
【００４３】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形を意味する。一部の化合物は、固体結晶状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有するため、溶媒和物を形成する。溶媒が水ならば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と１個の物質との組合せ（ここで、水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する）により形成されるが、このような組合せは１種以上の水和物を形成することができる。
【００４４】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳動物綱の任意のメンバーであり、特に限定されないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び他の類人猿並びにサル種；農場動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；家畜動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；実験動物（ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を包含する）などを包含する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類などを包含する。「被験体」という用語は、特定の年齢又は性を意味するものではない。
【００４５】
本明細書において使用されるとき、「疼痛」及び疼痛症状（状態）は、多種多様な原因のいずれかが関連する疼痛［特に限定されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染又は細菌感染、外傷後損傷（骨折及びスポーツ傷害を包含する）、及び機能的腸疾患（過敏性腸症候群など）に伴う疼痛を包含する］を意味する。
【００４６】
「炎症」は、細胞学的反応、化学反応又は他の原因により生じる組織の傷害又は破壊を特徴とする任意の病理過程を意味する。炎症は、疼痛、発熱、発赤、腫脹、及び機能喪失の兆候により現れる。炎症適応症は、特に限定されないが、細菌感染、真菌感染又はウイルス感染、慢性関節リウマチ、変形性関節症、手術、膀胱感染又は特発性膀胱炎、過度の使用、高齢、又は栄養不足、前立腺炎及び結膜炎を包含する。
【００４７】
「認知」は、知識を獲得及び保持することに関連する任意の精神過程を意味する。「認知障害」は、思考、推理、判断及び記憶に関連する精神過程に対する任意の撹乱を意味する。認知障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、摂食障害（食欲不振、大食症、及び肥満など）、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類など）からの離脱、統合失調症、更には脊椎外傷及び／又は頭部損傷（水頭症など）に関連する障害に起因するか、さもなければ関連している。
【００４８】
「治療有効量」は、病状を治療するために被験体に投与される時、そのような病状の治療を行うのに充分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、その化合物、治療される病状、治療される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び方法、担当医師又は獣医師の判断、並びに他の要因に応じて変化するであろう。
【００４９】
ある可変物について言及するとき、「上記に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、その可変物の広い定義、更にはもしあれば、好ましい、更に好ましい、及び最も好ましい定義を参照により取り込む。
【００５０】
病状を「治療すること」又はその「治療」は以下：
（ｉ）病状を予防すること、即ち、その病状に曝露されているか又は罹りやすい素因を有するかもしれないが、その病状にまだ罹患していないか又は病状の症状を示していない被験体において、その病状の臨床症状が現れないようにすること、
（ii）病状を抑制すること、即ち、病状又は臨床症状の発現を止めること、あるいは
（iii）病状を緩和すること、即ち、病状又はその臨床症状の一時的又は永続的退縮を引き起こすこと
を包含する。
【００５１】
化学反応について言及するとき、「処理すること」、「接触させること」、及び「反応させること」という用語は、指示の及び／又は目的の生成物を製造するために、適切な条件下で２種以上の試薬を足し合わせること又は混合することを意味する。当然のことながら、指示の及び／又は目的の生成物を製造する反応は、必ずしも最初に加えた２種の試薬の組合せから直接生じるものでなくともよい、即ち、混合物として製造される１種以上の中間体が存在してもよく、そしてこれが最終的に指示の及び／又は目的の生成物の生成に至る。
【００５２】
命名法及び構造
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM（登録商標）v.4.0に基づく。本明細書に示す化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。本明細書の構造中の炭素原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子上に出現する空結合価は、水素原子の存在を示す。
【００５３】
化学構造中にキラル炭素が存在する場合は常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、その構造に包含されるものとする。
【００５４】
本明細書に特定される全ての特許及び刊行物は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本発明の方法による代表的化合物を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
合成法
本発明の化合物は、以下に示され説明される合成反応スキームの例に描かれている種々の方法により製造することができる。
【００５８】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に供給業者（Aldrich Chemical Co.など）から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような文献に記載される方法にしたがって当業者には既知の方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成できる幾つかの方法を例示するだけであり、本出願に含まれる開示を参照した当業者は、これらの合成反応スキームに種々の修飾を加えることができ、かつこのような修飾が示唆されるであろう。
【００５９】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば常法（特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを包含する）を用いて、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを包含する通常の手段を使用して性状解析することができる。
【００６０】
特に断りない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧下で、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ便利には大体室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００６１】
有用性
本発明の化合物は、ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈＲ）受容体に関連する疾患又は症状［精神病、神経変性疾患、及び認知障害（コリン作動系の機能不全を伴う）を包含する］の治療、並びに記憶及び／又は認知障害の症状［例えば、統合失調症、不安、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、認知障害（アルツハイマー病、レビー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動障害など）］の治療、更には他の用途［ニコチン嗜癖の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療（即ち、鎮痛剤用途）、神経保護の提供、及び時差ボケの治療など］に有効である。本発明の化合物は、アルツハイマー病の患者、及び統合失調症、不安、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥又は注意欠陥多動障害に伴う認知障害又は認知疾患を有する患者の認知力を増強するのに有用である。
【００６２】
即ち、本発明は、精神病、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患、並びに記憶及び／又は認知障害の症状［例えば、統合失調症、不安、躁病、鬱病、躁鬱病［精神病の例］、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病［神経変性疾患の例］、及び／又は認知障害（アルツハイマー病、レビー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動障害など）を包含する］を患う患者又は被験体、特に哺乳動物、そして特にヒトを治療する方法であって、その患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
神経変性疾患は、特に限定されないが、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン症候群）、多系統変性症（シャイ・ドレーガー症候群）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症を包含する）、退行性運動失調、大脳皮質基底核変性症、グアム島のＡＬＳ−パーキンソン病−認知症複合疾患、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・トゥーレット病、球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルグ・ヴェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ヴォールファルト・クーゲルベルグ・ヴェランダー病、けいれん性の不全対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールー及び致死性家族性不眠症など）、並びに以下に起因する神経変性疾患［塞栓及び血栓性閉塞を包含する脳虚血又は梗塞、更には任意の型の頭蓋内出血（特に限定されないが、硬膜外、硬膜下、くも膜下及び脳内を包含する）、並びに頭蓋内及び脊椎内病変（特に限定されないが、挫傷、貫通、せん断、圧迫及び裂傷を包含する）］を包含する。
【００６４】
更に、本発明の化合物は、加齢による認知症、並びに記憶喪失（加齢による記憶喪失を包含する）を伴う他の認知症及び症状、老衰、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌又は代謝起源の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷の認知症、拳闘家認知症並びに前頭葉認知症を治療するのに使用することができる。よって本発明は、加齢による認知症、並びに記憶喪失を伴う他の認知症及び症状を治療する方法、更にはアルツハイマー病患者の認知記憶を増強する方法であって、その患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明は、例えば、アルツハイマー病、加齢による軽度認知機能障害、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症及び他の神経症状、更にはＨＩＶ及び心血管疾患に起因する記憶障害に罹っている被験体を処置する方法であって、その患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びそこから誘導されるＡβペプチド（例えば、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２、及び他の断片）は、アルツハイマー病の病理に関与することが知られている。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性に関与するだけでなく、コリン作動性伝達物質機能を阻害することも知られている。更に、Ａβペプチドがα７ｎＡＣｈ受容体に結合することが突き止められている。よってＡβペプチドのα７ｎＡＣｈＲへの結合を遮断する物質は、神経変性疾患を治療するのに有用である。また、α７ｎＡＣｈ受容体の刺激は、Ａβペプチドに伴う細胞毒性に対してニューロンを保護することができる。よって本発明は、アルツハイマー病患者の認知症を治療及び／又は予防する方法であって、アミロイドβペプチド（好ましくは、Ａβ１−４２）とｎＡＣｈ受容体、好ましくはα７ｎＡＣｈ受容体、最も好ましくはヒトα７ｎＡＣｈ受容体との結合を阻害するために、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与することを含む方法（更には、特に限定されないが、認知欠損及び言語障害、失行症、鬱病、妄想並びに他の神経精神症状及び兆候、並びに運動及び歩行異常を包含する、アルツハイマー病の他の臨床症状を治療及び／又は予防する方法）を提供する。
【００６７】
本発明はまた、他のアミロイドーシス疾患、例えば、遺伝性脳血管症、非神経障害性遺伝性アミロイドーシス、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、並びにフィンランド型及びアイオワ型アミロイドーシスを治療する方法を提供する。
【００６８】
ニコチン性受容体は、アルコール摂取に対する体の応答においてある役割を果たすことに関係があるとされており、そして本発明の化合物は、アルコール離脱の治療及び抗中毒治療において有用である。
【００６９】
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストはまた、脳卒中及び虚血に伴う損傷、並びにグルタミン酸誘導興奮毒性に対する神経保護のために使用することができ、よって本発明は、脳卒中及び虚血に伴う損傷、並びにグルタミン酸誘導興奮毒性に対する神経保護を提供するための患者の処置方法であって、有効量の本発明の化合物をその患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストはまた、ニコチン嗜癖の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療、並びに時差ボケ、肥満、糖尿病、及び炎症の治療に使用することができ、よって本発明は、ニコチン嗜癖、疼痛、時差ボケ、肥満、糖尿病、及び／又は炎症に罹っている患者を処置する方法、あるいは患者の禁煙を誘導する方法であって、有効量の本発明の化合物をその患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
炎症反射は、炎症シグナルに対する自律神経系の反応である。炎症刺激を感知すると、自律神経系は、アセチルコリンを放出し、マクロファージ上のニコチン性α７受容体を活性化することにより、迷走神経を介して反応する。次にこれらのマクロファージはサイトカインを放出する。この経路の機能不全は、ヒトの炎症性疾患（慢性関節リウマチ、糖尿病及び敗血症を包含する）に関係付けられている。マクロファージはニコチン性α７受容体を発現するが、この受容体は、恐らくコリン作動性抗炎症反応を仲介する。したがって、本発明の化合物は、炎症性疾患又は障害（特に限定されないが、慢性関節リウマチ、糖尿病又は敗血症など）に罹っている患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）を処置するのに有用である。
【００７２】
本発明の化合物は、多種多様な原因による疼痛［特に限定されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染又は細菌感染、外傷後損傷（骨折及びスポーツ傷害を包含する）、及び機能的腸疾患（過敏性腸症候群など）に伴う疼痛を包含する］を伴う疾患及び症状の治療において鎮痛剤としての有用性が期待される。
【００７３】
更に、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを包含する呼吸器疾患を治療するのに有用である。
【００７４】
更には、α７ｎＡＣｈ受容体への親和性により、式（Ｉ）の化合物の標識誘導体（例えば、Ｃ１１又はＦ１８標識誘導体）は、例えば、脳内の受容体の神経イメージングに使用することができる。即ち、このような標識試薬を使用して、例えば、ＰＥＴイメージングを使用して、受容体の生体内イメージングを行うことができる。
【００７５】
本発明はまた、軽度認知障害（ＭＣＩ）、血管性認知症（ＶａＤ）、加齢に伴う認知低下（ＡＡＣＤ）、開胸手術、心停止、及び/又は全身麻酔に伴う健忘、麻酔薬の早期曝露による記憶欠損、睡眠不足誘導性認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連認知症、てんかん関連認知障害、ダウン症候群、アルコール依存症関連認知症、薬物／物質誘導性記憶障害、拳闘家認知症（ボクサー症候群）に罹っている患者、及び動物の認知症（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量をその患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本発明は更に、治療活性物質として使用するための、特にニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための化合物に関する。
【００７７】
本発明はまた、ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、特に認知増強用医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
【００７８】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体と共に、そして場合により他の治療成分及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【００７９】
一般に本発明の化合物は、同様の有用性を示す薬剤の任意の認められた投与様式により、治療有効量が投与されよう。適切な用量範囲は、治療される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の効力、投与経路及び投与方法、投与の対象となる適応症、並びに担当医の優先傾向及び経験に応じて、典型的には１〜５００mg/日、好ましくは１〜１００mg/日、そして最も好ましくは１〜３０mg/日である。このような疾患を治療する分野の当業者であれば、過度の実験をすることなく、かつ個人的知識及び本出願の開示を頼みに、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突き止めることができよう。
【００８０】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適した製剤、あるいは吸入又は吹送による投与に適した剤形を包含する医薬製剤として投与することができる。好ましい投与法は、一般に、疾患の程度に応じて調整できる便利な１日の用法用量を用いる経口法である。
【００８１】
本発明の化合物は、１種以上の通常の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位投与剤形は、通常の比率の通常成分からなり、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まず、そしてこの単位投与剤形は、使用すべき所望の１日用量範囲に相応の適切な有効量の活性成分を含有することができる。この医薬組成物は、経口使用には、固体（錠剤又は充填カプセル剤など）として、半固体として、粉剤として、持続放出製剤として、若しくは液体（液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は充填カプセル剤）として；又は直腸内若しくは膣内投与には坐剤の形で；又は非経口使用には無菌注射液の形で使用することができる。したがって１錠当たり約１ミリグラムの活性成分、又はより広くは約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する製剤が、適切な代表的単位投与剤形である。
【００８２】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に製剤化することができる。この医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用する１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合して、所望の形状及びサイズに打錠する。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。「医薬品製剤（preparation）」という用語は、活性化合物と担体としての封入材との製剤を包含するものであり、こうして担体を含むか又は含まない活性成分が、担体により囲まれたカプセル剤を与えるが、このカプセル剤は医薬品製剤に関係している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適していよう。
【００８３】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤、又は使用の直前に液体製剤に変換することを意図する固体製剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、プロピレングリコール水溶液として調製してもよく、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムなどを含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性物質（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤など）と共に水に分散させることにより調製できる。固体製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分以外に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注入又は持続点滴による）用に処方してもよく、そして単位投与剤形として、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量輸液、又は保存料を添加した多回投与容器で提供してもよい。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形状をとってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは活性成分は、無菌固体の無菌的単離によるか、又は適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）で使用前に復元するための、溶液から凍結乾燥により得られる粉末形状であってもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮に局所投与するために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤（通常、ショ糖及びアラビアゴム若しくはトラガントゴム）中に活性剤を含むトローチ剤；不活性基剤（ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムなど）中に活性成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液を包含する。
【００８６】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。低融点ロウ（脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂など）を先ず溶融して、活性成分を、例えば、撹拌により均一に分散させる。次に溶融した均一混合物を、便利なサイズの鋳型に流し込み、冷却させて、凝固させる。
【００８７】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分以外に、当該分野で適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状剤又は噴霧剤。
【００８８】
対象の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤は、通常の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。本製剤は、単回投与又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を包含する、エアゾール投与用に処方することができる。化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒度を有する。このような粒度は、当該分野で知られている手段、例えば、微粉化により得られよう。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体のような適切な噴射剤による加圧パックとして提供される。エアゾール剤は、便利にはまた、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬剤の用量は、計量バルブにより調節することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、適切な粉末基剤（乳糖、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物の粉末混合物の剤形で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、そこから粉末を吸入器を用いて投与できる、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックに入れた単位投与剤形として提供することができる。
【００９０】
所望であれば製剤は、活性成分の持続放出又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達器具として処方することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要なとき、及び用法用量の患者コンプライアンスが決定的に重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。持続放出送達システムは、手術又は注射により皮下層に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜（例えば、シリコーンゴム）、又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物を封入する。
【００９１】
本医薬品製剤は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本医薬品は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、パッケージが離散量の医薬品を含有する包装医薬品（パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤）であってもよい。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であっても、あるいは包装した形の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
【００９２】
他の適切な薬剤担体及びこれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、後述される。
【００９３】
実施例
以下の調製法及び実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施できるようにするために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を単に例示し代表するものと考えるべきである。以下の略語が実施例において使用されうる。
【００９４】
略語
ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｔＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ｇｃ ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ 高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００９５】
概括すると、本新規アミドの調製は、４つの合成工程で完了した。これらは、スキーム１、２、及び３に取り上げる。５−ヨードサリチル酸メチル（（２）、TCI）を、カルビノールの存在下でミツノブ条件（トルエン中のトリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジイソプロピル）に付した。次にペンダントエーテルを有するヨウ化アリールを、パラジウム触媒作用下でビフェニルに変換した。親ビフェニル酸は、パラジウム触媒反応条件から少量生じたが、また標準的けん化条件下でも生成した。アミドは、所望の相手のアミンの存在下で、２種の異なる試薬：［カルボニルジイミダゾール又はアザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム塩（それぞれ、実施例２又は３）］を使用して調製した。
【００９６】
【化３】
【００９７】
実施例１
５−ヨードサリチル酸メチル（TCI、４．９ｇ、１７．５mmol）、シクロプロパンカルビノール（Aldrich、１．１５ｇ、１６mmol）及びトリフェニルホスフィン（Aldrich、５．４５ｇ、２１mmol）を無水トルエン（５０mL）に溶解して、０℃に冷却した。この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（Aldrich、４．１mL、２１mmolを２０mLのトルエンに溶解）を、１５分以上かけて滴下して加えた。周囲温度で３日間撹拌後、この混合物をヘキサンで希釈して、シリカパッドに直接のせた。所望のエーテル（（３）、４．６３ｇ、油状物）が、ヘキサン中酢酸エチル５〜２０％勾配で溶出して、目的物質に一致する分光学的性質を示した。
【００９８】
エーテル（３）（３．０ｇ、９．０mmol）、４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸（Combi-Blocks、１．６５ｇ、９．９mmol）、炭酸セシウム（Aldrich、７．３ｇ、２２．５mmol）、エタノール（５mL）、水（２５mL）及びトルエン（７０mL）を、加熱しながら窒素で真空パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Strem、１．０４ｇ、０．９mmol）を加えて、この混合物を１６時間激しく撹拌しながら加熱還流した。周囲温度まで冷却後、相を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で保存した。揮発物の除去後、目的のビフェニル（（５）、２．２３ｇ、油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液５〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）により単離したが、これは、候補構造に一致する分光学的性質を示した。
【００９９】
実施例１にしたがい（工程１でシクロプロパンカルビノールの代わりにベンジルアルコールを使用し、次に工程２で４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を使用して）、次に実施例２のけん化により；４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（（９）、８２０mg、１．７７mmol）を調製した。
【０１００】
【化４】
【０１０１】
酸（９）（２５５mg、０．５５mmol）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５mL）に溶解して、カルボニルジイミダゾール（９０mg、０．５５mmol、一度に加える）で処理した。この溶液を周囲温度で１０分間激しく撹拌した。アミノメチルシクロプロパン（０．１２mL、１．４mmol）を急速に加え、生じた金色の溶液を一晩撹拌した。この混合物を水（２０mL）とヘキサン：酢酸エチル（１：１、４×２５mL）とに分液し、新鮮な水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で保存した。目的のアミド（（１０）、８６mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ３８８）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により単離したが、分光学的性質は記載の構造に一致した。
【０１０２】
実施例１にしたがい、アミノメチルシクロプロパンの代わりに２−フルオロ−β−フェネチルアミンを使用して、４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］アミド（（Ｉ−２）、２４１mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４５６）を調製した。
【０１０３】
【化５】
【０１０４】
実施例２
エステル（６）（実施例１にしたがい調製、１．６ｇ、４．１mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）及びメタノール（５mL）に溶解した。この溶液を氷浴に入れて、水酸化リチウム［（４００mg、約１０mmol）を水（２０mL）に溶解］で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物から揮発物を除去し、残渣を水（５０mL）とエチルエーテル（２×３０mL）とに分液した。水層を１０％酢酸水溶液でクエンチして、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出し、次に無水硫酸ナトリウム上で保存した。濾過及び揮発物の除去後、目的の酸（（７）、１．４ｇ、融点１２５〜１２６℃、親イオンＭ−１のＭＳ m/z ３７７）を得たが、これは候補構造に一致する分光学的性質を示した。この酸（２５５mg、０．６７mmol）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（４mL）に溶解して、カルボニルジイミダゾール（１０８mg、０．６７mmol、一度に加える）で処理した。この溶液を周囲温度で１０分間激しく撹拌した。アミノメチルシクロプロパン（０．１２mL、１．４mmol）を急速に加え、生じた金色の溶液を一晩撹拌した。この混合物を水（２０mL）とヘキサン：酢酸エチル（１：１、４×２５mL）とに分液し、新鮮な水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で保存した。目的のアミド（（８）、１８５mg、融点１１５．６〜１１６．５℃、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４３２）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により単離したが、分光学的性質は記載の構造に一致した。
【０１０５】
実施例１にしたがい、シクロプロパンカルビノールの代わりに２−フェネチルアルコールを使用して、実施例２のアミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロペンチルアミンを使用することにより、４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルアミド（（Ｉ−３）、５５mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４３０）を調製した。
【０１０６】
実施例１にしたがい、シクロプロパンカルビノールの代わりに２−フェネチルアルコールを使用し、実施例２のアミノメチルシクロプロパンの代わりに２−フルオロ−β−フェネチルアミンを使用することにより、４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］アミド（（Ｉ−４）、５４mg、融点８３〜８５℃、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４８４）を調製した。
【０１０７】
【化６】
【０１０８】
実施例３
エステル（５）（２．２３ｇ、６．８mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）及びメタノール（５mL）に溶解した。この溶液を氷浴に入れて、水酸化リチウム［（８６０mg、約２０mmol）を予め水（２０mL）に溶解］で処理して、周囲温度で一晩撹拌した。混合物から揮発物を除去して、残渣を水（５０mL）とエチルエーテル（２×３０mL）とに分液した。水層を１０％酢酸水溶液でクエンチして、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出し、次に無水硫酸ナトリウム上で保存した。濾過及び揮発物の除去後、目的の酸（（１１）、１．６６ｇ、融点１３９〜１４０．５℃、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ３１３）を得たが、これは候補構造に一致する分光学的性質を示した。この酸（３１４mg、１．０mmol）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（４mL）に溶解して、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（４２１０mg、１．１mmol）によりＮ２下で処理した。この溶液を直ちにトリエチルアミン（０．２８mL、２．０mmol）及び１−エチニルシクロヘキシルアミン（０．２８mL、２．１mmol）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌させておいた。次にこれを０．２Ｍ硫酸水素カリウム（１５mL）及びヘキサン：酢酸エチル（１：１、３×４０mL）に分液した。合わせた有機層を、新鮮な水、次に食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で保存した。抽出物の容量を減少させて残渣にし、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的のアミド（（１２）、２３５mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４１８）は、候補構造に一致する分光学的性質を示した。
【０１０９】
【化７】
【０１１０】
実施例３にしたがい、１−エチニルシクロヘキシルアミンを２−フルオロ−β−フェネチルアミンで置き換えて、アミド（１３）（１５５mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４３４）を調製した。
【０１１１】
製剤
種々の経路による送達のための医薬品製剤は、下記の表に示されるように処方する。表中に使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
成分を混合して、カプセル（それぞれ約１００mgを収容できる）に入れる；１個のカプセルが、ほぼ総１日用量となるだろう。
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次にこの製剤を乾燥させて、適切な打錠機により錠剤（それぞれ約２０mgの活性化合物を含有する）にする。
【０１１６】
【表４】
【０１１７】
成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤を生成する。
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に充分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えることにより、溶液を等張性にする。溶液は、残りの注射用水で重量を調整し、０．２ミクロンの膜フィルターで濾過して、無菌条件下で包装する。
【０１２０】
【表６】
【０１２１】
成分を一緒に溶融して、蒸気浴で混合し、そして総重量２．５ｇを収容できる鋳型に注ぎ入れる。
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に約６０℃の充分量の水を激しく撹拌しながら加えることにより成分を乳化し、次いで水を約１００ｇまで充分な量加える。
【０１２４】
鼻腔用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する幾つかの水性懸濁液を、鼻腔用スプレー製剤として調製する。本製剤は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖などのような不活性成分を含有する。塩酸を加えることによりｐＨを調整してもよい。この鼻腔用スプレー製剤は、典型的には一回の作動で約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０１２５】
実施例４
ニコチン性α７調節アッセイ
細胞培養
細胞培養増殖培地：Ｆ１０培地（Invitrogen）、２．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology）、１５％熱不活化ドナー・ウマ血清（Invitrogen）、２５０μg/mlヒグロマイシンＢ（Invitrogen）；及び１００nMメチルリカコナイト（Methyllicaconite）（MLA、Sigma）を、Ｈ２Ｏ中で５μMに調製したストック溶液を５０倍希釈して、それぞれ新しい培養液に加える。
【０１２６】
ヒトニコチン性α７ＷＴ受容体（ＲＰＡクローン＃３４．７）を安定に発現するＧＨ４Ｃ１細胞（ラット下垂体由来細胞株）は、細胞培養増殖培地（上記）中で３７℃で、４％ ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で培養する。新鮮細胞ストック培養は、１個のＴ２２５フラスコ当たり０．１〜０．２×１０６個/mlの細胞、５０ml培地で開始して、２又は３日間増殖させてから、ＦＬＩＰＲアッセイに使用する。ストックフラスコ開始の２日後に採取した細胞は、典型的には約２５×１０６個／Ｔ２２５フラスコに上り、そしてストックフラスコ開始の３日後には、典型的には約４０×１０６個／Ｔ２２５フラスコに増える。
【０１２７】
アッセイの１日前に、１００nMの新鮮なＭＬＡを補足した新鮮な細胞培養増殖培地に細胞を入れる。培地交換を行うために、培養液の浮遊細胞を取り出し、多数の細胞が表面に付着しているうちに、４５mlの新鮮な細胞培養増殖培地（１００nMの新鮮なＭＬＡを含有する）を直ちにストックフラスコに加える。次に浮遊細胞を遠心分離により集め、５mlの新鮮な細胞培養増殖培地に再懸濁して、元々の培養フラスコに戻す。
【０１２８】
緩衝液
アッセイに使用する緩衝液は、ＨＢＳＳ ＦＬＩＰＲ緩衝液（Invitrogen）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma）、１０mMヘペス（Invitrogen）、２．５mMプロベネシド（Sigma）、及び０．１％ ＢＳＡ（Sigma）である。
【０１２９】
ＦＬＩＰＲアッセイ
α７ｎＡＣｈＲアッセイは、ニコチン性受容体チャネルを直接活性化するか、かつ／又は本来のアゴニストのアセチルコリン（ＡＣｈ、Sigma）による活性化を調節する試験化合物の作用を測定するように設計された、細胞に基づく機能の読み出し情報である。
【０１３０】
アッセイの１日目に、付着した細胞を１×濃度のVersene（Gibco、カタログ番号15040）を使用して引き上げ、浮遊細胞と合わせて、遠心分離（５分、１６２×ｇ）により集める。この細胞ペレットを０．５×１０６個/mlでＦＬＩＰＲ緩衝液に再懸濁し、ポリ−ｄ−リシンを被覆した９６ウェルの黒／透明プレート（Becton Dickinson）の試料ウェルに、１ウェル当たり０．５×１０５個の細胞で分注する。次に試料ウェルに、ＦＬＩＰＲ緩衝液中のＦＬＵＯ−３ＡＭ色素（TefLabs、１０％ Pluronic酸を含有する無水ＤＭＳＯ中２．５mMで調製したストック溶液）を、１μMの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）で補足する。４％ ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃で１時間、プレートをインキュベートすることにより、細胞の色素負荷が起こる。細胞外の色素を除去するために、ＦＬＩＰＲプレートをBiotek EL405プレートウォッシャーを使用して洗浄して、１試料ウェル当たり残存容量０．１mlのＦＬＩＰＲ緩衝液を残す。
【０１３１】
α７ニコチン性受容体チャネルの活性化に及ぼす試験化合物の作用のアッセイは、２種の追加の実験計画及びＦＬＩＰＲ（商標）（Molecular Devices）を使用して、ＦＬＵＯ−３蛍光の上昇により報告される、細胞質［Ｃａ２＋］上昇の測定によって行う。３０秒間のベースラインの記録後、試験化合物をオンラインで加え（後述の希釈スキーム）、細胞応答を更に５分間記録する。２回目のＡＣｈ（３０μM、ＦＡＣ）添加後、更に４分間プレートを読みとる。
【０１３２】
試験化合物の調製
複数濃度の試験化合物を、それぞれ９６ウェルアッセイプレートで並行して調べる。試験化合物の最高ＦＡＣを１００μM（１．００Ｅ−４ Ｍ）にするために、１０mM試験化合物ストック溶液（１００％ ＤＭＳＯ）２４μlを、５７６μlのＦＬＩＰＲ緩衝液に直接加える（即ち、最高［試験化合物］濃度＝０．４mM＝４倍ＦＡＣ）。０．４mMの試験化合物試料から開始して、試験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液で連続希釈（Biomek2000を使用）することにより、以下の試験化合物ＦＡＣを得る：ビヒクル、１．００Ｅ−４ Ｍ、３．１６Ｅ−５、１．００Ｅ−５ Ｍ、３．１６Ｅ−６、１．００Ｅ−６ Ｍ、３．１６Ｅ−７、１．００Ｅ−７ Ｍ。ＤＭＳＯの最大ＦＡＣ＝試験化合物の最高ＦＡＣの１００μMに曝露した試料ウェル中１％。陰性対照は、ビヒクル添加と、これに続くＡＣｈ添加により作成した。陽性対照は、１μM PNU-120596添加と、これに続くＡＣｈ添加により作成した。
【０１３３】
化合物の活性
α７ｎＡＣｈＲのＩＣ５０／ＥＣ５０値、内因性アゴニスト活性、及び正のアロステリック調節を、ACTIVITYBASE（商標）データ解析ソフトウェアを使用して測定した。用量反応データについては、曲線の近似中点（変曲点）又は曲線が活性閾値と交差する点（典型的には対照の５０％）のいずれかを使用してＩＣ５０／ＥＣ５０を求めることができる。
【０１３４】
上記アッセイを使用して、本発明の化合物が、α７ｎＡＣｈＲの正のアロステリックモジュレーターであることを確定した。例えば、化合物４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−エチニル−シクロヘキシル）−アミドは、ＥＣ５０が２２０nMであり、そして正のアロステリック調節が２５５％を示した。以下のデータが得られた：
【０１３５】
【０１３６】
実施例５
ホルマリン疼痛アッセイ
オスのSprague Dawleyラット（１８０〜２２０ｇ）を、個別のプレキシガラスのシリンダーに入れ、試験環境に３０分間馴化させる。ビヒクル、薬剤、又は陽性対照（モルヒネ２mg/kg）を、５ml/kgで皮下投与する。投与の１５分後、右の後肢の足底面に、２６ゲージ針を使用してホルマリン（５０μl中５％）を注射する。直ちにラットを観察チャンバーに戻す。チャンバーの周りに置いた鏡により、ホルマリン注射した足が妨害されずに観察できる。各ラットの侵害防御的行動の持続時間は、自動の行動タイマーを使用して、盲検観察者が記録する。後肢の嘗め、及び震え／足上げを５分のビン幅で別々に記録し、合計６０分間とする。０〜５分の時間に嘗め又は震えに費やした時間（秒）の合計は、初期相と見なし、一方で後期相は、１５〜４０分の間に嘗め又は震えに費やした時間（秒）の合計をとる。血漿試料を採取する。
【０１３７】
実施例６
認知の増強
本発明の化合物の認知増強性は、動物認知モデル（新規な対象認知タスクモデル）で見ることができる。４ヶ月齢のオスのWistarラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物を毎日調製して、生理食塩水に溶解し、そして３用量で試験した。投与は常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内投与した（注射容量１ml/kg）。化合物注射の３０分後に、スコポラミン臭化水素酸塩を注射した。２４匹のラットの２つの同等の試験群を作成して、２つの実験により試験した。用量の試験順序はランダムに決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して行った。全てのラットを各用量条件で一度試験した。対象認知試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されるように行った。
【０１３８】
本発明は、その具体例を参照して説明したが、当業者であれば、本発明の本質及び範囲を逸することなく、種々の変更を加えることができ、均等物に代替できることは、当然のことながら理解されるべきである。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造法の工程を、本発明の本質及び範囲に適合させるために、多くの修飾を加えることができる。このような全ての修飾は、本明細書に添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、及び特にα７ｎＡＣｈＲサブタイプに対する正のアロステリックモジュレーター、並びにこのような化合物の製造方法及び使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド依存性イオンチャネルファミリーのメンバーである。活性化されると、ニコチン性イオンチャネルを通るイオンのコンダクタンスが上昇する。ニコチン性α７受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、カルシウムカチオンに対して極めて透過性であるホモ五量体チャネルをインビトロで形成する。各α７ｎＡＣｈＲは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、及びＭ４として知られている４個の膜貫通ドメインを有する。Ｍ２ドメインは、チャネルを裏打ちする壁を形成することが示唆されている。配列アラインメントにより、α７ｎＡＣｈＲが進化中に高度に保存されていることが分かる。チャネルを裏打ちするＭ２ドメインは、ニワトリからヒトまでタンパク質配列が同一である。α７ｎＡＣｈＲは、Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849; Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505; Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308;及びGopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246に報告されている。
【０００３】
α７ｎＡＣｈＲチャネルは、脳の様々な領域で発現されており、中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの重要な生物学的過程（学習、記憶及び注意を包含する）に関与すると考えられている（Levin et al., Psychopharmacology (1998), 138, 217-230）。α７ｎＡＣｈＲは、シナプス前終末とシナプス後終末の両方に局在化しており、シナプス伝達の調節に関与することが示唆されている。α７ｎＡＣｈＲのアゴニストは、アルツハイマー病及び注意欠陥障害の注意及び認知を改善することが証明されている（Wilens et al., Am. J. Psychiatry (1999), 156(12), 1931-1937）。
【０００４】
ニコチンの鎮痛作用は昔から知られている。α７ｎＡＣｈＲ受容体のアゴニストは、インターロイキン類（ＩＬ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、及び高移動度グループボックス（ＨＭＧＢ−１）を包含する、炎症促進性サイトカイン類の産生を調節し、そしてＣＮＳでの炎症性シグナル伝達を阻害することが証明されている（de Jonge et al., Br. J. Pharmacol. (2007), 1-15）。α７ｎＡＣｈＲ受容体は、ＣＮＳの痛覚伝達の調節においてある役割を果たし、そしてα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、急性疼痛モデルにおいて抗侵害受容作用を示している（Damaj et al., Neuropharmacol. (2000) 39, 2785-2791）。
【０００５】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、α７ｎＡＣｈＲの内因性アゴニストであるため、ＡＣｈと同じ部位で作用するアゴニストは、脱感作及び競合的遮断プロセスにより受容体活性を刺激及び場合により遮断することができ（Forman et al., Biophysical J. (1988), 54(1), 149-158））、そして長期の受容体不活化を引き起こしうる（Buisson et al., J. Neurosci. (2001), 21(6), 1819-1829）。脱感作は、アゴニスト適用中にイオンチャネルが活性化されたままの期間を制限する。よって、このようなアゴニストにより提供されるα７ｎＡＣｈＲ活性の増強はまた、ＡＣｈとの競合も増大させるであろうし、したがって、薬剤としてのアゴニストの有用性を制限する。
【０００６】
ニコチン性α７受容体チャネルの正のアロステリックモジュレーターは、ＡＣｈや他のニコチン性α７受容体アゴニストの活性を増強する。中枢神経系に充分なＡＣｈが存在するときは、正のアロステリックモジュレーターは、α７ｎＡＣｈＲを活性化する。よってα７ｎＡＣｈＲの正のアロステリックモジュレーターは、ＣＮＳ、疼痛及び炎症性疾患又は症状の治療に有用であり、認知、学習、気分、感情及び注意のようなＣＮＳ機能を制御するのに、そして疼痛や炎症症状に伴う炎症促進性サイトカインの産生を制御するのに有用である。したがってニコチン性α７受容体チャネルの新しい正のアロステリックモジュレーターに対するニーズは存在している。
【０００７】
発明の要約
本出願は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
［式中、
Ｑ１は、［ＣＨ２］ｑであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｑ２は、［ＣＨ２］ｒであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｒ１’又はＲ１”であり；
Ｒ１’は、場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１”は、場合によりアルキニルで置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ２’又はＲ２”であり；
Ｒ２’は、場合により低級アルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ２”は、シクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物を提供する。
【０００９】
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１はＲ１”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はメチレンであり、そしてＲ１はＲ１”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１”はシクロプロピルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１”はシクロプロピルであり、そしてＱ１はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はフェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はフェニルであり、そしてＱ２はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２は４−メトキシ−フェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１はシクロペンチルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０であり、そしてＲ１はシクロペンチルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はエチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はフェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はフェニルであり、そしてＱ２はエチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは２である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はエチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１はＲ１’である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はエチレンであり、そしてＲ１はＲ１’である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１’は２−フルオロ−フェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ１はエチレンであり、そしてＲ１’は２−フルオロ−フェニルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はＲ２’である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、そしてＲ２はＲ２’である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はＲ２”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、そしてＲ２はＲ２”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは１である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ３はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは１であり、そしてＲ３はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは２である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はＲ２”であり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はＲ２”であり、Ｑ２はメチレンであり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１はＲ１”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０であり、そしてＲ１はＲ１”である。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ１”は１−エチニル−シクロヘキシルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、ｑは０であり、そしてＲ１”は１−エチニル−シクロヘキシルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、そしてＲ２はシクロプロピルである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｒ２はシクロプロピルであり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
式（Ｉ）の１つの実施態様において、Ｑ２はメチレンであり、Ｒ２はシクロプロピルであり、ｎは２であり、そして各Ｒ３は、独立にメチル又はメトキシである。
【００１０】
本出願はまた、
４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルアミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−エチニル−シクロヘキシル）−アミド；及び
４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
よりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１１】
本出願はまた、必要とする被験体における認知を増強する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
本出願はまた、前記被験体がアルツハイマー病を有する、上記方法を提供する。
【００１３】
本出願はまた、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤、又は賦形剤との混合物として含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本出願は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
［式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びｎは、本明細書中と同義である］で示される化合物を提供する。また、医薬組成物、本化合物の使用方法、及び製造方法が提供される。
【００１６】
定義
特に断りない限り、本出願（明細書及び特許請求の範囲を包含する）において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈に特に明記しない限り、複数形も包含することに留意しなければならない。
【００１７】
「アゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物のことをいう。
【００１８】
「アルキル」は、専ら炭素及び水素原子からなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを包含する。「分岐アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００１９】
「アルキレン」又は「アルキレニル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素ラジカル、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２０】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキル残基である）の残基を意味する。アルコキシ残基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含する。「低級アルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義の低級アルキル残基である）の残基を意味する。低級アルコキシ残基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを包含する。
【００２１】
「アルキニル」は、単独又は他の基との組合せで、三重結合及び最大１２個、好ましくは最大６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の炭化水素残基、例えば、エチニル又は２−プロピニルなどを表す。
【００２２】
「アミノ」は、式：−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に水素又は本明細書中と同義のアルキルである）の残基である。
【００２３】
「アンタゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の作用を低下させるか又は妨害する化合物のことをいう。
【００２４】
「アリール」は、単環式、二環式、三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素残基を意味する。アリール基は、場合により本明細書に定義されるように置換することができる。アリール残基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらの部分水素化誘導体を包含する）を包含し、そしてこれらのそれぞれは、場合により置換されている。好ましいアリールは、場合により置換されたフェニル及び場合により置換されたナフチルを包含する。好ましいアリールは、場合により置換されたフェニルである。
【００２５】
互換的に使用することができる「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、ラジカル：−ＲａＲｂ（ここで、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂはアリール基（本明細書中と同義）である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルフェニルなどのようなフェニルアルキル類は、アリールアルキルの例である。
【００２６】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる一価の飽和炭素環残基を意味する。シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換することができるが、ここで各置換基は、特に明記しない限り、独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル残基の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和誘導体を包含する）を包含する。
【００２７】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’はアルキレンであり、そしてＲ”はシクロアルキル（本明細書中と同義）である）の残基を意味する。
【００２８】
「ヘテロアルキル」は、分岐のＣ４−Ｃ７−アルキルを包含する、本明細書中と同義のアルキルラジカルであって、１、２、又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されているラジカルを意味する（このヘテロアルキルラジカルの結合点は炭素原子を介するという了解の下で）が、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが、１又は２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを包含する。
【００２９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式、二環式、又は三環式ラジカルを意味する（このヘテロアリールラジカルの結合点は芳香環上にあるという了解の下で）。このヘテロアリール環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール残基の例は、特に限定されないが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（これらの部分水素化誘導体を包含する）を包含し、そしてそのそれぞれは場合により置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル及びピラゾリルを包含し、そしてそのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００３０】
互換的に使用することができる「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」は、−ＲａＲｂラジカル（ここで、Ｒａはアルキレン基であり、そしてＲｂはヘテロアリール基（本明細書中と同義）である）を意味する。
【００３１】
互換的に使用することができる「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。
【００３２】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じか又は異なるハロゲンで置換されている、本明細書中と同義のアルキルを意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを包含する。
【００３３】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を含む、１〜３個の環からなる一価の飽和残基を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル残基の例は、特に限定されないが、場合により置換されたピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル（thiadiazolylidinyl）、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（benzoazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。
【００３４】
「場合により置換された」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドリル、例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イル及びインドール−３−イル、２，３−ジヒドロインドリル、例えば、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イル及び２，３−ジヒドロインドール−３−イル、インダゾリル、例えば、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イル及びインダゾール−３−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−１−イル及びベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾフラニル、例えば、ベンゾフラン−２−イル及びベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェニル、例えば、ベンゾチオフェン−２−イル及びベンゾチオフェン−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルを包含する）又は「ヘテロシクリル」と共に使用されるとき、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されたチエニル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ；−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ；又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇ［ここで、ｑは、０又は１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり、そして各Ｒｉは、独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシである］から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で場合により置換されたアリール、フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロシクリル」の幾つかの好ましいオプションの置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、及びアルキルスルホニルを包含する。更に好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、アミノスルホニル及びメタンスルホニルである。
【００３５】
「脱離基」は、有機合成化学で通常それに関連付けられる意味を持つ基（即ち、置換反応条件下で置き換えることのできる原子又は基）を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなど）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを包含する。
【００３６】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用は、特に限定されないが、本明細書に定義される、アゴニスト、アンタゴニストなどを包含する。
【００３７】
「オプションの」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が必ずしも起こらないこと、並びにその記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を包含することを意味する。
【００３８】
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、症状、症候、障害又は適応症を意味する。
【００３９】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、この溶媒が、これらと共に記載される反応の条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含する。特に断りない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００４０】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で非毒性であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、そして獣医学的使用並びにヒトでの薬学的使用に許容しうるものを包含する。
【００４１】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるように、薬学的に許容しうる塩であって、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には以下がある：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるとき；又は有機若しくは無機塩基と配位するときのいずれかに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを包含する。好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容しうる塩への全ての言及は、本明細書に定義されるように、同じ酸付加塩の溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を包含することは理解されるべきである。
【００４２】
「保護基（protective group）」又は「保護する基（protecting group）」は、合成化学で通常それに関連付けられている意味において、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に行うことができるように、多官能化合物中の１個の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応物中に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に頼っている。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、そして合成法における不適切な反応に対して窒素原子を保護することを目的とする有機基のことをいう。窒素保護基の例は、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを包含する。当業者であれば、脱離が容易で、続く反応に耐えられる基の選択方法を知っているであろう。
【００４３】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形を意味する。一部の化合物は、固体結晶状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有するため、溶媒和物を形成する。溶媒が水ならば、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と１個の物質との組合せ（ここで、水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持する）により形成されるが、このような組合せは１種以上の水和物を形成することができる。
【００４４】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳動物綱の任意のメンバーであり、特に限定されないが、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び他の類人猿並びにサル種；農場動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；家畜動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；実験動物（ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を包含する）などを包含する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類などを包含する。「被験体」という用語は、特定の年齢又は性を意味するものではない。
【００４５】
本明細書において使用されるとき、「疼痛」及び疼痛症状（状態）は、多種多様な原因のいずれかが関連する疼痛［特に限定されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染又は細菌感染、外傷後損傷（骨折及びスポーツ傷害を包含する）、及び機能的腸疾患（過敏性腸症候群など）に伴う疼痛を包含する］を意味する。
【００４６】
「炎症」は、細胞学的反応、化学反応又は他の原因により生じる組織の傷害又は破壊を特徴とする任意の病理過程を意味する。炎症は、疼痛、発熱、発赤、腫脹、及び機能喪失の兆候により現れる。炎症適応症は、特に限定されないが、細菌感染、真菌感染又はウイルス感染、慢性関節リウマチ、変形性関節症、手術、膀胱感染又は特発性膀胱炎、過度の使用、高齢、又は栄養不足、前立腺炎及び結膜炎を包含する。
【００４７】
「認知」は、知識を獲得及び保持することに関連する任意の精神過程を意味する。「認知障害」は、思考、推理、判断及び記憶に関連する精神過程に対する任意の撹乱を意味する。認知障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、摂食障害（食欲不振、大食症、及び肥満など）、パニック発作、静座不能、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用（コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類など）からの離脱、統合失調症、更には脊椎外傷及び／又は頭部損傷（水頭症など）に関連する障害に起因するか、さもなければ関連している。
【００４８】
「治療有効量」は、病状を治療するために被験体に投与される時、そのような病状の治療を行うのに充分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、その化合物、治療される病状、治療される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び方法、担当医師又は獣医師の判断、並びに他の要因に応じて変化するであろう。
【００４９】
ある可変物について言及するとき、「上記に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、その可変物の広い定義、更にはもしあれば、好ましい、更に好ましい、及び最も好ましい定義を参照により取り込む。
【００５０】
病状を「治療すること」又はその「治療」は以下：
（ｉ）病状を予防すること、即ち、その病状に曝露されているか又は罹りやすい素因を有するかもしれないが、その病状にまだ罹患していないか又は病状の症状を示していない被験体において、その病状の臨床症状が現れないようにすること、
（ii）病状を抑制すること、即ち、病状又は臨床症状の発現を止めること、あるいは
（iii）病状を緩和すること、即ち、病状又はその臨床症状の一時的又は永続的退縮を引き起こすこと
を包含する。
【００５１】
化学反応について言及するとき、「処理すること」、「接触させること」、及び「反応させること」という用語は、指示の及び／又は目的の生成物を製造するために、適切な条件下で２種以上の試薬を足し合わせること又は混合することを意味する。当然のことながら、指示の及び／又は目的の生成物を製造する反応は、必ずしも最初に加えた２種の試薬の組合せから直接生じるものでなくともよい、即ち、混合物として製造される１種以上の中間体が存在してもよく、そしてこれが最終的に指示の及び／又は目的の生成物の生成に至る。
【００５２】
命名法及び構造
一般に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM（登録商標）v.4.0に基づく。本明細書に示す化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。本明細書の構造中の炭素原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子上に出現する空結合価は、水素原子の存在を示す。
【００５３】
化学構造中にキラル炭素が存在する場合は常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、その構造に包含されるものとする。
【００５４】
本明細書に特定される全ての特許及び刊行物は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本発明の方法による代表的化合物を表１に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
合成法
本発明の化合物は、以下に示され説明される合成反応スキームの例に描かれている種々の方法により製造することができる。
【００５８】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に供給業者（Aldrich Chemical Co.など）から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような文献に記載される方法にしたがって当業者には既知の方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成できる幾つかの方法を例示するだけであり、本出願に含まれる開示を参照した当業者は、これらの合成反応スキームに種々の修飾を加えることができ、かつこのような修飾が示唆されるであろう。
【００５９】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば常法（特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを包含する）を用いて、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを包含する通常の手段を使用して性状解析することができる。
【００６０】
特に断りない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧下で、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ便利には大体室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００６１】
有用性
本発明の化合物は、ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈＲ）受容体に関連する疾患又は症状［精神病、神経変性疾患、及び認知障害（コリン作動系の機能不全を伴う）を包含する］の治療、並びに記憶及び／又は認知障害の症状［例えば、統合失調症、不安、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、認知障害（アルツハイマー病、レビー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動障害など）］の治療、更には他の用途［ニコチン嗜癖の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療（即ち、鎮痛剤用途）、神経保護の提供、及び時差ボケの治療など］に有効である。本発明の化合物は、アルツハイマー病の患者、及び統合失調症、不安、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥又は注意欠陥多動障害に伴う認知障害又は認知疾患を有する患者の認知力を増強するのに有用である。
【００６２】
即ち、本発明は、精神病、コリン作動系の機能不全を伴う神経変性疾患、並びに記憶及び／又は認知障害の症状［例えば、統合失調症、不安、躁病、鬱病、躁鬱病［精神病の例］、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病［神経変性疾患の例］、及び／又は認知障害（アルツハイマー病、レビー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動障害など）を包含する］を患う患者又は被験体、特に哺乳動物、そして特にヒトを治療する方法であって、その患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
神経変性疾患は、特に限定されないが、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レビー小体病、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン症候群）、多系統変性症（シャイ・ドレーガー症候群）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症を包含する）、退行性運動失調、大脳皮質基底核変性症、グアム島のＡＬＳ−パーキンソン病−認知症複合疾患、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン病、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド・ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・トゥーレット病、球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ・ホフマン病、クーゲルベルグ・ヴェランダー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、家族性痙性疾患、ヴォールファルト・クーゲルベルグ・ヴェランダー病、けいれん性の不全対麻痺、進行性多巣性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、クールー及び致死性家族性不眠症など）、並びに以下に起因する神経変性疾患［塞栓及び血栓性閉塞を包含する脳虚血又は梗塞、更には任意の型の頭蓋内出血（特に限定されないが、硬膜外、硬膜下、くも膜下及び脳内を包含する）、並びに頭蓋内及び脊椎内病変（特に限定されないが、挫傷、貫通、せん断、圧迫及び裂傷を包含する）］を包含する。
【００６４】
更に、本発明の化合物は、加齢による認知症、並びに記憶喪失（加齢による記憶喪失を包含する）を伴う他の認知症及び症状、老衰、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌又は代謝起源の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷の認知症、拳闘家認知症並びに前頭葉認知症を治療するのに使用することができる。よって本発明は、加齢による認知症、並びに記憶喪失を伴う他の認知症及び症状を治療する方法、更にはアルツハイマー病患者の認知記憶を増強する方法であって、その患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明は、例えば、アルツハイマー病、加齢による軽度認知機能障害、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症及び他の神経症状、更にはＨＩＶ及び心血管疾患に起因する記憶障害に罹っている被験体を処置する方法であって、その患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６６】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びそこから誘導されるＡβペプチド（例えば、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２、及び他の断片）は、アルツハイマー病の病理に関与することが知られている。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性に関与するだけでなく、コリン作動性伝達物質機能を阻害することも知られている。更に、Ａβペプチドがα７ｎＡＣｈ受容体に結合することが突き止められている。よってＡβペプチドのα７ｎＡＣｈＲへの結合を遮断する物質は、神経変性疾患を治療するのに有用である。また、α７ｎＡＣｈ受容体の刺激は、Ａβペプチドに伴う細胞毒性に対してニューロンを保護することができる。よって本発明は、アルツハイマー病患者の認知症を治療及び／又は予防する方法であって、アミロイドβペプチド（好ましくは、Ａβ１−４２）とｎＡＣｈ受容体、好ましくはα７ｎＡＣｈ受容体、最も好ましくはヒトα７ｎＡＣｈ受容体との結合を阻害するために、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与することを含む方法（更には、特に限定されないが、認知欠損及び言語障害、失行症、鬱病、妄想並びに他の神経精神症状及び兆候、並びに運動及び歩行異常を包含する、アルツハイマー病の他の臨床症状を治療及び／又は予防する方法）を提供する。
【００６７】
本発明はまた、他のアミロイドーシス疾患、例えば、遺伝性脳血管症、非神経障害性遺伝性アミロイドーシス、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連アミロイドーシス、慢性血液透析関節症、並びにフィンランド型及びアイオワ型アミロイドーシスを治療する方法を提供する。
【００６８】
ニコチン性受容体は、アルコール摂取に対する体の応答においてある役割を果たすことに関係があるとされており、そして本発明の化合物は、アルコール離脱の治療及び抗中毒治療において有用である。
【００６９】
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストはまた、脳卒中及び虚血に伴う損傷、並びにグルタミン酸誘導興奮毒性に対する神経保護のために使用することができ、よって本発明は、脳卒中及び虚血に伴う損傷、並びにグルタミン酸誘導興奮毒性に対する神経保護を提供するための患者の処置方法であって、有効量の本発明の化合物をその患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストはまた、ニコチン嗜癖の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療、並びに時差ボケ、肥満、糖尿病、及び炎症の治療に使用することができ、よって本発明は、ニコチン嗜癖、疼痛、時差ボケ、肥満、糖尿病、及び／又は炎症に罹っている患者を処置する方法、あるいは患者の禁煙を誘導する方法であって、有効量の本発明の化合物をその患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
炎症反射は、炎症シグナルに対する自律神経系の反応である。炎症刺激を感知すると、自律神経系は、アセチルコリンを放出し、マクロファージ上のニコチン性α７受容体を活性化することにより、迷走神経を介して反応する。次にこれらのマクロファージはサイトカインを放出する。この経路の機能不全は、ヒトの炎症性疾患（慢性関節リウマチ、糖尿病及び敗血症を包含する）に関係付けられている。マクロファージはニコチン性α７受容体を発現するが、この受容体は、恐らくコリン作動性抗炎症反応を仲介する。したがって、本発明の化合物は、炎症性疾患又は障害（特に限定されないが、慢性関節リウマチ、糖尿病又は敗血症など）に罹っている患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）を処置するのに有用である。
【００７２】
本発明の化合物は、多種多様な原因による疼痛［特に限定されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌疼痛、ウイルス感染、寄生虫感染又は細菌感染、外傷後損傷（骨折及びスポーツ傷害を包含する）、及び機能的腸疾患（過敏性腸症候群など）に伴う疼痛を包含する］を伴う疾患及び症状の治療において鎮痛剤としての有用性が期待される。
【００７３】
更に、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを包含する呼吸器疾患を治療するのに有用である。
【００７４】
更には、α７ｎＡＣｈ受容体への親和性により、式（Ｉ）の化合物の標識誘導体（例えば、Ｃ１１又はＦ１８標識誘導体）は、例えば、脳内の受容体の神経イメージングに使用することができる。即ち、このような標識試薬を使用して、例えば、ＰＥＴイメージングを使用して、受容体の生体内イメージングを行うことができる。
【００７５】
本発明はまた、軽度認知障害（ＭＣＩ）、血管性認知症（ＶａＤ）、加齢に伴う認知低下（ＡＡＣＤ）、開胸手術、心停止、及び/又は全身麻酔に伴う健忘、麻酔薬の早期曝露による記憶欠損、睡眠不足誘導性認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳ関連認知症、てんかん関連認知障害、ダウン症候群、アルコール依存症関連認知症、薬物／物質誘導性記憶障害、拳闘家認知症（ボクサー症候群）に罹っている患者、及び動物の認知症（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量をその患者に投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
本発明は更に、治療活性物質として使用するための、特にニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための化合物に関する。
【００７７】
本発明はまた、ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、特に認知増強用医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。
【００７８】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩又は溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体と共に、そして場合により他の治療成分及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【００７９】
一般に本発明の化合物は、同様の有用性を示す薬剤の任意の認められた投与様式により、治療有効量が投与されよう。適切な用量範囲は、治療される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の効力、投与経路及び投与方法、投与の対象となる適応症、並びに担当医の優先傾向及び経験に応じて、典型的には１〜５００mg/日、好ましくは１〜１００mg/日、そして最も好ましくは１〜３０mg/日である。このような疾患を治療する分野の当業者であれば、過度の実験をすることなく、かつ個人的知識及び本出願の開示を頼みに、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突き止めることができよう。
【００８０】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適した製剤、あるいは吸入又は吹送による投与に適した剤形を包含する医薬製剤として投与することができる。好ましい投与法は、一般に、疾患の程度に応じて調整できる便利な１日の用法用量を用いる経口法である。
【００８１】
本発明の化合物は、１種以上の通常の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位投与剤形は、通常の比率の通常成分からなり、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まず、そしてこの単位投与剤形は、使用すべき所望の１日用量範囲に相応の適切な有効量の活性成分を含有することができる。この医薬組成物は、経口使用には、固体（錠剤又は充填カプセル剤など）として、半固体として、粉剤として、持続放出製剤として、若しくは液体（液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は充填カプセル剤）として；又は直腸内若しくは膣内投与には坐剤の形で；又は非経口使用には無菌注射液の形で使用することができる。したがって１錠当たり約１ミリグラムの活性成分、又はより広くは約０．０１〜約１００ミリグラムを含有する製剤が、適切な代表的単位投与剤形である。
【００８２】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に製剤化することができる。この医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用する１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合して、所望の形状及びサイズに打錠する。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。「医薬品製剤（preparation）」という用語は、活性化合物と担体としての封入材との製剤を包含するものであり、こうして担体を含むか又は含まない活性成分が、担体により囲まれたカプセル剤を与えるが、このカプセル剤は医薬品製剤に関係している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適していよう。
【００８３】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤、又は使用の直前に液体製剤に変換することを意図する固体製剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、プロピレングリコール水溶液として調製してもよく、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムなどを含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性物質（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤など）と共に水に分散させることにより調製できる。固体製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分以外に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【００８４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注入又は持続点滴による）用に処方してもよく、そして単位投与剤形として、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量輸液、又は保存料を添加した多回投与容器で提供してもよい。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形状をとってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは活性成分は、無菌固体の無菌的単離によるか、又は適切なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）で使用前に復元するための、溶液から凍結乾燥により得られる粉末形状であってもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮に局所投与するために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤（通常、ショ糖及びアラビアゴム若しくはトラガントゴム）中に活性剤を含むトローチ剤；不活性基剤（ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムなど）中に活性成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液を包含する。
【００８６】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために処方することができる。低融点ロウ（脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂など）を先ず溶融して、活性成分を、例えば、撹拌により均一に分散させる。次に溶融した均一混合物を、便利なサイズの鋳型に流し込み、冷却させて、凝固させる。
【００８７】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分以外に、当該分野で適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡状剤又は噴霧剤。
【００８８】
対象の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤は、通常の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。本製剤は、単回投与又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を包含する、エアゾール投与用に処方することができる。化合物は一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒度を有する。このような粒度は、当該分野で知られている手段、例えば、微粉化により得られよう。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体のような適切な噴射剤による加圧パックとして提供される。エアゾール剤は、便利にはまた、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬剤の用量は、計量バルブにより調節することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、適切な粉末基剤（乳糖、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）中の化合物の粉末混合物の剤形で提供してもよい。粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、そこから粉末を吸入器を用いて投与できる、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックに入れた単位投与剤形として提供することができる。
【００９０】
所望であれば製剤は、活性成分の持続放出又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達器具として処方することができる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要なとき、及び用法用量の患者コンプライアンスが決定的に重要であるときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。持続放出送達システムは、手術又は注射により皮下層に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜（例えば、シリコーンゴム）、又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に化合物を封入する。
【００９１】
本医薬品製剤は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形では、本医薬品は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、パッケージが離散量の医薬品を含有する包装医薬品（パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤）であってもよい。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であっても、あるいは包装した形の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
【００９２】
他の適切な薬剤担体及びこれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、後述される。
【００９３】
実施例
以下の調製法及び実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解し、かつ実施できるようにするために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を単に例示し代表するものと考えるべきである。以下の略語が実施例において使用されうる。
【００９４】
略語
ＣＤＩ １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｔＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
ｇｃ ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢｔ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ 高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
【００９５】
概括すると、本新規アミドの調製は、４つの合成工程で完了した。これらは、スキーム１、２、及び３に取り上げる。５−ヨードサリチル酸メチル（（２）、TCI）を、カルビノールの存在下でミツノブ条件（トルエン中のトリフェニルホスフィン−アゾジカルボン酸ジイソプロピル）に付した。次にペンダントエーテルを有するヨウ化アリールを、パラジウム触媒作用下でビフェニルに変換した。親ビフェニル酸は、パラジウム触媒反応条件から少量生じたが、また標準的けん化条件下でも生成した。アミドは、所望の相手のアミンの存在下で、２種の異なる試薬：［カルボニルジイミダゾール又はアザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム塩（それぞれ、実施例２又は３）］を使用して調製した。
【００９６】
【化３】
【００９７】
実施例１
５−ヨードサリチル酸メチル（TCI、４．９ｇ、１７．５mmol）、シクロプロパンカルビノール（Aldrich、１．１５ｇ、１６mmol）及びトリフェニルホスフィン（Aldrich、５．４５ｇ、２１mmol）を無水トルエン（５０mL）に溶解して、０℃に冷却した。この溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（Aldrich、４．１mL、２１mmolを２０mLのトルエンに溶解）を、１５分以上かけて滴下して加えた。周囲温度で３日間撹拌後、この混合物をヘキサンで希釈して、シリカパッドに直接のせた。所望のエーテル（（３）、４．６３ｇ、油状物）が、ヘキサン中酢酸エチル５〜２０％勾配で溶出して、目的物質に一致する分光学的性質を示した。
【００９８】
エーテル（３）（３．０ｇ、９．０mmol）、４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸（Combi-Blocks、１．６５ｇ、９．９mmol）、炭酸セシウム（Aldrich、７．３ｇ、２２．５mmol）、エタノール（５mL）、水（２５mL）及びトルエン（７０mL）を、加熱しながら窒素で真空パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Strem、１．０４ｇ、０．９mmol）を加えて、この混合物を１６時間激しく撹拌しながら加熱還流した。周囲温度まで冷却後、相を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で保存した。揮発物の除去後、目的のビフェニル（（５）、２．２３ｇ、油状物）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液５〜６０％酢酸エチル−ヘキサン）により単離したが、これは、候補構造に一致する分光学的性質を示した。
【００９９】
実施例１にしたがい（工程１でシクロプロパンカルビノールの代わりにベンジルアルコールを使用し、次に工程２で４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシフェニルボロン酸を使用して）、次に実施例２のけん化により；４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（（９）、８２０mg、１．７７mmol）を調製した。
【０１００】
【化４】
【０１０１】
酸（９）（２５５mg、０．５５mmol）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（５mL）に溶解して、カルボニルジイミダゾール（９０mg、０．５５mmol、一度に加える）で処理した。この溶液を周囲温度で１０分間激しく撹拌した。アミノメチルシクロプロパン（０．１２mL、１．４mmol）を急速に加え、生じた金色の溶液を一晩撹拌した。この混合物を水（２０mL）とヘキサン：酢酸エチル（１：１、４×２５mL）とに分液し、新鮮な水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で保存した。目的のアミド（（１０）、８６mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ３８８）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により単離したが、分光学的性質は記載の構造に一致した。
【０１０２】
実施例１にしたがい、アミノメチルシクロプロパンの代わりに２−フルオロ−β−フェネチルアミンを使用して、４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］アミド（（Ｉ−２）、２４１mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４５６）を調製した。
【０１０３】
【化５】
【０１０４】
実施例２
エステル（６）（実施例１にしたがい調製、１．６ｇ、４．１mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）及びメタノール（５mL）に溶解した。この溶液を氷浴に入れて、水酸化リチウム［（４００mg、約１０mmol）を水（２０mL）に溶解］で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物から揮発物を除去し、残渣を水（５０mL）とエチルエーテル（２×３０mL）とに分液した。水層を１０％酢酸水溶液でクエンチして、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出し、次に無水硫酸ナトリウム上で保存した。濾過及び揮発物の除去後、目的の酸（（７）、１．４ｇ、融点１２５〜１２６℃、親イオンＭ−１のＭＳ m/z ３７７）を得たが、これは候補構造に一致する分光学的性質を示した。この酸（２５５mg、０．６７mmol）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（４mL）に溶解して、カルボニルジイミダゾール（１０８mg、０．６７mmol、一度に加える）で処理した。この溶液を周囲温度で１０分間激しく撹拌した。アミノメチルシクロプロパン（０．１２mL、１．４mmol）を急速に加え、生じた金色の溶液を一晩撹拌した。この混合物を水（２０mL）とヘキサン：酢酸エチル（１：１、４×２５mL）とに分液し、新鮮な水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で保存した。目的のアミド（（８）、１８５mg、融点１１５．６〜１１６．５℃、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４３２）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により単離したが、分光学的性質は記載の構造に一致した。
【０１０５】
実施例１にしたがい、シクロプロパンカルビノールの代わりに２−フェネチルアルコールを使用して、実施例２のアミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロペンチルアミンを使用することにより、４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルアミド（（Ｉ−３）、５５mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４３０）を調製した。
【０１０６】
実施例１にしたがい、シクロプロパンカルビノールの代わりに２−フェネチルアルコールを使用し、実施例２のアミノメチルシクロプロパンの代わりに２−フルオロ−β−フェネチルアミンを使用することにより、４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］アミド（（Ｉ−４）、５４mg、融点８３〜８５℃、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４８４）を調製した。
【０１０７】
【化６】
【０１０８】
実施例３
エステル（５）（２．２３ｇ、６．８mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）及びメタノール（５mL）に溶解した。この溶液を氷浴に入れて、水酸化リチウム［（８６０mg、約２０mmol）を予め水（２０mL）に溶解］で処理して、周囲温度で一晩撹拌した。混合物から揮発物を除去して、残渣を水（５０mL）とエチルエーテル（２×３０mL）とに分液した。水層を１０％酢酸水溶液でクエンチして、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出し、次に無水硫酸ナトリウム上で保存した。濾過及び揮発物の除去後、目的の酸（（１１）、１．６６ｇ、融点１３９〜１４０．５℃、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ３１３）を得たが、これは候補構造に一致する分光学的性質を示した。この酸（３１４mg、１．０mmol）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（４mL）に溶解して、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（４２１０mg、１．１mmol）によりＮ２下で処理した。この溶液を直ちにトリエチルアミン（０．２８mL、２．０mmol）及び１−エチニルシクロヘキシルアミン（０．２８mL、２．１mmol）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌させておいた。次にこれを０．２Ｍ硫酸水素カリウム（１５mL）及びヘキサン：酢酸エチル（１：１、３×４０mL）に分液した。合わせた有機層を、新鮮な水、次に食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で保存した。抽出物の容量を減少させて残渣にし、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付した。目的のアミド（（１２）、２３５mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４１８）は、候補構造に一致する分光学的性質を示した。
【０１０９】
【化７】
【０１１０】
実施例３にしたがい、１−エチニルシクロヘキシルアミンを２−フルオロ−β−フェネチルアミンで置き換えて、アミド（１３）（１５５mg、油状物、親イオンＭ＋１のＭＳ m/z ４３４）を調製した。
【０１１１】
製剤
種々の経路による送達のための医薬品製剤は、下記の表に示されるように処方する。表中に使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
成分を混合して、カプセル（それぞれ約１００mgを収容できる）に入れる；１個のカプセルが、ほぼ総１日用量となるだろう。
【０１１４】
【表３】
【０１１５】
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次にこの製剤を乾燥させて、適切な打錠機により錠剤（それぞれ約２０mgの活性化合物を含有する）にする。
【０１１６】
【表４】
【０１１７】
成分を混合することにより、経口投与用の懸濁剤を生成する。
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に充分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えることにより、溶液を等張性にする。溶液は、残りの注射用水で重量を調整し、０．２ミクロンの膜フィルターで濾過して、無菌条件下で包装する。
【０１２０】
【表６】
【０１２１】
成分を一緒に溶融して、蒸気浴で混合し、そして総重量２．５ｇを収容できる鋳型に注ぎ入れる。
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に約６０℃の充分量の水を激しく撹拌しながら加えることにより成分を乳化し、次いで水を約１００ｇまで充分な量加える。
【０１２４】
鼻腔用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する幾つかの水性懸濁液を、鼻腔用スプレー製剤として調製する。本製剤は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ブドウ糖などのような不活性成分を含有する。塩酸を加えることによりｐＨを調整してもよい。この鼻腔用スプレー製剤は、典型的には一回の作動で約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０１２５】
実施例４
ニコチン性α７調節アッセイ
細胞培養
細胞培養増殖培地：Ｆ１０培地（Invitrogen）、２．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology）、１５％熱不活化ドナー・ウマ血清（Invitrogen）、２５０μg/mlヒグロマイシンＢ（Invitrogen）；及び１００nMメチルリカコナイト（Methyllicaconite）（MLA、Sigma）を、Ｈ２Ｏ中で５μMに調製したストック溶液を５０倍希釈して、それぞれ新しい培養液に加える。
【０１２６】
ヒトニコチン性α７ＷＴ受容体（ＲＰＡクローン＃３４．７）を安定に発現するＧＨ４Ｃ１細胞（ラット下垂体由来細胞株）は、細胞培養増殖培地（上記）中で３７℃で、４％ ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で培養する。新鮮細胞ストック培養は、１個のＴ２２５フラスコ当たり０．１〜０．２×１０６個/mlの細胞、５０ml培地で開始して、２又は３日間増殖させてから、ＦＬＩＰＲアッセイに使用する。ストックフラスコ開始の２日後に採取した細胞は、典型的には約２５×１０６個／Ｔ２２５フラスコに上り、そしてストックフラスコ開始の３日後には、典型的には約４０×１０６個／Ｔ２２５フラスコに増える。
【０１２７】
アッセイの１日前に、１００nMの新鮮なＭＬＡを補足した新鮮な細胞培養増殖培地に細胞を入れる。培地交換を行うために、培養液の浮遊細胞を取り出し、多数の細胞が表面に付着しているうちに、４５mlの新鮮な細胞培養増殖培地（１００nMの新鮮なＭＬＡを含有する）を直ちにストックフラスコに加える。次に浮遊細胞を遠心分離により集め、５mlの新鮮な細胞培養増殖培地に再懸濁して、元々の培養フラスコに戻す。
【０１２８】
緩衝液
アッセイに使用する緩衝液は、ＨＢＳＳ ＦＬＩＰＲ緩衝液（Invitrogen）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma）、１０mMヘペス（Invitrogen）、２．５mMプロベネシド（Sigma）、及び０．１％ ＢＳＡ（Sigma）である。
【０１２９】
ＦＬＩＰＲアッセイ
α７ｎＡＣｈＲアッセイは、ニコチン性受容体チャネルを直接活性化するか、かつ／又は本来のアゴニストのアセチルコリン（ＡＣｈ、Sigma）による活性化を調節する試験化合物の作用を測定するように設計された、細胞に基づく機能の読み出し情報である。
【０１３０】
アッセイの１日目に、付着した細胞を１×濃度のVersene（Gibco、カタログ番号15040）を使用して引き上げ、浮遊細胞と合わせて、遠心分離（５分、１６２×ｇ）により集める。この細胞ペレットを０．５×１０６個/mlでＦＬＩＰＲ緩衝液に再懸濁し、ポリ−ｄ−リシンを被覆した９６ウェルの黒／透明プレート（Becton Dickinson）の試料ウェルに、１ウェル当たり０．５×１０５個の細胞で分注する。次に試料ウェルに、ＦＬＩＰＲ緩衝液中のＦＬＵＯ−３ＡＭ色素（TefLabs、１０％ Pluronic酸を含有する無水ＤＭＳＯ中２．５mMで調製したストック溶液）を、１μMの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）で補足する。４％ ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃で１時間、プレートをインキュベートすることにより、細胞の色素負荷が起こる。細胞外の色素を除去するために、ＦＬＩＰＲプレートをBiotek EL405プレートウォッシャーを使用して洗浄して、１試料ウェル当たり残存容量０．１mlのＦＬＩＰＲ緩衝液を残す。
【０１３１】
α７ニコチン性受容体チャネルの活性化に及ぼす試験化合物の作用のアッセイは、２種の追加の実験計画及びＦＬＩＰＲ（商標）（Molecular Devices）を使用して、ＦＬＵＯ−３蛍光の上昇により報告される、細胞質［Ｃａ２＋］上昇の測定によって行う。３０秒間のベースラインの記録後、試験化合物をオンラインで加え（後述の希釈スキーム）、細胞応答を更に５分間記録する。２回目のＡＣｈ（３０μM、ＦＡＣ）添加後、更に４分間プレートを読みとる。
【０１３２】
試験化合物の調製
複数濃度の試験化合物を、それぞれ９６ウェルアッセイプレートで並行して調べる。試験化合物の最高ＦＡＣを１００μM（１．００Ｅ−４ Ｍ）にするために、１０mM試験化合物ストック溶液（１００％ ＤＭＳＯ）２４μlを、５７６μlのＦＬＩＰＲ緩衝液に直接加える（即ち、最高［試験化合物］濃度＝０．４mM＝４倍ＦＡＣ）。０．４mMの試験化合物試料から開始して、試験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液で連続希釈（Biomek2000を使用）することにより、以下の試験化合物ＦＡＣを得る：ビヒクル、１．００Ｅ−４ Ｍ、３．１６Ｅ−５、１．００Ｅ−５ Ｍ、３．１６Ｅ−６、１．００Ｅ−６ Ｍ、３．１６Ｅ−７、１．００Ｅ−７ Ｍ。ＤＭＳＯの最大ＦＡＣ＝試験化合物の最高ＦＡＣの１００μMに曝露した試料ウェル中１％。陰性対照は、ビヒクル添加と、これに続くＡＣｈ添加により作成した。陽性対照は、１μM PNU-120596添加と、これに続くＡＣｈ添加により作成した。
【０１３３】
化合物の活性
α７ｎＡＣｈＲのＩＣ５０／ＥＣ５０値、内因性アゴニスト活性、及び正のアロステリック調節を、ACTIVITYBASE（商標）データ解析ソフトウェアを使用して測定した。用量反応データについては、曲線の近似中点（変曲点）又は曲線が活性閾値と交差する点（典型的には対照の５０％）のいずれかを使用してＩＣ５０／ＥＣ５０を求めることができる。
【０１３４】
上記アッセイを使用して、本発明の化合物が、α７ｎＡＣｈＲの正のアロステリックモジュレーターであることを確定した。例えば、化合物４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−エチニル−シクロヘキシル）−アミドは、ＥＣ５０が２２０nMであり、そして正のアロステリック調節が２５５％を示した。以下のデータが得られた：
【０１３５】
【０１３６】
実施例５
ホルマリン疼痛アッセイ
オスのSprague Dawleyラット（１８０〜２２０ｇ）を、個別のプレキシガラスのシリンダーに入れ、試験環境に３０分間馴化させる。ビヒクル、薬剤、又は陽性対照（モルヒネ２mg/kg）を、５ml/kgで皮下投与する。投与の１５分後、右の後肢の足底面に、２６ゲージ針を使用してホルマリン（５０μl中５％）を注射する。直ちにラットを観察チャンバーに戻す。チャンバーの周りに置いた鏡により、ホルマリン注射した足が妨害されずに観察できる。各ラットの侵害防御的行動の持続時間は、自動の行動タイマーを使用して、盲検観察者が記録する。後肢の嘗め、及び震え／足上げを５分のビン幅で別々に記録し、合計６０分間とする。０〜５分の時間に嘗め又は震えに費やした時間（秒）の合計は、初期相と見なし、一方で後期相は、１５〜４０分の間に嘗め又は震えに費やした時間（秒）の合計をとる。血漿試料を採取する。
【０１３７】
実施例６
認知の増強
本発明の化合物の認知増強性は、動物認知モデル（新規な対象認知タスクモデル）で見ることができる。４ヶ月齢のオスのWistarラット（Charles River, The Netherlands）を使用した。化合物を毎日調製して、生理食塩水に溶解し、そして３用量で試験した。投与は常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内投与した（注射容量１ml/kg）。化合物注射の３０分後に、スコポラミン臭化水素酸塩を注射した。２４匹のラットの２つの同等の試験群を作成して、２つの実験により試験した。用量の試験順序はランダムに決定した。実験は、二重盲検プロトコールを使用して行った。全てのラットを各用量条件で一度試験した。対象認知試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載されるように行った。
【０１３８】
本発明は、その具体例を参照して説明したが、当業者であれば、本発明の本質及び範囲を逸することなく、種々の変更を加えることができ、均等物に代替できることは、当然のことながら理解されるべきである。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造法の工程を、本発明の本質及び範囲に適合させるために、多くの修飾を加えることができる。このような全ての修飾は、本明細書に添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８】
［式中、
Ｑ１は、［ＣＨ２］ｑであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｑ２は、［ＣＨ２］ｒであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｒ１’又はＲ１”であり；
Ｒ１’は、場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１”は、場合によりアルキニルで置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ２’又はＲ２”であり；
Ｒ２’は、場合により低級アルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ２”は、シクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物。
【請求項２】
Ｑ１が、メチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ１”である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１”が、シクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ２が、メチレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、４−メトキシ−フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ｑが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、シクロペンチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ２が、エチレンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３が、独立にメチル又はメトキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１が、エチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｒ１’である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１’が、２−フルオロ−フェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ２が、メチレンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｒ２’である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｒ２”である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、１であり、そしてＲ３が、メトキシである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが、２であり、そして各Ｒ３が、独立にメチル又はメトキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ｑが、０であり、そしてＲ１が、Ｒ１”である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１”が、１−エチニル−シクロヘキシルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑ２が、メチレンであり、そしてＲ２が、シクロプロピルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが、２であり、そして各Ｒ３が、独立にメチル又はメトキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルアミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−エチニル−シクロヘキシル）−アミド；及び
４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
必要とする被験体における認知を増強する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記被験体が、アルツハイマー病を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤、又は賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項３０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
認知増強用の医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書に定義される発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８】
［式中、
Ｑ１は、［ＣＨ２］ｑであり；
ｑは、０、１、又は２であり；
Ｑ２は、［ＣＨ２］ｒであり；
ｒは、１又は２であり；
Ｒ１は、Ｒ１’又はＲ１”であり；
Ｒ１’は、場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり；
Ｒ１”は、場合によりアルキニルで置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ２’又はＲ２”であり；
Ｒ２’は、場合により低級アルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ２”は、シクロアルキルであり；
Ｒ３は、低級アルコキシ又は低級アルキルであり；そして
ｎは、０、１、又は２である］で示される化合物。
【請求項２】
Ｑ１が、メチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｒ１”である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１”が、シクロプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ２が、メチレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、４−メトキシ−フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ｑが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、シクロペンチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ２が、エチレンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、フェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３が、独立にメチル又はメトキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１が、エチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｒ１’である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１’が、２−フルオロ−フェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑ２が、メチレンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｒ２’である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｒ２”である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、１であり、そしてＲ３が、メトキシである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが、２であり、そして各Ｒ３が、独立にメチル又はメトキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
ｑが、０であり、そしてＲ１が、Ｒ１”である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１”が、１−エチニル−シクロヘキシルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑ２が、メチレンであり、そしてＲ２が、シクロプロピルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが、２であり、そして各Ｒ３が、独立にメチル又はメトキシである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−ベンジルオキシ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸シクロペンチルアミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−４−フェネチルオキシ−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−エチニル−シクロヘキシル）−アミド；及び
４−シクロプロピルメトキシ−４’−メトキシ−２’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
必要とする被験体における認知を増強する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記被験体が、アルツハイマー病を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤、又は賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
【請求項３０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
認知増強用の医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書に定義される発明。
【公表番号】特表２０１１−５３０５６０（Ｐ２０１１−５３０５６０Ａ）
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２２４７７（Ｐ２０１１−５２２４７７）
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６００１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１８０９５
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６００１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１８０９５
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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