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β‐クロトー、FGF受容体、およびその複合体と結合するヒト抗原結合タンパク質
説明

β‐クロトー、FGF受容体、およびその複合体と結合するヒト抗原結合タンパク質

本開示は、FGF21媒介シグナル伝達を活性化する抗原結合タンパク質に関連する、またはそれから得られる、組成物および方法を提供する。実施形態では、この抗原結合タンパク質は、(i)β‐クロトー;(ii)FGFRIc、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFRIc、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちのうちの1つを含む複合体へ特異的に結合する。ある実施形態では、この抗原結合タンパク質は、FGF21様シグナル伝達を誘発する。ある実施形態では、この抗原結合タンパク質は、(i)β‐クロトー;(ii)FGFRIc、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFRIc、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体へ特異的に結合する完全ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、そのような抗体の結合断片および誘導体、ならびにポリペプチドである。他の実施形態は、そのような抗原結合タンパク質、ならびにその断片および誘導体、ならびにポリペプチドをコードする核酸、そのようなポリヌクレオチドを含む細胞、そのような抗原結合タンパク質、ならびにその断片および誘導体、ならびにポリペプチドを産生する方法、ならびに、2型糖尿病、肥満症、NASH、メタボリックシンドローム、および関連する障害もしくは病状に罹患する対象を治療または診断する方法を含む、そのような抗原結合タンパク質、ならびにその断片および誘導体、ならびにポリペプチドを用いる方法を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
FGF21媒介シグナル伝達を誘発する、単離された抗原結合タンパク質。
【請求項2】
(i)β‐クロトー;
(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;および、
(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体、
のうちの少なくとも1つへ特異的に結合する単離された抗原結合タンパク質であって、ここで、前記抗原結合タンパク質は、FGF21媒介シグナル伝達を誘発する、単離された抗原結合タンパク質。
【請求項3】
前記抗原結合タンパク質が:
(a)以下から成る群より選択される配列を含む軽鎖CDR3:
(i)L1〜L18の軽鎖CDR3配列、配列番号180〜194から成る群より選択されるCDR3配列からの相違が合計で3個を超えないアミノ酸付加、置換、および/または欠失によるものである軽鎖CDR3配列;
(ii)QVWDXSDHVV(配列番号276);
(iii)QQX3GXT(配列番号283);
(iv)LQHNSYPLT(配列番号267);
(v)MQSLQTPFT(配列番号268);
(vi)QQYNNWPPT(配列番号269);
(vii)MQSIQLPRT(配列番号270);
(viii)QQANDFPIT(配列番号271);
(ix)MQALQTPCS(配列番号272);
(b)以下から成る群より選択される配列を含む重鎖CDR3配列:
(i)H1〜H18の重鎖CDR3配列、配列番号145〜157から成る群より選択されるCDR3配列からの相違が合計で4個を超えないアミノ酸付加、置換、および/または欠失によるものである重鎖CDR3配列;
(ii)X34161718GX19YYYX20GMDV(配列番号322);
(iii)SLIVVX21VYX22LDX23(配列番号326);
(iv)IVVVPAAIQSYYYYYGMGV(配列番号311);
(v)DPDGDYYYYGMDV(配列番号312);
(vi)TYSSGWYVWDYYGMDV(配列番号313);
(vii)DRVLSYYAMAV(配列番号314);
(viii)VRIAGDYYYYYGMDV(配列番号315);
(ix)ENIVVIPAAIFAGWFDP(配列番号316);および、
(x)DRAAAGLHYYYGMDV(配列番号317);または、
(c)(a)の軽鎖CDR3配列および(b)の重鎖CDR3配列、
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含み;
ここで、
は、G、S、またはNであり;
は、N、S、またはTであり;
は、C、Y、またはSであり;
は、GまたはSであり;
は、AまたはSであり;
は、PまたはFであり;
は、Lまたは存在せず;
34は、I、V、またはSであり;
16は、LまたはVであり;
17は、L、T、またはVであり;
18は、L、V、G、またはTであり;
19は、A、G、または存在せず;
20は、Y、C、またはDであり;
21は、IまたはMであり;
22は、AまたはVであり;および、
23は、HまたはYであり;
ならびに、ここで、前記抗原結合タンパク質は、(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体と特異的に結合する、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項4】
(a)以下から成る群より選択される軽鎖CDR1配列:
(i)L1〜L18のCDR1配列、配列番号158〜170からの相違が3個を超えないアミノ酸付加、置換、および/または欠失によるものである軽鎖CDR1;
(ii)RASQX1011121314LA(配列番号304);
(iii)GGNNIGSX15SVH(配列番号307);
(iv)RSSQSLLX2930NGX313233LD(配列番号310);
(v)RASQSVNSNLA(配列番号295);
(vi)RASQDIRYDLG(配列番号296);
(vii)RASQGISIWLA(配列番号297);および、
(viii)KSSQSLLQSDGKTYLY(配列番号298);
(b)以下から成る群より選択される軽鎖CDR2配列:
(i)L1〜L18のCDR2配列、配列番号171〜179からの相違が2個を超えないアミノ酸付加、置換、および/または欠失によるものである軽鎖CDR2;
(ii)LGSX27RAS(配列番号290);
(iii)GXSX28RAT(配列番号294);
(iv)AASSLQS(配列番号284);
(v)GVSTRAT(配列番号285);
(vi)DDSDRPS(配列番号286);
(vii)EVSNRFS(配列番号287);
(c)以下から成る群より選択される重鎖CDR1配列:
(i)H1〜H18のCDR1配列、配列番号121〜131からの相違が2個を超えないアミノ酸付加、置換、および/または欠失によるものである重鎖CDR1;
(ii)NARMGVX39(配列番号352);
(iii)X40YGIH(配列番号355);
(iv)DLSMH(配列番号345);
(v)DAWMS(配列番号346);
(vi)TYAMS(配列番号347);
(vii)SYFWS(配列番号348);
(viii)SYYWS(配列番号131);
(ix)SGGYNWS(配列番号349);
(d)以下から成る群より選択される重鎖CDR2:
(i)H1〜H18のCDR2配列、配列番号132〜144からの相違が3個を超えないアミノ酸付加、置換、および/または欠失によるものである重鎖配列;
(ii)HIFSNDEKSYSTSLKX24(配列番号333);
(iii)X25ISGSGVSTX26YADSVKG(配列番号338);
(iv)VIWYDGSX35KYYX36DSVKG(配列番号341);
(v)X37IYX38SGSTX41YNPSLKS(配列番号344);
(vi)GFDPEDGETIYAQKFQG(配列番号327);
(vii)RIKSKTDGGTTDYAAPVKG(配列番号328);
(viii)RIYTSGSTNYNPSLKS(配列番号329);
(ix)RIKSKDGGTTDYAAPVKG(配列番号330);
(x)RIKSKX42DGGTTDYAAPVKG(配列番号483);
ここで、
は、NまたはSであり;
10は、VまたはFであり;
11は、DまたはSであり;
12は、GまたはSであり;
13は、S、N、またはTであり;
14は、SまたはYであり;
15は、EまたはQであり;
29は、YまたはHであり;
30は、YまたはSであり;
31は、FまたはYであり;
32は、TまたはNであり;
33は、YまたはFであり;
27は、NまたはDであり;
は、AまたはTであり;
28は、SまたはFであり;
39は、SまたはNであり;
24は、SまたはNであり;
25は、GまたはAであり;
26は、H、Y、またはNであり;
35は、DまたはIであり;
36は、AまたはGであり;
37は、NまたはRであり;
38は、YまたはTであり;
41は、YまたはNであり;
42は、Tまたは存在せず;
(e)(a)の軽鎖CDR1および(b)の軽鎖CDR2;
(f)(a)の軽鎖CDR1および(c)の重鎖CDR1;
(g)(a)の軽鎖CDR1および(d)の重鎖CDR2;
(h)(b)の軽鎖CDR1および(c)の重鎖CDR1;
(i)(c)の重鎖CDR1および(d)の重鎖CDR2;
(j)(b)の軽鎖CDR2および(d)の重鎖CDR2;
(k)(a)の軽鎖CDR1、(b)の軽鎖CDR2、および(c)の重鎖CDR1;
(l)(b)の軽鎖CDR2、(c)の重鎖CDR1、および(d)の重鎖CDR2;
(m)(a)の軽鎖CDR1、(c)の重鎖CDR1、および(d)の重鎖CDR2;または、
(n)(a)の軽鎖CDR1、(b)の軽鎖CDR2、(c)の重鎖CDR2、および(d)の重鎖CDR2、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体と特異的に結合する、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項5】
(a)以下含む軽鎖可変ドメイン;
(i)配列番号158〜170から選択される軽鎖CDR1配列;
(ii)配列番号171〜179から選択される軽鎖CDR2配列;
(iii)配列番号180〜194から選択される軽鎖CDR3配列;および、
(b)以下を含む重鎖可変ドメイン:
(i)配列番号121〜131から選択される重鎖CDR1配列;
(ii)配列番号132〜144から選択される重鎖CDR2配列;および、
(iii)配列番号145〜157から選択される重鎖CDR3配列;または、
(c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体と特異的に結合する、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項6】
(a)以下から成る群より選択される軽鎖可変ドメイン配列:
(i)V1〜V18、配列番号48〜65、から選択される軽鎖可変ドメイン配列と少なくとも80%同一である配列を有するアミノ酸;
(ii)V1〜V18、配列番号48〜65の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;
(b)以下から成る群より選択される重鎖可変ドメイン配列:
(i)配列番号66〜84のV1〜V18の重鎖可変ドメイン配列と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列;
(ii)V1〜V18、配列番号66〜84の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも80%同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列;または、
(c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン;
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体と特異的に結合する、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項7】
(a)配列番号48〜65のV1〜V18から成る群より選択される軽鎖可変ドメイン配列;
(b)配列番号66〜84のV1〜V18から成る群より選択される重鎖可変ドメイン配列;または、
(c)(a)の軽鎖可変ドメインおよび(b)の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体と特異的に結合する、請求項6に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項8】
前記軽鎖可変ドメインおよび前記重鎖可変ドメインが:V1V1、V2V2、V3V3、V3V4、V4V5、V5V6、V6V7、V7V8、V8V8、V9V9、V9V10、V10V11、V11V11、V12V12、V13V13、V14V14、V15V15、V16V16、V17V17、およびV18V18から成る組み合わせの群より選択され、ここで、前記抗原結合タンパク質は、(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体と特異的に結合する、請求項7に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項9】
(a)配列番号10の軽鎖定常配列;
(b)配列番号11の軽鎖定常配列;
(c)配列番号9の重鎖定常配列;または、
(d)配列番号10もしくは配列番号11の軽鎖定常配列および配列番号9の重鎖定常配列、
をさらに含む、請求項8に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項10】
前記抗原結合タンパク質が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体(triabody)、四重特異性抗体(tetrabody)、Fab断片、F(fab’)断片、ドメイン抗体、IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、またはヒンジ領域に少なくとも1つの変異を有するIgG4抗体である、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項11】
(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体へ結合した場合に:
(a)参照抗体と実質的に同じKdにて、(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体と結合する;
(b)ELK‐ルシフェラーゼレポーターアッセイで測定した場合、配列番号2の成熟した形態を含む野生型FGF21標準によって誘発されるシグナル伝達の10%以上であるFGF21様シグナル伝達を誘発する;
(c)以下から成る群より選択されるアッセイにおいて、EC50が10nMもしくはそれ未満であるFGF21様シグナル伝達を示す:
(i)FGFR1c/β‐クロトー媒介生体外組換え細胞ベースアッセイ;および、
(ii)生体外ヒト脂肪細胞機能性アッセイ;
(d)生体外組換えFGFR1c受容体媒介レポーターアッセイにて、β‐クロトーの存在下、EC50が10nM未満であるアゴニスト活性をFGFR1cに対して示す;および、
(e)生体外組換えFGFR1c受容体媒介レポーターアッセイにて、β‐クロトーの非存在下、EC50が1μM超であるアゴニスト活性をFGFR1cに対して示す;または、
(f)(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体への結合についての参照抗体との競合であって、ここで、前記参照抗体は、V1V1、V2V2、V3V3、V3V4、V4V5、V5V6、V6V7、V7V8、V8V8、V9V9、V9V10、V10V11、V11V11、V12V12、V13V13、V14V14、V15V15、V16V16、V17V17、およびV18V18から成る群より選択され軽鎖および重鎖可変ドメイン配列の組み合わせを含む、競合を行う、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項12】
(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体へ結合した場合:
(a)動物モデルにおける血中グルコースの低下;
(b)動物モデルにおける血清中脂質レベルの低下;
(c)動物モデルにおけるインスリンレベルの低下;または、
(d)(a)および(b)ならびに(c)のうちの2つ以上、
を行う、請求項11に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項13】
前記抗原結合タンパク質が:
(a)配列番号31、32、390〜401、404〜405のうちの1つを含む重鎖;
(b)配列番号13、14、385〜389、402〜403のうちの1つを含む軽鎖;または、
(c)(a)の重鎖および(b)の軽鎖を含む組み合わせ、
を含む、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項14】
野生型ヒトβ‐クロトー(配列番号7)と結合する能力を有するが、β‐クロトーのキメラの形態へは結合しない抗原結合タンパク質であって、ここで、前記β‐クロトーのキメラの形態は、ヒトβ‐クロトーフレームワークを含み、ここで、マウスβ‐クロトー配列が、(a)1〜80位;(b)303〜522位;(c)852〜1044位;および(d)これらの組み合わせ、のうちの少なくとも1つにて、野生型ヒト残基を置換している、抗原結合タンパク質。
【請求項15】
(a)1〜80位;(b)303〜522位;(c)852〜1044位;および(d)これらの組み合わせ、のうちの少なくとも1つにて野生型ヒトβ‐クロトー(配列番号7)と結合する能力を有する、抗原結合タンパク質。
【請求項16】
(a)1〜80位;(b)303〜522位;(c)852〜1044位;および(d)これらの組み合わせ、のうちの少なくとも1つにて、ヒト野生型β‐クロトー残基への結合について、請求項8または13に記載の抗原結合タンパク質と競合する能力を有する、抗原結合タンパク質。
【請求項17】
請求項1に記載の1つ以上の抗原結合タンパク質を、医薬として許容されるその担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項18】
請求項11に記載の1つ以上の抗原結合タンパク質を、医薬として許容されるその担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項19】
請求項6に記載の抗原結合タンパク質の前記軽鎖可変ドメイン、前記重鎖可変ドメイン、またはその両方をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
【請求項20】
前記配列が:
(a)V1〜V18(配列番号48〜65);
(b)V1〜V18(配列番号66〜84);または、
(c)(a)の1つ以上の配列および(b)の1つ以上の配列、
を含む、請求項19に記載の単離された核酸。
【請求項21】
請求項20に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項22】
請求項21に記載の核酸を含む、単離された細胞。
【請求項23】
請求項22に記載の発現ベクターを含む、単離された細胞。
【請求項24】
(i)β‐クロトー;(ii)FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、もしくはFGFR4;または(iii)β‐クロトー、ならびにFGFR1c、FGFR2c、FGFR3c、およびFGFR4のうちの1つを含む複合体へ特異的に結合する抗原結合タンパク質を産生する方法であって、請求項23に記載の宿主細胞を、それが前記抗原結合タンパク質を発現することができる条件下でインキュベートすることを含む、方法。
【請求項25】
病状の予防または治療を、そのような治療を必要とする対象において行う方法であって、請求項17に記載の組成物の治療有効量を前記対象へ投与することを含み、ここで、前記病状は、血中グルコース、インスリン、または血清中脂質レベルを低下することによって治療可能である、方法。
【請求項26】
前記病状が、2型糖尿病、肥満症、脂質異常症、NASH、循環器疾患、またはメタボリックシンドロームである、請求項25に記載の方法。

【図1A】
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【図1B】
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【図2A】
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【図2B】
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【図2C】
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【図3A】
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【図3B】
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【図3C】
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【図3D】
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【図3E】
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【図3F】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7A】
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【図7B】
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【図7C】
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【図7D】
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【図8A】
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【図8B】
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【図8C】
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【図9A】
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【図9B】
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【図9C】
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【図9D】
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【図10A】
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【図10B】
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【図10C】
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【図10D】
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【図11A】
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【図11B】
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【図11C】
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【図11D】
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【図11E】
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【図11F】
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【図11G】
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【図12】
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【図13A】
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【図13B】
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【図13C】
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【図13D】
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【図13E】
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【図13F】
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【図14】
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【図15】
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【図16A】
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【図16B】
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【図17A】
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【図17B】
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【図18A】
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【図18B】
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【図19A】
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【図19B】
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【図20A】
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【図20B】
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【図21A】
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【図21B】
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【図21C】
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【図21D】
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【図22A】
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【図22B】
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【図22C】
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【図22D】
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【図23A】
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【図23B】
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【図24A】
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【図24B】
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【図25A】
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【図25B】
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【図26A】
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【図26B】
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【図27A】
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【図27B】
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【図28A】
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【図28B】
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【図29】
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【図30】
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【図31A】
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【図31B】
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【図31C】
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【図32A】
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【図32B】
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【図32C】
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【図33】
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【図34A】
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【図34B】
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【図35A】
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【図35B】
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【公表番号】特表2013−512689(P2013−512689A)
【公表日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−543173(P2012−543173)
【出願日】平成22年12月3日(2010.12.3)
【国際出願番号】PCT/US2010/058984
【国際公開番号】WO2011/071783
【国際公開日】平成23年6月16日(2011.6.16)
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Fターム(参考)】