βアミロイドペプチドを認識するヒト化抗体
本発明は、患者の脳中のＡβのアミロイド沈着物と関連する疾患の処置のための改良された剤および方法を提供する。好ましい剤はヒト化抗体を包含する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項２】
（ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項３】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＣＲ９の解明された構造に基づき３Ｄ６ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項１に記載のＬ鎖。
【請求項４】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＮＬＤの解明された構造に基づき３Ｄ６ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項１に記載のＬ鎖。
【請求項５】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＯＰＧの解明された構造に基づき３Ｄ６ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項２に記載のＨ鎖。
【請求項６】
（ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が、３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項７】
（ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が、３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＨ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項８】
枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接する残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基、および構造モデ
ルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項６に記載のＬ鎖。
【請求項９】
枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接する残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項７に記載のＨ鎖。
【請求項１０】
枠組み残基が、１ＣＲ９の解明された構造に基づいて３Ｄ６ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項６若しくは８に記載のＬ鎖。
【請求項１１】
枠組み残基が、１ＮＬＤの解明された構造に基づいて３Ｄ６ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項６若しくは８に記載のＬ鎖。
【請求項１２】
枠組み残基が、１ＯＰＧの解明された構造に基づいて３Ｄ６ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項７若しくは９に記載のＨ鎖。
【請求項１３】
（ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け規約）よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項１４】
（ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６ Ｈ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け規約）よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項１５】
ヒトアクセプターＬ鎖がサブタイプκＩＩ（Ｋａｂａｔの規約）のものである、請求項１、３、４、６、８、１０、１１および１３のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項１６】
ヒトアクセプターＨ鎖がサブタイプＩＩＩ（Ｋａｂａｔの規約）のものである、請求項２、５、７、９、１２および１４のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項１７】
ヒトアクセプターＬ鎖が、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０１９２３０、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５１３１、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５８、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５７、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５９、Ｋａｂａｔ ＩＤ Ｕ２１０４０およびＫａｂａｔ ＩＤ Ｕ４１６４５よりなる群から選択される、請求項１５に記載のＬ鎖。
【請求項１８】
ヒトアクセプターＬ鎖がＫａｂａｔ ＩＤ ０１９２３０である、請求項１５に記載のＬ鎖。
【請求項１９】
ヒトアクセプターＨ鎖が、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０４５９１９、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００４５９、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００５５３、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００３８６およびＫａｂａｔ ＩＤ Ｍ２３６９１よりなる群から選択される、請求項１６に記載のＨ鎖。
【請求項２０】
ヒトアクセプターＨ鎖がＫａｂａｔ ＩＤ ０４５９１９である、請求項１６に記載のＨ鎖。
【請求項２１】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｌ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換されている、請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項２２】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖系列可変Ｌ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８に記載のＬ鎖。
【請求項２３】
生殖系列可変Ｌ鎖配列がＡ１、Ａ１７、Ａ１８、Ａ２およびＡ１９よりなる群から選択される、請求項２２に記載のＬ鎖。
【請求項２４】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｈ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換されている、請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項２５】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖系列可変Ｈ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項２６】
生殖系列可変Ｈ鎖配列がＶＨ３−４８、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−７、ＶＨ３−２１およびＶＨ３−１１よりなる群から選択される、請求項２５に記載のＨ鎖。
【請求項２７】
生殖系列可変Ｈ鎖配列がＶＨ３−２３である、請求項２５に記載のＨ鎖。
【請求項２８】
希少枠組み残基が、Ｌ鎖可変領域サブグループのヒトＬ鎖可変領域配列の１０％未満のその位置での存在に基づいて選択され、また、共通残基はＬ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上のその位置での存在に基づいて選択される、請求項２１〜２３のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項２９】
希少枠組み残基が、Ｈ鎖可変領域サブグループのヒトＨ鎖可変領域配列の１０％未満のその位置での存在に基づいて選択され、また、共通残基はＨ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上のその位置での存在に基づいて選択される、請求項２４〜２６のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項３０】
モノクローナル抗体３Ｄ６ Ｌ鎖からの相補性決定領域（ＣＤＲ）ならびに可変領域枠組み残基Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け規約）を含んでなり、残部がヒト免疫グロブリンからであるＬ鎖。
【請求項３１】
モノクローナル抗体３Ｄ６ Ｈ鎖からの相補性決定領域（ＣＤＲ）ならびに可変枠組み残基Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け規約）を含んでなり、残部がヒト免疫グロブリンからであるＨ鎖。
【請求項３２】
請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８のいずれか１つに記載のＬ鎖、ならびに請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つに記載のＨ鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン、若しくは前記免疫グロブリンの抗原結合フラグメント。
【請求項３３】
最低１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３４】
最低１０８Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３５】
最低１０９Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３６】
Ｈ鎖アイソタイプがγ１である、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３７】
可溶性βアミロイドペプチド（Ａβ）および凝集したＡβの双方に結合する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３８】
可溶性βアミロイドペプチド（Ａβ）が脱凝集したＡβである、請求項３７に記載の免疫グロブリン。
【請求項３９】
βアミロイドペプチド（Ａβ）の食作用を媒介する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４０】
被験体の血液脳関門を横断する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４１】
被験体のβアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィーの双方を低下させる、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４２】
（ａ）ヒト化Ｌ鎖が、配列番号２と呼称されるマウス３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３種の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んでなるが、但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け規約）よりなる第一の群から選択される最低１位置が、マウス３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域枠組みの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；ならびに（ｂ）ヒト化Ｈ鎖が、配列番号４と呼称されるマウス３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３種の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＨ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んでなるが、但し、Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け規約）よりなる第二の群から選択される最低１位置が、マウス３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域枠組みの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され、
該ヒト化免疫グロブリンが最低１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合し、該３Ｄ６免疫グロブリンは配列番号２と呼称される可変ドメインをもつＬ鎖および配列番号４と呼称される可変ドメインをもつＨ鎖を有する、
ヒト化Ｈ鎖およびヒト化Ｌ鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン。
【請求項４３】
ヒトＬ鎖可変領域枠組みがκ Ｌ鎖可変領域からである、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４４】
ヒトＨ鎖可変領域枠組みがＩｇＧ１ Ｈ鎖可変領域からである、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４５】
ヒト化Ｌ鎖可変領域枠組みが、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０１９２３０、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５１３１、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５８、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５７、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５９、Ｋａｂａｔ ＩＤ Ｕ２１０４０およびＫａｂａｔ Ｉ
Ｄ Ｕ４１６４５よりなる群から選択されるＬ鎖からである、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４６】
ヒト化Ｈ鎖可変領域枠組みが、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０４５９１９、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００４５９、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００５５３、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００３８６およびＫａｂａｔ ＩＤ Ｍ２３６９１よりなる群から選択されるＨ鎖からである、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４７】
ヒト化Ｌ鎖可変領域枠組みが、第一の群からの位置を除きＫａｂａｔ ＩＤ ０１９２３０のＬ鎖可変領域枠組み配列に同一であり、かつ、Ｈ鎖可変領域枠組みは、第二の群からの位置を除きＫａｂａｔ ＩＤ ０４５９１９のＨ鎖可変領域枠組み配列に同一である、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４８】
ヒト化Ｌ鎖がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなり、かつ、ヒト化Ｈ鎖がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖の対応する相補鎖決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなる、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４９】
配列番号２として示される３Ｄ６の可変Ｌ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項５０】
配列番号４として示される３Ｄ６の可変Ｈ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項５１】
マウス３Ｄ６抗体からの相補性決定領域（ＣＤＲ）に対応するＣＤＲを含んでなる可変領域を含んでなる、βアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するヒト化抗体若しくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５２】
（ａ）ネズミの３Ｄ６の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基およびヒトＶＬサブグループＩＩの可変ドメイン枠組み領域（ＦＲ）のアミノ酸残基を含んでなるＬ鎖可変ドメイン；ならびに
（ｂ）ネズミの３Ｄ６の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基およびヒトＶＨサブグループＩＩＩの可変ドメイン枠組み領域（ＦＲ）のアミノ酸残基を含んでなるＨ鎖可変ドメイン
を含んでなる、最低１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）を結合するヒト化抗体。
【請求項５３】
配列番号２若しくは配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリン可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、およびヒトアクセプター免疫グロブリンからの可変枠組み領域を含んでなるキメラ免疫グロブリン。
【請求項５４】
配列番号８に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号５に示されるところの可変Ｌ鎖領域を含んでなる免疫グロブリン若しくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５５】
配列番号１２に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号１１に示されるところのＬ鎖領域を含んでなる免疫グロブリン若しくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５６】
配列番号８に示されるところの可変Ｈ鎖領域、配列番号５に示されるところの可変Ｌ鎖領域およびＩｇＧ１からの定常領域を含んでなる免疫グロブリン。
【請求項５７】
配列番号１２に示されるところの可変Ｈ鎖領域、配列番号１１に示されるところのＬ鎖
領域およびＩｇＧ１からの定常領域を含んでなる免疫グロブリン。
【請求項５８】
請求項３２〜５２のいずれか１つに記載のヒト化免疫グロブリンの有効投薬量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるアミロイド原性疾患の予防若しくは治療方法。
【請求項５９】
請求項３２〜５２のいずれか１つに記載のヒト化免疫グロブリンの有効投薬量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるアルツハイマー病の予防若しくは治療方法。
【請求項６０】
ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
請求項３２〜５２のいずれか１つに記載の免疫グロブリンおよび製薬学的担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６３】
配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２よりなる群から選択される配列番号２のフラグメントを含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６４】
配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６５】
配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１０７よりなる群から選択される配列番号４のフラグメントを含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６６】
配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１０７を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６７】
配列番号２のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６８】
配列番号４のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６９】
最低１個の保存的アミノ酸置換を含んでなり、最低１０７Ｍ−１の結合親和性でのβアミロイドペプチド（Ａβ）への特異的結合に導く能力を保持する、配列番号２のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドのバリアント。
【請求項７０】
最低１個の保存的アミノ酸置換を含んでなり、最低１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）を特異的に結合する能力を保持する、配列番号４のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドのバリアント。
【請求項７１】
配列番号２のアミノ酸配列の残基１−１１２を含んでなるか、若しくは配列番号４のアミノ酸配列の残基１−１１９を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項７２】
請求項１、３、４、６、８、１０、、１１、１３、１５および１８のいずれか１つに記載のＬ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項７３】
請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つに記載のＨ
鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項７４】
請求項６４−７１のいずれか１つに記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項７５】
請求項３２−５７のいずれか１つに記載の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
【請求項７６】
配列番号１若しくは３のヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項７７】
請求項７２−７６のいずれかに記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項７８】
請求項７２−７６のいずれかに記載の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項７９】
請求項４５に記載の宿主細胞を抗体若しくはそのフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８０】
抗体若しくはそのフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を前記抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体若しくはフラグメントを宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなり、前記抗体若しくはフラグメントが配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８１】
抗体若しくはそのフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を前記抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなり、前記抗体若しくはフラグメントが配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１１２を含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８２】
解明された免疫グロブリン構造に基づき３Ｄ６可変領域の三次元構造をモデル化すること、および３Ｄ６免疫グロブリン可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを解析してその結果置換の影響を受けやすい残基を同定することを含んでなる、ヒト化３Ｄ６免疫グロブリン可変枠組み領域中の置換の影響を受けやすい残基の同定方法。
【請求項８３】
３Ｄ６免疫グロブリン、３Ｄ６免疫グロブリン鎖若しくはそれらのドメインの三次元像の作製における配列番号２若しくは配列番号４として示される可変領域配列またはそのいずれかの部分の使用。
【請求項８４】
（ｉ）配列番号１４として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項８５】
（ｉ）配列番号１６として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５
Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項８６】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４に記載のＬ鎖。
【請求項８７】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４に記載のＬ鎖。
【請求項８８】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４に記載のＬ鎖。
【請求項８９】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５に記載のＨ鎖。
【請求項９０】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５に記載のＨ鎖。
【請求項９１】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５に記載のＨ鎖。
【請求項９２】
（ｉ）配列番号１４として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基は１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項９３】
（ｉ）配列番号１６として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５
Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基は１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＨ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項９４】
枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接する残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項９２に記載のＬ鎖。
【請求項９５】
枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接する残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、異常な残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項９３に記載のＨ鎖。
【請求項９６】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２若しくは９４に記載のＬ鎖。
【請求項９７】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２若しくは９４に記載のＬ鎖。
【請求項９８】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２若しくは９４に記載のＬ鎖。
【請求項９９】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３若しくは９５に記載のＨ鎖。
【請求項１００】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３若しくは９５に記載のＨ鎖。
【請求項１０１】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３若しくは９５に記載のＨ鎖。
【請求項１０２】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｌ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換されている、請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項１０３】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖系列可変Ｌ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項１０４】
生殖系列可変Ｌ鎖配列が、配列の同一な可変Ｌ鎖配列と最低７０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３に記載のＬ鎖。
【請求項１０５】
生殖系列可変Ｌ鎖配列が、配列の同一な可変Ｌ鎖配列と最低８０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３に記載のＬ鎖。
【請求項１０６】
生殖系列可変Ｌ鎖配列が、配列の同一な可変Ｌ鎖配列と最低９０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３に記載のＬ鎖。
【請求項１０７】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｈ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換されている、請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項１０８】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖系列可変Ｈ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項１０９】
生殖系列可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列のものであるか、若しくはそれとの最低７０％の同一性の共有している、請求項１０８に記載のＨ鎖。
【請求項１１０】
生殖系列可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列のものであるか、若しくはそれと最低８０％の同一性の共有している、請求項１０８に記載のＨ鎖。
【請求項１１１】
生殖系列可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列のものであるか、若しくはそれと最低９０％の同一性の共有している、請求項１０８に記載のＨ鎖。
【請求項１１２】
希少枠組み残基が、Ｌ鎖可変領域サブグループのヒトＬ鎖可変領域配列の１０％未満のその位置での存在に基づいて選択され、また、共通残基はＬ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上のその位置での存在に基づいて選択される、請求項１０２−１０６のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項１１３】
希少枠組み残基が、Ｈ鎖可変領域サブグループのヒトＨ鎖可変領域配列の１０％未満のその位置での存在に基づいて選択され、また、共通残基はＨ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上のその位置での存在に基づいて選択される、請求項１０７−１１１のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項１１４】
請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つに記載のＬ鎖、ならびに請求項８５、８９−９１および９３ならびに９９−１０１のいずれか１つに記載のＨ鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン、若しくは前記免疫グロブリンの抗原結合フラグメント。
【請求項１１５】
最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１６】
最低１０−８Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１７】
最低１０−９Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１８】
Ｈ鎖のアイソタイプがγ１である、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１９】
凝集したβアミロイドペプチド（Ａβ）に結合する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２０】
βアミロイドペプチド（Ａβ）の食作用を媒介する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２１】
被験体の血液脳関門を横断する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２２】
被験体のβアミロイドペプチド（Ａβ）斑負荷を低下させる、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２３】
（ａ）ヒト化Ｌ鎖が、配列番号１４と呼称されるマウス１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んでなるが、但し、カノニカル残基、バーニア残基、充填残基および希少残基よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基が、マウス１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域枠組みの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；かつ（ｂ）ヒト化Ｈ鎖が、配列番号１６と呼称されるマウス１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＨ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んでなるが、但し、カノニカル残基、バーニア残基、充填残基および希少残基よりなる第二の群から選択される最低１個の枠組み残基が、マウス１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域枠組みの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（「Ａβ」）に特異的に結合し、１０Ｄ５免疫グロブリンは配列番号１４と呼称される可変ドメインをもつＬ鎖および配列番号１６と呼称される可変ドメインをもつＨ鎖を有する、
ヒト化Ｈ鎖およびヒト化Ｌ鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２４】
ヒトＬ鎖可変領域枠組みがκ Ｌ鎖可変領域からである、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２５】
ヒトＨ鎖可変領域枠組みがＩｇＧ１ Ｈ鎖可変領域からである、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２６】
Ｌ鎖可変領域枠組みが、１０Ｄ５免疫グロブリンのＬ鎖配列との最低７０％の配列の同一性を有するヒト免疫グロブリンＬ鎖からである、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２７】
Ｈ鎖可変領域枠組みが、１０Ｄ５免疫グロブリンのＨ鎖配列との最低７０％の配列の同一性を有するヒト免疫グロブリンＨ鎖からである、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２８】
ヒト化Ｌ鎖が、マウス１０Ｄ５ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなり、かつ、ヒト化Ｈ鎖は、マウス１０Ｄ５ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなる、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２９】
配列番号１４として示される１０Ｄ５の可変Ｌ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項１３０】
配列番号１６として示される１０Ｄ５の可変Ｈ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、
ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項１３１】
マウス１０Ｄ５抗体からの相補性決定領域（ＣＤＲ）に対応するＣＤＲを含んでなる可変領域を含んでなる、βアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するヒト化抗体若しくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３２】
実質的に配列番号１４若しくは配列番号１６に示されるところの可変領域配列、およびヒト免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなるキメラ免疫グロブリン。
【請求項１３３】
請求項１１４−１３１のいずれか１つに記載のヒト化免疫グロブリンの有効投薬量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるアミロイド原性疾患の予防若しくは治療方法。
【請求項１３４】
請求項１１４−１３１のいずれか１つに記載のヒト化免疫グロブリンの有効投薬量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるアルツハイマー病の予防若しくは治療方法。
【請求項１３５】
ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
請求項１１４−１３１のいずれか１つに記載の免疫グロブリンおよび製薬学的担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３８】
配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２よりなる群から選択される配列番号２のフラグメントを含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１３９】
配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４０】
配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２よりなる群から選択される配列番号４のフラグメントを含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４１】
配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４２】
配列番号１４のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４３】
配列番号１６のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４４】
最低１個の保存的アミノ酸置換を含んでなり、最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）を特異的に結合する能力を保持する、配列番号１４のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドのバリアント。
【請求項１４５】
最低１個の保存的アミノ酸置換を含んでなり、最低１０−７Ｍの結合親和性でのβアミロイドペプチド（Ａβ）への特異的結合に導く能力を保持する、配列番号１６のアミノ酸
配列を含んでなるポリペプチドのバリアント。
【請求項１４６】
配列番号１４のアミノ酸配列の残基１−１１２を含んでなるか、若しくは配列番号１６のアミノ酸配列の残基１−１２３を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４７】
請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つに記載のＬ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項１４８】
請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つに記載のＨ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項１４９】
請求項１３９−１４６のいずれか１つに記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項１５０】
請求項１１４−１３２のいずれか１つに記載の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
【請求項１５１】
配列番号１３若しくは１５のヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項１５２】
請求項１４７−１５１のいずれかに記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項１５３】
請求項１４７−１５１のいずれかに記載の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項１５４】
請求項１５３に記載の宿主細胞を抗体若しくはそのフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を該宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５５】
抗体若しくはそのフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を前記抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を該宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなり、前記抗体若しくはフラグメントが配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５６】
抗体若しくはそのフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を前記抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を該宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなり、前記抗体若しくはフラグメントが配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２を含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５７】
解明された免疫グロブリンの構造に基づいて１０Ｄの５可変領域の三次元構造をモデル化すること、および１０Ｄ５免疫グロブリン可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを解析して、その結果置換の影響を受けやすい残基を同定することを含んでなる、ヒト化１０Ｄ５免疫グロブリン可変枠組み領域中の置換の影響を受けやすい残基の同定方法。
【請求項１５８】
１０Ｄ５免疫グロブリン、１０Ｄ５免疫グロブリン鎖若しくはそれらのドメインの三次元像の作製における配列番号１４若しくは配列番号１６として示される可変領域配列またはそれらのいずれかの部分の使用。
【請求項１】
（ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項２】
（ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項３】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＣＲ９の解明された構造に基づき３Ｄ６ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項１に記載のＬ鎖。
【請求項４】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＮＬＤの解明された構造に基づき３Ｄ６ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項１に記載のＬ鎖。
【請求項５】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＯＰＧの解明された構造に基づき３Ｄ６ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項２に記載のＨ鎖。
【請求項６】
（ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が、３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項７】
（ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が、３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＨ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項８】
枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接する残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基、および構造モデ
ルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項６に記載のＬ鎖。
【請求項９】
枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接する残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項７に記載のＨ鎖。
【請求項１０】
枠組み残基が、１ＣＲ９の解明された構造に基づいて３Ｄ６ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項６若しくは８に記載のＬ鎖。
【請求項１１】
枠組み残基が、１ＮＬＤの解明された構造に基づいて３Ｄ６ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項６若しくは８に記載のＬ鎖。
【請求項１２】
枠組み残基が、１ＯＰＧの解明された構造に基づいて３Ｄ６ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項７若しくは９に記載のＨ鎖。
【請求項１３】
（ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け規約）よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項１４】
（ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６ Ｈ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け規約）よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項１５】
ヒトアクセプターＬ鎖がサブタイプκＩＩ（Ｋａｂａｔの規約）のものである、請求項１、３、４、６、８、１０、１１および１３のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項１６】
ヒトアクセプターＨ鎖がサブタイプＩＩＩ（Ｋａｂａｔの規約）のものである、請求項２、５、７、９、１２および１４のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項１７】
ヒトアクセプターＬ鎖が、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０１９２３０、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５１３１、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５８、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５７、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５９、Ｋａｂａｔ ＩＤ Ｕ２１０４０およびＫａｂａｔ ＩＤ Ｕ４１６４５よりなる群から選択される、請求項１５に記載のＬ鎖。
【請求項１８】
ヒトアクセプターＬ鎖がＫａｂａｔ ＩＤ ０１９２３０である、請求項１５に記載のＬ鎖。
【請求項１９】
ヒトアクセプターＨ鎖が、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０４５９１９、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００４５９、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００５５３、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００３８６およびＫａｂａｔ ＩＤ Ｍ２３６９１よりなる群から選択される、請求項１６に記載のＨ鎖。
【請求項２０】
ヒトアクセプターＨ鎖がＫａｂａｔ ＩＤ ０４５９１９である、請求項１６に記載のＨ鎖。
【請求項２１】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｌ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換されている、請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項２２】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖系列可変Ｌ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８に記載のＬ鎖。
【請求項２３】
生殖系列可変Ｌ鎖配列がＡ１、Ａ１７、Ａ１８、Ａ２およびＡ１９よりなる群から選択される、請求項２２に記載のＬ鎖。
【請求項２４】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｈ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換されている、請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項２５】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖系列可変Ｈ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項２６】
生殖系列可変Ｈ鎖配列がＶＨ３−４８、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−７、ＶＨ３−２１およびＶＨ３−１１よりなる群から選択される、請求項２５に記載のＨ鎖。
【請求項２７】
生殖系列可変Ｈ鎖配列がＶＨ３−２３である、請求項２５に記載のＨ鎖。
【請求項２８】
希少枠組み残基が、Ｌ鎖可変領域サブグループのヒトＬ鎖可変領域配列の１０％未満のその位置での存在に基づいて選択され、また、共通残基はＬ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上のその位置での存在に基づいて選択される、請求項２１〜２３のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項２９】
希少枠組み残基が、Ｈ鎖可変領域サブグループのヒトＨ鎖可変領域配列の１０％未満のその位置での存在に基づいて選択され、また、共通残基はＨ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上のその位置での存在に基づいて選択される、請求項２４〜２６のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項３０】
モノクローナル抗体３Ｄ６ Ｌ鎖からの相補性決定領域（ＣＤＲ）ならびに可変領域枠組み残基Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け規約）を含んでなり、残部がヒト免疫グロブリンからであるＬ鎖。
【請求項３１】
モノクローナル抗体３Ｄ６ Ｈ鎖からの相補性決定領域（ＣＤＲ）ならびに可変枠組み残基Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け規約）を含んでなり、残部がヒト免疫グロブリンからであるＨ鎖。
【請求項３２】
請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８のいずれか１つに記載のＬ鎖、ならびに請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つに記載のＨ鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン、若しくは前記免疫グロブリンの抗原結合フラグメント。
【請求項３３】
最低１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３４】
最低１０８Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３５】
最低１０９Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３６】
Ｈ鎖アイソタイプがγ１である、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３７】
可溶性βアミロイドペプチド（Ａβ）および凝集したＡβの双方に結合する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項３８】
可溶性βアミロイドペプチド（Ａβ）が脱凝集したＡβである、請求項３７に記載の免疫グロブリン。
【請求項３９】
βアミロイドペプチド（Ａβ）の食作用を媒介する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４０】
被験体の血液脳関門を横断する、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４１】
被験体のβアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィーの双方を低下させる、請求項３２に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項４２】
（ａ）ヒト化Ｌ鎖が、配列番号２と呼称されるマウス３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３種の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んでなるが、但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け規約）よりなる第一の群から選択される最低１位置が、マウス３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域枠組みの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；ならびに（ｂ）ヒト化Ｈ鎖が、配列番号４と呼称されるマウス３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３種の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＨ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んでなるが、但し、Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け規約）よりなる第二の群から選択される最低１位置が、マウス３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域枠組みの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され、
該ヒト化免疫グロブリンが最低１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合し、該３Ｄ６免疫グロブリンは配列番号２と呼称される可変ドメインをもつＬ鎖および配列番号４と呼称される可変ドメインをもつＨ鎖を有する、
ヒト化Ｈ鎖およびヒト化Ｌ鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン。
【請求項４３】
ヒトＬ鎖可変領域枠組みがκ Ｌ鎖可変領域からである、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４４】
ヒトＨ鎖可変領域枠組みがＩｇＧ１ Ｈ鎖可変領域からである、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４５】
ヒト化Ｌ鎖可変領域枠組みが、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０１９２３０、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５１３１、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５８、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５７、Ｋａｂａｔ ＩＤ ００５０５９、Ｋａｂａｔ ＩＤ Ｕ２１０４０およびＫａｂａｔ Ｉ
Ｄ Ｕ４１６４５よりなる群から選択されるＬ鎖からである、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４６】
ヒト化Ｈ鎖可変領域枠組みが、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０４５９１９、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００４５９、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００５５３、Ｋａｂａｔ ＩＤ ０００３８６およびＫａｂａｔ ＩＤ Ｍ２３６９１よりなる群から選択されるＨ鎖からである、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４７】
ヒト化Ｌ鎖可変領域枠組みが、第一の群からの位置を除きＫａｂａｔ ＩＤ ０１９２３０のＬ鎖可変領域枠組み配列に同一であり、かつ、Ｈ鎖可変領域枠組みは、第二の群からの位置を除きＫａｂａｔ ＩＤ ０４５９１９のＨ鎖可変領域枠組み配列に同一である、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４８】
ヒト化Ｌ鎖がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなり、かつ、ヒト化Ｈ鎖がマウス３Ｄ６ Ｈ鎖の対応する相補鎖決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなる、請求項４２に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４９】
配列番号２として示される３Ｄ６の可変Ｌ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項５０】
配列番号４として示される３Ｄ６の可変Ｈ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項５１】
マウス３Ｄ６抗体からの相補性決定領域（ＣＤＲ）に対応するＣＤＲを含んでなる可変領域を含んでなる、βアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するヒト化抗体若しくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５２】
（ａ）ネズミの３Ｄ６の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基およびヒトＶＬサブグループＩＩの可変ドメイン枠組み領域（ＦＲ）のアミノ酸残基を含んでなるＬ鎖可変ドメイン；ならびに
（ｂ）ネズミの３Ｄ６の相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基およびヒトＶＨサブグループＩＩＩの可変ドメイン枠組み領域（ＦＲ）のアミノ酸残基を含んでなるＨ鎖可変ドメイン
を含んでなる、最低１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）を結合するヒト化抗体。
【請求項５３】
配列番号２若しくは配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリン可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、およびヒトアクセプター免疫グロブリンからの可変枠組み領域を含んでなるキメラ免疫グロブリン。
【請求項５４】
配列番号８に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号５に示されるところの可変Ｌ鎖領域を含んでなる免疫グロブリン若しくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５５】
配列番号１２に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号１１に示されるところのＬ鎖領域を含んでなる免疫グロブリン若しくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５６】
配列番号８に示されるところの可変Ｈ鎖領域、配列番号５に示されるところの可変Ｌ鎖領域およびＩｇＧ１からの定常領域を含んでなる免疫グロブリン。
【請求項５７】
配列番号１２に示されるところの可変Ｈ鎖領域、配列番号１１に示されるところのＬ鎖
領域およびＩｇＧ１からの定常領域を含んでなる免疫グロブリン。
【請求項５８】
請求項３２〜５２のいずれか１つに記載のヒト化免疫グロブリンの有効投薬量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるアミロイド原性疾患の予防若しくは治療方法。
【請求項５９】
請求項３２〜５２のいずれか１つに記載のヒト化免疫グロブリンの有効投薬量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるアルツハイマー病の予防若しくは治療方法。
【請求項６０】
ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
請求項３２〜５２のいずれか１つに記載の免疫グロブリンおよび製薬学的担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６３】
配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２よりなる群から選択される配列番号２のフラグメントを含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６４】
配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６５】
配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１０７よりなる群から選択される配列番号４のフラグメントを含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６６】
配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１０７を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６７】
配列番号２のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６８】
配列番号４のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項６９】
最低１個の保存的アミノ酸置換を含んでなり、最低１０７Ｍ−１の結合親和性でのβアミロイドペプチド（Ａβ）への特異的結合に導く能力を保持する、配列番号２のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドのバリアント。
【請求項７０】
最低１個の保存的アミノ酸置換を含んでなり、最低１０７Ｍ−１の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）を特異的に結合する能力を保持する、配列番号４のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドのバリアント。
【請求項７１】
配列番号２のアミノ酸配列の残基１−１１２を含んでなるか、若しくは配列番号４のアミノ酸配列の残基１−１１９を含んでなる、単離されたポリペプチド。
【請求項７２】
請求項１、３、４、６、８、１０、、１１、１３、１５および１８のいずれか１つに記載のＬ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項７３】
請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つに記載のＨ
鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項７４】
請求項６４−７１のいずれか１つに記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項７５】
請求項３２−５７のいずれか１つに記載の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
【請求項７６】
配列番号１若しくは３のヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項７７】
請求項７２−７６のいずれかに記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項７８】
請求項７２−７６のいずれかに記載の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項７９】
請求項４５に記載の宿主細胞を抗体若しくはそのフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８０】
抗体若しくはそのフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を前記抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体若しくはフラグメントを宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなり、前記抗体若しくはフラグメントが配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８１】
抗体若しくはそのフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を前記抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなり、前記抗体若しくはフラグメントが配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１１２を含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８２】
解明された免疫グロブリン構造に基づき３Ｄ６可変領域の三次元構造をモデル化すること、および３Ｄ６免疫グロブリン可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを解析してその結果置換の影響を受けやすい残基を同定することを含んでなる、ヒト化３Ｄ６免疫グロブリン可変枠組み領域中の置換の影響を受けやすい残基の同定方法。
【請求項８３】
３Ｄ６免疫グロブリン、３Ｄ６免疫グロブリン鎖若しくはそれらのドメインの三次元像の作製における配列番号２若しくは配列番号４として示される可変領域配列またはそのいずれかの部分の使用。
【請求項８４】
（ｉ）配列番号１４として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項８５】
（ｉ）配列番号１６として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５
Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基が：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項８６】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４に記載のＬ鎖。
【請求項８７】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４に記載のＬ鎖。
【請求項８８】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４に記載のＬ鎖。
【請求項８９】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５に記載のＨ鎖。
【請求項９０】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５に記載のＨ鎖。
【請求項９１】
ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５に記載のＨ鎖。
【請求項９２】
（ｉ）配列番号１４として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５ Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基は１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項９３】
（ｉ）配列番号１６として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域を含んでなるが、但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５
Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、該枠組み残基は１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域の三次元モデルの解析により同定されるところのＨ鎖可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項９４】
枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接する残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項９２に記載のＬ鎖。
【請求項９５】
枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近接する残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、異常な残基、および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項９３に記載のＨ鎖。
【請求項９６】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２若しくは９４に記載のＬ鎖。
【請求項９７】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２若しくは９４に記載のＬ鎖。
【請求項９８】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｌ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２若しくは９４に記載のＬ鎖。
【請求項９９】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３若しくは９５に記載のＨ鎖。
【請求項１００】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３若しくは９５に記載のＨ鎖。
【請求項１０１】
枠組み残基が、１０Ｄ５ Ｈ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するネズミの免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５ Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３若しくは９５に記載のＨ鎖。
【請求項１０２】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｌ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換されている、請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項１０３】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖系列可変Ｌ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項１０４】
生殖系列可変Ｌ鎖配列が、配列の同一な可変Ｌ鎖配列と最低７０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３に記載のＬ鎖。
【請求項１０５】
生殖系列可変Ｌ鎖配列が、配列の同一な可変Ｌ鎖配列と最低８０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３に記載のＬ鎖。
【請求項１０６】
生殖系列可変Ｌ鎖配列が、配列の同一な可変Ｌ鎖配列と最低９０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３に記載のＬ鎖。
【請求項１０７】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｈ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換されている、請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項１０８】
最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖系列可変Ｈ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換されている、請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項１０９】
生殖系列可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列のものであるか、若しくはそれとの最低７０％の同一性の共有している、請求項１０８に記載のＨ鎖。
【請求項１１０】
生殖系列可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列のものであるか、若しくはそれと最低８０％の同一性の共有している、請求項１０８に記載のＨ鎖。
【請求項１１１】
生殖系列可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列のものであるか、若しくはそれと最低９０％の同一性の共有している、請求項１０８に記載のＨ鎖。
【請求項１１２】
希少枠組み残基が、Ｌ鎖可変領域サブグループのヒトＬ鎖可変領域配列の１０％未満のその位置での存在に基づいて選択され、また、共通残基はＬ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上のその位置での存在に基づいて選択される、請求項１０２−１０６のいずれか１つに記載のＬ鎖。
【請求項１１３】
希少枠組み残基が、Ｈ鎖可変領域サブグループのヒトＨ鎖可変領域配列の１０％未満のその位置での存在に基づいて選択され、また、共通残基はＨ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上のその位置での存在に基づいて選択される、請求項１０７−１１１のいずれか１つに記載のＨ鎖。
【請求項１１４】
請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つに記載のＬ鎖、ならびに請求項８５、８９−９１および９３ならびに９９−１０１のいずれか１つに記載のＨ鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン、若しくは前記免疫グロブリンの抗原結合フラグメント。
【請求項１１５】
最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１６】
最低１０−８Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１７】
最低１０−９Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１８】
Ｈ鎖のアイソタイプがγ１である、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１９】
凝集したβアミロイドペプチド（Ａβ）に結合する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２０】
βアミロイドペプチド（Ａβ）の食作用を媒介する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２１】
被験体の血液脳関門を横断する、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２２】
被験体のβアミロイドペプチド（Ａβ）斑負荷を低下させる、請求項１１４に記載の免疫グロブリン若しくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２３】
（ａ）ヒト化Ｌ鎖が、配列番号１４と呼称されるマウス１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んでなるが、但し、カノニカル残基、バーニア残基、充填残基および希少残基よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基が、マウス１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域枠組みの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；かつ（ｂ）ヒト化Ｈ鎖が、配列番号１６と呼称されるマウス１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＨ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んでなるが、但し、カノニカル残基、バーニア残基、充填残基および希少残基よりなる第二の群から選択される最低１個の枠組み残基が、マウス１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域枠組みの同等な位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（「Ａβ」）に特異的に結合し、１０Ｄ５免疫グロブリンは配列番号１４と呼称される可変ドメインをもつＬ鎖および配列番号１６と呼称される可変ドメインをもつＨ鎖を有する、
ヒト化Ｈ鎖およびヒト化Ｌ鎖を含んでなるヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２４】
ヒトＬ鎖可変領域枠組みがκ Ｌ鎖可変領域からである、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２５】
ヒトＨ鎖可変領域枠組みがＩｇＧ１ Ｈ鎖可変領域からである、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２６】
Ｌ鎖可変領域枠組みが、１０Ｄ５免疫グロブリンのＬ鎖配列との最低７０％の配列の同一性を有するヒト免疫グロブリンＬ鎖からである、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２７】
Ｈ鎖可変領域枠組みが、１０Ｄ５免疫グロブリンのＨ鎖配列との最低７０％の配列の同一性を有するヒト免疫グロブリンＨ鎖からである、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２８】
ヒト化Ｌ鎖が、マウス１０Ｄ５ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなり、かつ、ヒト化Ｈ鎖は、マウス１０Ｄ５ Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んでなる、請求項１２３に記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２９】
配列番号１４として示される１０Ｄ５の可変Ｌ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項１３０】
配列番号１６として示される１０Ｄ５の可変Ｈ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、
ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んでなるヒト化抗体。
【請求項１３１】
マウス１０Ｄ５抗体からの相補性決定領域（ＣＤＲ）に対応するＣＤＲを含んでなる可変領域を含んでなる、βアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するヒト化抗体若しくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３２】
実質的に配列番号１４若しくは配列番号１６に示されるところの可変領域配列、およびヒト免疫グロブリンからの定常領域配列を含んでなるキメラ免疫グロブリン。
【請求項１３３】
請求項１１４−１３１のいずれか１つに記載のヒト化免疫グロブリンの有効投薬量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるアミロイド原性疾患の予防若しくは治療方法。
【請求項１３４】
請求項１１４−１３１のいずれか１つに記載のヒト化免疫グロブリンの有効投薬量を患者に投与することを含んでなる、患者におけるアルツハイマー病の予防若しくは治療方法。
【請求項１３５】
ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
請求項１１４−１３１のいずれか１つに記載の免疫グロブリンおよび製薬学的担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３８】
配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２よりなる群から選択される配列番号２のフラグメントを含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１３９】
配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４０】
配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２よりなる群から選択される配列番号４のフラグメントを含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４１】
配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４２】
配列番号１４のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４３】
配列番号１６のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４４】
最低１個の保存的アミノ酸置換を含んでなり、最低１０−７Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）を特異的に結合する能力を保持する、配列番号１４のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドのバリアント。
【請求項１４５】
最低１個の保存的アミノ酸置換を含んでなり、最低１０−７Ｍの結合親和性でのβアミロイドペプチド（Ａβ）への特異的結合に導く能力を保持する、配列番号１６のアミノ酸
配列を含んでなるポリペプチドのバリアント。
【請求項１４６】
配列番号１４のアミノ酸配列の残基１−１１２を含んでなるか、若しくは配列番号１６のアミノ酸配列の残基１−１２３を含んでなる単離されたポリペプチド。
【請求項１４７】
請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つに記載のＬ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項１４８】
請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つに記載のＨ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項１４９】
請求項１３９−１４６のいずれか１つに記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項１５０】
請求項１１４−１３２のいずれか１つに記載の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
【請求項１５１】
配列番号１３若しくは１５のヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項１５２】
請求項１４７−１５１のいずれかに記載の核酸分子を含んでなるベクター。
【請求項１５３】
請求項１４７−１５１のいずれかに記載の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項１５４】
請求項１５３に記載の宿主細胞を抗体若しくはそのフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を該宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５５】
抗体若しくはそのフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を前記抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を該宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなり、前記抗体若しくはフラグメントが配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５６】
抗体若しくはそのフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を前記抗体若しくはフラグメントが産生されるような条件下で培養すること、および前記抗体を該宿主細胞若しくは培養物から単離することを含んでなり、前記抗体若しくはフラグメントが配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２を含んでなる、抗体若しくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５７】
解明された免疫グロブリンの構造に基づいて１０Ｄの５可変領域の三次元構造をモデル化すること、および１０Ｄ５免疫グロブリン可変領域のコンホメーション若しくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを解析して、その結果置換の影響を受けやすい残基を同定することを含んでなる、ヒト化１０Ｄ５免疫グロブリン可変枠組み領域中の置換の影響を受けやすい残基の同定方法。
【請求項１５８】
１０Ｄ５免疫グロブリン、１０Ｄ５免疫グロブリン鎖若しくはそれらのドメインの三次元像の作製における配列番号１４若しくは配列番号１６として示される可変領域配列またはそれらのいずれかの部分の使用。
【図１】
【図２】
【図４】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図４】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２００７−５２５１６０（Ｐ２００７−５２５１６０Ａ）
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７０９９（Ｐ２００６−５０７０９９）
【出願日】平成１６年３月１２日（２００４．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０４１９
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（５０１４５７５６７）ニユーララブ・リミテツド (5)
【出願人】（５９８０１４１８０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月１２日（２００４．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７５０３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８０４１９
【国際公開日】平成１６年９月２３日（２００４．９．２３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（５０１４５７５６７）ニユーララブ・リミテツド (5)
【出願人】（５９８０１４１８０）
【Ｆターム（参考）】
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