γ−セクレターゼのアミン結合調節物質
本発明は、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7Ｒ8、及びＲ9の定義が明細書に与えられるようなものである下記式（Ｉ）の化合物に関する。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病などのγ−セクレターゼ活性に関連した疾患の治療に有用である。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
［式中、
Ａは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２】
からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜4)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｒ2は、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換される］
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；並びに、Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、
Ｒ9が、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ6が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9がＨであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニル、ピリジル、
【化３】
からなる群から選択され、
Ｘが、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、
Ｒ1が、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、
Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であるか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と共に、
【化４】
からなる群から選択される縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＦ3であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＦ3であり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
からなる群から選択される化合物、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項８】
γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項９】
哺乳動物におけるＡβ４２の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物：
【化１】
［式中、
Ａは、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【化２】
からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜4)アルキルであり、前記アルキルは、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｙは、ＣＨ2、又は直接的結合であり、
Ｒ1は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換され、
Ｒ2は、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく
Ｒ3及びＲ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、ＳＣ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ(1〜4)アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ(1〜4)アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｃ(1〜4)アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、及びＲ8は、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9は、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、前記アルキル基及びアルケニル基は、所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＦ3からなる群から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基によって置換される］
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；並びに、Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択され、
Ｒ9が、Ｈ；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、及びｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9からなる群から選択されるアルキル；からなる群から選択され、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｈ；ベンジル；ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ9、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｓｅｃ−Ｃ4Ｈ9、ｔｅｒｔ−Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2の群から選択されるアルキル；Ｃ2Ｈ3、ｉ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ3Ｈ5、ｎ−Ｃ4Ｈ7、ｉ−Ｃ4Ｈ7、及びｓｅｃ−Ｃ4Ｈ7から選択されるアルケニル；からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ2がアルキルである場合、Ｒ２は、Ｒ3、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と組み合わされ、９又は１０員の縮合環システムを形成してもよく、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ6が、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＯＣＦ3、ＣＦ3、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3、Ｃ(1〜4)アルキル、及びＣＮからなる群から独立して選択され、
Ｒ9がＨであり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニル、ピリジル、
【化３】
からなる群から選択され、
Ｘが、ＣＨ2、直接的結合、又はＣＨＣ(1〜5)アルキルであり、
Ｒ1が、ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であり、
Ｒ2が、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2であるか、あるいは、Ｒ2及びＲ3が、Ａ環、Ｘ、及び結合した窒素と共に、
【化４】
からなる群から選択される縮合環システムを形成してもよく、
Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｆ、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）2、ＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）3、ＯＣＦ3であり、
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、及びＣＦ3であり、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
からなる群から選択される化合物、
並びに、その溶媒和物、水和物、エステル、及び医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を不活性の担体との混合物として含む医薬組成物。
【請求項８】
γ−セクレターゼの調節に関して哺乳動物を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項９】
哺乳動物におけるＡβ４２の産生レベルの上昇を伴う疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項９に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５００７２２（Ｐ２０１１−５００７２２Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０１３４（Ｐ２０１０−５３０１３４）
【出願日】平成２０年１０月１７日（２００８．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５２３５０
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１７日（２００８．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５２３５０
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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