説明

β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物

本発明は、式Iの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供し、ここで、R、R、R、R、R、R、R、Ar、Ar、E、a、b、cおよびzは、明細書中で定義されるとおりである。本発明の化合物は、βアドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する。そのような化合物は、肺障害(例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息)を処置するのに有用である。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物:
【化1】

あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで:
Arは、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜5C)ヘテロアリールまたは(3〜5C)ヘテロシクリルを表し、ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含み;
aは、0または1〜3の整数であり;
各Rは、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−SR1b、−S(O)R1c、−S(O)1d、−NR1e1fおよび−C(O)OR1gから独立して選択されるか;または2つの隣接するR基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;
1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Arは、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜5C)ヘテロアリールまたは(3〜5C)ヘテロシクリルを表し;ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含み;
bは、0または1〜3の整数であり;
各Rは、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−SR2b、−S(O)R2c、−S(O)2d、−NR2e2fおよび−C(O)OR2gから独立して選択されるか;または2つの隣接するR基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Eは、−CN、−OH、−C(O)NWまたは−C(O)OWであり;
およびWは、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、WおよびWは、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基もしくはチオモルホリン−4−イル基を形成するか;またはWおよび1つのRは結合して共有結合を形成し;
は、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
cは、0または1〜4の整数であり;
各Rは、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−SR3b、−S(O)R3c、−S(O)3dおよび−NR3e3fならびに−C(O)OR3gから独立して選択されるか;または2つのR基は結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンもしくはオキシラン−2,3−ジイルを形成し;
3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
zは、1または2であり;
は、以下の式:
−(R4a−(A−(R4b−Q−(R4c−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここで
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
4a、R4b、R4cおよびR4dは各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され;
およびAは各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)−、−S(O)N(Q)−、−(Q)C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)N(Q)−、−OC(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−および−N(Q)から選択され;
、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、QおよびQは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、Aおよび(1〜4C)アルキレン−Aから選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
およびAは各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数は、4〜16の範囲であり;
は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
は、−NR6aCR6b(O)もしくは−CR6c6dOR6eであり、そしてRは、水素であるか;またはRおよびRは、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7h7i−CR7j7k−または−CR7l7m−CR7nR−C(O)−NR7ps−を形成し;
6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
ここで、R、R1a〜g、R、R2a〜g、R、R3a〜g、Wa〜c中の各アルキル基、アルケニル基、アルキレン基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、1〜5個のフルオロ置換基で置換されている、
化合物。
【請求項2】
前記Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数が、8〜14の範囲である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
前記Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数が、8、9、10または11である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
ArおよびArが独立して、フェニル、(3〜6C)シクロアルキルまたは(3〜5C)ヘテロアリールを表す、請求項1〜3にいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
ArおよびArが独立して、フェニル、ピリジル、チエニル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
ArおよびArが、両方ともフェニルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
a、bおよびcが0である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
Eが、−C(O)NWである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
Eが、−C(O)NHである、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
zが1である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
が−NHCHOもしくは−CHOHであり、そしてRが水素であるか;またはRおよびRが、一緒になって、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH−CH−C(O)NH−または−NHC(O)−CH−CH−を形成する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項12】
が式:−(R4a−の二価の基であり、ここでR4aは、(4〜10C)アルキレンである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
が、−(CH−、−(CH、および−(CH10−である、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでRが、以下の式:
−(R4a−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここでR4aは、(1〜10C)アルキレンであり;Aは、(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンであり;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレンである、化合物。
【請求項15】
請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでRが、以下の式:
−(R4a−Q−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここでQは、−O−または−N(Q)−であり;Qは、水素または(1〜3C)アルキルであり;R4aは、(1〜10C)アルキレンであり;Aは、(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンであり;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレンである、化合物。
【請求項16】
Qが、−N(Q)C(O)−または−C(O)N(Q)−である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項17】
請求項16に記載の化合物であって、ここでRが、以下:
【化2】

(ここでmは、2〜10の整数であり;そしてnは、2〜10の整数であり;ただし、m+nは、4〜12の整数である);
【化3】

(ここでoは、2〜7の整数であり;そしてpは、1〜6の整数であり;ただし、o+pは、3〜8の整数であり;ここで、フェン−1,4−イレン基は、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される);
【化4】

(ここでqは、2〜6の整数であり;rは、1〜5の整数であり;そしてsは、1〜5の整数であり;ただし、q+r+sは、4〜8の整数であり;ここで、フェン−1,4−イレン基は、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される);
【化5】

(ここでtは、2〜10の整数であり;そしてuは、2〜10の整数であり;ただし、t+uは、4〜12の整数である);
【化6】

(ここでvは、2〜7の整数であり;そしてwは、1〜6の整数であり;ただしv+wは、3〜8の整数であり;ここで、フェン−1,4−イレン基は、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される);ならびに
【化7】

(ここでxは、2〜6の整数であり;yは、1〜5の整数であり;そしてzは、1〜5の整数であり;ただしx+y+zは、4〜8の整数であり;ここで、フェン−1,4−イレン基は、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される)
から選択される、化合物。
【請求項18】
式IIの化合物:
【化8】

あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで、
は、以下の式:
−(R4a−(A−(R4b−Q−(R4c−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
およびAは各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン,−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)−、−S(O)N(Q)−、−(Q)C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)N(Q)−、−OC(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−および−N(Q)からなる群より選択され;
、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、QおよびQは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、Aおよび(1〜4C)アルキレン−Aから選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
およびAは各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数は、4〜16の範囲であり;
は、−NR6aCR6b(O)もしくは−CR6c6dOR6eであり、そしてRは、水素であるか;またはRおよびRは、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7h7i−CR7j7k−または−CR7l7m−CR7nR−C(O)−NR7ps−を形成し;
6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルである、
化合物。
【請求項19】
式IIIの化合物:
【化9】

あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで、
は、以下の式:
−(R4a−(A−(R4b−Q−(R4c−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
およびAは各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン,−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)−、−S(O)N(Q)−、−(Q)C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)N(Q)−、−OC(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−および−N(Q)からなる群より選択され;
、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、QおよびQは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、Aおよび(1〜4C)アルキレン−Aから選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
およびAは各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数は、4〜16の範囲である、
化合物。
【請求項20】
式IVの化合物:
【化10】

あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで、
は、以下の式:
−(R4a−(A−(R4b−Q−(R4c−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
4a、R4b、R4cおよびR4dは、各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基もしくはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており;
およびAは各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン,−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)−、−S(O)N(Q)−、−(Q)C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)N(Q)−、−OC(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−および−N(Q)からなる群より選択され;
、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、QおよびQは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、Aおよび(1〜4C)アルキレン−Aから選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
およびAは各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数は、4〜16の範囲である、
化合物。
【請求項21】
前記Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数が、8〜14の範囲である、請求項18、19または20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
前記Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数が、8、9、10または11である、請求項18、19または20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
が式:−(R4aの二価の基であり、ここでR4aは、(4〜10C)アルキレンである、請求項18、19または20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
が、−(CH−、−(CH、および−(CH10−である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
請求項18、19または20のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでRは、以下の式:
−(R4a−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここでR4aは(1〜10C)アルキレンであり;Aは(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンであり;そしてR4dは(1〜10C)アルキレンである、化合物。
【請求項26】
請求項18、19または20のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでRは、以下の式:
−(R4a−Q−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここでQは、−O−または−N(Q)−であり;Qは、水素または(1〜3C)アルキルであり;R4aは(1〜10C)アルキレンであり;Aは(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンであり;そしてR4dは(1〜10C)アルキレンである、化合物。
【請求項27】
Qが、−N(Q)C(O)−または−C(O)N(Q)−である、請求項18、19または20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
請求項27に記載の化合物であって、ここでRは、以下:
【化11】

(ここでmは、2〜10の整数であり;そしてnは、2〜10の整数であり;ただし、m+nは、4〜12の整数である);
【化12】

(ここでoは、2〜7の整数であり;そしてpは、1〜6の整数であり;ただし、o+pは、3〜8の整数であり;ここで、フェン−1,4−イレン基は、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される);
【化13】

(ここでqは、2〜6の整数であり;rは、1〜5の整数であり;そしてsは、1〜5の整数であり;ただし、q+r+sは、4〜8の整数であり;ここで、フェン−1,4−イレン基は、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される);
【化14】

(ここでtは、2〜10の整数であり;そしてuは、2〜10の整数であり;ただし、t+uは、4〜12の整数である);
【化15】

(ここでvは、2〜7の整数であり;そしてwは、1〜6の整数であり;ただしv+wは、3〜8の整数であり;ここで、フェン−1,4−イレン基は、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される);ならびに
【化16】

(ここでxは、2〜6の整数であり;yは、1〜5の整数であり;そしてzは、1〜5の整数であり;ただしx+y+zは、4〜8の整数であり;ここでフェン−1,4−イレン基は、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で必要に応じて置換される)
から選択される、化合物。
【請求項29】
請求項18、19または20のいずれか1項に記載の化合物であって、ここでRは、以下:
−(CH−;
−(CH−;
−(CH−;
−(CH10−;
−(CH11−;
−(CHC(O)NH(CH−;
−(CHN(CH)C(O)(CH−;
−(CHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)NH(CH−;
−(CHNHC(O)NH(CH−;
−(CHC(O)NHCH(シクロヘキサ−1,3−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CHNHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
1−[−(CHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH−;
−(CHNHC(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)−;
−(CHNH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
1−[−(CHNHC(O)](ピペリジン−4−イル)(CH−;
−CH(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NHCH(フェン−1,3−イレン)CH−;
−(CHC(O)NHCH(ピリド−2,6−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)(シス−シクロペンタ−1,3−イレン)CH−;
−(CHN(CH)C(O)(フェン−1,3−イレン)CH−;
−(CHN(CH)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH)−((S)−異性体);
−(CHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH)−((R)−異性体);
2−[(S)−(−CH−](ピロリジン−1−イル)C(O)(CH−;
2−[(S)−(−CH−)(ピロリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(4−クロロフェン−1,3−イレン)CH−;
−CH(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(4−メチルフェン−1,3−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(6−クロロフェン−1,3−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(2−クロロフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(2,6−ジクロロフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)NHCH(フェン−1,3−イレン)CH−;
4−[−CH−](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)N(CHCH)(フェン−1,4−イレン)CH−;
1−[−(CHNHC(O)](ピペリジン−4−イル)−;
−(CHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHNHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH−;
−(CHN(CH)C(O)(3−ニトロフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHN(CH)C(O)(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
1−[−CH(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH](ピペリジン−4−イル)−;
5−[−(CHNHC(O)](ピリド−2−イル)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CH(チエン−2,5−イレン)(CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−CH(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
1−[−CH(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH](ピペリジン−4−イル)(CH−;
1−[−CH(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH](ピペリジン−4−イル)CH−;
−(CHC(O)NH(3−クロロフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(2−(CFO−)フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHS(O)NH(CH−;
−CH(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHC(O)NH(2−ヨードフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(2−クロロ−5−メトキシフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(2−クロロ−6−メチルフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(CH−;
−(CHN(CH)S(O)(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(2−ブロモフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CH(フェン−1,2−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
1−[−CH(2−フルオロフェン−1,3−イレン)CH](ピペリジン−4−イル)(CH−;
−(CHC(O)NH(2−メトキシフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHNH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
4−[−(CH−](ピペリジン−1−イル)(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH(CH)CH−;
−(CH−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHC(O)NH(2−フルオロフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,3−イレン)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHC(O)NH(2,5−ジフルオロフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)(フェン−1,4−イレン)(CH−;
1−[−CH(ピリド−2,6−イレン)CH](ピペリジン−4−イル)CH−;
−(CHNH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHNH(ナフト−1,4−イレン)(CH−;
−(CHO(フェン−1,4−イレン)CH−;
1−[−(CH](ピペリジン−4−イル)CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(CH−;
−(CHO(フェン−1,4−イレン)(CH−;
2−[−(CH](ベンゾイミダゾール−5−イル)CH−;
−(CH−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH−;
−(CH−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH−;
−(CH−(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH−;
−(CHNHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHN(CH)(CH(シス−シクロヘキサ−1,4−イレン)−;
−(CHC(O)NH(2,3.5,6−テトラフルオロフェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(2,6−ジヨードフェン−1,4−イレン)CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)(CH−;
−(CHC(O)NHCH(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)NHCH(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(2−メチルフェン−1,4−イレン)CH−;
1−[−(CHO(フェン−1,4−イレン)(CH](ピペリジン−4−イル)CH−;
−(CHC(O)NHCH(フェン−1,3−イレン)(CH−;
−(CHO(フェン−1,3−イレン)CH−;
−(CHN(CH)C(O)CHO(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CHN(CH)C(O)CHO(フェン−1,3−イレン)CH−;
−(CHN(CH)C(O)(フル−2,5−イレン)CH−;
−(CHN(CH)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH−;
−(CHO(フェン−1,4−イレン)O(CH−;
−(CH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CHO(フェン−1,2−イレン)CH−;
−(CH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CHO(フェン−1,3−イレン)CH−;
−(CH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)CHO(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH−;
−(CH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)CHO(フェン−1,2−イレン)CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)CHO(フェン−1,3−イレン)CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)CHO(フェン−1,4−イレン)CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)(フル−2,5−イレン)CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)(チエン−2,5−イレン)CH−;
−(CH(ペン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CHO(フェン−1,2−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CHO(フェン−1,3−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NHC(O)CHO(フェン−1,4−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(フル−2,5−イレン)CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)NHC(O)(チエン−2,5−イレン)CH−;
−(CH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)NHC(O)(フェン−1,3−イレン)CH−;−(CHO(フェン−1,3−イレン)CH−;
−CHCH(OH)CHNH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHNH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)CHNHC(O)CH−;
−(CHC(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CHNHC(O)CH−;
−(CHC(O)NHCH(トランス−シクロヘキサ−1,4−イレン)CH−;
−(CHNHC(O)(CH−;
−(CHO(フェン−1,3−イレン)O(CH−;
−(CHO(フェン−1,2−イレン)O(CH−;
−CH(フェン−1,2−イレン)O(フェン−1,2−イレン)CH−;
−(CHC(O)NH(CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CH(フラン−2,5−イレン)(CH−;
−(CHN(CH)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
4−[−(CH](ピペリジン−1−イル)C(O)NH(フェン−1,4−イレン)(CH−;
−(CH(フェン−1,3−イレン)(CH−;
−(CH(テトラヒドロフラン−2,5−イレン)(CH−;および
−(CHO(フェン−1,4−イレン)C(O)(CH
から選択される、化合物。
【請求項30】
式Iの化合物:
【化17】

あるいはその薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または立体異性体であって、
ここで:
Arは、フェニル基、(5〜6C)シクロアルキル基、(4〜5C)ヘテロアリール基または(4〜5C)ヘテロシクリル基を表し、ここで該(4〜5C)ヘテロアリール基または(4〜5C)ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を含み;
各Rは、Ar上の任意の置換基を表し、該各Rは、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−SR1b、−S(O)R1c、−S(O)1dおよび−NR1e1fからなる群より独立して選択されるか;または2つの隣接するR基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;ここで各アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、1〜5個のフッ素原子で必要に応じて置換され;
1a、R1b、R1c、R1d、R1eおよびR1fの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
aは、0または1〜3の整数であり;
Arは、フェニル基、(5〜6C)シクロアルキル基、(4〜5C)ヘテロアリール基または(4〜5C)ヘテロシクリル基を表し、ここで該(4〜5C)ヘテロアリール基または(4〜5C)ヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を含み;
各Rは、Ar上の任意の置換基を表し、該各Rは、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−SR2b、−S(O)R2c、−S(O)2dおよび−NR2e2fからなる群より独立して選択されるか;または2つの隣接するR基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;ここで各アルキル基、アルケニル基またはシクロアルキル基は、1〜5個のフッ素原子で必要に応じて置換され;
2a、R2b、R2c、R2d、R2eおよびR2fの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
bは、0または1〜3の整数であり;
Eは、CNまたはC(O)NWであり;
およびWの各々は、水素および(1〜4C)アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基もしくはチオモルホリン−4−イル基を形成し;
cは、0または1〜4の整数であり;
各Rは、炭素上の置換基であり、該各Rは、(1〜4C)アルキルおよびフルオロからなる群より独立して選択され、ここで各アルキル基は、1〜5個のフッ素原子で必要に応じて置換され;
zは、1または2であり、基Eを有する原子は、窒素原子を含有する環に、該窒素原子に対して2位または3位で結合しており;
は、以下の式:
−(R4a−(A−(R4b−Q−(R4c−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここで
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
4a、R4b、R4cおよびR4dは各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンからなる群より選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル(1〜4C)−アルキルからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基で置換され;
およびAは各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレンおよび(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基もしくはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロゲン、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは結合、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)−、−S(O)N(Q)−、−(Q)C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)N(Q)−、−OC(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−および−N(Q)からなる群より選択され;
、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、QおよびQは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、Aおよび(1〜4C)アルキレン−Aからなる群より選択され;ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
およびAは各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換され、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロゲン、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシからなる群より独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数は、4〜14の範囲であり;
は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
は、−NR6aCR6b(O)もしくは−CR6c6dOR6eであり、そしてRは、水素であるか、またはRおよびRは、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7h7i−CR7j7k−または−CR7l7m−CR7nR−C(O)−NR7ps−を形成し;
6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルである、
化合物。
【請求項31】
薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
【請求項32】
請求項31に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、治療有効量のステロイド性抗炎症剤をさらに含有する、組成物。
【請求項33】
請求項31に記載の薬学的組成物であって、該組成物が、治療有効量のPDEインヒビターをさらに含有する、組成物。
【請求項34】
肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、処置を必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項35】
患者に気管支拡張を与える方法であって、該方法は、気管支拡張を必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項36】
慢性の閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、該方法は、処置を必要としている患者に、治療有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項37】
ムスカリン性レセプターまたはβアドレナリン作用性レセプターを含む生物系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下:
(a)該生物系または試料と、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程;および
(b)該生物系または試料への、該化合物によって引き起こされる効果を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項38】
式Iの化合物:
【化18】

またはその立体異性体を調製するためのプロセスであって、
ここで:
Arは、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜5C)ヘテロアリールまたは(3〜5C)ヘテロシクリルを表し、ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含み;
aは、0または1〜3の整数であり;
各Rは、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−SR1b、−S(O)R1c、−S(O)1d、−NR1e1fおよび−C(O)OR1gから独立して選択されるか;または2つの隣接するR基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン)−O−を形成し;
1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Arは、フェニル、(3〜6C)シクロアルキル、(3〜5C)ヘテロアリールまたは(3〜5C)ヘテロシクリルを表し;ここで該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を含み;
bは、0または1〜3の整数であり;
各Rは、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−SR2b、−S(O)R2c、−S(O)2d、−NR2e2fおよび−C(O)OR2gから独立して選択されるか;または2つの隣接するR基は、一緒になって、(3〜6C)アルキレン、(2〜4C)アルキレン−O−もしくは−O−(1〜4C)アルキレン−O−を形成し;
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Eは、−CN、−C(O)NWまたは−C(O)OWであり;
およびWは、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、WおよびWは、ピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基、モルホリン−4−イル基もしくはチオモルホリン−4−イル基を形成するか;またはWおよび1つのRは結合して共有結合を形成し;
は、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
cは、0または1〜4の整数であり;
各Rは、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−SR3b、−S(O)R3c、−S(O)3dおよび−NR3e3fならびに−C(O)OR3gから独立して選択されるか;または2つのR基は結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンもしくはオキシラン−2,3−ジイルを形成し;
3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
zは、1または2であり;
は、以下の式:
−(R4a−(A−(R4b−Q−(R4c−(A−(R4d
の二価の基であり、
ここで
d、e、f、g、hおよびiは各々独立して、0および1から選択され;
4a、R4b、R4cおよびR4dは各々独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで各アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基は、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され;
およびAは各々独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレンO−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで各シクロアルキレンは、非置換であるか、または、(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリーレン基、ヘテロアリーレン基またはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Qは、結合、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)−、−S(O)N(Q)−、−(Q)C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)N(Q)−、−OC(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−および−N(Q)からなる群より選択され;
、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、QおよびQは各々独立して、水素、(1〜6C)アルキル、Aおよび(1〜4C)アルキレン−Aから選択され、ここで該アルキル基は、非置換であるか、または、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか;あるいは、これらが結合している窒素原子および基R4bまたは基R4cと一緒になって、4〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
およびAは各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで各シクロアルキルは、非置換であるか、または(1〜4C)アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており、そして各アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されており;
ただし、Rが結合している2個の窒素原子間の最も短い鎖中の隣接する原子の数は、4〜16の範囲であり;
は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
は、−NR6aCR6b(O)もしくは−CR6c6dOR6eであり、そしてRは、水素であるか;またはRおよびRは、一緒になって、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7h7i−CR7j7k−または−CR7l7m−CR7nR−C(O)−NR7ps−を形成し;
6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
ここで、R、R1a〜g、R、R2a〜g、R、R3a〜g、Wa〜c中の各アルキル基、アルケニル基、アルキレン基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、1〜5個のフルオロ置換基で置換されており;該プロセスは、以下:
(a)式1の化合物:
【化19】

またはその塩と;式2の化合物:
【化20】

とを反応させる工程であって、
ここでXは、脱離基を表し、そしてPおよびPは各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(b)式3の化合物:
【化21】

またはその塩であって、ここでPは、水素またはアミノ保護基を表す、化合物と;式4の化合物:
【化22】

とを反応させる工程であって、
ここでXは、脱離基を表し、そしてPおよびPは各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(c)式5の化合物:
【化23】

と、式6の化合物:
【化24】

とを結合させる工程であって、
ここでXQaおよびXQbは各々独立して、基Qを形成するように結合する官能基を表し、Pは、水素またはアミノ保護基を表し;そしてPおよびPは各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(d)Rが水素を表す式Iの化合物について、式3の化合物と式7の化合物:
【化25】

またはその水和物(例えば、グリオキサール)とを、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここでPは、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(e)式1の化合物と式8の化合物:
【化26】

またはその水和物とを、還元剤の存在下で反応させる工程であって、ここでP10およびP11は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し;P12は、水素またはアミノ保護基を表し;そしてR4’は、それが結合している炭素と一緒になって、該反応の完了の際にR基を与える残基を表す、工程;
(f)式9の化合物:
【化27】

であって、ここでXは脱離基を表す、化合物と、式10の化合物:
【化28】

とを反応させる工程であって、
ここでP13およびP14は各々独立して、水素またはヒドロキシル保護基を表し、そしてP15は、水素またはアミノ保護基を表す、工程;
(g)式11の化合物:
【化29】

と還元剤とを反応させる工程であって;ここでP16は、水素またはアミノ保護基を表し;そしてP17は、水素またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(h)EがC(O)NWを表す式Iの化合物について、式12の化合物:
【化30】

であって、ここでP18およびP19は各々、水素またはヒドロキシル保護基を表す、化合物と、式13の化合物:
【化31】

とを反応させる工程;あるいは
(i)式14の化合物:
【化32】

またはその水和物であって;ここでR4’’は、それが結合している炭素と一緒になって、該反応の完了の際にR基を与える残基を表す、化合物と、式10の化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程;
次いで、任意の保護基P、P、P、P、P、P、P、P、P、P10、P11、P12、P13、P14、P15、P16、P17、P18、またはP19を取り除いて、式Iの化合物を得る工程、
を包含する、プロセス。
【請求項39】
請求項38に記載のプロセスであって、該プロセスは、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項40】
請求項38または39に記載のプロセスによって調製される、生成物。
【請求項41】
治療での使用のための、または医薬としての、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項42】
肺疾患の処置のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項43】
請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬。
【請求項44】
医薬の製造のための、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項45】
前記医薬が、肺疾患の処置用である、請求項45に記載の使用。

【公表番号】特表2006−522134(P2006−522134A)
【公表日】平成18年9月28日(2006.9.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−509509(P2006−509509)
【出願日】平成16年3月31日(2004.3.31)
【国際出願番号】PCT/US2004/009825
【国際公開番号】WO2004/089892
【国際公開日】平成16年10月21日(2004.10.21)
【出願人】(500154711)セラヴァンス インコーポレーテッド (129)
【Fターム(参考)】