β２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するビフェニル誘導体
【課題】β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性およびムスカリンレセプターアンタゴニスト活性の両方を有し、例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息のような肺障害を治療するのに有用な新規ビフェニル誘導体を提供すること。
【解決手段】式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ａ、ｂおよびｃは、本明細書中で定義されるとおりである、化合物。
【解決手段】式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ、ａ、ｂおよびｃは、本明細書中で定義されるとおりである、化合物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化１】
ここで：
ａは、０、または１〜３の整数である；
各Ｒ１は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択される；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、別個に、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｂは、０、または１〜３の整数である；
各Ｒ２は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択される；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、別個に、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位または４位に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表わす；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｃは、０、または１〜４の整数である；
各Ｒ３は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択される；または２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価基であり、
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、それぞれ別個に、０および１から選択される；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ別個に、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ別個に、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑｋ）から選択される；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂまたはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する；
Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
但し、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、４〜１６の範囲である；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表わす；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素である；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、
化合物。
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
【化１】
ここで：
ａは、０、または１〜３の整数である；
各Ｒ１は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択される；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、別個に、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｂは、０、または１〜３の整数である；
各Ｒ２は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択される；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、別個に、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位または４位に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表わす；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｃは、０、または１〜４の整数である；
各Ｒ３は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択される；または２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｒ４は、以下の式：
−（Ｒ４ａ）ｄ−（Ａ１）ｅ−（Ｒ４ｂ）ｆ−Ｑ−（Ｒ４ｃ）ｇ−（Ａ２）ｈ−（Ｒ４ｄ）ｉ−
の二価基であり、
ここで、
ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈおよびｉは、それぞれ別個に、０および１から選択される；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、それぞれ別個に、（１〜１０Ｃ）アルキレン、（２〜１０Ｃ）アルケニレンおよび（２〜１０Ｃ）アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または１個〜５個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択される；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ別個に、（３〜７Ｃ）シクロアルキレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン、−Ｏ−（６〜１０Ｃ）アリーレン、（６〜１０Ｃ）アリーレン−Ｏ−、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、−Ｏ−（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン、（２〜９Ｃ）ヘテロアリーレン−Ｏ−および（３〜６Ｃ）ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される；
Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｑａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｂ）−、−Ｎ（Ｑｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｄ）−、−Ｎ（Ｑｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑｆ）−、−Ｎ（Ｑｇ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｑｈ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑｉ）−、−Ｎ（Ｑｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−Ｎ（Ｑｋ）から選択される；
Ｑａ、Ｑｂ、Ｑｃ、Ｑｄ、Ｑｅ、Ｑｆ、Ｑｇ、Ｑｈ、Ｑｉ、ＱｊおよびＱｋは、それぞれ別個に、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、Ａ３および（１〜４Ｃ）アルキレン−Ａ４から選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、フルオロ、ヒドロキシおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；またはそれらが結合する窒素原子およびＲ４ｂまたはＲ４ｃ基と一緒になって、４員〜６員アザシクロアルキレン基を形成する；
Ａ３およびＡ４は、それぞれ別個に、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個〜４個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
但し、Ｒ４が結合する２個の窒素原子間の最短鎖内の連続する原子の数は、４〜１６の範囲である；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表わす；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＯＲ６ｅであり、そしてＲ７は、水素である；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ−、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ−、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成する；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐの各々は、別個に、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、
化合物。
【公開番号】特開２００７−１１９４９６（Ｐ２００７−１１９４９６Ａ）
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３１３２５（Ｐ２００７−３１３２５）
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【分割の表示】特願２００６−５０３６０４（Ｐ２００６−５０３６０４）の分割
【原出願日】平成１６年２月１３日（２００４．２．１３）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１７日（２００７．５．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【分割の表示】特願２００６−５０３６０４（Ｐ２００６−５０３６０４）の分割
【原出願日】平成１６年２月１３日（２００４．２．１３）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス， インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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