β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法
本発明は、一般式(I)の、新規なβ-セクレターゼ阻害薬、アルツハイマー病を処置する上でのその使用方法、およびメマプシン2の触媒活性を低減する上でのその使用方法を提供し、式中、変数A1、A2、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は特許請求の範囲で定義した通りである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
[式中、
R1は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のC3〜C20アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R5は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールあり、
R2およびR3は、独立に、ハロゲン、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R4は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R6およびR7は、独立に、-S(O)2R11、-C(O)R12、-NR8R9、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
nは、独立に、0、1、または2であり、
R8は、独立に、-C(O)R13、-S(O)2R14、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R9は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R10は、独立に、-C(O)R13、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R11は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、nが2の場合、R11は、場合により、-NR15R16であり、nが1または2である場合、R11は水素ではなく、
R12は、独立に、-NR18R19、-OR19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R13は、独立に、-OR19、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R14は、独立に、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R18およびR19は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R15およびR16は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
L1およびL3は、独立に、結合、-NR17-、-S(O)q-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
L2は、置換もしくは非置換のアルキレン、-NR17-、-S(O)q-、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
R17は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
qは、独立に、0、1、または2であり、
A1およびA2は、独立に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Yは、キャリア部分であり、
L4は、結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR20-、-C(O)NHR21-、-S(O)2NHR22-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーであり、式中、
R20、R21、およびR22は、独立に、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである]
を有する化合物。
【請求項２】
R1が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10、または-S(O)nR11である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素、-NR9S(O)nR14、-OR10、または-S(O)nR11である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、水素、または-NR9S(O)nR14である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R5、R8、R9、R10、およびR11が、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
各置換もしくは非置換のアルキレンはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレンであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはR23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換のアルキルはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキルはR23-置換もしくは非置換の2から20員のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換のC5〜C7のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアリールはR24-置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、各置換もしくは非置換のアリールはR24-置換もしくは非置換のアリールであり、この場合、
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、
tは、独立に、0、1、または2であり、
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、tが1または2である場合、R27は水素ではなく、
R25は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールであり、
R26は、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、独立に、R23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、非置換のC1〜C20アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、非置換のC1〜C5アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１２】
R2およびR3が、独立に、水素、ハロゲン、または非置換のC1〜C20アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１５】
R5が、R24-置換または非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１６】
R5が、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、および置換または非置換のピリジルメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
L3が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
L3がメチレンである、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R24が、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、非置換のC1〜C20アルキル、または非置換のアルコキシである、請求項15に記載の化合物。
【請求項２０】
R5がジフルオロフェニルである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
R5がフェニルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項２２】
L3が非置換のC1〜C3アルキレンである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
L3が非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
L3は-(CH2)e-S-であり、記号eは0から10までの整数を表す、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
eが1である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
A1およびA2が、独立に、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
A2が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
A1およびA2が、独立に、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノピラゾリル、置換もしくは非置換のチアナフテニル、置換もしくは非置換のカルバゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチエニル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のイソインドリル、置換もしくは非置換のアクリジニル、置換もしくは非置換のベンゾイサゾリル、置換もしくは非置換のジメチルヒダントイン、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のジアゼピニル、置換もしくは非置換のアゼピニル、置換もしくは非置換のチエピニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のオキセピニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
A2が置換または非置換のアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
A2が置換または非置換のフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
A2が置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
A2が置換または非置換のピリジルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のアルキレン、または非置換のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
L3が、C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
L1が、分枝の非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３８】
L2が、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
L2が、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４０】
L2が、非置換のC1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４１】
L2が分枝の非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
L2がメチレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４３】
A2が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４４】
A1が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
A2が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
A1が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４７】
L2がメチレンである、請求項45に記載の化合物。
【請求項４８】
R1が-NR8R9でありR8が-S(O)2R14である場合、R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４９】
R7が置換または非置換のアルキルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
R7が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項５１】
R2およびR3が水素である、請求項48に記載の化合物。
【請求項５２】
R1が水素である場合、R6は水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項５３】
R6が置換または非置換のアルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５４】
R6が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５５】
R6が置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５６】
R6が置換または非置換のシクロプロピルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５７】
R7が水素である、請求項54に記載の化合物。
【請求項５８】
R2およびR3が水素である、請求項57に記載の化合物。
【請求項５９】
アルツハイマー病の処置を必要とする対象におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項６０】
メマプシン2タンパク質を、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン2の触媒活性を低減する方法。
【請求項６１】
前記メマプシン2β-セクレターゼが細胞において接触する、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
メマプシン2タンパク質を、メマプシン1β-セクレターゼの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン1の触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【請求項６３】
メマプシン2タンパク質を、カテプシンDの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、カテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【請求項６４】
メマプシン2タンパク質を、メマプシン1β-セクレターゼおよびカテプシンDの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン1の触媒活性およびカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【請求項１】
式:
【化１】
[式中、
R1は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のC3〜C20アルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R5は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールあり、
R2およびR3は、独立に、ハロゲン、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R4は、ハロゲン、-OH、-CF3、-NO2、-NR8R9、-OR10、-S(O)nR11、-C(O)R12、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
R6およびR7は、独立に、-S(O)2R11、-C(O)R12、-NR8R9、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yであり、
nは、独立に、0、1、または2であり、
R8は、独立に、-C(O)R13、-S(O)2R14、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R9は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R10は、独立に、-C(O)R13、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R11は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、nが2の場合、R11は、場合により、-NR15R16であり、nが1または2である場合、R11は水素ではなく、
R12は、独立に、-NR18R19、-OR19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R13は、独立に、-OR19、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R14は、独立に、-NR18R19、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R18およびR19は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R15およびR16は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
L1およびL3は、独立に、結合、-NR17-、-S(O)q-、置換もしくは非置換のアルキレン、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
L2は、置換もしくは非置換のアルキレン、-NR17-、-S(O)q-、または置換もしくは非置換のヘテロアルキレンであり、
R17は、独立に、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
qは、独立に、0、1、または2であり、
A1およびA2は、独立に、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Yは、キャリア部分であり、
L4は、結合、-OP(OH)2O-、-C(O)OR20-、-C(O)NHR21-、-S(O)2NHR22-、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のヘテロアルキレン、またはペプチジルリンカーであり、式中、
R20、R21、およびR22は、独立に、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである]
を有する化合物。
【請求項２】
R1が、水素、ハロゲン、-NR8R9、-OR10、または-S(O)nR11である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素、-NR9S(O)nR14、-OR10、または-S(O)nR11である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、水素、または-NR9S(O)nR14である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R5、R8、R9、R10、およびR11が、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または-L4-Yである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
各置換もしくは非置換のアルキレンはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキレンであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキレンはR23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキレンであり、各置換もしくは非置換のアルキルはR23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアルキルはR23-置換もしくは非置換の2から20員のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換のC5〜C7のシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルはR23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキルであり、各置換もしくは非置換のヘテロアリールはR24-置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、各置換もしくは非置換のアリールはR24-置換もしくは非置換のアリールであり、この場合、
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、
tは、独立に、0、1、または2であり、
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R25-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R25-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R26-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR26-置換もしくは非置換のアリールであり、tが1または2である場合、R27は水素ではなく、
R25は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールであり、
R26は、独立に、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、非置換のC1〜C20アルキル、非置換の2から20員のヘテロアルキル、非置換のC5〜C7シクロアルキル、非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、非置換のアリール、または非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、独立に、R23-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、R23-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキル、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R27、R28、およびR29は、独立に、水素、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、
R23は、独立に、オキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルであり、
R24は、独立に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OR27、-S(O)tR27、-OCH3、-C(O)R27、-NR28R29、-NR28C(O)R27、-C(O)NR28R29、R25-置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、またはR25-置換もしくは非置換の2から20員のヘテロアルキルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、置換もしくは非置換のC1〜C20アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、非置換のC1〜C20アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
R2、R3、R8、R9、R10、R11、およびR12が、非置換のC1〜C5アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１２】
R2およびR3が、独立に、水素、ハロゲン、または非置換のC1〜C20アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
R5が、R23-置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、R23-置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１４】
R5が、R24-置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはR24-置換もしくは非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１５】
R5が、R24-置換または非置換のアリールである、請求項6に記載の化合物。
【請求項１６】
R5が、置換または非置換のテトラヒドロフラニル、置換または非置換のテトラヒドロピラニル、および置換または非置換のピリジルメチルから選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
L3が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
L3がメチレンである、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R24が、ハロゲン、-CN、-OH、-CF3、非置換のC1〜C20アルキル、または非置換のアルコキシである、請求項15に記載の化合物。
【請求項２０】
R5がジフルオロフェニルである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
R5がフェニルである、請求項15に記載の化合物。
【請求項２２】
L3が非置換のC1〜C3アルキレンである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
L3が非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
L3は-(CH2)e-S-であり、記号eは0から10までの整数を表す、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
eが1である、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
A1およびA2が、独立に、置換もしくは非置換のC5〜C7シクロアルキル、置換もしくは非置換の5から7員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２７】
A2が、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２８】
A1およびA2が、独立に、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキサゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のピリジル、置換もしくは非置換のピリミジル、置換もしくは非置換のピリダジニル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のジヒドロチエノピラゾリル、置換もしくは非置換のチアナフテニル、置換もしくは非置換のカルバゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチエニル、置換もしくは非置換のベンゾフラニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のキノリニル、置換もしくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル、置換もしくは非置換のベンゾオキサゾリル、置換もしくは非置換のベンズイミダゾリル、置換もしくは非置換のイソキノリニル、置換もしくは非置換のイソインドリル、置換もしくは非置換のアクリジニル、置換もしくは非置換のベンゾイサゾリル、置換もしくは非置換のジメチルヒダントイン、置換もしくは非置換のピラジニル、置換もしくは非置換のテトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換のピロリニル、置換もしくは非置換のピロリジニル、置換もしくは非置換のモルホリニル、置換もしくは非置換のインドリル、置換もしくは非置換のジアゼピニル、置換もしくは非置換のアゼピニル、置換もしくは非置換のチエピニル、置換もしくは非置換のピペリジニル、または置換もしくは非置換のオキセピニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
A2が置換または非置換のアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
A2が置換または非置換のフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
A2が置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３２】
A2が置換または非置換のピリジルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のアルキレン、または非置換のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
L3およびL1が、独立に、結合、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
L3が、C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３７】
L1が、分枝の非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３８】
L2が、非置換のC1〜C20アルキレン、または非置換の2から20員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３９】
L2が、非置換のC1〜C5アルキレン、または非置換の2から5員のヘテロアルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４０】
L2が、非置換のC1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４１】
L2が分枝の非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４２】
L2がメチレンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４３】
A2が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項40に記載の化合物。
【請求項４４】
A1が、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のアリールである、請求項43に記載の化合物。
【請求項４５】
A2が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４６】
A1が、置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のピリジルである、請求項44に記載の化合物。
【請求項４７】
L2がメチレンである、請求項45に記載の化合物。
【請求項４８】
R1が-NR8R9でありR8が-S(O)2R14である場合、R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４９】
R7が置換または非置換のアルキルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項５０】
R7が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項48に記載の化合物。
【請求項５１】
R2およびR3が水素である、請求項48に記載の化合物。
【請求項５２】
R1が水素である場合、R6は水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項５３】
R6が置換または非置換のアルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５４】
R6が非置換のC1〜C5アルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５５】
R6が置換または非置換のC3〜C6シクロアルキルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５６】
R6が置換または非置換のシクロプロピルである、請求項52に記載の化合物。
【請求項５７】
R7が水素である、請求項54に記載の化合物。
【請求項５８】
R2およびR3が水素である、請求項57に記載の化合物。
【請求項５９】
アルツハイマー病の処置を必要とする対象におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項６０】
メマプシン2タンパク質を、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン2の触媒活性を低減する方法。
【請求項６１】
前記メマプシン2β-セクレターゼが細胞において接触する、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
メマプシン2タンパク質を、メマプシン1β-セクレターゼの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン1の触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【請求項６３】
メマプシン2タンパク質を、カテプシンDの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、カテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【請求項６４】
メマプシン2タンパク質を、メマプシン1β-セクレターゼおよびカテプシンDの存在下で、請求項1に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、メマプシン1の触媒活性およびカテプシンDの触媒活性に対してメマプシン2の触媒活性を選択的に低減する方法。
【公表番号】特表２００８−５３５８６３（Ｐ２００８−５３５８６３Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５６３３（Ｐ２００８−５０５６３３）
【出願日】平成１８年４月１０日（２００６．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３３４２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１０６６８
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０７０８４７４１）コメンティス，インコーポレーテッド (9)
【出願人】（５０７３３３７９７）ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティー オブ イリノイ (1)
【出願人】（５０７０８４７１８）オクラホマ メディカル リサーチ ファンデーション (4)
【出願人】（５０７３３３７８６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１０日（２００６．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１３３４２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１１０６６８
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０７０８４７４１）コメンティス，インコーポレーテッド (9)
【出願人】（５０７３３３７９７）ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティー オブ イリノイ (1)
【出願人】（５０７０８４７１８）オクラホマ メディカル リサーチ ファンデーション (4)
【出願人】（５０７３３３７８６）
【Ｆターム（参考）】
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