説明

β2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するビフェニル誘導体

本発明は、式Iのビフェニル誘導体、あるいはそれらの塩または立体異性体のライブラリーを提供し、ここで、R、R、R、R、R、R、R、W、a、bおよびcは、本明細書中で定義したとおりである。このライブラリーは、βアドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を同定するのに有用である。従って、本発明はまた、ビフェニル誘導体のライブラリーを評価またはスクリーニングして、このような二機能活性を有する化合物を同定する方法を提供する。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式I:
【化1】

の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を含むライブラリーであって、
ここで:
aは、0、または1〜3の整数であり;
各Rは、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)1eおよび−NR1f1gから選択され;
1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
bは、0、または1〜3の整数であり;
各Rは、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2eおよび−NR2f2gから選択され;
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWを表し;
は、水素または(1〜4C)アルキルであり;
cは、0、または1〜4の整数であり;
各Rは、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)3eおよび−NR3f3gから選択されるか;あるいは2個のR基は、結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンまたはオキシラン−2,3−ジイルを形成し;
3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
は、4個〜28個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し;
は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
は、−NR6aCR6b(O)または−CR6c6d6eであり、かつRは、水素であるか;あるいはRおよびRは、一緒に、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7h7i−CR7j7k−または−CR7l7m−CR7n7o−C(O)−NR7p−を形成し;
6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルである、
ライブラリー。
【請求項2】
前記ライブラリーは、式Iの化合物を含み、該化合物において、Wは、前記窒素原子に関して4位において前記ピペリジン環に結合される、請求項1に記載のライブラリー。
【請求項3】
前記ライブラリーは、式Iの化合物を含み、該化合物において、a、b、およびcは、各々0であり、そしてWおよびRは、両方とも水素である、請求項1に記載のライブラリー。
【請求項4】
前記ライブラリーは、式Iの化合物を含み、該化合物において、Wは、Oを表す、請求項1に記載のライブラリー。
【請求項5】
前記ライブラリーは、式Iの化合物を含み、該化合物において、Rは、−NHCHOまたは−CHOHであり、かつRは、水素であるか;あるいはRおよびRは、一緒に、−NHC(O)−CH=CH−、−CH=CH−C(O)−NH−、−CH−CH−C(O)NH−または−NHC(O)−CH−CH−を形成する、請求項1に記載のライブラリー。
【請求項6】
前記ライブラリーは、式Iの化合物を含み、該化合物において、Rは、
以下の式:
−(R4a−(A−(R4b−Q−(R4c−(A−(R4d
の二価基であり、
ここで、
d、e、f、g、hおよびiは、それぞれ独立して、0および1から選択され;
4a、R4b、R4cおよびR4dは、それぞれ独立して、(1〜10C)アルキレン、(2〜10C)アルケニレンおよび(2〜10C)アルキニレンから選択され、ここで、各アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、非置換であるか、または1個〜5個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、フェニルおよびフェニル−(1〜4C)アルキルから選択され;
およびAは、それぞれ独立して、(3〜7C)シクロアルキレン、(6〜10C)アリーレン、−O−(6〜10C)アリーレン、(6〜10C)アリーレン−O−、(2〜9C)ヘテロアリーレン、−O−(2〜9C)ヘテロアリーレン、(2〜9C)ヘテロアリーレン−O−および(3〜6C)ヘテロシクレンから選択され、ここで、各シクロアルキレンは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクレン基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;
Qは、結合、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)−、−S(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)N(Q)−、−N(Q)S(O)N(Q)−、−OC(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−および−N(Q)から選択され;
、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、Q、QおよびQは、それぞれ独立して、水素、(1〜6C)アルキル、Aおよび(1〜4C)アルキレン−Aから選択され、ここで、該アルキル基は、非置換であるか、または1個〜3個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、フルオロ、ヒドロキシおよび(1〜4C)アルコキシから選択されるか;またはそれらが結合する窒素原子およびR4bまたはR4c基と一緒になって、4員〜6員のアザシクロアルキレン基を形成し;
およびAは、各々独立して、(3〜6C)シクロアルキル、(6〜10C)アリール、(2〜9C)ヘテロアリールおよび(3〜6C)ヘテロシクリルから選択され、ここで、各シクロアルキルは、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、(1〜4C)アルキルから選択され、そして各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、非置換であるか、または1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキルおよび(1〜4C)アルコキシから選択される、
請求項1に記載のライブラリー。
【請求項7】
前記ライブラリーは式Iの化合物を含み、該化合物において、Rは、式:−(R4a−の二価基であり、R4aは(4〜10C)アルキレンである、請求項6に記載のライブラリー。
【請求項8】
前記ライブラリーは式Iの化合物を含み、該化合物において、Rは、−(CH−、−(CH、および−(CH10−である、請求項6に記載のライブラリー。
【請求項9】
前記ライブラリーは式Iの化合物を含み、該化合物において、Rは、以下の式:
−(R4a−(A−(R4d
の二価基であり、
ここで、R4aは、(1〜10C)アルキレンであり;Aは、(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンであり;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレンである、
請求項6に記載のライブラリー。
【請求項10】
前記ライブラリーは式Iの化合物を含み、該化合物において、Rは、以下の式:
−(R4a−Q−(A−(R4d
の二価基であり、
ここで、Qは、−O−または−N(Q)−であり;Qは、水素または(1〜3C)アルキルであり;R4aは、(1〜10C)アルキレンであり;Aは、(6〜10C)アリーレンまたは(2〜9C)ヘテロアリーレンであり;そしてR4dは、(1〜10C)アルキレンである、
請求項6に記載のライブラリー。
【請求項11】
前記ライブラリーは式Iの化合物を含み、該化合物において、Qは、−N(Q)C(O)−または−C(O)N(Q)−である、請求項6に記載のライブラリー。
【請求項12】
前記ライブラリーは式Iの化合物を含み、該化合物において、Rは、以下から選択される、請求項11に記載のライブラリー:
【化2】

ここで、mは、2〜10の整数であり;そしてnは、2〜10の整数であり;但し、m+nは、4〜12の整数である;
【化3】

ここで、oは、2〜7の整数であり;そしてpは、1〜6の整数であり;但し、o+pは、3〜8の整数である;ここで、フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;
【化4】

ここで、qは、2〜6の整数であり;rは、1〜5の整数であり;そしてsは、1〜5の整数であり;但し、q+r+sは、4〜8の整数である;ここで、フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;
【化5】

ここで、tは、2〜10の整数であり;そしてuは、2〜10の整数であり;但し、t+uは、4〜12の整数である;
【化6】

ここで、vは、2〜7の整数であり;そしてwは、1〜6の整数であり;但し、v+wは、3〜8の整数である;ここで、フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される;ならびに
【化7】

ここで、xは、2〜6の整数であり;yは、1〜5の整数であり;そしてはz、1〜5の整数であり;但し、x+y+zは、4〜8の整数である;ここで、フェン−1,4−イレン基は、必要に応じて、1個〜4個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、−S−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−S(O)−(1〜4C)アルキル、−C(O)O(1〜4C)アルキル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
ライブラリー。
【請求項13】
前記ライブラリーは、以下の式II:
【化8】

の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を含み、
ここで、
Wは、OまたはNWであり;
は、水素または(1〜4C)アルキルであり;
は、4個〜28個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表す、
請求項1に記載のライブラリー。
【請求項14】
前記ライブラリーは、以下の式III:
【化9】

の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を含み、
ここで、
Wは、OまたはNWであり;
は、水素または(1〜4C)アルキルであり;
は、4個〜28個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表す、
請求項1に記載のライブラリー。
【請求項15】
前記ライブラリーは、以下の式IV:
【化10】

の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を含み、
ここで、
Wは、OまたはNWであり;
は、水素または(1〜4C)アルキルであり;
は、4個〜28個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表す、
請求項1に記載のライブラリー。
【請求項16】
βアドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する式Iの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下:
請求項1〜15のいずれか1項に記載のライブラリーを評価して、該ライブラリー中の式Iの化合物が、βアドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するかどうかを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項17】
βアドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する式Iの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下:
(a)請求項1〜15のいずれか1項に記載のライブラリーを調製する工程;および
(b)該ライブラリー中の式Iの化合物を評価して、化合物が、βアドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有するかどうかを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項18】
βアドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターに結合する式Iの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下:
請求項1〜15のいずれか1項に記載のライブラリーを評価して、該ライブラリー中の式Iの化合物が、βアドレナリン作用性レセプターに対して約300nM未満のK値、およびムスカリン性レセプターに対して300nM未満のK値を有するかどうかを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項19】
βアドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターに結合する式Iの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下:
(a)請求項1〜15のいずれか1項に記載のライブラリーを調製する工程;および
(b)該ライブラリー中の式Iの化合物を評価して、化合物が、βアドレナリン作用性レセプターに対して約300nM未満のK値、およびムスカリン性レセプターに対して300nM未満のK値を有するかどうかを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項20】
βアドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターに結合する式Iの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下:
請求項1〜15のいずれか1項に記載のライブラリーを評価して、該ライブラリー中の式Iの化合物が、βアドレナリン作用性レセプターに対して約100nM未満のEC50値、およびムスカリン性レセプターに対して100nM未満のK値を有するかどうかを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項21】
βアドレナリン作用性レセプターおよびムスカリン性レセプターに結合する式Iの化合物を同定する方法であって、該方法は、以下:
(a)請求項1〜15のいずれか1項に記載のライブラリーを調製する工程;および
(b)該ライブラリー中の式Iの化合物を評価して、化合物が、βアドレナリン作用性レセプターに対して約100nM未満のEC50値、およびムスカリン性レセプターに対して100nM未満のK値を有するかどうかを決定する工程
を包含する、方法。
【請求項22】
以下の式I:
【化11】

の化合物またはそれらの立体異性体を含むライブラリーを調製する方法であって、
ここで、
aは、0、または1〜3の整数であり;
各Rは、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR1a、−C(O)OR1b、−SR1c、−S(O)R1d、−S(O)1eおよび−NR1f1gから選択され;
1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1fおよびR1gの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
bは、0、または1〜3の整数であり;
各Rは、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR2a、−C(O)OR2b、−SR2c、−S(O)R2d、−S(O)2eおよび−NR2f2gから選択され;
2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2fおよびR2gの各々は、独立して、水素、(1〜4C)アルキルまたはフェニル−(1〜4C)アルキルであり;
Wは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して3位または4位に結合され、そしてOまたはNWを表し;
は、水素または(1〜4C)アルキルであり;
cは、0、または1〜4の整数であり;
各Rは、独立して、(1〜4C)アルキル、(2〜4C)アルケニル、(2〜4C)アルキニル、(3〜6C)シクロアルキル、シアノ、ハロ、−OR3a、−C(O)OR3b、−SR3c、−S(O)R3d、−S(O)3eおよび−NR3f3gから選択されるか;あるいは2個のR基は、結合して、(1〜3C)アルキレン、(2〜3C)アルケニレンまたはオキシラン−2,3−ジイルを形成し;
3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3fおよびR3gの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
は、4個〜28個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜10個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し;
は、水素または(1〜4C)アルキルを表し;
は、−NR6aCR6b(O)または−CR6c6d6eであり、かつRは、水素であるか;あるいはRおよびRは、一緒に、−NR7aC(O)−CR7b=CR7c−、−CR7d=CR7e−C(O)−NR7f−、−NR7gC(O)−CR7h7i−CR7j7k−または−CR7l7m−CR7n7o−C(O)−NR7p−を形成し;
6a、R6b、R6c、R6dおよびR6eの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;そして
7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、R7j、R7k、R7l、R7m、R7n、R7oおよびR7pの各々は、独立して、水素または(1〜4C)アルキルであり;
該方法は、以下:
(a)以下の式1:
【化12】

の化合物またはその塩を、以下の式2:
【化13】

の化合物と反応させる工程であって、
ここで、Xは、脱離基を表し、そしてPおよびPは、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(b)以下の式3
【化14】

の化合物またはその塩を、以下の式4:
【化15】

の化合物と反応させる工程であって、
ここでXは、脱離基を表し、そしてPおよびPは、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(c)以下の式5:
【化16】

の化合物を、以下の式6:
【化17】

の化合物とカップリングする工程であって、
ここで、XQaおよびXQbは、各々独立して、結合してQ基を形成する官能基を表し、P5aは、水素原子またはアミノ保護基を表し;そしてP5bおよびPは、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(d)Rが水素原子を表す式Iの化合物について、還元剤の存在下で、式3の化合物を、以下の式7
【化18】

の化合物またはその水和物(例えば、グリオキサール)と反応させる工程であって、ここで、Pは、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程;
(e)還元剤の存在下で、式1の化合物を、以下の式8:
【化19】

の化合物またはその水和物と反応させる工程であって、ここで、PおよびPは、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、P10は、水素原子またはアミノ保護基を表し、そしてR4’は、残基を表し、該残基は、反応の終了時に、該残基が結合する炭素と一緒になって、Rとなる、工程;
(f)以下の式9:
【化20】

の化合物を、以下の式10:
【化21】

の化合物と反応させる工程であって、
ここで、Xは、脱離基を表し、ここで、P11およびP12は、各々独立して、水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、そしてP13は、水素原子またはアミノ保護基を表す、工程;あるいは
(g)還元剤の存在下で、以下の式11
【化22】

の化合物またはその水和物を、式10の化合物と反応させる工程であって、
ここで、R4’は、残基を表し、該残基は、反応の終了時に、該残基が結合する炭素と一緒になって、Rとなる、工程;そして
(h)任意の保護基を除去して式Iの化合物を形成する工程;
(i)工程(a)、工程(b)、工程(c)、工程(d)、工程(e)、工程(f)または工程(g)と工程(h)とを繰り返して、式Iの化合物を含むライブラリーを調製する工程
を包含する、方法。

【公表番号】特表2006−518739(P2006−518739A)
【公表日】平成18年8月17日(2006.8.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−503553(P2006−503553)
【出願日】平成16年2月13日(2004.2.13)
【国際出願番号】PCT/US2004/004273
【国際公開番号】WO2004/074812
【国際公開日】平成16年9月2日(2004.9.2)
【出願人】(500154711)セラヴァンス インコーポレーテッド (129)
【Fターム(参考)】