Notice: Undefined variable: fterm_desc_sub in /mnt/www/biblio_conv.php on line 353
β−ラクタマーゼ阻害剤中間体を合成するための方法
説明

β−ラクタマーゼ阻害剤中間体を合成するための方法

構造式I


[式中、XおよびYは明細書中に定義されたとおりである]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法が提供される。該二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドは、β−ラクタマーゼ阻害剤の調製における中間体として有用である。


【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
発明の分野
本発明は、抗生物質療法において有用なβ−ラクタマーゼ阻害剤の合成において有用な中間体二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの合成法に関する。
【0002】
発明の背景
ヒトの疾患治療のために、新たに改良された抗生物質が継続的に求められている。世界保健機関によると、世界中で現在、スタフィロカッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)単離株の95%以上がペニシリン耐性を有し、60%までがメチシリン耐性を有している(Breithaupt, H. Nat. Biotechnol. 17(12), 1165-9 (1999)およびその引用文献)。耐性は、院内感染から、肺炎双球菌および結核菌などの市中病原体に広がっている。
【0003】
ペニシリンおよびセファロスポリンは、最も頻繁かつ世界的に病院で使用されるβ−ラクタム抗生物質である。しかしながら、種々の病原体によるβ−ラクタム抗生物質に対する耐性の発現は、細菌感染の効果的な治療の維持に有害な影響を与えている(Coleman, K. Expert Opin. Invest. Drugs 1995, 4, 693; Sutherland, R. Infection 1995, 23 (4) 191; Bush, K, Cur. Pharm. Design 1999, 5, 839-845)。β−ラクタム抗生物質に対する細菌の耐性発現に関連する最も重大な既知の機構は、クラス−A、クラス−Bおよびクラス−Cセリンβ−ラクタマーゼの産生である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質を分解し、その結果、抗菌活性の喪失をもたらす。クラス−A酵素は、ペニシリンを選択的に加水分解し、一方、クラス−Cラクタマーゼは、セファロスポリン加水分解に有利な基質としての側面を有する(Bush, K.; Jacoby, G.A.; Medeiros, A.A. Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 1211)。今日までに、250を越える種々のβ−ラクタマーゼが報告されており(Payne, D.J,: Du, W and Bateson, J.H. Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 247.)、幅広いスペクトルを有する新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤が必要とされている。これらの抗生物質に対する細菌耐性は、これらの酵素を阻害する化合物と組み合わせてβ−ラクタム抗生物質を投与することによって、大いに減少させることができた。したがって、β−ラクタマーゼ阻害剤の新規な調製法を見出すことに対し、継続的な要望がある。
【0004】
本発明は、β−ラクタマーゼ阻害剤の新規な調製法に対する要望を満たし、また、該製法は利点を有する。
【0005】
発明の概要
本発明は、二環式ヘテロアリール置換6−アルキリデンペネムの合成に有用な式I
【化1】

[式中:
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される中間体二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの新規な製法を提供する。
【0006】
アルキルは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである。
【0007】
アリールアルキル(C〜C)は、アリール基で置換された1〜6個の炭素原子からなるアルキル基を意味し、ここに、アリール基は、6〜12個の炭素原子からなる芳香族炭化水素基として定義され、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルからなる群から選択される。アリールアルキル(C〜C)基は、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニルエチル、2−フェニルプロピル、4−ニトロベンジル等を包含する。
【0008】
二環式6−アルキリデン−ペネムは、ベータラクタマーゼ阻害剤として有用である。二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドは、β−ラクタマーゼ阻害性および抗菌性を有し、(5R,6Z)−6−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル−メチレン)−7−オキソ−4−チアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を包含する二環式ヘテロアリール置換6−アルキリデンペネムの調製における重要な中間体である。
【0009】
特に、本明細書中に記載されるような二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの調製における重要な中間体は、所望のエステルの水性塩基加水分解および得られたカルボン酸生成物のカリウム塩としての単離によってエステル異性体混合物から有利に選択的に合成される、二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸である。
【0010】
初期の特許出願では、位置異性体エステル混合物からのクロマトグラフィー分離、適当なエステルのアルコールへの還元、およびアルコールのアルデヒドへの酸化による二環式ヘテロアリール−2−カルボキシアルデヒドの製法が記載されている(2002年5月1日に出願された米国特許出願番号第60/377052号、Wyeth Case AM100862L1を参照のこと)。本明細書に記載される合成は、クロマトグラフィーの必要性を省く。
【0011】
本発明は、現行の方法の問題を解決し、式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法を提供する。
【0012】
該開示において、多くの用語を使用し、下記の定義を提供する。
【0013】
本明細書中で使用する場合、アリールは、6−12個の炭素原子からなる芳香族炭化水素基をいい、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルからなる群から選択される。
本明細書中で使用する場合、C−Cシクロアルキルなる語は、5〜6個の炭素原子を有する単環式飽和環をいう。例示的なシクロアルキル環は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを包含する。
【0014】
本明細書中で使用する場合、本発明の製法によって調製される基本的な化合物の医薬上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に既知の許容される酸などの有機および無機酸から誘導される塩である。カルボキシル基が存在する場合、本発明の製法によって調製される化合物の塩は、アルカリ金属(Na、K、Li)またはアルカリ土類金属(CaまたはMg)などの塩基と形成してもよい。
【0015】
本明細書中で使用する場合、無機酸は、硫酸、塩酸などを意味する。
本明細書中で使用する場合、「反応させる」なる語は、実施したい化学反応を引き起こすような条件下に、化学反応体を一緒に付すことを示すことが意図される。
【0016】
本明細書中で使用する場合、「脱離基」なる語は、一般に、アミンなどの求核分子によって容易に置き換わることのできる基をいう。かかる脱離基は、当該分野で周知である。かかる脱離基の例は、限定するものではないが、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、フッ素、塩素、臭素、1,1’−カルボニルジイミダゾールなどを包含する。
【0017】
特に、本発明は、式I
【化2】

[式中:
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、
【0018】
a.式
【化3】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるアミノ酸1をニトロソ化試薬でニトロソ化して式2
【化4】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるニトロソ化合物を形成させ;
【0019】
b.ニトロソ化合物2と脱水剤とを反応させ、無機塩基で中和して式3
【化5】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるイリドを形成させ;
【0020】
c.式3のイリドと式4
【化6】

[式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである]
で示されるプロピオール酸エステルとを非プロトン性溶媒中で反応させて、二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物
【化7】

[式中、R、XおよびYは上記のとおりである]
を形成させ;
【0021】
d.二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、式
【化8】

[式中、X、YおよびMは上記のとおりである]
で示される塩7を優先的に形成させ;
【0022】
e.塩7を単離し;
f.塩7を酸と反応させて、二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8
【化9】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
を形成させ;
【0023】
g.二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、活性化中間体9
【化10】

[式中、Qは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基であり、XおよびYは上記のとおりである]
を形成させ;
【0024】
h.活性化中間体9または二環式ヘテロアリールカルボン酸8と式RNHOR 10(式中、RおよびRは独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)の置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、式11
【化11】

[式中、X、Y、RおよびRは上記のとおりである]
で示されるアミドを提供し;
【0025】
i.アミド11を還元剤で還元して、式I
【化12】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式Iのヘテロアリールカルボキサルデヒドを単離する工程を含む製法を提供する。
【0026】
本発明のさらなる具体例は、式I
【化13】

[式中、
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、
【0027】
a.二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物
【化14】

[式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり、XおよびYは上記のとおりである]
をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、塩7
【化15】

[式中、X、YおよびMは上記のとおりである]
を優先的に形成させ;
【0028】
b.塩7を単離し;
c.塩7を酸と反応させて、式
【化16】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8を形成させ;
【0029】
d.二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8またはその医薬上許容される塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式9
【化17】

[式中、XおよびYは上記のとおりであり、Qは、カップリング剤または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基である]
で示される活性化中間体を形成させ;
【0030】
e.式9の活性化中間体または二環式ヘテロアリールカルボン酸8と式RNHOR 10(式中、RおよびRは独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)の置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、式11
【化18】

[式中、X、Y、RおよびRは上記のとおりである]
で示されるアミドを提供し;
【0031】
f.式11のアミドを還元剤で還元して、式I
【化19】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを単離する工程を含む製法を提供する。
【0032】
本発明のさらなる具体例は、式7
【化20】

[式中:
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
Mは、アルカリ金属塩であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される二環式ヘテロアリール2−カルボン酸塩の製法であって、
【0033】
a.二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物
【化21】

[式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり、XおよびYは上記のとおりである]
をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、塩7
【化22】

[式中、X、YおよびMは上記のとおりである]
を優先的に形成させ;
【0034】
c.塩7を単離し;
d.所望により、塩7を酸と反応させて、式
【化23】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8を形成させてもよく、次いで、二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8を単離してもよい工程を含む製法を提供する。
【0035】
本発明のさらなる具体例は、式11
【化24】

[式中、
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2であり;
およびRは、独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである]
で示されるアミドを提供する。
【0036】
アミド11の好ましい具体例は、Xが−CH−である化合物である。
特に、式11の化合物は、N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドを包含する。
【0037】
本発明のさらなる具体例は、付加的に、式7
【化25】

[式中:
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2であり;
Mは、アルカリ金属である]
で示される化合物を提供する。
【0038】
式7の好ましい具体例は、Mがカリウムであって、Xが−CH−である化合物である。
特に、式7の化合物は、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸のカリウム塩を包含する。
【0039】
本発明のさらなる具体例は:

【化26】

[式中、
AおよびBのうち1つは、水素を示し、他方は、基
【化27】

を示し;
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2であり;
は、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり;
は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−CHROCOC−Cからなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステル、ベンジルまたはp−ニトロベンジル保護基、または医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩である]
で示される二環式ヘテロアリールペネム−2−カルボン酸16保護酸、医薬上許容される塩または好ましくは、アルカリ金属塩の製法であって、
【0040】
a.式
【化28】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるアミノ酸1をニトロソ化試薬でニトロソ化して、式2
【化29】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるニトロソ化合物を形成させ;
【0041】
b.ニトロソ化合物2を脱水剤と反応させ、無機塩基で中和して、式3
【化30】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるイリドを形成させ;
【0042】
c.式3のイリドと式4
【化31】

[式中、
は、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである]
で示されるプロピオール酸エステルとを非プロトン性溶媒中で反応させて、二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物
【化32】

[式中、R、XおよびYは上記のとおりである]
を形成させ;
【0043】
d.二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、式
【化33】

[式中、X、YおよびMは上記のとおりである]
で示される塩7を優先的に形成させ;
【0044】
e.塩7を単離し;
f.塩7を無機酸と反応させて、式
【化34】

で示される二環式ヘテロアリール2−カルボン酸8を形成させ;
【0045】
g.二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式9
【化35】

[式中、Qは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基であり、XおよびYは上記のとおりである]
で示される活性化中間体を形成させ;
【0046】
式9の活性化中間体または二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8と式RNHOR 10(式中、RおよびRは独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)で示される置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基の存在下で反応させて、式11
【化36】

[式中、X、Y、RおよびRは上記のとおりである]
で示されるアミドを提供し;
【0047】
h.式11のアミドを還元剤で還元して、式I
【化37】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し;
【0048】
i.式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを式
【化38】

[式中、Rは保護された酸を有し、ここに、Rは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキルおよび−CHROCOC−Cからなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステルあるいはさらに、ベンジルまたはp−ニトロベンジル保護基である]
で示されるブロモ−ペネム13と、ルイス酸および弱塩基の存在下で縮合して、式
【化39】

[式中、X、YおよびRは上記のとおりである]
で示されるアルドール14を形成させ;
【0049】
j.アルドール14を酸塩化物または無水物、(R)Clまたは(RO、あるいはテトラハロメタン、C(X、およびトリフェニルホスフィンと反応させて、中間体化合物15
【化40】

[式中、Rは、アルキルSO、アリールSO、アルキルCOまたはアリールCOであり;Xは、Br、IまたはClであり;X、YおよびRは上記のとおりであり;Rは、XまたはORである]
を形成させ;次いで
【0050】
k.中間体化合物15を還元的脱離過程によって、二環式−ヘテロアリール−ペネム−2−カルボン酸16
【化41】

[式中、RはHであり、AおよびBは上記のとおりである]
に変換し、次いで、所望により、式中、RがC−Cアルキル、C−Cシクロアルキルまたは−CHROCOC−Cであるエステル、医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩に変換し、次いで、二環式ヘテロアリール−ペネム−2−カルボン酸16を好ましくはアルカリ金属塩として単離する工程を含む製法を包含する。
【0051】
本発明は、さらに、式Iまたは16の化合物の製法であって、式11の化合物を還元して式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式16の化合物が所望の場合、式Iの該二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを式16の化合物に変換することを含む製法を提供する。式16の化合物は、WO03/093279に記載の方法において、式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドから調製してもよい。
【0052】
発明の詳細な記載
スキーム1に記載のように、アミノ酸1(L、Dまたはラセミ体)(式中、X、Yは上記のとおりである)を、亜硝酸ナトリウムを包含するニトロソ化試薬および塩酸の存在下でニトロソ化して、1−ニトロソ−アミノ酸2を得、それをさらに、重炭酸カリウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基の水性溶液あるいは炭酸カリウム粉末等の無水無機塩基を用いる反応混合物の中和、およびクロマトグラフィーの必要のないジクロロメタン等の溶媒を用いる所望の生成物の抽出を包含する改良した後処理と共に、記載の方法(Ranganathan, D.; Shakti, B." A Novel Proline Derived Meso-Ionic Synthon" Tetrahedron Letts. 1983: 24 (10); 1067-1070)を用いることによって、限定するものではないが無水トリフルオロ酢酸を包含する脱水剤と反応させて、イリド3を調製する。置換芳香族炭化水素(例えば、クロロベンゼン、メシチレンなど)、置換アミド(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど)、スルホキシド(例えば、ジメチルスルホキシドなど)およびエーテル(例えば、1,2−ジエチル、1,2−ジメチルなどのエチレングリコールのエーテルなど)を包含する非プロトン性溶媒中、イリド3とエステル4(式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり、好ましくは、Rはメチルまたはエチルである)、例えば、プロピオール酸エチルとの、方法(Ranganathan, D.; Shakti, B. "A Novel Proline Derived Meso-Ionic Synthon" Tetrahedron Letts. 1983: 24 (10); 1067-1070)を用いる反応により、二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6(式中、R、XおよびYは上記のとおりである)の混合物を提供する。好ましい反応温度は、約100−165℃である。好ましい溶媒は、エチレングリコールのエーテル(ジエチル、ジメチルなど)、置換アミド(N,N−ジメチルホルムアミド)および置換芳香族炭化水素、例えば、クロロベンゼンであり、ここに、エステル 二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物は、約1.5:1〜約3:1の比率で形成され、所望の二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステルが優勢である。特に好ましい溶媒は、ジエチルエチレングリコール(1,2−ジエトキシエタン,DEE)またはクロロベンゼンを包含し、ここに、該反応は、約120−125℃の反応温度にて約8−12時間で完了し、ポリマー原料由来の混入もほとんどなく、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6および二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5の混合物を所望の二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6に有利な約1.5:1〜約2.5:1の比率で提供する。
【0053】
【化42】

【0054】
【化43】

【0055】
二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6および二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5の混合物において、適当な溶媒、好ましくはアルコール溶媒中、最も好ましくはエチルアルコール中、加水分解試薬MOR(ここに、RはHであり、Mは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択されるアルカリ金属塩であるか、または所望により、MはRNである)と反応させることによって、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6を二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5よりも選択的に加水分解して、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸7(特に、ここに、Mはアルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムである)を提供する。
【0056】
加水分解試薬MOR(ここに、RはHであり、Mはアルカリ金属塩である)の化学量(モル)は、少なくとも、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の化学量(モル)と等しく、所望により、二環式−ヘテロアリール2−カルボン酸エステル6および二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5の総量(モル)の2倍までであってもよい。使用される適当な溶媒は、典型的には、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖を有するアルコールである。反応時間は、温度、溶媒、加水分解試薬MOR、特に、Mがアルカリ金属であって、RがHである水酸化アルカリ金属(およびその量)ならびに二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6および二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5において存在するエステルの型(メチル、エチル、プロピルなど)に依存する。反応温度は、約0−50℃の範囲であってもよく、反応時間は、約0.5−48時間の範囲であってもよい。二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸8のアルカリ金属塩 二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸7は、反応媒体からの直接的な結晶化、またはおそらく、非極性溶媒、例えば、エーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン等の添加によって随意に誘導される結晶化によって単離することができる。所望により、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6は、加水分解試薬MOR、特に、上記のように、Mがアルカリ金属であって、RがHである水酸化アルカリ金属、またはMがRNである試薬と反応させる前に、クロマトグラフィー法によって単離してもよい。好ましい水酸化アルカリ金属は、Mがナトリウムまたはカリウムである水酸化ナトリウムまたはカリウムを包含する。最も特に好ましくは、Mはカリウムである。
【0057】
好ましい反応溶媒は、メタノール、エタノール、1−プロパノールおよび2−プロパノールから選択されるアルコールである。好ましい反応温度は、約15−40℃の範囲である。特に好ましくは、温度範囲約15−30℃において、反応溶媒2B(無水)エタノール中、水酸化アルカリ金属、水酸化カリウム(85%w/w)である。この特に好ましい方法は、エチルエステル、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルと5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチルの混合物を約1.5:1〜2.5:1の比率で用いて、特に好ましい5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸のカリウム塩の調製のために使用される。生成物、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸カリウムは、少なくとも81%収率で得られる(約15−22℃にて約4−7時間の反応時間後に)。しかしながら、不純物(例えば、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸カリウム)が存在する場合、それらは所望により、2Bエタノール(無水)中でのスラリー化によって除去してもよい。
【0058】
二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸のアルカリ金属塩7は、水性無機酸(例えば、塩酸または硫酸)での処理によって、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸8に変換してもよく、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸8(MはHとして定義付けられる)は、適当な有機溶媒、例えば、酢酸エチルでの抽出によって単離してもよい。
【0059】
所望により、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6および二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5の混合物において、適当な溶媒、好ましくは水性アルコール溶媒、最も好ましくはエチルアルコール、特に、3−Aアルコール中、加水分解試薬MOR(ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり、Mは、リチウム、ナトリウムおよびカリウムからなる群から選択されるアルカリ金属塩、より好ましくはナトリウムまたはカリウムである)と反応させることによって、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6を二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5よりも選択的に加水分解して、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸7(特に、ここに、Mはアルカリ金属塩、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムである)を得る。
【0060】
加水分解試薬MOR(ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり、Mは、アルカリ金属塩である)の化学量(モル)は、少なくとも、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の化学量(モル)と等しく、所望により、二環式−ヘテロアリール2−カルボン酸エステル6および二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5の総量(モル)の2倍までであってもよい。さらに、水性アルコールは、水として、二環式−ヘテロアリール2−カルボン酸エステル6および二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5の総量(モル)の少なくとも2倍を有する。好ましいアルコール溶媒は、約7%水を有する3−Aアルコールである。
【0061】
スキームIにさらに記載されるように、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸8(ここに、MはHである)およびそのアルカリ金属塩(ここに、Mは、ナトリウム、カリウム、リチウムなどである)の活性化中間体9への変換は、いくつかの方法によって達成される。好ましくは、適当な非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、ジメトキシエタン等)中、好ましくはN,N−ジアルキルアミド触媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下、適当な温度(−10−30℃)での二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸8と、塩化オキサリル、塩化チオニル(SOCl)および臭化チオニル等から選択される酸ハロゲン化物試薬SOまたはQCOCOQ(ここに、Qは、クロロまたはブロモである)との反応により、活性化中間体9(ここに、Qはクロロまたはブロモである)が得られる。かくして生成した活性化中間体9をジクロロメタン、トルエン、ジメトキシエタン等の適当な溶媒中、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、約−10−50℃にて、置換ヒドロキシルアミンRNHOR 10(ここに、RおよびRは独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)[すなわち、R、R=MeであるRNHOR、すなわち、O,N−ジメチルヒドロキシルアミン等]と反応させて、アミド11(ここに、X、Y、RおよびRは上記のとおりである)を提供する。好ましい方法は、ジクロロメタン中、約0−25℃にて、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化オキサリルを用いて、QがClである活性化中間体9を生成し、次いで、QがClである該活性化中間体9をピリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、約0−25℃にて、置換ヒドロキシルアミン塩酸塩10と反応させて、アミド11(ここに、X、Y、RおよびRは上記のとおりである)を得ることを含む。
【0062】
別法では、QがClまたはBrである活性化中間体9は、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル等と水のような2相系において、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウムなどの存在下、置換ヒドロキシルアミン塩酸塩10と反応させてもよい。アミド11(ここに、X、Y、RおよびRは上記のとおりである)を形成するための特に好ましい方法は、ショッテン−バウマン(Schotten−Baumen)条件を用いることであり、ここに、二環式−ヘテロアリール2−カルボン酸の活性化中間体(ここに、QはClである)のジクロロメタン中溶液(塩化チオニル/N,N−ジメチルホルムアミドから生成する)を無機塩基、炭酸カリウムの存在下、約10−20℃にて、置換ヒドロキシルアミン10の水溶液と反応させる。特に、N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミドが単離後のさらなる精製を必要とすることなく、ショッテン−バウマン条件によって調製される。
【0063】
アミド11(ここに、X、Y、RおよびRは上記のとおりである)を合成するために、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸8(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸を包含する)と置換ヒドロキシルアミン10とのカップリング(スキームI)は、いくつかの手法を用いて達成することができる。
【0064】
典型的なカップリング手法において、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸8および置換ヒドロキシルアミン10を適当なカップリング試薬と混合する。適当なカップリング試薬は、カルボン酸基を活性化中間体9(ここに、Qは、カップリング試薬から形成される脱離基である)に変換し、その結果、カルボン酸と置換ヒドロキシルアミンとの間にアミド結合が形成される。
【0065】
適当なカップリング試薬の例は、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DEC/HBT)、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール/ヒドロキシベンゾトリアゾールジシクロヘキシルカルボジイミド/HBT、ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物、塩化ジフェニルホスフィニル(DPPCl)、無水プロパンホスホン酸(プロパンホスホン酸無水物,PAA)、シアン化ジエチルホスホリル、フェニルジクロロホスフェートおよびイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP−試薬)、N,N’ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸塩化物(N,N'bis[2-oxo-3-oxazolidinyl]phosphorodiamidic chloride)(BOB Cl)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを包含する。カップリング反応は、所望により、数段階または短縮した工程であってもよい。
【0066】
典型的なカップリング反応は、一般に、不活性溶媒、好ましくは、非プロトン性溶媒中、約−20℃〜約50℃で約1〜約48時間、所望により、第3級アミン、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン、ピリジン等の存在下で行われる。適当な溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはクロロホルムまたはその混合物を包含する。
【0067】
多段カップリング過程の一例において、二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸8をカップリング試薬と反応させて活性化中間体9(ここに、Qは脱離基である)を形成させ、それを所望により単離してもよい。第2工程において、活性化中間体9を次いで、置換ヒドロキシルアミン10と反応させてアミド11を形成させる。酸を活性化中間体に変換するカップリング試薬のさらなる例は、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、酸フッ化物(QはFである)を形成するシアヌル酸フッ化物、または(第3級アミン塩基の存在下で)カルボン酸の混合無水物を形成するクロロギ酸アルキル、例えば、クロロギ酸イソブチルもしくはイソプロペニルを包含する。混合無水物を調製するためのカップリング試薬の付加的な例は、塩化2,4,6−トリクロロベンゾイルである[Inanaga et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 1989 (1979)]。該カップリング反応は、一般に、不活性溶媒、好ましくは、非プロトン性溶媒中、約−20℃〜30℃にて、約1〜約24時間、所望により、第3級アミン、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン、ピリジン等の存在下で行われる。適当な溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはクロロホルムまたはその混合物を包含する。活性化中間体9のカップリングのための第2工程は、上記のとおりであり、ここに、活性化中間体は、カルボン酸の塩から調製される。第2工程において、活性化中間体が混合無水物である場合、上記の適当な溶媒中でアミンを、上記の適当な塩基の存在下、活性化に用いられる温度にて、該混合無水物溶液に加え、温度をゆっくりと約30℃に調整する。活性化に用いられる温度でアミンを該溶液に加え、温度をゆっくりと約30℃に調整する。反応時間は、約1−48時間である。
【0068】
カルボン酸を活性化中間体(所望により、単離されていてもよい)、例えば、活性化エステルに変換するカップリング試薬の他の例は、活性化フェノール性エステルを提供するトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルを包含する。特に、常法を用いて5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸と対応するアルコールとの反応によって生成されるメチル、エチルおよびプロピルなどの単純なエステルもまた、活性化中間体として作用しうる。活性化中間体を提供するカップリング試薬、例えば、アジ化アシルは、さらに、アジ化ジフェニルホスホリルを包含する。活性化中間体を提供するカップリング試薬、例えば、シアン化アシルは、シアン化ジエチルホスホリルを包含する。
【0069】
カップリング反応は、一般に、約−30℃〜60℃、好都合には、0℃以下で行われる。第2工程において、活性化に用いられた温度で、置換ヒドロキシルアミンを活性化中間体9の溶液に加え、温度をゆっくりと約30℃に調整する。反応時間は、約1−96時間である。さらなるカップリング試薬は、上記のとおりである。
【0070】
式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを生成するためのアミド11(ここに、X、Y、RおよびRは上記のとおりである)の還元は、テトラヒドロフラン、エーテルおよびトルエンなどの溶媒中、約−10〜25℃にて、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム[DIBAL(H)]から選択される過剰量の水素化試薬を包含する還元剤を用いて行ってもよい。約0−25℃にて、テトラヒドロフラン中における水素化アルミニウムリチウムの使用が好ましい。特に好ましい方法は、還元剤が水素化アルミニウムリチウム[アミド1モルにつき0.5モル]であり、反応溶媒がテトラヒドロフランであると記載される。反応温度は、約18時間、約0−5℃に維持される。反応混合物の水でのクエンチングで生じる副産物、アルコール12の量を減少させるために、反応混合物をテトラヒドロフランおよび水の溶液に加えることによって、反応混合物を優先的にクエンチする。ジクロロメタンを用いる酸抽出が好ましい。特に好ましくは、水溶性重亜硫酸ナトリウム複合体を介する式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの精製であり、それは、特に、残留アルコール12を効果的に除去する。
【0071】
スキームIIにさらに記載されるように、二環式ヘテロアリールペネム−2−カルボン酸16保護酸またはその医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩[式中、AおよびBのうち一方は水素を示し、他方は基
【化44】

(式中、XおよびYは上記のとおりである)
を示す]は、スキームIに記載のように調製された二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒド11をルイス酸、好ましくは、無水ハロゲン化マグネシウム、より好ましくは、無水MgBrまたはMgBr:エーテル化合物および弱塩基、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、またはジイソプロピルエチルアミンの存在下、低温、好ましくは、約−20℃〜−40℃にて、保護酸を有する6−ブロモ−ペネム13[式中、Rは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキルおよび−CHROCOC−Cからなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステル(ここに、Rは、上記のとおりである)、またはさらに、ベンジルもしくはp−ニトロベンジル保護基である]と縮合して、アルドール14を得、それを酸塩化物または無水物を用いて、好ましくは、アセタート、トリフラートまたはトシラートに官能基化するか、または所望により、適当な有機溶媒、好ましくは、CHCl中、室温にて、テトラハロメタンおよびトリフェニルホスフィンとの反応によってハロゲン誘導体に変換することができ、それにより、中間体15を得ることによって調製できる。アルドール14と酸塩化物または無水物(R)Clまたは(R)O、あるいはテトラハロメタンC(Xおよびトリフェニルホスフィンとの反応により、中間体化合物15(ここに、RはアルキルSO、アルキルCOまたはアリールCOであり;XはBr、IまたはClであり;AおよびRは上記のとおりであり;RはXまたはORである)が形成される。中間体15は、活性化亜鉛などの金属および穏やかな温度、好ましくは約20℃〜35℃にて約pH6.5〜8.0のリン酸バッファーを用いる還元的脱離過程によって、または触媒、好ましくは、炭上のパラジウムによる水素化によって、二環式−ヘテロアリール−ペネム−2−カルボン酸16保護酸またはその医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩に変換することができる。還元的脱離工程は、カルボキシル基の脱保護が起こるように行うことができることに注目すべきである。カルボン酸酸素上の保護基がパラ−ニトロベンジル置換基である場合、還元的脱離および脱保護は、一段階で達成できる。しかしながら、保護基がパラ−ニトロベンジル置換基以外である場合、保護基の性質にもよるが、2段階手法を行うことができる。生成物は、遊離酸または医薬上許容される塩として、好ましくは、アルカリ金属塩として単離できる。上記の2段階手法は、中間体15を単離することなく全過程を実施することによって、一段階で行うことができる。さらに、遊離酸またはアルカリ金属塩は、RがC−Cアルキル、C−Cシクロアルキルまたは−CHROCOC−Cであるエステルに変換してもよい。
【0072】
【化45】

【0073】
本発明は、さらに、下記の非限定的な実施例に関して記載される。
【実施例】
【0074】
実施例1
(2S)−1−ニトロソプロリン
【化46】

0−10℃で維持したL−プロリン(2.50kg,21.6モル)および亜硝酸ナトリウム(2.10kg,30.4モル)の水(5.0L)中溶液に、濃塩酸(2.53L)を加え、得られたスラリーを周囲の温度で16時間攪拌する。反応混合物をt−ブチルメチルエーテル(1x6L+2x3L)で抽出し、有機溶液をロータリーエバポレーターを用い、35℃より低温の浴温で濃縮する。2.0Lのトルエンと共に蒸発することにより、残留水を除去する。得られた(2S)−1−ニトロソプロリン(3.25kg,105%)を黄色固体として単離し、25℃で真空下で乾燥させる。融点100−102℃、HPLC純度96.3%(面積%実施例7に記載のHPLC条件)および残留トルエン4%。該実施例の生成物は、さらに精製することなく次工程に直接用いられる(実施例2参照)。
【0075】
実施例2
3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリド
【化47】

無水トリフルオロ酢酸(3.86kg,18.4モル)を10℃より低温で、ゆっくりとトルエン(6L)中における(2S)−1−ニトロソプロリン(実施例1由来の1.75kg,12.2モル)のスラリーに加える。得られた暗赤色溶液を周囲温度で2時間攪拌し、該暗赤色溶液を25℃より低温で、炭酸カリウム(2.70kg,19.6モル)、ジクロロメタン(3.5L)および水(2.0L)の攪拌混合物に加えることによって、反応をクエンチする。添加完了後、上層の有機相を分離した後、水層をジクロロメタン(3x3.0L)で抽出する。合わせた有機抽出物をロータリーエバポレーターを用い、35−45℃の浴温にて真空下で濃縮する。トルエン(2.0L)と共に蒸発することにより、残留水を除去して、標題化合物を暗色液体として得、それを静置して固化させる(0.91kg,58%収率、2工程におよぶ)。該実施例の生産物、3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリドは、HPLCによる純度が89.8%(面積%実施例17に記載のHPLC条件)であり、HPLCによる強度が92.9%であり、GC−MS純度が99.2%である。該実施例の生成物は、次工程に直接用いられる(実施例5参照)。
【0076】
実施例3
3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリド
【化48】

(2S)−1−ニトロソ−プロリン(9.20g,0.0638モル)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、窒素下、0−5℃にて、無水トリフルオロ酢酸(12mL,0.0850モル)を10分にわたって滴下する。15分後、全ての固体が溶解し、溶液は変色し始めた。20分の全反応時間後、該暗色溶液、重炭酸カリウム(22g)および水(50ml)の磁気攪拌混合物中に注ぎ入れ、リンスとしてジクロロメタン(50mL)を用いる。低層の有機相を分離し、暗色の水相をジクロロメタン(3x50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで一晩乾燥する。乾燥剤をろ紙上に収集し、ジクロロメタン(50mL)で洗浄する。暗赤色ろ液および洗浄液を暗赤色の流動性油状物に蒸発させ(7.17g,89%)、それを、実施例2におけるように調製した物質を種晶として用いて結晶化する。該実施例の生産物、3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリドは、HPLCによる純度が91.8%(面積%,HPLC法については、実施例17参照のこと)である。
【0077】
実施例4
3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリド
【化49】

(2S)−1−ニトロソプロリン(57.6g,0.4モル,実施例1)のアセトニトリル(400ml)中攪拌溶液に、10℃より低温で、ゆっくりと、無水トリフルオロ酢酸(107g,72ml,0.51モル)を加える。得られた攪拌暗赤色溶液を2時間かけて周囲温度に温める。次いで、炭酸カリウム(無水物,粉末状,75g,0.54モル)を数回に分けて該攪拌溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発乾固して残渣を得る。次いで、残渣をジクロロメタン(2.5L)と混合する。最初のガラス状のこげ茶色の塊はよく溶解し、無機物質の懸濁を生じた。該懸濁をろ過し、ろ過パッドをジクロロメタンで洗浄する。ろ液を減圧下で蒸発させて、46g(91%)の3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリドを暗色液体として得、それを静置により固化し(融点33−38℃)、該3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリドを次工程に直接用いる(実施例7参照)。
【0078】
実施例5
1,2−ジエトキシエタン中におけるプロピオール酸エチルを用いる3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリドの付加環化による5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチル
【化50】

3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリド(971g,7.70モル,実施例2で調製)および1,2−ジエトキシエタン(DEE,2913mL)を複数口のある12Lの丸底フラスコに入れ、水冷コンデンサーを備え付け、窒素でパージする。該攪拌溶液を窒素雰囲気下、120−125℃に加熱し、3時間かけてプロピオール酸エチル(971g,9.90モル)を滴下する(二酸化炭素発生)。変換率が>99%(<1%の残留3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリド,GC−MS分析による)になるまで、反応を120−125℃で約5時間維持する。次いで、ロータリーエバポレーターを用い、70℃までの浴温にて、混合物をオイルポンプ真空下で濃縮して残渣を得る。次いで、約1.5kgのトルエンを残渣に加え、混合物をもう一度濃縮する。暗色油状物が得られる[1218g、41%(粗3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリドからの5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルの真の収率)において、46.9%強度(HPLC)]。
【0079】
【表1】


* 添加時間とは、試薬、プロピオール酸エチルを添加するのにかかった時間である。
** 維持時間とは、添加時間を超えて反応を実行させる時間である。全反応時間は、添加時間と維持時間の合計である。
【0080】
実施例6
クロロベンゼン中におけるプロピオール酸エチルを用いる3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリドの付加環化による5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチル
【化51】

3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリド(29.3g,0.232モル,実施例2におけるように調製される)およびクロロベンゼン(97.2g)に、窒素雰囲気下、120−125℃にて、約2時間かけてプロピオール酸エチル(29.3g,0.299モル)を滴下する(二酸化炭素発生)。変化率が>99%(GC−MS分析による残留率<1%)になるまで、反応を約3時間維持する。所望の異性体、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル 対 望ましくない異性体5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチルのGC−MS比は、59/41である。次いで、該混合物を水(50mL)で洗浄する。有機相を約70℃の浴温までのオイルポンプ真空下で濃縮して、残渣を暗色油状物として得る[39.1g、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル42%(粗3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2−c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリドからの5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エステルの真の収率)において45.3%強度(HPLC)]。該油状物は、HPLC、NMRによって特徴付けられる。
【0081】
実施例7
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチルの合成および分離
【化52】

3a,4,5,6−テトラヒドロ−3−オキソ−3H−ピロロ[1,2c][1,2,3]オキサジアゾール−7−イウムイリド(13.5g,0.107モル,粗生成物,実施例4由来)およびプロピオール酸エチル(15.8g,16.3ml,0.16モル)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中溶液を窒素雰囲気下で12時間、攪拌および120−122℃に加熱する。HPLCによって、反応完了について反応をモニターする[Prodigy ODS3 4.6x150mmカラム、0.02%トリフルオロ酢酸を含有する90:10〜10:90水/アセトニトリルの10分勾配を用いる。これらの条件下での保持時間は、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル(所望のより極性の異性体)で2.6−2.7分、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチル(極性の低い所望されない異性体)で2.8−2.9分であった。254nmで2つの異性体が非常に異なって吸光したので、UV検出器を215nmに設定し、望ましくない異性体はほとんど検出できなかった]。次いで、混合物を〜50℃までの浴温を用いて、オイルポンプ真空下で蒸発させて暗色シロップを得る。該暗色シロップ中におけるエステル比は、NMRにより、所望のエステル、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルの方が有利に2.13:1と決定される。該暗色シロップをトルエンで希釈し、カラムをヘキサンで洗浄することによってヘキサン中にプレパックしたシリカゲル(500mL)のカラムに該溶液を負荷する。ヘキサン−酢酸エチル混合液(4:1)、次いで、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で溶出する。フラクションをHPLC(上記と同じ条件)によりモニターする。両方のエステルを含有したフラクションを合わせ、もう一度クロマトグラフィーに付す。5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルのみを含有するフラクションを合わせ、濃縮して、11g(57%)の純粋なエステルを白色結晶として得る(融点41−43℃)。同様に、6.5g(33.7%)の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチルを白色結晶として得る(融点35−37℃)。
【0082】
実施例8
エステル 5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチルの粗混合物からの5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸の合成
【化53】

変性エタノール(21wt%,12ml,38ミリモル)中におけるナトリウムエトキシド溶液を、3Aエタノール(3, 7%水を含有する,15ml)中におけるエステル、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチルの6.9g(38ミリモル)の粗混合物に加え、該混合物を窒素雰囲気下、15−22℃にて10時間攪拌する。5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルの消費は、HPLCによってモニターする[Prodigy ODS3 4.6x150mmカラム,0.02%トリフルオロ酢酸を含有する90:10〜10:90水/アセトニトリルの10分勾配,215nmでのUV検出。これらの条件下での保持時間は:5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル(所望のより極性の異性体)で2.6−2.7分であり、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチル(望ましくない極性の低い異性体)で2.8−2.9分であり、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸で0.86分であった]。得られた混合物を減圧下で蒸発させて残渣をシロップとして得る。該シロップをエーテル(25ml)と混合し、得られた沈殿をろ紙上に収集する。吸湿性ろ過ケークをジエチルエーテル(100ml)で洗浄し、次いで、水(10ml)に溶解する。1N塩酸を用いて該溶液をpH2に調整し、混合物を酢酸エチル(3x25ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸をオフホワイト色の固体として得(1.40g,48 %,融点140−145℃)、それをNMR、質量スペクトル、元素分析およびHPLC(Prodigy ODS3 4.6x150mmカラム,0.02%トリフルオロ酢酸を含有する水/アセトニトリルを用いる95:5〜30:70の20分勾配を用いる,215nmでのUV検出,5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸の保持時間は7.2分であった)によって特徴付ける。該実施例の生産物は、次工程に直接使用される(実施例13参照)。
【0083】
実施例9
エステル 5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルおよび5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチルの混合物からの5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸のカリウム塩の合成
【化54】

2Bエタノール(無水,1862mL)中における水酸化カリウム(87.6%w/wペレット,307.6g,4.80モル)の新たに調製した溶液を窒素雰囲気下、15−22℃を維持しながら、1時間にわたり、1063.6g[46.5%強度(HPLC)、2.744モル(実際の量)]のエステル混合物[(実施例5由来),5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル)および5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチル]の2Bエタノール(無水,1276mL)中攪拌溶液に加える。HPLC[カラム:Zorbax Eclipse XDB−C8,4.6x150mm、溶出液:アセトニトリル/水;波長225nm、保持時間:5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸カリウム 1.3分、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチル 6.4分、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸エチル 7.3分、N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミド 2.7分]によって測定して5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸エチルが消費されるまで、該混合物を4−7時間攪拌する。スラリーをろ過し、ろ過ケークを2Bエタノール(1800−2400ml、数回に分けて加える)で洗浄する。湿ったケークを真空下、60−65℃で乾燥させて、一定の重量にする。粗5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸カリウム[426.3g,計算値に基づいて81%]が褐色の吸湿性固体として得られ、それを、NMR、HPLC、KFおよび灰分定量を用いて特徴付ける。該ケークは、所望により、必要に応じて2Bエタノール中で再スラリー化して不純物(例えば、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−3−カルボン酸カリウム)を除去してもよい。該実施例の生産物は、次工程に直接使用される(実施例10参照)。
【0084】
【表2】


(a)4容量のエチルアルコールで再スラリー化して、残留不純物を除いた。
【0085】
実施例10
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸のカリウム塩からのN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドの合成
【化55】

窒素雰囲気下、水冷コンデンサーを装着した複数口のある3Lの丸底フラスコ中において、N,N−ジメチルホルムアミド(1.8g)を含有する塩化メチレン(1234mL)中における粗5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸カリウム(123.6g,0.65モル,実施例9由来)の攪拌冷却(10−15℃)スラリーに、28℃より低温に維持しながら、45分かけて塩化チオニル(116.0g,0.974モル)を加える。該混合物を約1時間攪拌し、次いで、変換率が>97%になるまでHPLC[実施例9に記載の条件]によってモニターして酸塩化物を得る(溶液A)。
複数口のある5Lの丸底フラスコに水(1234mL)、固体炭酸カリウム(296.3g,2.14モル)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(95.0g,0.97モル)を入れる。該混合物を攪拌して透明溶液を得、該溶液を約10−15℃に冷却する(溶液B)。
酸塩化物混合物(溶液A)を45分かけて、約10−20℃に維持しながら、(溶液B)に加える。該二相混合物を約1時間攪拌し、次いで、HPLC[実施例9に記載の条件]によって完了をチェックする。該混合物を分液漏斗に移し、下層の有機層を分離する。有機層を水(1234mL)で洗浄し、次いで、ロータリーエバポレーターを用いて、最初は吸引真空下(次いで、オイルポンプ真空下)で約90℃までの浴温で濃縮して残渣を得る。残渣を冷却し、N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミド(126.8g,100%,)を黄褐色結晶性固体として得(mp=56℃)、それをHPLC、NMR、KFおよび灰分定量によって特徴付ける。該黄褐色結晶性固体アミドは、直接、次工程に用いられる(実施例15および16参照)。
【0086】
【表3】

(b)〜10%残留アミン
(d)〜5%残留アミン
【0087】
実施例11
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸のカリウム塩からのN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドの合成
【化56】

N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL,32.3ミリモル)を含有するジクロロメタン(180mL)中における粗5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸カリウム(21.9g,115ミリモル)の冷却(5−6℃)攪拌懸濁液に、10分かけて、塩化オキサリル(19.0mL,218ミリモル)を滴下する。該反応は、ガス発生を伴う発熱性である。添加後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で攪拌する。5時間後、該溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(100mL,574ミリモル)を含有するジクロロメタン(80mL)中におけるN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(17.6g,180ミリモル)の冷却攪拌(10−12℃)懸濁液に加える。18時間室温で維持後、水(150mL)を加える。2層を分離する。有機層を水(3x150mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色固体を得、それをエーテル(35mL)から再結晶化して、15.6g(69%)のN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドを茶色固体として得、それは、HPLC純度91.3%(実施例17に記載のHPLC条件)を有する。
【0088】
実施例12
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸のカリウム塩からのN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドの合成
【化57】

N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL,1.3ミリモル)を含有するジクロロメタン(15mL)中における粗5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸カリウム(0.82g,4.3ミリモル)の冷却(5−6℃)攪拌懸濁液に、塩化オキサリル(0.6mL,6.9ミリモル)を滴下する。該反応は、ガス発生を伴う発熱性である。添加後、氷浴を取り除いて、反応混合物を室温で攪拌する。3時間後、該溶液を、ピリジン(1.7mL,21ミリモル)を含有するジクロロメタン(7mL)中におけるN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.67g,6.9ミリモル)の攪拌冷却(10−12℃)懸濁液に加える。室温で40分後、ジクロロメタン(35mL)および水(25mL)を加える。2層を分離する。有機層を水(2x25mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、0.75g(89%収率)のN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドを茶色固体として得る。
【0089】
実施例13
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸からの
N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミドの合成
【化58】

5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸(3.8g,25ミリモル)を40mlのジクロロメタン中における2M塩化オキサリル中でスラリー化し、該スラリーに、2、3滴のジメチルホルムアミドを加える。得られた混合物を窒素雰囲気下、15−22℃で10−12時間攪拌する。得られた酸塩化物を暗色溶液として、乾燥残渣になるまで蒸発させる。残渣をトルエン(50ml)中に溶解し、もう1回蒸発させて、粗酸塩化物を得る。該粗酸塩化物のジクロロメタン(100ml)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g,27.5ミリモル)中における攪拌混合物に、0−5℃にて、窒素雰囲気下、温度を約0−5℃に維持しながら、ピリジン(4.7g,3.2ml,60ミリモル)を滴下する。得られた攪拌混合物を4時間にわたって15−20℃に温め、反応を完了についてHPLCによってモニターする(0.02%トリフルオロ酢酸を含有する90:10〜10:90水/アセトニトリルの10分勾配を用いるProdigy ODS3 4.6x150mmカラム,UV検出254nm。アミドの保持時間は、1.1分であった)。該混合物を水(50ml)で洗浄し、濃縮し、クロロホルムで溶出するシリカゲルの短いカラムで精製し、揮発性物質を蒸発させて、N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド(4.1g,86%)を薄茶色結晶性固体をとして得(m.p.45−50℃)、それをNMR、質量スペクトルおよび元素分析によって特徴付ける。
【0090】
実施例14
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルバルデヒド
【化59】

氷/水浴中における0−5℃に冷却したN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド(2.5g,12.8ミリモル)のテトラヒドロフラン(35mL)中溶液に、数回にわけて、水素化アルミニウムリチウムペレット(0.211g,5.53ミリモル)を7時間かけて加える。反応混合物を一晩(16時間)で室温に温める。薄層クロマトグラフィー[TLC:溶媒(20:1)CHCl:CHOHを用いるEM Scienceシリカゲル60F−254プレート;Rf0.66(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルバルデヒド)、0.38(N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド)]は、少量のN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミドを示した。
反応混合物を氷/水浴中で0−5℃に冷却し、新たに水素化アルミニウムリチウム(64mg,1.68ミリモル)を加える。0−5℃でさらに3時間後、硫酸ナトリウムの飽和溶液(1.0mL)を滴下して反応をクエンチする。15分後、灰色がかったゲルが形成され、テトラヒドロフラン(50mL)および硫酸マグネシウム(2g)を加える。混合物を10分間攪拌し、次いで、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して、1.6gの透明の無色油状物を得る。該無色油状物に、ジクロロメタン(25mL)および1.5N塩酸(5mL)を加える。有機層を減圧下で濃縮し、オイルポンプ真空下で乾燥させて、1.31g(77%収率)の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルバルデヒドを白色固体として得、それは、H NMR(CDCl3)2.67−2.75(m,2H),2.95(t,2H,J=7.3Hz),4.22(t,2H,J=7.3Hz),6.52(s,1H),9.89(s,1H)を有する。
【0091】
実施例15
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルバルデヒド
【化60】

無水テトラヒドロフラン(3.0L)中におけるN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド(300g,1.54モル)の攪拌冷却(0−5℃)溶液に、窒素雰囲気下、0.5時間かけて、水素化リチウムアルミニウム(ペレット,30g,0.79モル)を数回に分けてゆっくりと加える。0−5℃で5時間攪拌後、飽和硫酸ナトリウム溶液(75mL)を5−15℃に維持した攪拌反応混合物にゆっくりと加えることによって、反応をクエンチする。硫酸マグネシウム(70g)を加え、混合物を15分間攪拌する。次いで、混合物をろ過し、ろ過パッドをテトラヒドロフラン(1.0L)で洗浄する。減圧下、20−70℃で蒸発させることによって溶媒を除去して、黄褐色油状物を得る。該油状物ジクロロメタン(1.0L)で希釈し、該溶液を1.5N塩酸(350mL)で洗浄する。有機層を分離し、20−70℃にて吸引真空下で濃縮して油状物を得る。新しいジクロロメタン(1.00L)および溶存亜硫酸水素ナトリウム(220g)を含有する水(1.50L)を該油状物に加える。該混合物を15分間攪拌し、相を分離する。水相をジクロロメタン(2x300mL)で洗浄する。ジクロロメタン(1.0L)および10N水酸化ナトリウム(220mL)を水相を加え(冷却しながら)、混合物を10分間攪拌する。下相の有機相を分離し、水(500mL)で洗浄する。ジクロロメタン抽出物を減圧下、20−70℃で蒸発させて油状物を得、それを冷却して結晶化させて、140.1g(67%)の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルバルデヒドを白色結晶性固体として得、それは、m.p40−42℃、H NMR(300MHz,CDCl)2.67−2.75(m,2H),2.95(t,2H,J=7.3Hz),4.22(t,2H,J=7.3Hz),6.52(s,1H),9.89(s,1H)およびHPLC−MS純度12.9分にて99.86%を有する。
カラム: Xter C18,100mmx2.1mm
移動相A:10ミリモルのNHOAcを含有するHO:CHCN 95:5
移動相B:10ミリモルのNHOAcを含有するCHCN:HO 95:5
流速:0.2mL/分
勾配:T=0分,移動相A(80%),移動相B(20%)
T=40分,移動相A(0%),移動相B(100%)
【0092】
実施例16
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルバルデヒド
【化61】

水素化アルミニウムリチウム(ペレット,2.90g,0.0764モル)を0−5℃にて、N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド(30.0g,0.154モル)の無水テトラヒドロフラン(300mL)中攪拌溶液に加え、窒素下、0−5℃で一晩(20時間)攪拌する。次いで、該混合物をゆっくりと、水(50ml)およびテトラヒドロフラン(50ml)を含有する5−15℃に維持したフラスコ中に加える。無水硫酸ナトリウム(8.0g)および無水硫酸マグネシウム(4.0g)を加え、混合物を0.5時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ過パッドをテトラヒドロフラン(100ml)で洗浄する。ろ液および洗浄液を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(150ml)および1.5N塩酸(40ml)と一緒に20分間攪拌する。相を分離し、溶存亜硫酸水素ナトリウム(22g)を含有する水(200ml)を有機相に加える。該混合物を20分間攪拌し、相を分離する。新しいジクロロメタン(150mL)および10N水酸化ナトリウム(22mL)を(冷却しながら)水相に加える。混合物を20分間攪拌し、相を分離する。有機相を水(100ml)で洗浄する。ジクロロメタン抽出物を20−70℃で蒸発させて油状物を得、それを冷却して結晶化させて、16.1g(77%)の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]−ピラゾール−2−カルバルデヒドを薄黄色結晶性固体として得、それは、HPLC−MS純度99.95%(実施例15に記載のHPLC条件)を有する。
【0093】
実施例17
実施例において調製された化合物の保持時間の比較のためのHPLC法

カラム: Synergi−Hydro RP−80A,4μm,250x4.6mm
移動相A:950ml HO/50ml ACN/0.5ml HPO
移動相B:950ml ACN/50ml HO/0.5ml HPO

勾配: 時間 %A %B
0 100 0
12 100 0
45 40 60
60 0 100
65 0 100
65.1 100 0
75 100 0

流速 : 1.0mL/分
検出 : 210nm(エステルの異性体比を定量する場合、226nm)
注入量 : 6−8μL
試料溶液 : 10mlのACN:MeOH 1:1中に溶解した3.0mg
カラム温度: 周囲温度
【表4】



【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】

[式中:
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、
a.式
【化2】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるアミノ酸1をニトロソ化試薬でニトロソ化して式2
【化3】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるニトロソ化合物を形成させ;
b.ニトロソ化合物2と脱水剤とを反応させ、無機塩基で中和して式3
【化4】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるイリドを形成させ;
c.式3のイリドと式4
【化5】

[式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである]
で示されるプロピオール酸エステルとを非プロトン性溶媒中で反応させて、式5の二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステルおよび式6の二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステルの混合物
【化6】

[式中、R、XおよびYは上記のとおりである]
を形成させ;
d.二環式−ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、式
【化7】

[式中、X、YおよびMは上記のとおりである]
で示される塩7を優先的に形成させ;
e.塩7を単離し;
f.塩7を酸と反応させて、式
【化8】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8を形成させ;
g.二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式9
【化9】

[式中、Qは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基であり、XおよびYは上記のとおりである]
で示される活性化中間体を形成させ;
h.式9の活性化中間体または二環式ヘテロアリールカルボン酸8と式RNHOR 10(式中、RおよびRは独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)の置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、式11
【化10】

[式中、X、Y、RおよびRは上記のとおりである]
で示されるアミドを提供し;
i.式11のアミドを還元剤で還元して、式I
【化11】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式Iのヘテロアリールカルボキサルデヒドを単離する工程を含む製法。
【請求項2】
ニトロソ化試薬が塩酸中における亜硝酸ナトリウムである請求項1記載の製法。
【請求項3】
がメチルまたはエチルである請求項1記載の製法。
【請求項4】
脱水剤が無水トリフルオロ酢酸である請求項1記載の製法。
【請求項5】
非プロトン性溶媒が約100−165℃でのN,N−ジメチルホルムアミド、クロロベンゼンまたは1,2−ジエトキシエタンである請求項1記載の製法。
【請求項6】
非プロトン性溶媒が約120−125℃の1,2−ジエトキシエタンまたはクロロベンゼンであり、二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物を約1:1.5〜約1:2.5の比率で形成する請求項5記載の製法。
【請求項7】
エタノール中、2モルまでの加水分解試薬MORを用い、ここに、Mがナトリウムまたはカリウムであって、RがHである請求項1記載の製法。
【請求項8】
Mがカリウムである請求項7記載の製法。
【請求項9】
酸が塩酸または硫酸から選択される請求項1記載の製法。
【請求項10】
酸ハロゲン化物試薬がSOまたはQCOCOQであり、ここに、Qがクロロまたはブロモである請求項1記載の製法。
【請求項11】
酸ハロゲン化物試薬が臭化チオニル、塩化チオニルおよび塩化オキサリルから選択される請求項10記載の製法。
【請求項12】
酸ハロゲン化物試薬が塩化オキサリルである請求項11記載の製法。
【請求項13】
カップリング試薬が1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DEC/HBT)、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール/ヒドロキシベンゾトリアゾール ジシクロヘキシルカルボジイミド/HBT、ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物、塩化ジフェニルホスフィニル(DPPCl)、無水プロパンホスホン酸(プロパンホスホン酸無水物,PAA)、シアン化ジエチルホスホリル、フェニルジクロロホスフェートおよびイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP−試薬)、N,N’ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸塩化物(BOB Cl)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、シアヌル酸フッ化物、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロペニル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル、アジ化ジフェニルホスホリル、およびシアン化ジエチルホスホリルから選択される請求項1記載の製法。
【請求項14】
有機塩基がトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンから選択される請求項1記載の製法。
【請求項15】
置換ヒドロキシルアミンをショッテン−バウマン条件下で反応させる請求項1記載の製法。
【請求項16】
還元剤が水素化物試薬である請求項1記載の製法。
【請求項17】
水素化物試薬が水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム [DIBAL(H)]から選択される請求項16記載の製法。
【請求項18】
Xが−CH−である請求項1記載の製法。
【請求項19】
請求項1記載の製法によって調製される化合物5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルバルデヒド。
【請求項20】
式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを水溶性重亜硫酸ナトリウム複合体として精製する請求項1記載の製法。
【請求項21】
式I
【化12】

[式中、
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、
a.式5の二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステルおよび式6の二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステルの混合物
【化13】

[式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり、XおよびYは上記のとおりである]
をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、塩7
【化14】

[式中、X、YおよびMは上記のとおりである]
を優先的に形成させ;
b.塩7を単離し;
c.塩7を酸と反応させて、式
【化15】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8を形成させ;
d.二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式9
【化16】

[式中、XおよびYは上記のとおりであり、Qは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基である]
で示される活性化中間体を形成させ;
e.式9の活性化中間体またはカルボン酸8と式RNHOR 10(式中、RおよびRは独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)とを有機塩基または無機塩基の存在下で反応させて、式11
【化17】

[式中、X、Y、RおよびRは上記のとおりである]
で示されるアミドを提供し;
f.式11のアミドを還元剤で還元して、式I
【化18】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを単離する工程を含む製法。
【請求項22】
がメチルまたはエチルである請求項21記載の製法。
【請求項23】
エタノール中、2モルまでの加水分解試薬MORを用い、ここに、Mがナトリウムまたはカリウムであって、RがHである請求項22記載の製法。
【請求項24】
Mがカリウムである請求項23記載の製法。
【請求項25】
酸ハロゲン化物試薬がSOまたはQCOCOQであり、ここに、Qがクロロまたはブロモである請求項21記載の製法。
【請求項26】
酸ハロゲン化物試薬が塩化チオニル、塩化オキサリルおよび臭化チオニルから選択される請求項25記載の製法。
【請求項27】
酸ハロゲン化物試薬が塩化オキサリルである請求項26記載の製法。
【請求項28】
カップリング試薬が1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DEC/HBT)、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール/ヒドロキシベンゾトリアゾール ジシクロヘキシルカルボジイミド/HBT、ジシクロヘキシルカルボジイミド/N−ヒドロキシスクシンイミド、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物、塩化ジフェニルホスフィニル(DPPCl)、無水プロパンホスホン酸(プロパンホスホン酸無水物,PAA)、シアン化ジエチルホスホリル、フェニルジクロロホスフェートおよびイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP−試薬)、N,N’ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミド酸塩化物(BOB Cl)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化オキサリル、シアヌル酸フッ化物、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸イソプロペニル、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル、アジ化ジフェニルホスホリル、およびシアン化ジエチルホスホリルから選択される請求項21記載の製法。
【請求項29】
有機塩基がトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンから選択される請求項21記載の製法。
【請求項30】
置換ヒドロキシルアミンをショッテン−バウマン条件下で反応させる請求項21記載の製法。
【請求項31】
還元剤が水素化物試薬である請求項21記載の製法。
【請求項32】
水素化物試薬が水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム [DIBAL(H)]から選択される請求項31記載の製法。
【請求項33】
Xが−CH−である請求項21記載の製法。
【請求項34】
請求項21記載の製法によって調製される化合物5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルバルデヒド。
【請求項35】
式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを水溶性重亜硫酸ナトリウム複合体として精製する請求項21記載の製法。
【請求項36】
式7
【化19】

[式中:
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
Mは、アルカリ金属塩またはHであり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される二環式ヘテロアリール2−カルボン酸塩の製法であって、
a.式5の二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステルおよび式6の二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステルの混合物
【化20】

[式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり、XおよびYは上記のとおりである]
をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、塩7
【化21】

[式中、X、YおよびMは上記のとおりである]
を優先的に形成させ;
b.塩7を単離し;次いで
c.塩7を酸と反応させて、式
【化22】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8を形成させてもよく、次いで、二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8を単離してもよい工程を含む製法。
【請求項37】
エタノール中、2モルまでの加水分解試薬MORを用い、ここに、Mがナトリウムまたはカリウムであって、RがHである請求項36記載の製法。
【請求項38】
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸のカリウム塩が製造される請求項36記載の製法。
【請求項39】

【化23】

[式中、
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2であり;
およびRは、独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである]
で示される化合物。
【請求項40】
Xが−CH−である請求項39記載の化合物。
【請求項41】
N−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドである請求項40記載の化合物。
【請求項42】
式8
【化24】

[式中、
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される化合物またはそのアルカリ金属塩。
【請求項43】
アルカリ金属がカリウムであり、Xが−CH−である請求項42記載の化合物。
【請求項44】
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ−[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸またはそのカリウム塩である請求項42記載の化合物。
【請求項45】

【化25】

[式中、
AおよびBのうち1つは、水素を示し、他方は、基
【化26】

を示し;
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2であり;
は、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり;
は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−CHROCOC−Cからなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステル、ベンジルまたはp−ニトロベンジル保護基、または医薬上許容される塩、好ましくは、アルカリ金属塩である]
で示される二環式ヘテロアリールペネム−2−カルボン酸16保護酸、医薬上許容される塩または好ましくは、アルカリ金属塩の製法であって、
a.式
【化27】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるアミノ酸1をニトロソ化試薬でニトロソ化して、式2
【化28】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるニトロソ化合物を形成させ;
b.ニトロソ化合物2を脱水剤と反応させ、無機塩基で中和して、式3
【化29】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示されるイリドを形成させ;
c.式3のイリドと式4
【化30】

[式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである]
で示されるプロピオール酸エステルとを非プロトン性溶媒中で反応させて、二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物
【化31】

[式中、R、XおよびYは上記のとおりである]
を形成させ;
d.二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式−ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、塩7
【化32】

[式中、X、YおよびMは上記のとおりである]
を優先的に形成させ;
e.塩7を単離し;
f.塩7を無機酸と反応させて、式
【化33】

で示される二環式ヘテロアリール2−カルボン酸8を形成させ;
g.二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8またはその塩を酸ハロゲン化物試薬またはカップリング試薬と反応させて、式9
【化34】

[式中、Qは、カップリング試薬または酸ハロゲン化物試薬から形成された脱離基であり、XおよびYは上記のとおりである]
で示される活性化中間体を形成させ;
式9の活性化中間体または二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸8と式RNHOR 10(式中、RおよびRは独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)で示される置換ヒドロキシルアミンとを有機塩基の存在下で反応させて、式11
【化35】

[式中、X、Y、RおよびRは上記のとおりである]
で示されるアミドを提供し;
h.式11のアミドを還元剤で還元して、式I
【化36】

[式中、X、Y、RおよびRは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し;
i.式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを式
【化37】

[式中、Rは保護された酸を有し、ここに、Rは、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキルおよび−CHROCOC−Cからなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステルあるいはさらにベンジルまたはp−ニトロベンジル保護基である]
で示されるブロモ−ペネム13と、ルイス酸および弱塩基の存在下で縮合して、式
【化38】

[式中、X、YおよびRは上記のとおりである]
で示されるアルドール14を形成させ;
j.アルドール14を酸塩化物または無水物、(R)Clまたは(RO、あるいはテトラハロメタン、C(X、およびトリフェニルホスフィンと反応させて、中間体化合物15
【化39】

[式中、Rは、アルキルSO、アリールSO、アルキルCOまたはアリールCOであり;Xは、Br、IまたはClであり;X、YおよびRは上記のとおりであり;Rは、XまたはORである]
を形成させ;次いで
k.中間体化合物15を還元的脱離過程によって、二環式−ヘテロアリール−ペネム−2−カルボン酸16
【化40】

[式中、RはHであり、AおよびBは上記のとおりである]
に変換し、次いで、所望により、式中、RがC−Cアルキル、C−Cシクロアルキルまたは−CHROCOC−Cであるエステル、医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩に変換し、次いで、二環式ヘテロアリール−ペネム−2−カルボン酸を好ましくはアルカリ塩として単離する工程を含む製法。
【請求項46】
ルイス酸が無水ハロゲン化マグネシウムである請求項45記載の製法。
【請求項47】
ルイス酸が無水MgBrである請求項46記載の製法。
【請求項48】
弱塩基がトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである請求項45記載の製法。
【請求項49】
低温が約−20℃〜約−40℃である請求項45記載の製法。
【請求項50】
中間体化合物15がアセタート、トリフラートまたはトシラートである請求項45記載の製法。
【請求項51】
中間体化合物15が単離されない請求項45記載の製法。
【請求項52】
還元的脱離過程が活性化亜鉛および約pH6.5〜8.0のリン酸バッファーを用いて行われるか、または触媒で水素化して行われる請求項45記載の製法。
【請求項53】
触媒が炭上のパラジウムである請求項52記載の製法。
【請求項54】
還元的脱離過程が約20℃〜35℃である請求項52記載の製法。
【請求項55】
式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドが水溶性重亜硫酸ナトリウム複合体として精製される請求項45記載の製法。
【請求項56】
式I
【化41】

[式中:
Yは(CHであり;
nは1または2であり;
XはNR、O、SまたはCHであり;
Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキル、またはアリールアルキル(C〜C)であり;
但し、XがNRまたはOである場合、nは2である]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドの製法であって、請求項39記載の化合物を還元剤で還元して式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供することを特徴とする製法。
【請求項57】
請求項39記載の化合物が二環式ヘテロアリール−3−カルボン酸エステル5および二環式ヘテロアリール−2−カルボン酸エステル6の混合物
【化42】

[式中、Rは、1〜6個の炭素原子からなるアルキルであり、XおよびYは、請求項55に記載のとおりである]
をアルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、RがHである場合、Mはアルカリ金属またはRNであり、ここに、Rは、1〜6個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖アルキルである)と、または水性アルコール溶媒中、加水分解試薬MOR(式中、Mはアルカリ金属であり、Rは1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)と反応させて、式
【化43】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリール2−カルボン酸8を遊離形態または塩形態で形成させ、次いで、該二環式ヘテロアリール2−カルボン酸8またはその反応性誘導体を式RNHOR 10(式中、RおよびRは独立して、1〜6個の炭素原子からなるアルキルである)で示されるアミンまたはその反応性誘導体と反応させてアミドを形成させる、請求項56記載の製法。
【請求項58】
Xが−CH−である請求項56または57記載の製法。
【請求項59】
式11の化合物がN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドである請求項58記載の製法。
【請求項60】

【化44】

[式中、
AおよびBのうち1つは、水素を示し、他方は、基
【化45】

(式中、XおよびYは、請求項55に記載のとおりである)
を示し;
は、H、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、−CHROCOC−Cからなる群から選択されるイン・ビボで加水分解可能なエステル、ベンジルまたはp−ニトロベンジル保護基、または医薬上許容される塩、好ましくはアルカリ金属塩である]
で示される二環式ヘテロアリールペネム−2−カルボン酸16保護酸、医薬上許容される塩または好ましくは、アルカリ金属塩の製法であって、
(1)請求項39記載の化合物を還元剤で還元して、式I
【化46】

[式中、XおよびYは上記のとおりである]
で示される二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを提供し、次いで、
(2)式Iの二環式ヘテロアリールカルボキサルデヒドを式16の化合物に変換することを特徴とする製法。
【請求項61】
請求項39記載の化合物が請求項57中に記載される方法で調製される請求項60記載の製法。
【請求項62】
Xが−CH−である請求項60または61記載の製法。
【請求項63】
式11の化合物がN−メトキシ−N−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]−ピラゾール−2−カルボキサミドである請求項62記載の製法。
【請求項64】
(5R,6Z)−6−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−イル−メチレン)−7−オキソ−4−チアザビシクロ−[3.2.0]ヘプタ−2−エン−2−カルボン酸ナトリウム塩を調製するために行われる請求項60〜63のいずれか1項記載の製法。


【公表番号】特表2006−528978(P2006−528978A)
【公表日】平成18年12月28日(2006.12.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−532981(P2006−532981)
【出願日】平成16年5月12日(2004.5.12)
【国際出願番号】PCT/US2004/014834
【国際公開番号】WO2004/104006
【国際公開日】平成16年12月2日(2004.12.2)
【出願人】(591000791)ワイス・ホールディングズ・コーポレイション (43)
【氏名又は名称原語表記】Wyeth Holdings Corporation
【Fターム(参考)】