説明

β3アドレナリン受容体アゴニストとしてのヒドロキシメチルピロリジン

【課題】新規β3−アドレナリン受容体アゴニストの提供。
【解決手段】式(I)の化合物。該化合物を含有する医薬組成物はβ3ARの活性化によって媒介される疾患の治療又は予防において有用である。


[式中、mは、0〜4であり;nは、0〜5であり;qは、0〜4であり;Xは、−CO−等であり;Yは、C1−C5アルカンジイル等であり;Zは、フェニル等であり;R1は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C5アルキル等であり;R2は、ハロゲン等であり;R3は、ハロゲン等から選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル等である。]


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

[式中、
mは、0、1、2、3、又は4であり;
nは、0、1、2、3、4、又は5であり;
pは、0、1、又は2であり;
qは、0、1、2、3、又は4であり;
tは、0、1、2、3、4、又は5であり;
Xは、−CO−又はSO−であり;
Yは、下記:
(1)C−Cアルカンジイル、C−Cアルケンジイル、及びC−Cアルキンジイル(ここで、アルカンジイル、アルケンジイル、及びアルキンジイルの各々は、ハロゲン、−OR、−S(O)−C−Cアルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい);
(2)−(CR−Q−(CR(ここで、j及びkは、0、1及び2から独立に選択される整数である)、
(3)単結合、及び
(4)Rから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニレン:
からなる群から選択され;
Zは、下記:
(1)フェニル、
(2)酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環、
(3)C−C10炭素環に縮合したベンゼン環、
(4)酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環、及び
(5)C−C10炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環:
からなる群から選択され;
は、下記:
(1)1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC−Cアルキル、
(2)C−Cシクロアルキル、
(3)ハロゲン、
(4)ニトロ、
(5)シアノ、
(6)−C(O)R
(7)−C(O)
(8)−C(O)NR、及び
(9)−QR
からなる群から選択され;
は、ハロゲン及びC−Cアルキルからなる群から選択され;
は、下記:
(1)ハロゲン、−OR、−CO、及びCONRから独立に選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC−Cアルキル、
(2)−(CH−フェニル又は(CH−O−フェニル(ここで、各々における前記フェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC−Cアルキル、及びORから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)オキソ、
(4)チオキソ、
(5)ハロゲン、
(6)−CN、
(7)C−Cシクロアルキル,
(8)−(CH−複素環又は(CH−O−複素環(ここで、各々における複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員環であり、前記複素環は、ベンゼン環にオルト縮合されていてもよく、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC−Cアルキル、及びORから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(9)−OR
(10)−C(O)OR
(11)−C(O)R
(12)−C(O)NR
(12)−NR
(13)−NRC(O)R
(14)−NRC(O)OR、及び
(15)−NRC(O)NR
からなる群から選択され;
は、水素、及び1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC−Cアルキルからなる群から選択され;
は、下記:
(1)水素、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO
(d)−S(O)−C−Cアルキル;
(e)C−Cシクロアルキル、
(f)1〜5個のハロゲンで置換されていもよいC−Cアルコキシ、及び
(g)ハロゲン、ニトロ、−NR、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C−Cアルキル、及びORからなる群から独立に選択される1〜5個の基で置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC−Cアルキル、
(3)C−Cシクロアルキル、及び
(4)(a)ハロゲン、
(b)ニトロ、
(c)−NR
(d)−OH、
(e)1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC−Cアルコキシ、
(f)−S(O)−C−Cアルキル、及び
(g)ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−CO、C−Cシクロアルキル、及びQRから選択される最大5個の基で置換されていてもよいC−Cアルキル
からなる群から選択される1〜5個の基で置換されていてもよいフェニル:
からなる群から選択され;
は、下記:
(1)ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C−Cアルキル、及びC−Cアルコキシから選択される最大5個の基で置換されていてもよいZ、及び
(2)C−Cアルキル:
からなる群から選択され、
Qは、下記:
(1)−N(R)−、
(2)−O−、及び
(3)−S(O)−;
但し、下記:
【化2】

の化合物を除く]の化合物又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Yが、メチレン、−CH(CH)−、又は単結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Zが、1個の窒素原子と、N、O、及びSから独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子とを有する5員の複素環、或いは1、2、若しくは3個の窒素原子を有するか、又は1個の窒素原子と、1個の酸素若しくは硫黄原子とを有する、6員の複素環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
Zが、C−C炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環であり、ここで、前記複素環が、1個の窒素環原子と、N、O、及びSから独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子とを有する5員の複素環、或いは、1、2、若しくは3個の環窒素原子を有するか、又は1個の環窒素原子と、1個の環酸素若しくは硫黄原子とを有する、6員の複素環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
Zが、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環であり、ここで、前記縮合環が、2〜5個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子のうち少なくとも1個が窒素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
式Ia:
【化3】

[式中、Y、Z、R、及びnは、請求項1に定義のとおりである]を有する請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Yが、メチレン、−CH(CH)−、又は単結合である、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
Zが、1個の窒素原子と、N、O、及びSから独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子とを有する5員の複素環、或いは1、2、若しくは3個の窒素原子を有するか、又は1個の窒素原子と、1個の酸素若しくは硫黄原子とを有する、6員の複素環である、請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
Zが、1個の窒素原子と、N、O、及びSから独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子とを有する5員の複素環である、請求項6に記載の化合物。
【請求項10】
Zが、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、及び1,2,5−オキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項11】
Zが、C−C炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環であり、ここで、前記複素環が、1個の窒素環原子と、N、O、及びSから独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子とを有する5員の複素環、或いは1、2、若しくは3個の環窒素原子を有するか、又は1個の環窒素原子と、1個の環酸素若しくは硫黄原子を有する、6員の複素環である、請求項6に記載の化合物。
【請求項12】
Zが、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環であり、ここで、前記縮合環が、2〜5個のヘテロ原子を有し、前記へテロ原子のうち少なくとも1個が窒素である、請求項6に記載の化合物。
【請求項13】
Zが、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環であり、ここで、縮合環が、2〜4個の窒素原子を有し、その他のヘテロ原子を有さない、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
Zが、
【化4】

[式中、rは、1又は2である]
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項15】
が、下記:
(1)ハロゲン又はORで置換されていてもよいC−Cアルキル、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)−OR
(5)−C(O)NR、及び
(6)-NR
(ここで、Rは、請求項6に定義のとおりである):
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項16】
式Ia:
【化5】

[式中、
nは、0、1、又は2であり;
Yは、メチレン、−CH(CH)−、及び単結合からなる群から選択され;
Zは、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4−トリアゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピラゾリル、
【化6】

からなる群から選択され、
が、下記:
(1)メチル、
(2)オキソ、及び
(3)−NH
からなる群から選択される]の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Zが、
【化7】

からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
nが、1であり;
Yが、単結合であり;
Zが、
【化8】

であり;
が、オキソである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
Zが、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4−トリアゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、及びピラゾリルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項20】
nが1であり;
Yが、−CH(CH)−であり;
Zが、1,2,4−トリアゾリルであり;
が、メチルである、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
【化9−1】

【化9−2】

【化9−3】

からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される立体異性体、又はその立体異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項22】
請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を包含する医薬組成物。
【請求項23】
β3−アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項24】
疾患又は障害が、(1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫性尿失禁、及び(4)尿意切迫からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項25】
β3−アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項26】
β3−アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物と第2の活性薬剤を含む医薬組成物。
【請求項27】
第2の活性薬剤が、ムスカリン性受容体アンタゴニストである、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項28】
β3−アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物及び第2の活性薬剤の使用。

【公開番号】特開2012−20961(P2012−20961A)
【公開日】平成24年2月2日(2012.2.2)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−159938(P2010−159938)
【出願日】平成22年7月14日(2010.7.14)
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.テフロン
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】