β‐クロトー、ＦＧＦ受容体、およびその複合体と結合するヒト抗原結合タンパク質
本開示は、ＦＧＦ２１媒介シグナル伝達を活性化する抗原結合タンパク質に関連する、またはそれから得られる、組成物および方法を提供する。実施形態では、この抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲＩｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲＩｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちのうちの１つを含む複合体へ特異的に結合する。ある実施形態では、この抗原結合タンパク質は、ＦＧＦ２１様シグナル伝達を誘発する。ある実施形態では、この抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲＩｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲＩｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体へ特異的に結合する完全ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体、そのような抗体の結合断片および誘導体、ならびにポリペプチドである。他の実施形態は、そのような抗原結合タンパク質、ならびにその断片および誘導体、ならびにポリペプチドをコードする核酸、そのようなポリヌクレオチドを含む細胞、そのような抗原結合タンパク質、ならびにその断片および誘導体、ならびにポリペプチドを産生する方法、ならびに、２型糖尿病、肥満症、ＮＡＳＨ、メタボリックシンドローム、および関連する障害もしくは病状に罹患する対象を治療または診断する方法を含む、そのような抗原結合タンパク質、ならびにその断片および誘導体、ならびにポリペプチドを用いる方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＧＦ２１媒介シグナル伝達を誘発する、単離された抗原結合タンパク質。
【請求項２】
（ｉ）β‐クロトー；
（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；および、
（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体、
のうちの少なくとも１つへ特異的に結合する単離された抗原結合タンパク質であって、ここで、前記抗原結合タンパク質は、ＦＧＦ２１媒介シグナル伝達を誘発する、単離された抗原結合タンパク質。
【請求項３】
前記抗原結合タンパク質が：
（ａ）以下から成る群より選択される配列を含む軽鎖ＣＤＲ３：
（ｉ）Ｌ１〜Ｌ１８の軽鎖ＣＤＲ３配列、配列番号１８０〜１９４から成る群より選択されるＣＤＲ３配列からの相違が合計で３個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｉｉ）ＱＶＷＤＸ１Ｘ２ＳＤＨＶＶ（配列番号２７６）；
（ｉｉｉ）ＱＱＸ３ＧＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｔ（配列番号２８３）；
（ｉｖ）ＬＱＨＮＳＹＰＬＴ（配列番号２６７）；
（ｖ）ＭＱＳＬＱＴＰＦＴ（配列番号２６８）；
（ｖｉ）ＱＱＹＮＮＷＰＰＴ（配列番号２６９）；
（ｖｉｉ）ＭＱＳＩＱＬＰＲＴ（配列番号２７０）；
（ｖｉｉｉ）ＱＱＡＮＤＦＰＩＴ（配列番号２７１）；
（ｉｘ）ＭＱＡＬＱＴＰＣＳ（配列番号２７２）；
（ｂ）以下から成る群より選択される配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列：
（ｉ）Ｈ１〜Ｈ１８の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号１４５〜１５７から成る群より選択されるＣＤＲ３配列からの相違が合計で４個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである重鎖ＣＤＲ３配列；
（ｉｉ）Ｘ３４Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８ＧＸ１９ＹＹＹＸ２０ＧＭＤＶ（配列番号３２２）；
（ｉｉｉ）ＳＬＩＶＶＸ２１ＶＹＸ２２ＬＤＸ２３（配列番号３２６）；
（ｉｖ）ＩＶＶＶＰＡＡＩＱＳＹＹＹＹＹＧＭＧＶ（配列番号３１１）；
（ｖ）ＤＰＤＧＤＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３１２）；
（ｖｉ）ＴＹＳＳＧＷＹＶＷＤＹＹＧＭＤＶ（配列番号３１３）；
（ｖｉｉ）ＤＲＶＬＳＹＹＡＭＡＶ（配列番号３１４）；
（ｖｉｉｉ）ＶＲＩＡＧＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３１５）；
（ｉｘ）ＥＮＩＶＶＩＰＡＡＩＦＡＧＷＦＤＰ（配列番号３１６）；および、
（ｘ）ＤＲＡＡＡＧＬＨＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３１７）；または、
（ｃ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ３配列および（ｂ）の重鎖ＣＤＲ３配列、
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含み；
ここで、
Ｘ１は、Ｇ、Ｓ、またはＮであり；
Ｘ２は、Ｎ、Ｓ、またはＴであり；
Ｘ３は、Ｃ、Ｙ、またはＳであり；
Ｘ４は、ＧまたはＳであり；
Ｘ５は、ＡまたはＳであり；
Ｘ６は、ＰまたはＦであり；
Ｘ７は、Ｌまたは存在せず；
Ｘ３４は、Ｉ、Ｖ、またはＳであり；
Ｘ１６は、ＬまたはＶであり；
Ｘ１７は、Ｌ、Ｔ、またはＶであり；
Ｘ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｇ、またはＴであり；
Ｘ１９は、Ａ、Ｇ、または存在せず；
Ｘ２０は、Ｙ、Ｃ、またはＤであり；
Ｘ２１は、ＩまたはＭであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＶであり；および、
Ｘ２３は、ＨまたはＹであり；
ならびに、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項４】
（ａ）以下から成る群より選択される軽鎖ＣＤＲ１配列：
（ｉ）Ｌ１〜Ｌ１８のＣＤＲ１配列、配列番号１５８〜１７０からの相違が３個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである軽鎖ＣＤＲ１；
（ｉｉ）ＲＡＳＱＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＬＡ（配列番号３０４）；
（ｉｉｉ）ＧＧＮＮＩＧＳＸ１５ＳＶＨ（配列番号３０７）；
（ｉｖ）ＲＳＳＱＳＬＬＸ２９Ｘ３０ＮＧＸ３１Ｘ３２Ｘ３３ＬＤ（配列番号３１０）；
（ｖ）ＲＡＳＱＳＶＮＳＮＬＡ（配列番号２９５）；
（ｖｉ）ＲＡＳＱＤＩＲＹＤＬＧ（配列番号２９６）；
（ｖｉｉ）ＲＡＳＱＧＩＳＩＷＬＡ（配列番号２９７）；および、
（ｖｉｉｉ）ＫＳＳＱＳＬＬＱＳＤＧＫＴＹＬＹ（配列番号２９８）；
（ｂ）以下から成る群より選択される軽鎖ＣＤＲ２配列：
（ｉ）Ｌ１〜Ｌ１８のＣＤＲ２配列、配列番号１７１〜１７９からの相違が２個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである軽鎖ＣＤＲ２；
（ｉｉ）ＬＧＳＸ２７ＲＡＳ（配列番号２９０）；
（ｉｉｉ）ＧＸ８ＳＸ２８ＲＡＴ（配列番号２９４）；
（ｉｖ）ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２８４）；
（ｖ）ＧＶＳＴＲＡＴ（配列番号２８５）；
（ｖｉ）ＤＤＳＤＲＰＳ（配列番号２８６）；
（ｖｉｉ）ＥＶＳＮＲＦＳ（配列番号２８７）；
（ｃ）以下から成る群より選択される重鎖ＣＤＲ１配列：
（ｉ）Ｈ１〜Ｈ１８のＣＤＲ１配列、配列番号１２１〜１３１からの相違が２個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである重鎖ＣＤＲ１；
（ｉｉ）ＮＡＲＭＧＶＸ３９（配列番号３５２）；
（ｉｉｉ）Ｘ４０ＹＧＩＨ（配列番号３５５）；
（ｉｖ）ＤＬＳＭＨ（配列番号３４５）；
（ｖ）ＤＡＷＭＳ（配列番号３４６）；
（ｖｉ）ＴＹＡＭＳ（配列番号３４７）；
（ｖｉｉ）ＳＹＦＷＳ（配列番号３４８）；
（ｖｉｉｉ）ＳＹＹＷＳ（配列番号１３１）；
（ｉｘ）ＳＧＧＹＮＷＳ（配列番号３４９）；
（ｄ）以下から成る群より選択される重鎖ＣＤＲ２：
（ｉ）Ｈ１〜Ｈ１８のＣＤＲ２配列、配列番号１３２〜１４４からの相違が３個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである重鎖配列；
（ｉｉ）ＨＩＦＳＮＤＥＫＳＹＳＴＳＬＫＸ２４（配列番号３３３）；
（ｉｉｉ）Ｘ２５ＩＳＧＳＧＶＳＴＸ２６ＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３８）；
（ｉｖ）ＶＩＷＹＤＧＳＸ３５ＫＹＹＸ３６ＤＳＶＫＧ（配列番号３４１）；
（ｖ）Ｘ３７ＩＹＸ３８ＳＧＳＴＸ４１ＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号３４４）；
（ｖｉ）ＧＦＤＰＥＤＧＥＴＩＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３２７）；
（ｖｉｉ）ＲＩＫＳＫＴＤＧＧＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号３２８）；
（ｖｉｉｉ）ＲＩＹＴＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号３２９）；
（ｉｘ）ＲＩＫＳＫＤＧＧＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号３３０）；
（ｘ）ＲＩＫＳＫＸ４２ＤＧＧＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号４８３）；
ここで、
Ｘ９は、ＮまたはＳであり；
Ｘ１０は、ＶまたはＦであり；
Ｘ１１は、ＤまたはＳであり；
Ｘ１２は、ＧまたはＳであり；
Ｘ１３は、Ｓ、Ｎ、またはＴであり；
Ｘ１４は、ＳまたはＹであり；
Ｘ１５は、ＥまたはＱであり；
Ｘ２９は、ＹまたはＨであり；
Ｘ３０は、ＹまたはＳであり；
Ｘ３１は、ＦまたはＹであり；
Ｘ３２は、ＴまたはＮであり；
Ｘ３３は、ＹまたはＦであり；
Ｘ２７は、ＮまたはＤであり；
Ｘ８は、ＡまたはＴであり；
Ｘ２８は、ＳまたはＦであり；
Ｘ３９は、ＳまたはＮであり；
Ｘ２４は、ＳまたはＮであり；
Ｘ２５は、ＧまたはＡであり；
Ｘ２６は、Ｈ、Ｙ、またはＮであり；
Ｘ３５は、ＤまたはＩであり；
Ｘ３６は、ＡまたはＧであり；
Ｘ３７は、ＮまたはＲであり；
Ｘ３８は、ＹまたはＴであり；
Ｘ４１は、ＹまたはＮであり；
Ｘ４２は、Ｔまたは存在せず；
（ｅ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１および（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２；
（ｆ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１および（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１；
（ｇ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；
（ｈ）（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ１および（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１；
（ｉ）（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；
（ｊ）（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；
（ｋ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２、および（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１；
（ｌ）（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２、（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１、および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；
（ｍ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１、および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；または、
（ｎ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２、（ｃ）の重鎖ＣＤＲ２、および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項５】
（ａ）以下含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号１５８〜１７０から選択される軽鎖ＣＤＲ１配列；
（ｉｉ）配列番号１７１〜１７９から選択される軽鎖ＣＤＲ２配列；
（ｉｉｉ）配列番号１８０〜１９４から選択される軽鎖ＣＤＲ３配列；および、
（ｂ）以下を含む重鎖可変ドメイン：
（ｉ）配列番号１２１〜１３１から選択される重鎖ＣＤＲ１配列；
（ｉｉ）配列番号１３２〜１４４から選択される重鎖ＣＤＲ２配列；および、
（ｉｉｉ）配列番号１４５〜１５７から選択される重鎖ＣＤＲ３配列；または、
（ｃ）（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項６】
（ａ）以下から成る群より選択される軽鎖可変ドメイン配列：
（ｉ）ＶＬ１〜ＶＬ１８、配列番号４８〜６５、から選択される軽鎖可変ドメイン配列と少なくとも８０％同一である配列を有するアミノ酸；
（ｉｉ）ＶＬ１〜ＶＬ１８、配列番号４８〜６５の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（ｂ）以下から成る群より選択される重鎖可変ドメイン配列：
（ｉ）配列番号６６〜８４のＶＨ１〜ＶＨ１８の重鎖可変ドメイン配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＶＨ１〜ＶＨ１８、配列番号６６〜８４の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または、
（ｃ）（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン；
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項７】
（ａ）配列番号４８〜６５のＶＬ１〜ＶＬ１８から成る群より選択される軽鎖可変ドメイン配列；
（ｂ）配列番号６６〜８４のＶＨ１〜ＶＨ１８から成る群より選択される重鎖可変ドメイン配列；または、
（ｃ）（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項６に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項８】
前記軽鎖可変ドメインおよび前記重鎖可変ドメインが：ＶＬ１ＶＨ１、ＶＬ２ＶＨ２、ＶＬ３ＶＨ３、ＶＬ３ＶＨ４、ＶＬ４ＶＨ５、ＶＬ５ＶＨ６、ＶＬ６ＶＨ７、ＶＬ７ＶＨ８、ＶＬ８ＶＨ８、ＶＬ９ＶＨ９、ＶＬ９ＶＨ１０、ＶＬ１０ＶＨ１１、ＶＬ１１ＶＨ１１、ＶＬ１２ＶＨ１２、ＶＬ１３ＶＨ１３、ＶＬ１４ＶＨ１４、ＶＬ１５ＶＨ１５、ＶＬ１６ＶＨ１６、ＶＬ１７ＶＨ１７、およびＶＬ１８ＶＨ１８から成る組み合わせの群より選択され、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項７に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項９】
（ａ）配列番号１０の軽鎖定常配列；
（ｂ）配列番号１１の軽鎖定常配列；
（ｃ）配列番号９の重鎖定常配列；または、
（ｄ）配列番号１０もしくは配列番号１１の軽鎖定常配列および配列番号９の重鎖定常配列、
をさらに含む、請求項８に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
前記抗原結合タンパク質が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体（triabody）、四重特異性抗体（tetrabody）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ｆａｂ’）２断片、ドメイン抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、ＩｇＧ４抗体、またはヒンジ領域に少なくとも１つの変異を有するＩｇＧ４抗体である、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体へ結合した場合に：
（ａ）参照抗体と実質的に同じＫｄにて、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と結合する；
（ｂ）ＥＬＫ‐ルシフェラーゼレポーターアッセイで測定した場合、配列番号２の成熟した形態を含む野生型ＦＧＦ２１標準によって誘発されるシグナル伝達の１０％以上であるＦＧＦ２１様シグナル伝達を誘発する；
（ｃ）以下から成る群より選択されるアッセイにおいて、ＥＣ５０が１０ｎＭもしくはそれ未満であるＦＧＦ２１様シグナル伝達を示す：
（ｉ）ＦＧＦＲ１ｃ／β‐クロトー媒介生体外組換え細胞ベースアッセイ；および、
（ｉｉ）生体外ヒト脂肪細胞機能性アッセイ；
（ｄ）生体外組換えＦＧＦＲ１ｃ受容体媒介レポーターアッセイにて、β‐クロトーの存在下、ＥＣ５０が１０ｎＭ未満であるアゴニスト活性をＦＧＦＲ１ｃに対して示す；および、
（ｅ）生体外組換えＦＧＦＲ１ｃ受容体媒介レポーターアッセイにて、β‐クロトーの非存在下、ＥＣ５０が１μＭ超であるアゴニスト活性をＦＧＦＲ１ｃに対して示す；または、
（ｆ）（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体への結合についての参照抗体との競合であって、ここで、前記参照抗体は、ＶＬ１ＶＨ１、ＶＬ２ＶＨ２、ＶＬ３ＶＨ３、ＶＬ３ＶＨ４、ＶＬ４ＶＨ５、ＶＬ５ＶＨ６、ＶＬ６ＶＨ７、ＶＬ７ＶＨ８、ＶＬ８ＶＨ８、ＶＬ９ＶＨ９、ＶＬ９ＶＨ１０、ＶＬ１０ＶＨ１１、ＶＬ１１ＶＨ１１、ＶＬ１２ＶＨ１２、ＶＬ１３ＶＨ１３、ＶＬ１４ＶＨ１４、ＶＬ１５ＶＨ１５、ＶＬ１６ＶＨ１６、ＶＬ１７ＶＨ１７、およびＶＬ１８ＶＨ１８から成る群より選択され軽鎖および重鎖可変ドメイン配列の組み合わせを含む、競合を行う、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体へ結合した場合：
（ａ）動物モデルにおける血中グルコースの低下；
（ｂ）動物モデルにおける血清中脂質レベルの低下；
（ｃ）動物モデルにおけるインスリンレベルの低下；または、
（ｄ）（ａ）および（ｂ）ならびに（ｃ）のうちの２つ以上、
を行う、請求項１１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
前記抗原結合タンパク質が：
（ａ）配列番号３１、３２、３９０〜４０１、４０４〜４０５のうちの１つを含む重鎖；
（ｂ）配列番号１３、１４、３８５〜３８９、４０２〜４０３のうちの１つを含む軽鎖；または、
（ｃ）（ａ）の重鎖および（ｂ）の軽鎖を含む組み合わせ、
を含む、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
野生型ヒトβ‐クロトー（配列番号７）と結合する能力を有するが、β‐クロトーのキメラの形態へは結合しない抗原結合タンパク質であって、ここで、前記β‐クロトーのキメラの形態は、ヒトβ‐クロトーフレームワークを含み、ここで、マウスβ‐クロトー配列が、（ａ）１〜８０位；（ｂ）３０３〜５２２位；（ｃ）８５２〜１０４４位；および（ｄ）これらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つにて、野生型ヒト残基を置換している、抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
（ａ）１〜８０位；（ｂ）３０３〜５２２位；（ｃ）８５２〜１０４４位；および（ｄ）これらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つにて野生型ヒトβ‐クロトー（配列番号７）と結合する能力を有する、抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
（ａ）１〜８０位；（ｂ）３０３〜５２２位；（ｃ）８５２〜１０４４位；および（ｄ）これらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つにて、ヒト野生型β‐クロトー残基への結合について、請求項８または１３に記載の抗原結合タンパク質と競合する能力を有する、抗原結合タンパク質。
【請求項１７】
請求項１に記載の１つ以上の抗原結合タンパク質を、医薬として許容されるその担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１１に記載の１つ以上の抗原結合タンパク質を、医薬として許容されるその担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項６に記載の抗原結合タンパク質の前記軽鎖可変ドメイン、前記重鎖可変ドメイン、またはその両方をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
【請求項２０】
前記配列が：
（ａ）ＶＬ１〜ＶＬ１８（配列番号４８〜６５）；
（ｂ）ＶＨ１〜ＶＨ１８（配列番号６６〜８４）；または、
（ｃ）（ａ）の１つ以上の配列および（ｂ）の１つ以上の配列、
を含む、請求項１９に記載の単離された核酸。
【請求項２１】
請求項２０に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項２２】
請求項２１に記載の核酸を含む、単離された細胞。
【請求項２３】
請求項２２に記載の発現ベクターを含む、単離された細胞。
【請求項２４】
（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体へ特異的に結合する抗原結合タンパク質を産生する方法であって、請求項２３に記載の宿主細胞を、それが前記抗原結合タンパク質を発現することができる条件下でインキュベートすることを含む、方法。
【請求項２５】
病状の予防または治療を、そのような治療を必要とする対象において行う方法であって、請求項１７に記載の組成物の治療有効量を前記対象へ投与することを含み、ここで、前記病状は、血中グルコース、インスリン、または血清中脂質レベルを低下することによって治療可能である、方法。
【請求項２６】
前記病状が、２型糖尿病、肥満症、脂質異常症、ＮＡＳＨ、循環器疾患、またはメタボリックシンドロームである、請求項２５に記載の方法。
【請求項１】
ＦＧＦ２１媒介シグナル伝達を誘発する、単離された抗原結合タンパク質。
【請求項２】
（ｉ）β‐クロトー；
（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；および、
（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体、
のうちの少なくとも１つへ特異的に結合する単離された抗原結合タンパク質であって、ここで、前記抗原結合タンパク質は、ＦＧＦ２１媒介シグナル伝達を誘発する、単離された抗原結合タンパク質。
【請求項３】
前記抗原結合タンパク質が：
（ａ）以下から成る群より選択される配列を含む軽鎖ＣＤＲ３：
（ｉ）Ｌ１〜Ｌ１８の軽鎖ＣＤＲ３配列、配列番号１８０〜１９４から成る群より選択されるＣＤＲ３配列からの相違が合計で３個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである軽鎖ＣＤＲ３配列；
（ｉｉ）ＱＶＷＤＸ１Ｘ２ＳＤＨＶＶ（配列番号２７６）；
（ｉｉｉ）ＱＱＸ３ＧＸ４Ｘ５Ｘ６Ｘ７Ｔ（配列番号２８３）；
（ｉｖ）ＬＱＨＮＳＹＰＬＴ（配列番号２６７）；
（ｖ）ＭＱＳＬＱＴＰＦＴ（配列番号２６８）；
（ｖｉ）ＱＱＹＮＮＷＰＰＴ（配列番号２６９）；
（ｖｉｉ）ＭＱＳＩＱＬＰＲＴ（配列番号２７０）；
（ｖｉｉｉ）ＱＱＡＮＤＦＰＩＴ（配列番号２７１）；
（ｉｘ）ＭＱＡＬＱＴＰＣＳ（配列番号２７２）；
（ｂ）以下から成る群より選択される配列を含む重鎖ＣＤＲ３配列：
（ｉ）Ｈ１〜Ｈ１８の重鎖ＣＤＲ３配列、配列番号１４５〜１５７から成る群より選択されるＣＤＲ３配列からの相違が合計で４個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである重鎖ＣＤＲ３配列；
（ｉｉ）Ｘ３４Ｘ１６Ｘ１７Ｘ１８ＧＸ１９ＹＹＹＸ２０ＧＭＤＶ（配列番号３２２）；
（ｉｉｉ）ＳＬＩＶＶＸ２１ＶＹＸ２２ＬＤＸ２３（配列番号３２６）；
（ｉｖ）ＩＶＶＶＰＡＡＩＱＳＹＹＹＹＹＧＭＧＶ（配列番号３１１）；
（ｖ）ＤＰＤＧＤＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３１２）；
（ｖｉ）ＴＹＳＳＧＷＹＶＷＤＹＹＧＭＤＶ（配列番号３１３）；
（ｖｉｉ）ＤＲＶＬＳＹＹＡＭＡＶ（配列番号３１４）；
（ｖｉｉｉ）ＶＲＩＡＧＤＹＹＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３１５）；
（ｉｘ）ＥＮＩＶＶＩＰＡＡＩＦＡＧＷＦＤＰ（配列番号３１６）；および、
（ｘ）ＤＲＡＡＡＧＬＨＹＹＹＧＭＤＶ（配列番号３１７）；または、
（ｃ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ３配列および（ｂ）の重鎖ＣＤＲ３配列、
から成る群より選択されるアミノ酸配列を含み；
ここで、
Ｘ１は、Ｇ、Ｓ、またはＮであり；
Ｘ２は、Ｎ、Ｓ、またはＴであり；
Ｘ３は、Ｃ、Ｙ、またはＳであり；
Ｘ４は、ＧまたはＳであり；
Ｘ５は、ＡまたはＳであり；
Ｘ６は、ＰまたはＦであり；
Ｘ７は、Ｌまたは存在せず；
Ｘ３４は、Ｉ、Ｖ、またはＳであり；
Ｘ１６は、ＬまたはＶであり；
Ｘ１７は、Ｌ、Ｔ、またはＶであり；
Ｘ１８は、Ｌ、Ｖ、Ｇ、またはＴであり；
Ｘ１９は、Ａ、Ｇ、または存在せず；
Ｘ２０は、Ｙ、Ｃ、またはＤであり；
Ｘ２１は、ＩまたはＭであり；
Ｘ２２は、ＡまたはＶであり；および、
Ｘ２３は、ＨまたはＹであり；
ならびに、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項４】
（ａ）以下から成る群より選択される軽鎖ＣＤＲ１配列：
（ｉ）Ｌ１〜Ｌ１８のＣＤＲ１配列、配列番号１５８〜１７０からの相違が３個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである軽鎖ＣＤＲ１；
（ｉｉ）ＲＡＳＱＸ９Ｘ１０Ｘ１１Ｘ１２Ｘ１３Ｘ１４ＬＡ（配列番号３０４）；
（ｉｉｉ）ＧＧＮＮＩＧＳＸ１５ＳＶＨ（配列番号３０７）；
（ｉｖ）ＲＳＳＱＳＬＬＸ２９Ｘ３０ＮＧＸ３１Ｘ３２Ｘ３３ＬＤ（配列番号３１０）；
（ｖ）ＲＡＳＱＳＶＮＳＮＬＡ（配列番号２９５）；
（ｖｉ）ＲＡＳＱＤＩＲＹＤＬＧ（配列番号２９６）；
（ｖｉｉ）ＲＡＳＱＧＩＳＩＷＬＡ（配列番号２９７）；および、
（ｖｉｉｉ）ＫＳＳＱＳＬＬＱＳＤＧＫＴＹＬＹ（配列番号２９８）；
（ｂ）以下から成る群より選択される軽鎖ＣＤＲ２配列：
（ｉ）Ｌ１〜Ｌ１８のＣＤＲ２配列、配列番号１７１〜１７９からの相違が２個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである軽鎖ＣＤＲ２；
（ｉｉ）ＬＧＳＸ２７ＲＡＳ（配列番号２９０）；
（ｉｉｉ）ＧＸ８ＳＸ２８ＲＡＴ（配列番号２９４）；
（ｉｖ）ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号２８４）；
（ｖ）ＧＶＳＴＲＡＴ（配列番号２８５）；
（ｖｉ）ＤＤＳＤＲＰＳ（配列番号２８６）；
（ｖｉｉ）ＥＶＳＮＲＦＳ（配列番号２８７）；
（ｃ）以下から成る群より選択される重鎖ＣＤＲ１配列：
（ｉ）Ｈ１〜Ｈ１８のＣＤＲ１配列、配列番号１２１〜１３１からの相違が２個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである重鎖ＣＤＲ１；
（ｉｉ）ＮＡＲＭＧＶＸ３９（配列番号３５２）；
（ｉｉｉ）Ｘ４０ＹＧＩＨ（配列番号３５５）；
（ｉｖ）ＤＬＳＭＨ（配列番号３４５）；
（ｖ）ＤＡＷＭＳ（配列番号３４６）；
（ｖｉ）ＴＹＡＭＳ（配列番号３４７）；
（ｖｉｉ）ＳＹＦＷＳ（配列番号３４８）；
（ｖｉｉｉ）ＳＹＹＷＳ（配列番号１３１）；
（ｉｘ）ＳＧＧＹＮＷＳ（配列番号３４９）；
（ｄ）以下から成る群より選択される重鎖ＣＤＲ２：
（ｉ）Ｈ１〜Ｈ１８のＣＤＲ２配列、配列番号１３２〜１４４からの相違が３個を超えないアミノ酸付加、置換、および／または欠失によるものである重鎖配列；
（ｉｉ）ＨＩＦＳＮＤＥＫＳＹＳＴＳＬＫＸ２４（配列番号３３３）；
（ｉｉｉ）Ｘ２５ＩＳＧＳＧＶＳＴＸ２６ＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３８）；
（ｉｖ）ＶＩＷＹＤＧＳＸ３５ＫＹＹＸ３６ＤＳＶＫＧ（配列番号３４１）；
（ｖ）Ｘ３７ＩＹＸ３８ＳＧＳＴＸ４１ＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号３４４）；
（ｖｉ）ＧＦＤＰＥＤＧＥＴＩＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号３２７）；
（ｖｉｉ）ＲＩＫＳＫＴＤＧＧＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号３２８）；
（ｖｉｉｉ）ＲＩＹＴＳＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号３２９）；
（ｉｘ）ＲＩＫＳＫＤＧＧＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号３３０）；
（ｘ）ＲＩＫＳＫＸ４２ＤＧＧＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号４８３）；
ここで、
Ｘ９は、ＮまたはＳであり；
Ｘ１０は、ＶまたはＦであり；
Ｘ１１は、ＤまたはＳであり；
Ｘ１２は、ＧまたはＳであり；
Ｘ１３は、Ｓ、Ｎ、またはＴであり；
Ｘ１４は、ＳまたはＹであり；
Ｘ１５は、ＥまたはＱであり；
Ｘ２９は、ＹまたはＨであり；
Ｘ３０は、ＹまたはＳであり；
Ｘ３１は、ＦまたはＹであり；
Ｘ３２は、ＴまたはＮであり；
Ｘ３３は、ＹまたはＦであり；
Ｘ２７は、ＮまたはＤであり；
Ｘ８は、ＡまたはＴであり；
Ｘ２８は、ＳまたはＦであり；
Ｘ３９は、ＳまたはＮであり；
Ｘ２４は、ＳまたはＮであり；
Ｘ２５は、ＧまたはＡであり；
Ｘ２６は、Ｈ、Ｙ、またはＮであり；
Ｘ３５は、ＤまたはＩであり；
Ｘ３６は、ＡまたはＧであり；
Ｘ３７は、ＮまたはＲであり；
Ｘ３８は、ＹまたはＴであり；
Ｘ４１は、ＹまたはＮであり；
Ｘ４２は、Ｔまたは存在せず；
（ｅ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１および（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２；
（ｆ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１および（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１；
（ｇ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；
（ｈ）（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ１および（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１；
（ｉ）（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；
（ｊ）（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；
（ｋ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２、および（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１；
（ｌ）（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２、（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１、および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；
（ｍ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｃ）の重鎖ＣＤＲ１、および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２；または、
（ｎ）（ａ）の軽鎖ＣＤＲ１、（ｂ）の軽鎖ＣＤＲ２、（ｃ）の重鎖ＣＤＲ２、および（ｄ）の重鎖ＣＤＲ２、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項５】
（ａ）以下含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号１５８〜１７０から選択される軽鎖ＣＤＲ１配列；
（ｉｉ）配列番号１７１〜１７９から選択される軽鎖ＣＤＲ２配列；
（ｉｉｉ）配列番号１８０〜１９４から選択される軽鎖ＣＤＲ３配列；および、
（ｂ）以下を含む重鎖可変ドメイン：
（ｉ）配列番号１２１〜１３１から選択される重鎖ＣＤＲ１配列；
（ｉｉ）配列番号１３２〜１４４から選択される重鎖ＣＤＲ２配列；および、
（ｉｉｉ）配列番号１４５〜１５７から選択される重鎖ＣＤＲ３配列；または、
（ｃ）（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項６】
（ａ）以下から成る群より選択される軽鎖可変ドメイン配列：
（ｉ）ＶＬ１〜ＶＬ１８、配列番号４８〜６５、から選択される軽鎖可変ドメイン配列と少なくとも８０％同一である配列を有するアミノ酸；
（ｉｉ）ＶＬ１〜ＶＬ１８、配列番号４８〜６５の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；
（ｂ）以下から成る群より選択される重鎖可変ドメイン配列：
（ｉ）配列番号６６〜８４のＶＨ１〜ＶＨ１８の重鎖可変ドメイン配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列；
（ｉｉ）ＶＨ１〜ＶＨ１８、配列番号６６〜８４の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；または、
（ｃ）（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン；
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項７】
（ａ）配列番号４８〜６５のＶＬ１〜ＶＬ１８から成る群より選択される軽鎖可変ドメイン配列；
（ｂ）配列番号６６〜８４のＶＨ１〜ＶＨ１８から成る群より選択される重鎖可変ドメイン配列；または、
（ｃ）（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のいずれかを含み、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項６に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項８】
前記軽鎖可変ドメインおよび前記重鎖可変ドメインが：ＶＬ１ＶＨ１、ＶＬ２ＶＨ２、ＶＬ３ＶＨ３、ＶＬ３ＶＨ４、ＶＬ４ＶＨ５、ＶＬ５ＶＨ６、ＶＬ６ＶＨ７、ＶＬ７ＶＨ８、ＶＬ８ＶＨ８、ＶＬ９ＶＨ９、ＶＬ９ＶＨ１０、ＶＬ１０ＶＨ１１、ＶＬ１１ＶＨ１１、ＶＬ１２ＶＨ１２、ＶＬ１３ＶＨ１３、ＶＬ１４ＶＨ１４、ＶＬ１５ＶＨ１５、ＶＬ１６ＶＨ１６、ＶＬ１７ＶＨ１７、およびＶＬ１８ＶＨ１８から成る組み合わせの群より選択され、ここで、前記抗原結合タンパク質は、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と特異的に結合する、請求項７に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項９】
（ａ）配列番号１０の軽鎖定常配列；
（ｂ）配列番号１１の軽鎖定常配列；
（ｃ）配列番号９の重鎖定常配列；または、
（ｄ）配列番号１０もしくは配列番号１１の軽鎖定常配列および配列番号９の重鎖定常配列、
をさらに含む、請求項８に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
前記抗原結合タンパク質が、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体、抗原結合抗体断片、一本鎖抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体（triabody）、四重特異性抗体（tetrabody）、Ｆａｂ断片、Ｆ（ｆａｂ’）２断片、ドメイン抗体、ＩｇＤ抗体、ＩｇＥ抗体、ＩｇＭ抗体、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２抗体、ＩｇＧ３抗体、ＩｇＧ４抗体、またはヒンジ領域に少なくとも１つの変異を有するＩｇＧ４抗体である、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体へ結合した場合に：
（ａ）参照抗体と実質的に同じＫｄにて、（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体と結合する；
（ｂ）ＥＬＫ‐ルシフェラーゼレポーターアッセイで測定した場合、配列番号２の成熟した形態を含む野生型ＦＧＦ２１標準によって誘発されるシグナル伝達の１０％以上であるＦＧＦ２１様シグナル伝達を誘発する；
（ｃ）以下から成る群より選択されるアッセイにおいて、ＥＣ５０が１０ｎＭもしくはそれ未満であるＦＧＦ２１様シグナル伝達を示す：
（ｉ）ＦＧＦＲ１ｃ／β‐クロトー媒介生体外組換え細胞ベースアッセイ；および、
（ｉｉ）生体外ヒト脂肪細胞機能性アッセイ；
（ｄ）生体外組換えＦＧＦＲ１ｃ受容体媒介レポーターアッセイにて、β‐クロトーの存在下、ＥＣ５０が１０ｎＭ未満であるアゴニスト活性をＦＧＦＲ１ｃに対して示す；および、
（ｅ）生体外組換えＦＧＦＲ１ｃ受容体媒介レポーターアッセイにて、β‐クロトーの非存在下、ＥＣ５０が１μＭ超であるアゴニスト活性をＦＧＦＲ１ｃに対して示す；または、
（ｆ）（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体への結合についての参照抗体との競合であって、ここで、前記参照抗体は、ＶＬ１ＶＨ１、ＶＬ２ＶＨ２、ＶＬ３ＶＨ３、ＶＬ３ＶＨ４、ＶＬ４ＶＨ５、ＶＬ５ＶＨ６、ＶＬ６ＶＨ７、ＶＬ７ＶＨ８、ＶＬ８ＶＨ８、ＶＬ９ＶＨ９、ＶＬ９ＶＨ１０、ＶＬ１０ＶＨ１１、ＶＬ１１ＶＨ１１、ＶＬ１２ＶＨ１２、ＶＬ１３ＶＨ１３、ＶＬ１４ＶＨ１４、ＶＬ１５ＶＨ１５、ＶＬ１６ＶＨ１６、ＶＬ１７ＶＨ１７、およびＶＬ１８ＶＨ１８から成る群より選択され軽鎖および重鎖可変ドメイン配列の組み合わせを含む、競合を行う、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体へ結合した場合：
（ａ）動物モデルにおける血中グルコースの低下；
（ｂ）動物モデルにおける血清中脂質レベルの低下；
（ｃ）動物モデルにおけるインスリンレベルの低下；または、
（ｄ）（ａ）および（ｂ）ならびに（ｃ）のうちの２つ以上、
を行う、請求項１１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
前記抗原結合タンパク質が：
（ａ）配列番号３１、３２、３９０〜４０１、４０４〜４０５のうちの１つを含む重鎖；
（ｂ）配列番号１３、１４、３８５〜３８９、４０２〜４０３のうちの１つを含む軽鎖；または、
（ｃ）（ａ）の重鎖および（ｂ）の軽鎖を含む組み合わせ、
を含む、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
野生型ヒトβ‐クロトー（配列番号７）と結合する能力を有するが、β‐クロトーのキメラの形態へは結合しない抗原結合タンパク質であって、ここで、前記β‐クロトーのキメラの形態は、ヒトβ‐クロトーフレームワークを含み、ここで、マウスβ‐クロトー配列が、（ａ）１〜８０位；（ｂ）３０３〜５２２位；（ｃ）８５２〜１０４４位；および（ｄ）これらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つにて、野生型ヒト残基を置換している、抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
（ａ）１〜８０位；（ｂ）３０３〜５２２位；（ｃ）８５２〜１０４４位；および（ｄ）これらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つにて野生型ヒトβ‐クロトー（配列番号７）と結合する能力を有する、抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
（ａ）１〜８０位；（ｂ）３０３〜５２２位；（ｃ）８５２〜１０４４位；および（ｄ）これらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つにて、ヒト野生型β‐クロトー残基への結合について、請求項８または１３に記載の抗原結合タンパク質と競合する能力を有する、抗原結合タンパク質。
【請求項１７】
請求項１に記載の１つ以上の抗原結合タンパク質を、医薬として許容されるその担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１１に記載の１つ以上の抗原結合タンパク質を、医薬として許容されるその担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項６に記載の抗原結合タンパク質の前記軽鎖可変ドメイン、前記重鎖可変ドメイン、またはその両方をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
【請求項２０】
前記配列が：
（ａ）ＶＬ１〜ＶＬ１８（配列番号４８〜６５）；
（ｂ）ＶＨ１〜ＶＨ１８（配列番号６６〜８４）；または、
（ｃ）（ａ）の１つ以上の配列および（ｂ）の１つ以上の配列、
を含む、請求項１９に記載の単離された核酸。
【請求項２１】
請求項２０に記載の核酸を含む、発現ベクター。
【請求項２２】
請求項２１に記載の核酸を含む、単離された細胞。
【請求項２３】
請求項２２に記載の発現ベクターを含む、単離された細胞。
【請求項２４】
（ｉ）β‐クロトー；（ｉｉ）ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、もしくはＦＧＦＲ４；または（ｉｉｉ）β‐クロトー、ならびにＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｃ、およびＦＧＦＲ４のうちの１つを含む複合体へ特異的に結合する抗原結合タンパク質を産生する方法であって、請求項２３に記載の宿主細胞を、それが前記抗原結合タンパク質を発現することができる条件下でインキュベートすることを含む、方法。
【請求項２５】
病状の予防または治療を、そのような治療を必要とする対象において行う方法であって、請求項１７に記載の組成物の治療有効量を前記対象へ投与することを含み、ここで、前記病状は、血中グルコース、インスリン、または血清中脂質レベルを低下することによって治療可能である、方法。
【請求項２６】
前記病状が、２型糖尿病、肥満症、脂質異常症、ＮＡＳＨ、循環器疾患、またはメタボリックシンドロームである、請求項２５に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図３Ｅ】
【図３Ｆ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１１Ｅ】
【図１１Ｆ】
【図１１Ｇ】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１３Ｄ】
【図１３Ｅ】
【図１３Ｆ】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２１Ｃ】
【図２１Ｄ】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２２Ｄ】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７Ａ】
【図２７Ｂ】
【図２８Ａ】
【図２８Ｂ】
【図２９】
【図３０】
【図３１Ａ】
【図３１Ｂ】
【図３１Ｃ】
【図３２Ａ】
【図３２Ｂ】
【図３２Ｃ】
【図３３】
【図３４Ａ】
【図３４Ｂ】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図３Ｅ】
【図３Ｆ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１１Ｅ】
【図１１Ｆ】
【図１１Ｇ】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１３Ｄ】
【図１３Ｅ】
【図１３Ｆ】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２１Ｃ】
【図２１Ｄ】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２２Ｄ】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７Ａ】
【図２７Ｂ】
【図２８Ａ】
【図２８Ｂ】
【図２９】
【図３０】
【図３１Ａ】
【図３１Ｂ】
【図３１Ｃ】
【図３２Ａ】
【図３２Ｂ】
【図３２Ｃ】
【図３３】
【図３４Ａ】
【図３４Ｂ】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【公表番号】特表２０１３−５１２６８９（Ｐ２０１３−５１２６８９Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３１７３（Ｐ２０１２−５４３１７３）
【出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８９８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１７８３
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月３日（２０１０．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８９８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１７８３
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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