β３アドレナリン作動性受容体アゴニストとしてのヒドロキシメチルピロリジン
本発明は、式Iの化合物、その薬剤組成物およびβ3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防におけるこれらの使用方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化１】
（式中
mは、0、1、2、3または4であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
pは、0、1または2であり；
qは、0、1、2、3または4であり；
Xは、-CO-または-SO2-であり；
Yは、
(1）C1-C5 アルカンジイル、C2-C5 アルケンジイルおよびC2-C5 アルキンジイル（それぞれのアルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、ハロゲン、ORa、S（O）p-C1-C3アルキルから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(2）（CRaRa）j-Q-（CRaRa）k（jおよびkは、0、1および2から独立して選択される整数である。）、
(3）結合、および、
(4）R1から独立して選択される1から3個の基で任意に置換されたフェニレン；
からなる群より選択され、
Zは、
(1）フェニル、
(2）酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、
(3）C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環、
(4）酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、並びに、
(5）C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環；
からなる群より選択され、
R1は、
(1）1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキル、
(2）C3-C6シクロアルキル、
(3）ハロゲン、
(4）ニトロ、
(5）シアノ、
(6）C（O）Ra、
(7）C（O）2Ra、
(8）C（O）NRaRb、および
(9）QRb；
からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンおよびC1-C5アルキルからなる群より選択され；
R3は、
(1）ハロゲン、-ORaおよび-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1から5個の基で任意に置換しされたC1-C6アルキル、
(2）-（CH2）t-フェニルまたは-（CH2）t-O-フェニル（tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記それぞれのフェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(3）オキソ、
(4）チオキソ、
(5）ハロゲン、
(6）-CN、
(7）C3-C6シクロアルキル、
(8）-（CH2）t-複素環または-（CH2）t-O-複素環（tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記複素環は、それぞれにおいて、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記環は、任意にベンゼン環にオルト縮合されており、かつハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(9）-ORa、
(10）-C（O）ORa、
(11）-C（O）Ra、
(12）-C（O）NRaRb、
(12）-NRaRb、
(13）-NRaC（O）Rb、
(14）-NRaC（O）ORb、および、
(15）-NRaC（O）NRaRb；
からなる群より選択され、
Raは、水素および1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C6アルキルからなる群より選択され；
Rbは、
(1）水素、
(2）
(a）ヒドロキシ、
(b）ハロゲン、
(c）-CO2Ra、
(d）-S（O）p-C1-C3アルキル、
(e）-C3-C8シクロアルキル、
(f）1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(g）ハロゲン、ニトロ、-NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択される1から5個の基で任意に置換されたC1-C6アルキル、
(3）C3-C8シクロアルキルまたは、
(4）
(a）ハロゲン、
(b）ニトロ、
(c）-NRaRa、
(d）-OH、
(e）1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(f）-S（O）p-C1-C6アルキル、および
(g）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、-CO2Ra、C3-C8シクロアルキルおよび-QRcから選択される5つまでの基で任意に置換されたC1-C6アルキル；
から選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル
からなる群より選択され、
Rcは、
(1）ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択される5つまでの基で任意に置換されたZ、
(2）C1-C6アルキル；
からなる群より選択され、
Qは、
(1）-N（Ra）-、
(2）-O-、および
(3）-S（O）p-
からなる群より選択される。）。
【請求項２】
Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である、請求項1の化合物。
【請求項３】
Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
【請求項４】
ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
【請求項５】
Zが窒素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項1の化合物。
【請求項６】
式Iaの請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化２】
（式中Y、Z、R3およびnは、請求項1に記載した通りである。）。
【請求項７】
Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である、請求項6の化合物。
【請求項８】
Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物。
【請求項９】
Zがチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項6の化合物。
【請求項１０】
ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物
【請求項１１】
Zが酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項6の化合物。
【請求項１２】
Zが
【化３】
からなる群より選択され、rは1または2である、請求項6の化合物。
【請求項１３】
R3が
(1）ハロゲンまたは-ORaで任意に置換されたC1-C6アルキル、
(2）オキソ、
(3）ハロゲン、
(4）-ORa、
(5）-C（O）NRaRa、および
(6）-NRaRa；
からなる群より選択され、
Raは、請求項6に記載した通りである、
請求項6の化合物。
【請求項１４】
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化４】
（式中、
nは、0、1または2であり；
Yは、メチレン、-CH（CH3）-および結合からなる群より選択され；
Zは、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピラゾリル、
【化５】
からなる群より選択しされ；かつ
R3は、
(1）メチル、
(2）オキソおよび
(3）-NH2
からなる群より選択される。）。
【請求項１５】
請求項1の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
疾患または障害が（1）過敏性膀胱、（2）尿失禁、（3）心迫尿失禁、および（4）尿しぶりからなる群より選択される、請求項16の方法。
【請求項１８】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物の使用。
【請求項１９】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物および第2の活性薬剤を投与することを含む方法。
【請求項２０】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物および第2の活性薬剤の使用。
【請求項１】
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化１】
（式中
mは、0、1、2、3または4であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
pは、0、1または2であり；
qは、0、1、2、3または4であり；
Xは、-CO-または-SO2-であり；
Yは、
(1）C1-C5 アルカンジイル、C2-C5 アルケンジイルおよびC2-C5 アルキンジイル（それぞれのアルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、ハロゲン、ORa、S（O）p-C1-C3アルキルから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(2）（CRaRa）j-Q-（CRaRa）k（jおよびkは、0、1および2から独立して選択される整数である。）、
(3）結合、および、
(4）R1から独立して選択される1から3個の基で任意に置換されたフェニレン；
からなる群より選択され、
Zは、
(1）フェニル、
(2）酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、
(3）C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環、
(4）酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、並びに、
(5）C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環；
からなる群より選択され、
R1は、
(1）1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキル、
(2）C3-C6シクロアルキル、
(3）ハロゲン、
(4）ニトロ、
(5）シアノ、
(6）C（O）Ra、
(7）C（O）2Ra、
(8）C（O）NRaRb、および
(9）QRb；
からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンおよびC1-C5アルキルからなる群より選択され；
R3は、
(1）ハロゲン、-ORaおよび-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1から5個の基で任意に置換しされたC1-C6アルキル、
(2）-（CH2）t-フェニルまたは-（CH2）t-O-フェニル（tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記それぞれのフェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(3）オキソ、
(4）チオキソ、
(5）ハロゲン、
(6）-CN、
(7）C3-C6シクロアルキル、
(8）-（CH2）t-複素環または-（CH2）t-O-複素環（tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記複素環は、それぞれにおいて、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記環は、任意にベンゼン環にオルト縮合されており、かつハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、
(9）-ORa、
(10）-C（O）ORa、
(11）-C（O）Ra、
(12）-C（O）NRaRb、
(12）-NRaRb、
(13）-NRaC（O）Rb、
(14）-NRaC（O）ORb、および、
(15）-NRaC（O）NRaRb；
からなる群より選択され、
Raは、水素および1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C6アルキルからなる群より選択され；
Rbは、
(1）水素、
(2）
(a）ヒドロキシ、
(b）ハロゲン、
(c）-CO2Ra、
(d）-S（O）p-C1-C3アルキル、
(e）-C3-C8シクロアルキル、
(f）1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(g）ハロゲン、ニトロ、-NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択される1から5個の基で任意に置換されたC1-C6アルキル、
(3）C3-C8シクロアルキルまたは、
(4）
(a）ハロゲン、
(b）ニトロ、
(c）-NRaRa、
(d）-OH、
(e）1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(f）-S（O）p-C1-C6アルキル、および
(g）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、-CO2Ra、C3-C8シクロアルキルおよび-QRcから選択される5つまでの基で任意に置換されたC1-C6アルキル；
から選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル
からなる群より選択され、
Rcは、
(1）ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択される5つまでの基で任意に置換されたZ、
(2）C1-C6アルキル；
からなる群より選択され、
Qは、
(1）-N（Ra）-、
(2）-O-、および
(3）-S（O）p-
からなる群より選択される。）。
【請求項２】
Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である、請求項1の化合物。
【請求項３】
Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
【請求項４】
ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
【請求項５】
Zが窒素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項1の化合物。
【請求項６】
式Iaの請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化２】
（式中Y、Z、R3およびnは、請求項1に記載した通りである。）。
【請求項７】
Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である、請求項6の化合物。
【請求項８】
Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物。
【請求項９】
Zがチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項6の化合物。
【請求項１０】
ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物
【請求項１１】
Zが酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項6の化合物。
【請求項１２】
Zが
【化３】
からなる群より選択され、rは1または2である、請求項6の化合物。
【請求項１３】
R3が
(1）ハロゲンまたは-ORaで任意に置換されたC1-C6アルキル、
(2）オキソ、
(3）ハロゲン、
(4）-ORa、
(5）-C（O）NRaRa、および
(6）-NRaRa；
からなる群より選択され、
Raは、請求項6に記載した通りである、
請求項6の化合物。
【請求項１４】
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
【化４】
（式中、
nは、0、1または2であり；
Yは、メチレン、-CH（CH3）-および結合からなる群より選択され；
Zは、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピラゾリル、
【化５】
からなる群より選択しされ；かつ
R3は、
(1）メチル、
(2）オキソおよび
(3）-NH2
からなる群より選択される。）。
【請求項１５】
請求項1の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項１６】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
疾患または障害が（1）過敏性膀胱、（2）尿失禁、（3）心迫尿失禁、および（4）尿しぶりからなる群より選択される、請求項16の方法。
【請求項１８】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物の使用。
【請求項１９】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物および第2の活性薬剤を投与することを含む方法。
【請求項２０】
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物および第2の活性薬剤の使用。
【公表番号】特表２０１１−５１６４８２（Ｐ２０１１−５１６４８２Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０３０２７（Ｐ２０１１−５０３０２７）
【出願日】平成２１年３月２３日（２００９．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３７９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２３８７０
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２３日（２００９．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３７９１１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２３８７０
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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