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β−ラクタマーゼ阻害剤としての二環式6−アルキリデン−ペネム
説明

β−ラクタマーゼ阻害剤としての二環式6−アルキリデン−ペネム

【課題】β−ラクタマーゼ阻害性および抗菌性を有する一群の二環式ヘテロアリール置換6−アルキリデンペネムの提供。
【解決手段】 本発明は、式(I)で示される化合物[式中、AおよびBのうち1つは水素であり、他方は、置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール基であり;Xは、OまたはSであり;R5は、H、C1−C6アルキル、C5−C6シクロアルキル、またはCHR3OCOC1−C6アルキルであり;R3は、水素、C1−C6アルキル、C5−C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである]、医薬組成物、および細菌感染症または疾患の治療を必要とする患者におけるその治療のためのその使用を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

[式中、
AおよびBのうち1つは水素であり、他方は、置換されていてもよい縮合二環式ヘテロアリール基であり;
Xは、OまたはSであり;
5は、H、C1−C6アルキル、C5−C6シクロアルキル、またはCHR3OCOC1−C6アルキルであり;
3は、水素、C1−C6アルキル、C5−C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項2】
二環式ヘテロアリール基が
【化2】

[式中、
1、Z2およびZ3は、独立して、CR2、N、O、SまたはN−R1であり(ただし、Z1〜Z3のうち1つは炭素であり、分子の残部と結合する);
1、W2およびW3は、独立して、CR44、S、SO、SO2、O、またはN−R1であり(ただし、S−SまたはO−OまたはS−O結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない);
tは1〜4であり;
1は、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいC5−C7シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C6アルケニル、置換されていてもよいC3−C6アルキニル(ただし、Nと直接結合する炭素原子には二重結合も三重結合も存在すべきではない);置換されていてもよいC1−C6ペルフルオロアルキル、−S(O)p−置換されていてもよいアルキルまたはアリール(ここで、pは0〜2である)、置換されていてもよい−C=Oヘテロアリール、置換されていてもよい−C=Oアリール、置換されていてもよい−C=O(C1−C6)アルキル、置換されていてもよい−C=O(C5−C6)シクロアルキル、置換されていてもよい−C=O単環式または二環式飽和複素環、置換されていてもよいC1−C6アルキルアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいアリール−C1−C6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール−C1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数8〜16の置換されていてもよいアリールアルケニル、−CONR67、−SO2NR67、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよい−アルキル−O−アルキル−アリール、置換されていてもよい−アルキル−O−アルキル−ヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、または置換されていてもよいヘテロアリールオキシカルボニルであり;
2は、水素、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいC2−C6アルケニル、置換されていてもよいC2−C6アルキニル、ハロゲン、シアノ、N−R67、置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ;置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、COOR6、置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいC3−C6アルケニルオキシ、置換されていてもよいC3−C6アルキニルオキシ、C1−C6アルキルアミノ−C1−C6アルコキシ、アルキレンジオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ−C1−C6アルキルアミン、C1−C6ペルフルオロアルキル、S(O)q−置換されていてもよいC1−C6アルキル、S(O)q−置換されていてもよいアリール(ここで、qは0、1または2である)、CONR67、グアニジノまたは環状グアニジノ、置換されていてもよいC1−C6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキルヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリール−C1−C6アルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキル単環式または二環式飽和複素環、炭素数8〜16の置換されていてもよいアリールアルケニル、SO2NR67、置換されていてもよいアリールアルキルオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールオキシアリール、置換されていてもよいアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルアリールオキシアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルアリールオキシヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、または置換されていてもよいアルキルアリールオキシアルキルアミンであり;
4は、H、置換されていてもよいC1−C6アルキルであり、R4の1つはOH、C1−C6アルコキシ、−S−C1−C6アルキル、COOR6、−NR67、−CONR67であるか;またはR44は一緒になって=Oであってもよいか、またはR44はそれらが結合する炭素と一緒になって、N、O、S=(O)n(ここで、nは0〜2である)、およびN−R1から選択されるヘテロ原子が存在するかまたは存在しない5〜8員のスピロ系を形成してもよく;
6およびR7は、独立して、H、置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC1−C6アルキルアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいC1−C6アルキルヘテロアリールであるか、またはR6およびR7は一緒になって、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を有していてもよい3〜7員飽和環系を形成する]
で示される基である、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
二環式ヘテロアリール基が
【化3】

[式中、
1、Z2およびZ3は、独立して、CR2、N、O、SまたはN−R1であり(ただし、Z1〜Z3のうち1つは炭素であり、分子の残部と結合し;
1、W2およびW3は、独立して、CR44、S、SO、SO2、O、またはN−R1であり;
tは1〜4であり;
1およびY2は、独立して、NまたはCであり(ただし、二環式ヘテロアリール基の芳香環部分がイミダゾールである場合、非芳香環部分は、ブリッジヘッド炭素に隣接するSを含有し得ない);R1、R2、R4、R6およびR7は請求項2おける定義と同じである]
で示される基である、請求項1記載の化合物。
【請求項4】
二環式ヘテロアリール基が
【化4】

[式中、
1、Z2、Z3およびZ4は、独立して、CR2またはNであり(ただし、Z1〜Z4のうち1つは炭素であり、分子の残部と結合し;
1、W2およびW3は、独立して、CR44、S、SO、SO2、O、またはN−R1であり(ただし、S−SまたはO−OまたはS−O結合形成は飽和環系を形成するようには生じ得ない);tは1〜4であり;
1およびY2は、独立して、CまたはNであり;
1、R2、R4、R6およびR7は請求項2おける定義と同じである]
で示される基である、請求項1記載の化合物。
【請求項5】
1〜Z3のうち1つがCR2である、請求項2記載の化合物。
【請求項6】
2またはZ3のうち1つがN、O、またはSである、請求項2または5記載の化合物。
【請求項7】
1、W2およびW3のうち少なくとも1つがCR44である、請求項2、5および6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項8】
1、W2およびW3が独立してCR44である、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
tが1〜3である、請求項2および5〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項10】
tが3である、請求項3記載の化合物。
【請求項11】
1、Z2、Z3、Y1、およびY2のうち少なくとも2つがNである請求項3または10記載の化合物。
【請求項12】
1、Z2、Z3、Y1、およびY2のうち3つがNである、請求項11記載の化合物。
【請求項13】
1、W2、およびW3のうち2つが独立してCR44である、請求項3および10〜12のいずれか1項記載の化合物。
【請求項14】
4がHである、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
1およびY2のうち1つがCであり、他方がNである、請求項3および10〜14のいずれか1項記載の化合物。
【請求項16】
1、Z2、およびZ3のうち2つが独立してCR2である、請求項3および10〜15いずれか1項記載の化合物。
【請求項17】
1〜Z4のうち3つが独立してCR2であり、残りがCである、請求項4記載の化合物。
【請求項18】
1〜Z4のうち少なくとも1つがNである、請求項4または17記載の化合物。
【請求項19】
1がNである、請求項18記載の化合物。
【請求項20】
1〜Z4のうち2つがNである、請求項18記載の化合物。
【請求項21】
1〜Z4のうち3つがNである、請求項18記載の化合物。
【請求項22】
構造式:
【化5】

で示される、請求項1〜21いずれか1項記載の化合物。
【請求項23】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項1記載の化合物:
(5R,6Z)−6−[(5−ベンジル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチレン]−7オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
(5R),(6Z)−6−(7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−7−オキソ−6−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチレン)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R,6Z)−6−{[5−(4−メトキシベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)]メチレン}−7オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[2,1−c][1,4]チアジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[2,1−c][1,4]オキサジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R)(6Z)−7−オキソ−6−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルメチレン)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−(7−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R)(6Z)−6−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]チアジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R)(6Z)−7−オキソ−6−(4H−5−チア−1,6a−ジアザペンタレン−2−イルメチレン)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R)(6Z)−6−(7H−イミダゾ[1,2−c]チアゾール−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R,6Z)−7−オキソ−6−[(4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル)メチレン]−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
6−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピラン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
6−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]チオピラン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
6−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
2−(2−カルボキシ−7−オキソ−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−6−イリデンメチル)−6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−カルボン酸エチルエステル;
7−オキソ−6−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−2−イルメチレン)−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
(5R),(6Z)−6−(7−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R,6Z)−7−オキソ−6−{[5−(ピリジン−3−イルメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)]メチレン}−7オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
(5R,6Z)−7−オキソ−6−{[5−(ピリジン−3−イルカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)]メチレン}−7オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;および
(5R,6Z)−7−オキソ−6−{[5−(フェニルアセチル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)]メチレン}−7オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸、
(5R),(6Z)−6−(5,5−ジオキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−5λ6−ピラゾロ[5,1−c][1,4]チアジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−7−オキソ−6−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルメチレン)−4−チア−1−アザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R)(6Z)−6−(5,5−ジメチル−4H−1,6a−ジアザペンタレン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩5,5−ジメチル−2−ピペリドン;
(5R),(6Z)−6−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]フラン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R)(6Z)−6−(4,5−ジヒドロ−6−チア−1,7a−ジアザインデン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−(6,6−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−(5,6−ジヒドロ−8−H−イミダゾ[2,1−c][1,4]チアジン−3−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
(5R)(6Z)−7−オキソ−6−(4H−5−チア−1,6a−ジアザペンタレン−2−イルメチレン)−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R)(6Z)−6−(2,3−ジヒドロピラゾロ[5,1−b]チアゾール−6−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R)(6Z)−6−(2,3−ジヒドロピラゾロ[5,1−b]オキサゾール−6−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R,6Z)−6−[(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)メチレン]−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0.]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸(E+Z異性体混合物、ナトリウム塩);
(5R,6Z)−6−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸;
(5R)(6Z)−6−(6,7−5H−ジヒドロピラゾロ[5,1−b]オキサジン−2−イルメチレン)−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−[5−(3−カルボキシプロピオニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルメチレン]−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−カルボン酸二ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−[5−(2−メトキシアセチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルメチレン]−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−[5−(2−メトキシアセチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルメチレン]−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−カルボン酸ナトリウム塩;
(5R),(6Z)−6−[5−(2−メトキシアセチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルメチレン]−7−オキソ−4−チア−1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2−エン−カルボン酸ナトリウム塩。
【請求項24】
細菌感染症または疾患の治療を必要とする患者におけるその治療方法であって、該患者に請求項1〜23いずれか1項記載の式Iで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を提供することを含む方法。
【請求項25】
化合物をベータラクタム系抗生物質と共投与する、請求項24記載の方法。
【請求項26】
β−ラクタム系抗生物質対化合物の比が約1:1から約100:1の範囲である請求項25記載の方法。
【請求項27】
β−ラクタム系抗生物質対化合物の比が10:1未満である請求項26記載の方法。
【請求項28】
ベータラクタム系抗生物質がペニシリン系抗生物質およびセファロスポリン系抗生物質からなる群から選択される、請求項25〜27いずれか1項記載の方法。
【請求項29】
ベータラクタム系抗生物質がピペラシリン、アモキシシリン、チカルシリン、ベンジルペニシリンs、アンピシリン、スルベニシリン、セファトリジン、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、アズトレオナム、およびラタモキセフからなる群から選択される請求項25〜27いずれか1項記載の方法。
【請求項30】
ベータラクタム系抗生物質がピペラシリンまたはアモキシシリンである請求項25〜27いずれか1項記載の方法。
【請求項31】
ベータラクタム系抗生物質がピペラシリンであり、患者に静脈内に提供される、請求項25〜27いずれか1項記載の方法。
【請求項32】
ベータラクタム系抗生物質がアモキシシリンであり、患者に経口的に提供される、請求項25〜27いずれか1項記載の方法。
【請求項33】
医薬上許容される担体および請求項1〜23いずれか1項記載の式Iで示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を含む医薬組成物。
【請求項34】
さらにベータラクタム系抗生物質を含む、請求項33記載の組成物。
【請求項35】
請求項1記載の式Iで示される化合物の製造方法であって、式II:
【化6】

[式中、A'は請求項1において定義したAまたはBであり、XはOまたはSであり、Pはエステル脱離基、例えば、アセテート、メシラート、トリフラートまたはトシラートであり、Rは保護基である]
で示される化合物を還元的離脱させ、要すれば保護基を除去して、R5が水素である式Iで示される化合物を得;次いで、所望により、医薬上許容される塩、またはR5がC1−C6アルキル、C5−C6シクロアルキル、またはCHR3OCOC1−C6アルキルであるエステルに転換させることを含む、方法。

【公開番号】特開2010−215652(P2010−215652A)
【公開日】平成22年9月30日(2010.9.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−127126(P2010−127126)
【出願日】平成22年6月2日(2010.6.2)
【分割の表示】特願2004−501418(P2004−501418)の分割
【原出願日】平成15年4月30日(2003.4.30)
【出願人】(309040701)ワイス・エルエルシー (181)
【Fターム(参考)】