γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド
式Ｉ：
【化４０】
を有する化合物はγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを阻害し、よってアルツハイマー病の治療または予防のために有用である。
【化４０】
を有する化合物はγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを阻害し、よってアルツハイマー病の治療または予防のために有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、その塩、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の製造方法及びヒト身体の治療における前記化合物の使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、よってアルツハイマー病の治療または予防において有用な新規スルファミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も一般的な痴呆症である。ＡＤは主に６５才以上の人口の１０％までが患っている高齢者の病気であるが、遺伝的素因を有する若年患者も多数いる。ＡＤは、臨床的には記憶及び認識機能の段階的喪失により特徴づけられ、病理的には患者の皮質及び関連脳領域における細胞外タンパク質様斑の沈着により特徴づけられる神経変性疾患である。前記斑は主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原繊維集合体からなる。Ａβを形成するためのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングにおける推定上のγ−セクレターゼを含めたセクレターゼの役割は文献に記載されており、例えば国際特許出願公開第０１／７０６７７号中で検討されている。
【０００３】
文献には細胞ベースアッセイで測定してγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物に関するレポートが比較的少ない。国際特許出願公開第０１／７０６７７号において検討されている。関連化合物の多くはペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０００４】
国際特許出願公開第０１／７０６７７号及び同第０２／３６５５５号は、それぞれアルツハイマー病の治療において有用であると考えられるスルホンアミド−及びスルファミド−置換架橋ビシクロアルキル誘導体を開示しているが、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの特に強い抑制を示し、よってＡＤの治療または予防において有用である新規な架橋ビシクロアルキルスルファミド誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、式Ｉ：
【０００７】
【化６】
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており；
ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣｌまたはＦを表し；
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し；
Ｒ２はＨまたは場合により最高７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基を表し、ただしＸがＨのときＲ２は２，２，２−トリフルオロエチルを表さない）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式Ｉを有する化合物の亜群において、Ｒ２はＨ、または場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基を表す。
【０００９】
当業者には自明のように、式Ｉを有する各化合物は星印で示すピラゾール環が結合している環の位置に応じて２つのエナンチオマー形態で存在し得る。よって、式Ｉは式ＩＩａ及びＩＩｂ：
【００１０】
【化７】
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
のエナンチオマー、並びに式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ：
【００１１】
【化８】
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
のエナンチオマーを包含する。
【００１２】
ＸがＨのとき、式ＩＩａは式ＩＩＩａと同一であり、式ＩＩｂは式ＩＩＩｂと同一であることも明白である。
【００１３】
式Ｉを有する各化合物に関して、本発明はホモキラル化合物または任意の比率のエナンチオマーの混合物としての両エナンチオマー形態を包含することが強調される。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、式Ｉを有する化合物は式ＩＩａまたはＩＩＩａを有するホモキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００１５】
式Ｉまたはその置換基中に可変部分が２回以上現れるとき、各可変部分は特記しない限り毎回相互に独立である。
【００１６】
本明細書中、「炭化水素基」は炭素原子及び水素原子のみから構成される基を指す。炭化水素基は指定の最大炭素数に一致する直鎖、分枝鎖または環状構造またはその組合せからなり得、飽和でも不飽和でもよく、指定の最大炭素数に適合するならば芳香族も含まれる。
【００１７】
本明細書中、「Ｃ１−ｘアルキル」（ここで、ｘは１を超える整数である）は炭素数が１〜ｘの範囲の直鎖及び分枝鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。“Ｃ２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ１−６アルキル”、“ヘテロアリールＣ１−６アルキル”、“Ｃ２−６アルキニル”及び“Ｃ１−６アルコキシ”のような誘導表現も同様に解釈されるべきである。最も適当には、前記基の炭素数は最高６である。
【００１８】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル」は３〜６個の環原子を含む非芳香族の単環式炭化水素環系を指す。その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００１９】
本明細書中、「シクロアルキルアルキル」にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルのような基が含まれる。
【００２０】
本明細書中、「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、このうちフッ素及び塩素が好ましい。
【００２１】
医薬品中に使用するとき、式Ｉを有する化合物は医薬的に許容され得る塩の形態でも存在し得る。しかしながら、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を製造する際には他の塩も使用し得る。本発明の化合物の適当な医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。或いは、本発明の化合物が酸性部分を含んでいるときには、医薬的に許容され得る塩は前記酸性部分を適当な塩基で中和することにより形成され得る。こうして形成される医薬的に許容され得る塩の例にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）及び適当な有機塩基で形成される塩（例えば、ピリジニウム塩を含めたアミン塩及び第４級アンモニウム塩）が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有しているときには、本発明の化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有しているときには、本発明の化合物は更にジアステレオマーとして存在し得る。上記したすべての異性体及び任意の比率のその混合物が本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００２３】
式Ｉを有する化合物中、Ｘは好ましくはＨ、ＯＨまたはＦ、より好ましくはＨまたはＦを表す。１つの特定実施態様において、ＸはＨである。別の特定実施態様において、ＸはＦである。
【００２４】
Ａｒは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表す。Ａｒで表される適当な６員ヘテロアリール基の例にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが含まれ、ピリジルが好ましい例である。フェニルまたはヘテロアリール環が０〜２個の置換基を有していることが好ましい。好ましい置換基にはハロゲン（特に、塩素及びフッ素）、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）、ＯＣＦ３及びＣＦ３が含まれる。置換基が２個以上存在するとき、そのうちの多くて１個がハロゲンまたはアルキル以外のものであることが好ましい。Ａｒで表される基の例にはフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジルが含まれ、ここで“ハロ”はフルオロまたはクロロを指す。Ａｒの適当な具体例には２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルが含まれる。好ましい例には２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。
【００２５】
特に好ましい実施態様において、Ａｒは４−フルオロフェニルを表す。
【００２６】
Ｒ１は、場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し、よって全部で最高５個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和の環式または非環式炭化水素残基またはその組合せからなり得る。Ｒ１で表される炭化水素基は未置換であるかまたは最高３個のフッ素原子で置換されていることが好ましい。その例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びアリルが含まれる。好ましい例にはメチル、エチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ１はメチルを表す。
【００２７】
Ｒ２はＨ、または場合により最高７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基を表し、ただしＸがＨのときＲ２は２，２，２−トリフルオロエチルを表さない。Ｒ２で表される適当な炭化水素基には、場合により最高７個、好ましくは最高５個、最も好ましくは最高３個のハロゲン置換基を有していてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びベンジル基が含まれ、好ましいハロゲン置換基はフッ素または塩素であり、特にフッ素である。前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルケニル基は通常最高６個の炭素原子を含む。Ｒ２で表される基の例にはＨ、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルが含まれる。
【００２８】
本発明の化合物の例には、式ＩＩａまたは式ＩＩＩａ（式中、Ａｒは４−フルオロフェニルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ及びＲ２は下表に示す通りである）を有する化合物が含まれる。
【００２９】
【表１】
【００３０】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼの阻害剤としての活性を有する。
【００３１】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物をも提供する。前記組成物が経口、非経口、経鼻、舌下または直腸投与するためまたは吸入または通気による投与のために錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入デバイスまたは坐剤のような１回量投与剤形であることが好ましい。通常、主要活性成分は薬用担体、例えば慣用されている錠剤化成分（例：コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカリウム）、ガム、分散剤、懸濁剤または界面活性剤（例：ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）及び他の薬用希釈剤（例：水）と混合されて、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む均質な処方前組成物(preformulation composition)を形成する。処方前組成物が均質であるとは、組成物が錠剤、ピル剤やカプセル剤のような等しく有効な１回量投与剤形に容易に細分割され得るように活性成分が組成物中に均一に分散していることを意味する。その後、この処方前組成物は０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記したタイプの１回量投与剤形に細分割される。典型的な１回量投与剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含む。長時間作用の効果を与える剤形を提供するように新規組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを施しても、またはコンパウンディングしてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内側投与成分及び外側投与成分を含み得、後者は前者に対するエンベロープの形態である。２つの成分は、胃での分解を妨げるように作用し、内側成分が十二指腸まで無傷のまま達するかまたは放出を遅らすことができる腸溶層により分離され得る。腸溶層またはコーティングのために各種材料が使用され得るが、この材料には多数のポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコールや酢酸セルロースのような物質の混合物が含まれる。
【００３２】
本発明の新規組成物が経口投与または注射のために配合され得る液体剤形には、水溶液、液体−またはゲル充填カプセル、適当に着香したシロップ、水性または油性懸濁液、食用油（例えば、綿実油，ゴマ油またはヤシ油）を含む着香エマルション、エリキシル及び類似の薬用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液用に適当な分散剤または懸濁剤には合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが含まれる。
【００３３】
また、本発明は、ヒト身体の治療方法で使用するための本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。好ましくは、前記治療はβ−アミロイドの沈着を伴う状態に対して実施される。好ましくは、前記状態はアルツハイマー病のようなβ−アミロイド沈着を伴う神経病である。
【００３４】
更に、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩のアルツハイマー病の治療薬または予防薬の製造における使用を提供する。
【００３５】
アルツハイマー病を患っているかまたはアルツハイマー病にかかりやすい患者に対して有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者の治療方法も開示されている。
【００３６】
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な１日用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましい化合物の場合約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は１日１〜４回投与され得る。しかしながら、場合により上記範囲を超える用量を使用してもよい。
【００３７】
式Ｉ（式中、Ｒ２はＨ以外である）を有する化合物はアジリジン誘導体（１）：
【００３８】
【化９】
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており；Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
をＲ２ａＮＨ２（式中、Ｒ２ａはＨ以外のＲ２である）と反応させることにより製造され得る。この反応は密封管において試薬をＤＭＳＯ中１００℃で１６時間加熱することにより実施され得る。
【００３９】
Ｒ２がＨである対応化合物は、上記した方法でアジリジン（１）をｐ−メトキシベンジルアミンと反応させ、生成物を周囲温度でトリフルオロ酢酸で処理してｐ−メトキシベンジル基を除去することにより製造され得る。
【００４０】
アジリジン（１）は、イミン（２）：
【００４１】
【化１０】
（式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
を水素化ナトリウムの存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させることにより製造され得る。この反応はＤＭＳＯ中、周囲温度で起こる。
【００４２】
イミン（２）は、ケトン（３）：
【００４３】
【化１１】
（式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
をＭｅ２ＮＳＯ２ＮＨ２と縮合させることにより製造され得る。この反応は、試薬をＴＨＦ中チタン（ＩＶ）エトキシドの存在下で１６時間還流することにより実施され得る。
【００４４】
ケトン（３）は、ボロネート（４）をピラゾール誘導体（５）：
【００４５】
【化１２】
（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルを表すかまたは２個のＯＲ３基がピナコレートのような環状ボロネートエステルを形成し、Ｌはトリフレート、ブロミドまたはイオダイドのような離脱基、好ましくはトリフレートを表し、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
とカップリングすることにより製造され得る。このカップリングはＰｄ触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、典型的には無機塩基（例えば、酢酸カリウムまたは炭酸カリウム）の存在下ＤＭＦ中１００℃で起こる。
【００４６】
ボロルート（４）は、トリフレート（６）：
【００４７】
【化１３】
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、Ｘは上記と同義である）
を適当なボロン試薬（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）と反応させることにより製造され得る。この反応は、（４）と（５）のカップリングと同様の条件下で起こるが、好ましい触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
【００４８】
トリフレート（６）は、フェノール（７）：
【００４９】
【化１４】
（式中、Ｘは上記と同義である）
から無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより製造される。この反応はジクロロメタン溶液中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、０℃で起こる。
【００５０】
フェノール（７）（式中、ＸはＨである）は文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３２９（１９８２））に記載されており、式（７）の他の化合物は同様に、または（７）（式中、Ｘ＝Ｈ）の化合物を適当に処理する（例えば、ハロゲン化する）ことにより製造され得る。
【００５１】
ピラゾール（５）（式中、Ｌはトリフレートである）は、アルキン：
【００５２】
【化１５】
をＲ１ＮＨＮＨ２と反応させ、生じたピラゾロンを無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより得られ得る。ピラゾール（５）（式中、ＬはＢｒである）は、ノナフレート（８）：
【００５３】
【化１６】
（式中、Ｎｆはノナフルオロブタンスルホニルを表し、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
をＡｒＺｎＢｒと反応させることにより得られ得る。
【００５４】
式Ｉを有する化合物を得る別のルートでは、トリフレート（９ａ）をピラゾールスタンナン（１０）：
【００５５】
【化１７】
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＴｆは上記と同義である）
とカップリングさせる。このカップリングはＰｄ触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、リチウムクロリドの存在下ジオキサン中１００℃で起こる。
【００５６】
トリフレート（９ａ）は、（７）のケトン基を上記した方法により環状スルファミド部分に変換した後、フェノール生成物を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより製造され得る。スタンナン誘導体（１０）は本明細書の実施例の中間体Ｄについて記載したように製造され得る。
【００５７】
或いは、トリフレート（９ａ）をボロネート（９ｂ）に変換し、ピラゾール（５）とカップリングさせてもよい。
【００５８】
トリフレート（９ａ）（式中、ＸはＨである）のフェノール前駆体を化学的処理（例えば、フッ素化）にかけると、対応の化合物（式中、ＸはＨ以外である）が得られる。また、前記フェノールをヨウ素化すると、対応のｏ−ヨードフェノールが得られ得る。これをボロネート（９ｂ）（Ｘ＝ＯＨ）に変換し、ピラゾール（５）とカップリングすると、式Ｉ（式中、Ｘ＝ＯＨ）の化合物が得られ得る。
【００５９】
反応から２つ以上の異性体が得られたときには生じた異性体混合物は慣用の手段により分離され得ることは自明である。
【００６０】
上記した本発明の化合物の製造方法により立体異性体混合物が生じたならば、前記異性体は分取クロマトグラフィーのような一般的方法により分離され得る。新規な化合物はラセミ形態で製造され得るか、または各エナンチオマーはエナンチオマー特異的合成または分割により製造され得る。新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような一般的方法により各エナンチオマーに分割しても、または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸を用いて塩形成してジアステレオマー対を形成した後分別結晶し、遊離塩基を再生してもよい。新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成した後クロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによっても分割され得る。或いは、上記方法は興味ある化合物のラセミ合成前駆体に対して実施され得る。
【００６１】
式Ｉを有するエナンチオマー的に純粋な化合物を製造するための好ましいルートでは、ラセミ中間体（７）を分取キラルＨＰＬＣにかけて対応のホモキラル中間体を得、この中間体を上記したルートにより式Ｉを有するホモキラル化合物に変換する。
【００６２】
上記合成スキームで使用される出発物質及び試薬は市販されていないが、慣用の手段により製造され得る。
【００６３】
上記合成シーケンス中、関係する分子上の感受性または反応性基の保護が必要及び／または所望されることがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）発行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は当業界で公知の方法を用いて適切な後続段階で除去され得る。
【００６４】
本発明の化合物の活性レベルを測定するために使用され得るアッセイは国際特許出願公開第０１／７０６７７号に記載されている。前記活性を測定するための好ましいアッセイは以下の通りである：
１） βＡＰＰ Ｃ末端断片ＳＰＡ４ＣＴを安定的に過剰発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を５０〜７０％の集密度で培養する。平板培養の４時間前に１０ｍＭ 酪酸ナトリウムを添加する；
２） 細胞を９６ウェルプレートにおいて３５，０００細胞／ウェル／１００μｌでダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）＋１０％ ウシ胎仔血清（ＦＢＳ），５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３），１％ グルタミン中で平板培養する；
３） 化合物プレートの希釈物を作成する。ストック溶液１８．２×を５．５％ ＤＭＳＯ及び１１× 最終化合物濃度に希釈する。化合物を激しく混合し、使用するまで４℃で保存する；
４） １ウェルあたり１０μｌの化合物を添加し、穏やかに混合し、３７℃，５％ ＣＯ２で１８時間放置する；
５） アミロイドペプチドレベルを例えば均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにより測定するために必要な試薬を調製する；
６） ブラック９６ウェルＨＴＲＦプレートの各ウェルに１６０μｌアリコートのＨＴＲＦ試薬混合物を入れる；
７） 細胞プレートからの状態調節上清４０μｌをＨＴＲＦプレートに移す。混合し、４℃で１８時間保存する；
８） 化合物が化合物投与後細胞毒性であるかを調べるために、細胞生存度をレドックス染料還元を用いて評価する。典型例はレドックス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳの組合せである。この混合物は製造業者の指示に従って作成し、室温で放置する；
９） 細胞に１０μｌ／ウェルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を添加し、混合し、３７℃で放置する；
１０）吸光度値が約０．４〜０．８のときにプレートを観察する（観察前に還元ホルマザン生成物を分散させるために軽く混合する）；
１１）ＨＴＲＦプレートリーダーを用いてアミロイドβ４０ペプチドを定量する。
【００６５】
別のアッセイはＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（３０）：８６９８−８７０４（２０００）に記載されている。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，１０２：６１−６８（２０００）も参照されたい。
【００６６】
本発明の化合物は上記アッセイで測定して予想外に高いアフィニティーを示す。下記実施例はいずれも上記アッセイの少なくとも１つで１００ｎＭ未満、通常１０ｎＭ未満、多くの場合１ｎＭ未満のＥＤ５０を有していた。通常、本発明の化合物は良好な口腔バイオアベイラビリティ及び／または脳浸透をも発揮する。
【００６７】
下記実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００６８】
中間体Ａ
【００６９】
【化１８】
メチル４−（フルオロフェニル）プロピノエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（１６）：３６６２−８（１９８７））（１３ｇ，７３ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）中に含む溶液に水（６０ｍｌ）及びメチルヒドラジン（４ｍｌ，７７ミリモル）を順次添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで一晩放置した。固体を濾過し、水及び最小容量のメタノールで順次洗浄し、一晩乾燥すると、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピラゾル−３−オン（７．７ｇ，５５％）を得た。δ（１Ｈ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．６８（１Ｈ，ｓ）、７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
上記ピラゾロン（１５．５ｇ，８１ミリモル）を乾燥ピリジン（１００ｍｌ）中に含む懸濁液を冷却し、ここに温度を５℃以下に維持しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４ｇ，８５ミリモル）を３回に分けて添加した。次いで、冷却浴を外し、反応物を２時間撹拌した後、２Ｍ 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させると、残渣が生じた。この残渣をトルエン中に溶解し、蒸発させた後イソヘキサン中に溶解し、シリカプラグを介して濾過し、ジクロロメタンで溶離させた。溶媒を蒸発させて、生成物を無色油状物として得た（２３．４ｇ，８９％）。δ（１Ｈ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ）。
【００７１】
中間体Ｂ
【００７２】
【化１９】
ステップ１：
【００７３】
【化２０】
ラセミ２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３２９（１９８２））をＢｅｒｇｅｒ ＳＦＣ半分取器具（キラルパックＡＳ（２５×２ｃｍ，２０ｕｍ）；１５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２＠５０ｍｌ／分；３５℃；１００バール）を用いて分割し、２番目に溶離したエナンチオマーを保持した。
【００７４】
窒素下０℃においてホモキラルフェノール（６．８３ｇ，３４ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにピリジン（３．８ｍｌ，４７ミリモル）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．０ｍｌ，４７ミリモル）を順次添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、水（４０ｍｌ）を添加し、層を分離し、水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、トリフレート（９．６４ｇ，８５％）を得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．８５−３．０５（４Ｈ，ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）。
【００７５】
ステップ２：
【００７６】
【化２１】
【００７７】
ステップ１からのトリフレート（９．６４ｇ，２９ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．６０ｇ，２．８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０５ｇ，３２ミリモル）及びＫＯＡｃ（８．４９ｇ，８６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に含む溶液に窒素を２０分間通気することにより前記溶液を脱酸素化した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．３５４ｇ，２．９ミリモル）を添加し、脱酸素化を更に１０分間継続した。反応物を１００℃で４時間加熱した後、放冷し、水（４００ｍｌ）で希釈した。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過することにより除去し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．３９ｇ，８２％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．２９（２Ｈ，ｍ）、１．３５（１２Ｈ，ｓ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．８４−３．０１（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｍ）。
【００７８】
ステップ３：
【００７９】
【化２２】
ステップ２からのボロネート（２．０６ｇ，６．６ミリモル）、中間体Ａ（１．９５ｇ，６．０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．７０ｇ，６．６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に含む溶液に窒素を３０分間通気することにより前記溶液を脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ，０．４５ミリモル）を添加し、脱酸素化を更に１０分間継続した。反応物を１００℃で１６時間加熱した後、放冷し、水（４０ｍｌ）で希釈した。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過することにより除去し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．５２ｇ，６４％）を得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３７（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８９−３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ３６１，ＭＨ＋。
【００８０】
ステップ４：
【００８１】
【化２３】
ステップ３からのケトン（０．３６０ｇ，１．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．６２０ｇ，５．０ミリモル）及び工業用チタン（ＩＶ）エトキシド（０．６３ｍｌ，３．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら１６時間還流加熱した。反応物を室温まで放冷し、迅速撹拌しているブライン（６０ｍｌ）に注ぎ、１時間撹拌した後、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、イミン（０．３８３ｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ４６７，ＭＨ＋。
【００８２】
ステップ５：
【００８３】
【化２４】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．２６１ｇ，５．７ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に含む懸濁液を窒素雰囲気下、室温において撹拌し、ここに水素化ナトリウム
（油中６０％分散液，０．２２３ｇ，５．７ミリモル）を少しずつ添加した。室温で１時間後、ステップ４からのイミン（１．７８３ｇ，３．８ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中に含む溶液を内部温度が３０℃以下に維持されるように添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、アジリジン（１．５５４ｇ，８４％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３０（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．９７（６Ｈ，ｓ）、３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ４８１，ＭＨ＋。
【００８４】
中間体Ｃ
【００８５】
【化２５】
上記中間体Ｂの製造のステップ１に記載されているように得たホモキラル２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンを出発物質として、国際特許出願公開第０２／３６５５５号の実施例８３に記載されているように製造した。
【００８６】
中間体Ｄ
【００８７】
【化２６】
ステップ１：
【００８８】
【化２７】
０℃において（±）−ブロモ（４−フルオロフェニル）酢酸（１．５ｇ，６．４ミリモル）をメタノール（４ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにメチルアミン（メタノール中２Ｍ，６ｍｌ，１２ミリモル）を添加した。冷却浴を外し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール／水から結晶化して、アミノ酸（２つのバッチで７９５ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） ２．６１（３Ｈ，ｓ）、４．６２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ）。
【００８９】
ステップ２：
【００９０】
【化２８】
０℃においてステップ１からのアミノ酸（３２５ｍｇ，１．８ミリモル）を水（１ｍｌ）及び濃塩酸（０．３ｍｌ）中に含む懸濁液を撹拌し、ここに亜硝酸ナトリウム（２５０ｍｇ，３．６ミリモル）を少しずつ添加した。１時間後、ジエチルエーテル（１ｍｌ）を添加し、更に０℃で５時間後、水（５ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（±）−（４−フルオロフェニル）（１−メチル−２−オキソヒドラジノ）酢酸（３２０ｍｇ，８４％）を油状物として得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，異性体の１．５：１混合物） ２．９５（１．８Ｈ，ｓ）、３．５９（１．２Ｈ，ｓ）、６．２０（０．４Ｈ，ｓ）、６．７１（０．６Ｈ，ｓ）、７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３１（０．９Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４０（１．１Ｈ，ｍ）、８．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００９１】
ステップ３：
４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，３−オキサジアゾル−３−イウム−５−オレート
【００９２】
【化２９】
ステップ２の生成物（３２０ｍｇ，１．５ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中に含む溶液を窒素下、０℃で撹拌し、ここに無水トリフルオロ酢酸（２２５μｌ，１．６ミリモル）を添加した。３時間後、沈殿を濾過により集めて、標記化合物（１２４ｍｇ，４３％）を無色固体として得た。濾液を蒸発させ、残渣を１：１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製することにより更なるサンブル（５０ｍｇ，１７％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ４．１２（３Ｈ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ）。
【００９３】
ステップ４：
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール
【００９４】
【化３０】
ステップ３からの生成物（１２０ｍｇ，０．６２ミリモル）及びエチニルトリブチル錫（３６０μｌ，１．２ミリモル）をｍ−キシレン（７５０μｌ）中に含む溶液を窒素下、１４０℃で３６時間加熱した。反応混合物をトルエンで希釈し、直接シリカカラムにかけた。５〜８％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物（６３ｍｇ，２２％）を油状物として得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０８−１．１２（６Ｈ，ｍ）、１．３０−１．３９（６Ｈ，ｍ）、１．５６−１．６１（６Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【００９５】
（実施例１）
【００９６】
【化３１】
中間体Ｂ（９６ｍｇ，０．２ミリモル）及びアリルアミン（１１４ｍｇ，２．０ミリモル）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に含む溶液を密封管において撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。冷却後、水（１０ｍｌ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８２ｍｇ，８４％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３５（２Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．１９（４Ｈ，ｍ）、３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｓ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ４９３，ＭＨ＋。
【００９７】
（実施例２〜１３）
表１の化合物は、中間体Ｂからアリルアミンの代わりに適切なアミンを用いて実施例１の方法により製造した。
【００９８】
【表２】
【００９９】
（実施例１４）
【０１００】
【化３２】
アリルアミンの代わりにｐ−メトキシベンジルアミンを用いて実施例１の手順を繰り返した。
【０１０１】
生じたスルファミド（７８ｍｇ，０．２ミリモル）をＴＦＡ（２ｍｌ）中に含む溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を４０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（４９ｍｇ，８０％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３７（２Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ４５３，ＭＨ＋。
【０１０２】
（実施例１５）
【０１０３】
【化３３】
及び（実施例１６）
【０１０４】
【化３４】
ステップ１：
【０１０５】
【化３５】
中間体Ｃ（５００ｍｇ，１．３ミリモル）及びＮ−フルオロピリジニウムトリフレート（５００ｍｇ，２．０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中に含む混合物を１６時間還流加熱した後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、赤色泡状物（４９５ｍｇ）を得た。この泡状物を１％ 酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、フルオロフェノールを位置異性体混合物（２７２ｍｇ，５３％）として得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ− （３９３）（Ｍ−１）−。
【０１０６】
異性体フルオロフェノール（２０２ｍｇ，０．５１ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）中に含む溶液を窒素雰囲気下、０℃において無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７０μｌ，１．０ミリモル）で処理し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、ガム状泡状物（２５４ｍｇ）を得た。この泡状物を１５％ 酢酸エチル／イソヘキサンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、トリフレートを位置異性体混合物（１７３ｍｇ，６５％）として得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ＋ （５２７）（ＭＨ）＋。
【０１０７】
ステップ２：
ステップ１からのトリフレート（９７ｍｇ，０．１８ミリモル）、中間体Ｄ（８６ｍｇ，０．１８ミリモル）及び塩化リチウム（２３ｍｇ，０．５４ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）中に含む混合物に窒素を１０分間流して脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加し、更に１０分間脱ガスした後、反応物を１００℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加し、反応物を１０分間脱ガスした後、１００℃で１６時間加熱した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）床を介して濾過した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、橙褐色泡状物が生じた。この泡状物を１：２ 酢酸エチル／イソヘキサンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＳｉＯ２上で極性のより弱い実施例１２を白色泡状物（２３ｍｇ，２３％，Ｍ／Ｚ ＥＳ＋ （５５３）（ＭＨ）＋）として、又、ＳｉＯ２上で極性のより強い実施例１３を白色泡状物（５２ｍｇ，５２％，Ｍ／Ｚ ＥＳ＋ （５５３）（ＭＨ）＋）として得た。
【０１０８】
（実施例１７）
【０１０９】
【化３６】
ステップ１：
【０１１０】
【化３７】
中間体Ｃのエナンチオマーは、中間体Ｂの製造のステップ１に記載の分割から得た最初に溶離したエナンチオマーを出発物質として中間体Ｃと同一の方法により製造した。
【０１１１】
中間体Ｃのエナンチオマー（５．０ｍｇ，１３．３ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２．０ｇ，１３．３ミリモル）及び水酸化ナトリウム（５３２ｍｇ，１３．３ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）中に含む冷（０℃）溶液に４％水性次亜塩素酸ナトリウム（２５ｇ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）で処理し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色固体（７．２５ｇ）が生じた。この固体を５％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、所望のヨウ化物を白色泡状物（５．４ｇ，８１％）として得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ− （５０１）（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１２】
ステップ２：
【０１１３】
【化３８】
ステップ１からのヨードフェノール（５０２ｍｇ，１ミリモル）、ピナコルボラン（５４０μｌ，３．７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２ミリモル）をジオキサン中に含む混合物に窒素を流して脱ガスし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２７ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、更に脱ガスした後、反応物を８０℃で１６時間加熱した。更にトリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２ミリモル）、ピナコルボラン（５４０Ｔｌ，３．７ミリモル）及びＰｄ触媒（２７ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、脱ガスした後、反応物を８０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍｌ）で洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、褐色ガム（６４０ｍｇ）が生じた。このガムをシリカプラグを介して濾過し、熱ヘキサンでトリチュレーションすることにより精製して、褐色固体（３４５ｍｇ，６９％）を得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ− （５０１）（Ｍ−１）−。
【０１１４】
ステップ３：
【０１１５】
【化３９】
ステップ２からのボロネート（５０ｍｇ，０．１ミリモル）、中間体Ａ（３２ｍｇ，０．１ミリモル）及びリン酸カリウム（４６ｍｇ，０．２ミリモル）をＤＭＦ中に含む混合物を窒素流を用いて脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ，５．２ミリモル）を添加し、更に脱ガスした後、反応物をマイクロ波を照射しながら１００℃で１０分間加熱した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機物を水（２×３０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、褐色ガム（８４ｍｇ）が生じた。このガムを２％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（２．６ｍｇ，５％）を得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ− （５５１）（Ｍ−１）−。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、その塩、前記化合物を含む医薬組成物、前記化合物の製造方法及びヒト身体の治療における前記化合物の使用に関する。特に、本発明は、γ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングを調節し、よってアルツハイマー病の治療または予防において有用な新規スルファミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は最も一般的な痴呆症である。ＡＤは主に６５才以上の人口の１０％までが患っている高齢者の病気であるが、遺伝的素因を有する若年患者も多数いる。ＡＤは、臨床的には記憶及び認識機能の段階的喪失により特徴づけられ、病理的には患者の皮質及び関連脳領域における細胞外タンパク質様斑の沈着により特徴づけられる神経変性疾患である。前記斑は主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原繊維集合体からなる。Ａβを形成するためのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングにおける推定上のγ−セクレターゼを含めたセクレターゼの役割は文献に記載されており、例えば国際特許出願公開第０１／７０６７７号中で検討されている。
【０００３】
文献には細胞ベースアッセイで測定してγ−セクレターゼに対して阻害活性を有する化合物に関するレポートが比較的少ない。国際特許出願公開第０１／７０６７７号において検討されている。関連化合物の多くはペプチドまたはペプチド誘導体である。
【０００４】
国際特許出願公開第０１／７０６７７号及び同第０２／３６５５５号は、それぞれアルツハイマー病の治療において有用であると考えられるスルホンアミド−及びスルファミド−置換架橋ビシクロアルキル誘導体を開示しているが、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセシングの特に強い抑制を示し、よってＡＤの治療または予防において有用である新規な架橋ビシクロアルキルスルファミド誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、式Ｉ：
【０００７】
【化６】
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており；
ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣｌまたはＦを表し；
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し；
Ｒ２はＨまたは場合により最高７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基を表し、ただしＸがＨのときＲ２は２，２，２−トリフルオロエチルを表さない）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式Ｉを有する化合物の亜群において、Ｒ２はＨ、または場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基を表す。
【０００９】
当業者には自明のように、式Ｉを有する各化合物は星印で示すピラゾール環が結合している環の位置に応じて２つのエナンチオマー形態で存在し得る。よって、式Ｉは式ＩＩａ及びＩＩｂ：
【００１０】
【化７】
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
のエナンチオマー、並びに式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ：
【００１１】
【化８】
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
のエナンチオマーを包含する。
【００１２】
ＸがＨのとき、式ＩＩａは式ＩＩＩａと同一であり、式ＩＩｂは式ＩＩＩｂと同一であることも明白である。
【００１３】
式Ｉを有する各化合物に関して、本発明はホモキラル化合物または任意の比率のエナンチオマーの混合物としての両エナンチオマー形態を包含することが強調される。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様において、式Ｉを有する化合物は式ＩＩａまたはＩＩＩａを有するホモキラル化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００１５】
式Ｉまたはその置換基中に可変部分が２回以上現れるとき、各可変部分は特記しない限り毎回相互に独立である。
【００１６】
本明細書中、「炭化水素基」は炭素原子及び水素原子のみから構成される基を指す。炭化水素基は指定の最大炭素数に一致する直鎖、分枝鎖または環状構造またはその組合せからなり得、飽和でも不飽和でもよく、指定の最大炭素数に適合するならば芳香族も含まれる。
【００１７】
本明細書中、「Ｃ１−ｘアルキル」（ここで、ｘは１を超える整数である）は炭素数が１〜ｘの範囲の直鎖及び分枝鎖アルキル基を指す。特定のアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。“Ｃ２−６アルケニル”、“ヒドロキシＣ１−６アルキル”、“ヘテロアリールＣ１−６アルキル”、“Ｃ２−６アルキニル”及び“Ｃ１−６アルコキシ”のような誘導表現も同様に解釈されるべきである。最も適当には、前記基の炭素数は最高６である。
【００１８】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル」は３〜６個の環原子を含む非芳香族の単環式炭化水素環系を指す。その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００１９】
本明細書中、「シクロアルキルアルキル」にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルのような基が含まれる。
【００２０】
本明細書中、「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、このうちフッ素及び塩素が好ましい。
【００２１】
医薬品中に使用するとき、式Ｉを有する化合物は医薬的に許容され得る塩の形態でも存在し得る。しかしながら、式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を製造する際には他の塩も使用し得る。本発明の化合物の適当な医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。或いは、本発明の化合物が酸性部分を含んでいるときには、医薬的に許容され得る塩は前記酸性部分を適当な塩基で中和することにより形成され得る。こうして形成される医薬的に許容され得る塩の例にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）及び適当な有機塩基で形成される塩（例えば、ピリジニウム塩を含めたアミン塩及び第４級アンモニウム塩）が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物が少なくとも１個の不斉中心を有しているときには、本発明の化合物はエナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不斉中心を有しているときには、本発明の化合物は更にジアステレオマーとして存在し得る。上記したすべての異性体及び任意の比率のその混合物が本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００２３】
式Ｉを有する化合物中、Ｘは好ましくはＨ、ＯＨまたはＦ、より好ましくはＨまたはＦを表す。１つの特定実施態様において、ＸはＨである。別の特定実施態様において、ＸはＦである。
【００２４】
Ａｒは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表す。Ａｒで表される適当な６員ヘテロアリール基の例にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが含まれ、ピリジルが好ましい例である。フェニルまたはヘテロアリール環が０〜２個の置換基を有していることが好ましい。好ましい置換基にはハロゲン（特に、塩素及びフッ素）、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）、ＯＣＦ３及びＣＦ３が含まれる。置換基が２個以上存在するとき、そのうちの多くて１個がハロゲンまたはアルキル以外のものであることが好ましい。Ａｒで表される基の例にはフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジルが含まれ、ここで“ハロ”はフルオロまたはクロロを指す。Ａｒの適当な具体例には２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル及び６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルが含まれる。好ましい例には２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。
【００２５】
特に好ましい実施態様において、Ａｒは４−フルオロフェニルを表す。
【００２６】
Ｒ１は、場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し、よって全部で最高５個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和の環式または非環式炭化水素残基またはその組合せからなり得る。Ｒ１で表される炭化水素基は未置換であるかまたは最高３個のフッ素原子で置換されていることが好ましい。その例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル及びアリルが含まれる。好ましい例にはメチル、エチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。最も好ましくは、Ｒ１はメチルを表す。
【００２７】
Ｒ２はＨ、または場合により最高７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基を表し、ただしＸがＨのときＲ２は２，２，２−トリフルオロエチルを表さない。Ｒ２で表される適当な炭化水素基には、場合により最高７個、好ましくは最高５個、最も好ましくは最高３個のハロゲン置換基を有していてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びベンジル基が含まれ、好ましいハロゲン置換基はフッ素または塩素であり、特にフッ素である。前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルケニル基は通常最高６個の炭素原子を含む。Ｒ２で表される基の例にはＨ、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルが含まれる。
【００２８】
本発明の化合物の例には、式ＩＩａまたは式ＩＩＩａ（式中、Ａｒは４−フルオロフェニルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ及びＲ２は下表に示す通りである）を有する化合物が含まれる。
【００２９】
【表１】
【００３０】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼの阻害剤としての活性を有する。
【００３１】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物をも提供する。前記組成物が経口、非経口、経鼻、舌下または直腸投与するためまたは吸入または通気による投与のために錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、滴剤、アンプル、経皮パッチ、自動注入デバイスまたは坐剤のような１回量投与剤形であることが好ましい。通常、主要活性成分は薬用担体、例えば慣用されている錠剤化成分（例：コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカリウム）、ガム、分散剤、懸濁剤または界面活性剤（例：ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）及び他の薬用希釈剤（例：水）と混合されて、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む均質な処方前組成物(preformulation composition)を形成する。処方前組成物が均質であるとは、組成物が錠剤、ピル剤やカプセル剤のような等しく有効な１回量投与剤形に容易に細分割され得るように活性成分が組成物中に均一に分散していることを意味する。その後、この処方前組成物は０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記したタイプの１回量投与剤形に細分割される。典型的な１回量投与剤形は１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの活性成分を含む。長時間作用の効果を与える剤形を提供するように新規組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを施しても、またはコンパウンディングしてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内側投与成分及び外側投与成分を含み得、後者は前者に対するエンベロープの形態である。２つの成分は、胃での分解を妨げるように作用し、内側成分が十二指腸まで無傷のまま達するかまたは放出を遅らすことができる腸溶層により分離され得る。腸溶層またはコーティングのために各種材料が使用され得るが、この材料には多数のポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコールや酢酸セルロースのような物質の混合物が含まれる。
【００３２】
本発明の新規組成物が経口投与または注射のために配合され得る液体剤形には、水溶液、液体−またはゲル充填カプセル、適当に着香したシロップ、水性または油性懸濁液、食用油（例えば、綿実油，ゴマ油またはヤシ油）を含む着香エマルション、エリキシル及び類似の薬用ビヒクルが含まれる。水性懸濁液用に適当な分散剤または懸濁剤には合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが含まれる。
【００３３】
また、本発明は、ヒト身体の治療方法で使用するための本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。好ましくは、前記治療はβ−アミロイドの沈着を伴う状態に対して実施される。好ましくは、前記状態はアルツハイマー病のようなβ−アミロイド沈着を伴う神経病である。
【００３４】
更に、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩のアルツハイマー病の治療薬または予防薬の製造における使用を提供する。
【００３５】
アルツハイマー病を患っているかまたはアルツハイマー病にかかりやすい患者に対して有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記患者の治療方法も開示されている。
【００３６】
アルツハイマー病を治療または予防するための適当な１日用量は約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も好ましい化合物の場合約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は１日１〜４回投与され得る。しかしながら、場合により上記範囲を超える用量を使用してもよい。
【００３７】
式Ｉ（式中、Ｒ２はＨ以外である）を有する化合物はアジリジン誘導体（１）：
【００３８】
【化９】
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており；Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である）
をＲ２ａＮＨ２（式中、Ｒ２ａはＨ以外のＲ２である）と反応させることにより製造され得る。この反応は密封管において試薬をＤＭＳＯ中１００℃で１６時間加熱することにより実施され得る。
【００３９】
Ｒ２がＨである対応化合物は、上記した方法でアジリジン（１）をｐ−メトキシベンジルアミンと反応させ、生成物を周囲温度でトリフルオロ酢酸で処理してｐ−メトキシベンジル基を除去することにより製造され得る。
【００４０】
アジリジン（１）は、イミン（２）：
【００４１】
【化１０】
（式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
を水素化ナトリウムの存在下でヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させることにより製造され得る。この反応はＤＭＳＯ中、周囲温度で起こる。
【００４２】
イミン（２）は、ケトン（３）：
【００４３】
【化１１】
（式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
をＭｅ２ＮＳＯ２ＮＨ２と縮合させることにより製造され得る。この反応は、試薬をＴＨＦ中チタン（ＩＶ）エトキシドの存在下で１６時間還流することにより実施され得る。
【００４４】
ケトン（３）は、ボロネート（４）をピラゾール誘導体（５）：
【００４５】
【化１２】
（式中、Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルを表すかまたは２個のＯＲ３基がピナコレートのような環状ボロネートエステルを形成し、Ｌはトリフレート、ブロミドまたはイオダイドのような離脱基、好ましくはトリフレートを表し、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
とカップリングすることにより製造され得る。このカップリングはＰｄ触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、典型的には無機塩基（例えば、酢酸カリウムまたは炭酸カリウム）の存在下ＤＭＦ中１００℃で起こる。
【００４６】
ボロルート（４）は、トリフレート（６）：
【００４７】
【化１３】
（式中、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルを表し、Ｘは上記と同義である）
を適当なボロン試薬（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）と反応させることにより製造され得る。この反応は、（４）と（５）のカップリングと同様の条件下で起こるが、好ましい触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
【００４８】
トリフレート（６）は、フェノール（７）：
【００４９】
【化１４】
（式中、Ｘは上記と同義である）
から無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより製造される。この反応はジクロロメタン溶液中、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、０℃で起こる。
【００５０】
フェノール（７）（式中、ＸはＨである）は文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３２９（１９８２））に記載されており、式（７）の他の化合物は同様に、または（７）（式中、Ｘ＝Ｈ）の化合物を適当に処理する（例えば、ハロゲン化する）ことにより製造され得る。
【００５１】
ピラゾール（５）（式中、Ｌはトリフレートである）は、アルキン：
【００５２】
【化１５】
をＲ１ＮＨＮＨ２と反応させ、生じたピラゾロンを無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより得られ得る。ピラゾール（５）（式中、ＬはＢｒである）は、ノナフレート（８）：
【００５３】
【化１６】
（式中、Ｎｆはノナフルオロブタンスルホニルを表し、Ａｒ及びＲ１は上記と同義である）
をＡｒＺｎＢｒと反応させることにより得られ得る。
【００５４】
式Ｉを有する化合物を得る別のルートでは、トリフレート（９ａ）をピラゾールスタンナン（１０）：
【００５５】
【化１７】
（式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＴｆは上記と同義である）
とカップリングさせる。このカップリングはＰｄ触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、リチウムクロリドの存在下ジオキサン中１００℃で起こる。
【００５６】
トリフレート（９ａ）は、（７）のケトン基を上記した方法により環状スルファミド部分に変換した後、フェノール生成物を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより製造され得る。スタンナン誘導体（１０）は本明細書の実施例の中間体Ｄについて記載したように製造され得る。
【００５７】
或いは、トリフレート（９ａ）をボロネート（９ｂ）に変換し、ピラゾール（５）とカップリングさせてもよい。
【００５８】
トリフレート（９ａ）（式中、ＸはＨである）のフェノール前駆体を化学的処理（例えば、フッ素化）にかけると、対応の化合物（式中、ＸはＨ以外である）が得られる。また、前記フェノールをヨウ素化すると、対応のｏ−ヨードフェノールが得られ得る。これをボロネート（９ｂ）（Ｘ＝ＯＨ）に変換し、ピラゾール（５）とカップリングすると、式Ｉ（式中、Ｘ＝ＯＨ）の化合物が得られ得る。
【００５９】
反応から２つ以上の異性体が得られたときには生じた異性体混合物は慣用の手段により分離され得ることは自明である。
【００６０】
上記した本発明の化合物の製造方法により立体異性体混合物が生じたならば、前記異性体は分取クロマトグラフィーのような一般的方法により分離され得る。新規な化合物はラセミ形態で製造され得るか、または各エナンチオマーはエナンチオマー特異的合成または分割により製造され得る。新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような一般的方法により各エナンチオマーに分割しても、または（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸を用いて塩形成してジアステレオマー対を形成した後分別結晶し、遊離塩基を再生してもよい。新規化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドを形成した後クロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによっても分割され得る。或いは、上記方法は興味ある化合物のラセミ合成前駆体に対して実施され得る。
【００６１】
式Ｉを有するエナンチオマー的に純粋な化合物を製造するための好ましいルートでは、ラセミ中間体（７）を分取キラルＨＰＬＣにかけて対応のホモキラル中間体を得、この中間体を上記したルートにより式Ｉを有するホモキラル化合物に変換する。
【００６２】
上記合成スキームで使用される出発物質及び試薬は市販されていないが、慣用の手段により製造され得る。
【００６３】
上記合成シーケンス中、関係する分子上の感受性または反応性基の保護が必要及び／または所望されることがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３年）発行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に記載されているような慣用の保護基を用いて実施され得る。保護基は当業界で公知の方法を用いて適切な後続段階で除去され得る。
【００６４】
本発明の化合物の活性レベルを測定するために使用され得るアッセイは国際特許出願公開第０１／７０６７７号に記載されている。前記活性を測定するための好ましいアッセイは以下の通りである：
１） βＡＰＰ Ｃ末端断片ＳＰＡ４ＣＴを安定的に過剰発現するＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を５０〜７０％の集密度で培養する。平板培養の４時間前に１０ｍＭ 酪酸ナトリウムを添加する；
２） 細胞を９６ウェルプレートにおいて３５，０００細胞／ウェル／１００μｌでダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ）（フェノールレッド非含有）＋１０％ ウシ胎仔血清（ＦＢＳ），５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．３），１％ グルタミン中で平板培養する；
３） 化合物プレートの希釈物を作成する。ストック溶液１８．２×を５．５％ ＤＭＳＯ及び１１× 最終化合物濃度に希釈する。化合物を激しく混合し、使用するまで４℃で保存する；
４） １ウェルあたり１０μｌの化合物を添加し、穏やかに混合し、３７℃，５％ ＣＯ２で１８時間放置する；
５） アミロイドペプチドレベルを例えば均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにより測定するために必要な試薬を調製する；
６） ブラック９６ウェルＨＴＲＦプレートの各ウェルに１６０μｌアリコートのＨＴＲＦ試薬混合物を入れる；
７） 細胞プレートからの状態調節上清４０μｌをＨＴＲＦプレートに移す。混合し、４℃で１８時間保存する；
８） 化合物が化合物投与後細胞毒性であるかを調べるために、細胞生存度をレドックス染料還元を用いて評価する。典型例はレドックス染料ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）と電子カップリング試薬ＰＥＳの組合せである。この混合物は製造業者の指示に従って作成し、室温で放置する；
９） 細胞に１０μｌ／ウェルのＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を添加し、混合し、３７℃で放置する；
１０）吸光度値が約０．４〜０．８のときにプレートを観察する（観察前に還元ホルマザン生成物を分散させるために軽く混合する）；
１１）ＨＴＲＦプレートリーダーを用いてアミロイドβ４０ペプチドを定量する。
【００６５】
別のアッセイはＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９（３０）：８６９８−８７０４（２０００）に記載されている。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ，１０２：６１−６８（２０００）も参照されたい。
【００６６】
本発明の化合物は上記アッセイで測定して予想外に高いアフィニティーを示す。下記実施例はいずれも上記アッセイの少なくとも１つで１００ｎＭ未満、通常１０ｎＭ未満、多くの場合１ｎＭ未満のＥＤ５０を有していた。通常、本発明の化合物は良好な口腔バイオアベイラビリティ及び／または脳浸透をも発揮する。
【００６７】
下記実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００６８】
中間体Ａ
【００６９】
【化１８】
メチル４−（フルオロフェニル）プロピノエート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２（１６）：３６６２−８（１９８７））（１３ｇ，７３ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）中に含む溶液に水（６０ｍｌ）及びメチルヒドラジン（４ｍｌ，７７ミリモル）を順次添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで一晩放置した。固体を濾過し、水及び最小容量のメタノールで順次洗浄し、一晩乾燥すると、５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロピラゾル−３−オン（７．７ｇ，５５％）を得た。δ（１Ｈ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ３．６８（３Ｈ，ｓ）、５．６８（１Ｈ，ｓ）、７．１３−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
上記ピラゾロン（１５．５ｇ，８１ミリモル）を乾燥ピリジン（１００ｍｌ）中に含む懸濁液を冷却し、ここに温度を５℃以下に維持しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４ｇ，８５ミリモル）を３回に分けて添加した。次いで、冷却浴を外し、反応物を２時間撹拌した後、２Ｍ 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させると、残渣が生じた。この残渣をトルエン中に溶解し、蒸発させた後イソヘキサン中に溶解し、シリカプラグを介して濾過し、ジクロロメタンで溶離させた。溶媒を蒸発させて、生成物を無色油状物として得た（２３．４ｇ，８９％）。δ（１Ｈ，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ３．８０（３Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ）。
【００７１】
中間体Ｂ
【００７２】
【化１９】
ステップ１：
【００７３】
【化２０】
ラセミ２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７：４３２９（１９８２））をＢｅｒｇｅｒ ＳＦＣ半分取器具（キラルパックＡＳ（２５×２ｃｍ，２０ｕｍ）；１５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２＠５０ｍｌ／分；３５℃；１００バール）を用いて分割し、２番目に溶離したエナンチオマーを保持した。
【００７４】
窒素下０℃においてホモキラルフェノール（６．８３ｇ，３４ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにピリジン（３．８ｍｌ，４７ミリモル）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（８．０ｍｌ，４７ミリモル）を順次添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、水（４０ｍｌ）を添加し、層を分離し、水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、トリフレート（９．６４ｇ，８５％）を得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．６４（２Ｈ，ｍ）、２．８５−３．０５（４Ｈ，ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）。
【００７５】
ステップ２：
【００７６】
【化２１】
【００７７】
ステップ１からのトリフレート（９．６４ｇ，２９ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．６０ｇ，２．８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０５ｇ，３２ミリモル）及びＫＯＡｃ（８．４９ｇ，８６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中に含む溶液に窒素を２０分間通気することにより前記溶液を脱酸素化した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．３５４ｇ，２．９ミリモル）を添加し、脱酸素化を更に１０分間継続した。反応物を１００℃で４時間加熱した後、放冷し、水（４００ｍｌ）で希釈した。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過することにより除去し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７．３９ｇ，８２％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．２９（２Ｈ，ｍ）、１．３５（１２Ｈ，ｓ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．８４−３．０１（４Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｍ）。
【００７８】
ステップ３：
【００７９】
【化２２】
ステップ２からのボロネート（２．０６ｇ，６．６ミリモル）、中間体Ａ（１．９５ｇ，６．０ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．７０ｇ，６．６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に含む溶液に窒素を３０分間通気することにより前記溶液を脱酸素化した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ，０．４５ミリモル）を添加し、脱酸素化を更に１０分間継続した。反応物を１００℃で１６時間加熱した後、放冷し、水（４０ｍｌ）で希釈した。触媒をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過することにより除去し、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．５２ｇ，６４％）を得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３７（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８９−３．０９（４Ｈ，ｍ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ３６１，ＭＨ＋。
【００８０】
ステップ４：
【００８１】
【化２３】
ステップ３からのケトン（０．３６０ｇ，１．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．６２０ｇ，５．０ミリモル）及び工業用チタン（ＩＶ）エトキシド（０．６３ｍｌ，３．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら１６時間還流加熱した。反応物を室温まで放冷し、迅速撹拌しているブライン（６０ｍｌ）に注ぎ、１時間撹拌した後、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、イミン（０．３８３ｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋） ４６７，ＭＨ＋。
【００８２】
ステップ５：
【００８３】
【化２４】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．２６１ｇ，５．７ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に含む懸濁液を窒素雰囲気下、室温において撹拌し、ここに水素化ナトリウム
（油中６０％分散液，０．２２３ｇ，５．７ミリモル）を少しずつ添加した。室温で１時間後、ステップ４からのイミン（１．７８３ｇ，３．８ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中に含む溶液を内部温度が３０℃以下に維持されるように添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、アジリジン（１．５５４ｇ，８４％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３０（２Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．９７（６Ｈ，ｓ）、３．５９（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ４８１，ＭＨ＋。
【００８４】
中間体Ｃ
【００８５】
【化２５】
上記中間体Ｂの製造のステップ１に記載されているように得たホモキラル２−ヒドロキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，９−メタノベンゾ［ａ］［８］アヌレン−１１−オンを出発物質として、国際特許出願公開第０２／３６５５５号の実施例８３に記載されているように製造した。
【００８６】
中間体Ｄ
【００８７】
【化２６】
ステップ１：
【００８８】
【化２７】
０℃において（±）−ブロモ（４−フルオロフェニル）酢酸（１．５ｇ，６．４ミリモル）をメタノール（４ｍｌ）中に含む溶液を撹拌し、ここにメチルアミン（メタノール中２Ｍ，６ｍｌ，１２ミリモル）を添加した。冷却浴を外し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール／水から結晶化して、アミノ酸（２つのバッチで７９５ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） ２．６１（３Ｈ，ｓ）、４．６２（１Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ）。
【００８９】
ステップ２：
【００９０】
【化２８】
０℃においてステップ１からのアミノ酸（３２５ｍｇ，１．８ミリモル）を水（１ｍｌ）及び濃塩酸（０．３ｍｌ）中に含む懸濁液を撹拌し、ここに亜硝酸ナトリウム（２５０ｍｇ，３．６ミリモル）を少しずつ添加した。１時間後、ジエチルエーテル（１ｍｌ）を添加し、更に０℃で５時間後、水（５ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで４回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（±）−（４−フルオロフェニル）（１−メチル−２−オキソヒドラジノ）酢酸（３２０ｍｇ，８４％）を油状物として得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，異性体の１．５：１混合物） ２．９５（１．８Ｈ，ｓ）、３．５９（１．２Ｈ，ｓ）、６．２０（０．４Ｈ，ｓ）、６．７１（０．６Ｈ，ｓ）、７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３１（０．９Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４０（１．１Ｈ，ｍ）、８．３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００９１】
ステップ３：
４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，３−オキサジアゾル−３−イウム−５−オレート
【００９２】
【化２９】
ステップ２の生成物（３２０ｍｇ，１．５ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中に含む溶液を窒素下、０℃で撹拌し、ここに無水トリフルオロ酢酸（２２５μｌ，１．６ミリモル）を添加した。３時間後、沈殿を濾過により集めて、標記化合物（１２４ｍｇ，４３％）を無色固体として得た。濾液を蒸発させ、残渣を１：１ 酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製することにより更なるサンブル（５０ｍｇ，１７％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ４．１２（３Ｈ，ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ）。
【００９３】
ステップ４：
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール
【００９４】
【化３０】
ステップ３からの生成物（１２０ｍｇ，０．６２ミリモル）及びエチニルトリブチル錫（３６０μｌ，１．２ミリモル）をｍ−キシレン（７５０μｌ）中に含む溶液を窒素下、１４０℃で３６時間加熱した。反応混合物をトルエンで希釈し、直接シリカカラムにかけた。５〜８％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、標記化合物（６３ｍｇ，２２％）を油状物として得た。δ（１Ｈ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） ０．９０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０８−１．１２（６Ｈ，ｍ）、１．３０−１．３９（６Ｈ，ｍ）、１．５６−１．６１（６Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、６．３３（１Ｈ，ｓ）、７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【００９５】
（実施例１）
【００９６】
【化３１】
中間体Ｂ（９６ｍｇ，０．２ミリモル）及びアリルアミン（１１４ｍｇ，２．０ミリモル）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に含む溶液を密封管において撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。冷却後、水（１０ｍｌ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８２ｍｇ，８４％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３５（２Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．１９（４Ｈ，ｍ）、３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．６８（１Ｈ，ｓ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、５．９０（１Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ４９３，ＭＨ＋。
【００９７】
（実施例２〜１３）
表１の化合物は、中間体Ｂからアリルアミンの代わりに適切なアミンを用いて実施例１の方法により製造した。
【００９８】
【表２】
【００９９】
（実施例１４）
【０１００】
【化３２】
アリルアミンの代わりにｐ−メトキシベンジルアミンを用いて実施例１の手順を繰り返した。
【０１０１】
生じたスルファミド（７８ｍｇ，０．２ミリモル）をＴＦＡ（２ｍｌ）中に含む溶液を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣を４０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（４９ｍｇ，８０％）を得た。δ（１Ｈ，３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １．３７（２Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．７９（２Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ，ｓ）、６．５６（１Ｈ，ｓ）、７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ＋） ４５３，ＭＨ＋。
【０１０２】
（実施例１５）
【０１０３】
【化３３】
及び（実施例１６）
【０１０４】
【化３４】
ステップ１：
【０１０５】
【化３５】
中間体Ｃ（５００ｍｇ，１．３ミリモル）及びＮ−フルオロピリジニウムトリフレート（５００ｍｇ，２．０ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中に含む混合物を１６時間還流加熱した後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、赤色泡状物（４９５ｍｇ）を得た。この泡状物を１％ 酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、フルオロフェノールを位置異性体混合物（２７２ｍｇ，５３％）として得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ− （３９３）（Ｍ−１）−。
【０１０６】
異性体フルオロフェノール（２０２ｍｇ，０．５１ミリモル）をピリジン（５ｍｌ）中に含む溶液を窒素雰囲気下、０℃において無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７０μｌ，１．０ミリモル）で処理し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ 塩酸（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて、ガム状泡状物（２５４ｍｇ）を得た。この泡状物を１５％ 酢酸エチル／イソヘキサンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、トリフレートを位置異性体混合物（１７３ｍｇ，６５％）として得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ＋ （５２７）（ＭＨ）＋。
【０１０７】
ステップ２：
ステップ１からのトリフレート（９７ｍｇ，０．１８ミリモル）、中間体Ｄ（８６ｍｇ，０．１８ミリモル）及び塩化リチウム（２３ｍｇ，０．５４ミリモル）をジオキサン（２ｍｌ）中に含む混合物に窒素を１０分間流して脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加し、更に１０分間脱ガスした後、反応物を１００℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２ミリモル）を添加し、反応物を１０分間脱ガスした後、１００℃で１６時間加熱した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、混合物をＨｙｆｌｏ（登録商標）床を介して濾過した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、橙褐色泡状物が生じた。この泡状物を１：２ 酢酸エチル／イソヘキサンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、ＳｉＯ２上で極性のより弱い実施例１２を白色泡状物（２３ｍｇ，２３％，Ｍ／Ｚ ＥＳ＋ （５５３）（ＭＨ）＋）として、又、ＳｉＯ２上で極性のより強い実施例１３を白色泡状物（５２ｍｇ，５２％，Ｍ／Ｚ ＥＳ＋ （５５３）（ＭＨ）＋）として得た。
【０１０８】
（実施例１７）
【０１０９】
【化３６】
ステップ１：
【０１１０】
【化３７】
中間体Ｃのエナンチオマーは、中間体Ｂの製造のステップ１に記載の分割から得た最初に溶離したエナンチオマーを出発物質として中間体Ｃと同一の方法により製造した。
【０１１１】
中間体Ｃのエナンチオマー（５．０ｍｇ，１３．３ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（２．０ｇ，１３．３ミリモル）及び水酸化ナトリウム（５３２ｍｇ，１３．３ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）中に含む冷（０℃）溶液に４％水性次亜塩素酸ナトリウム（２５ｇ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）で処理し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、黄色固体（７．２５ｇ）が生じた。この固体を５％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、所望のヨウ化物を白色泡状物（５．４ｇ，８１％）として得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ− （５０１）（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１２】
ステップ２：
【０１１３】
【化３８】
ステップ１からのヨードフェノール（５０２ｍｇ，１ミリモル）、ピナコルボラン（５４０μｌ，３．７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２ミリモル）をジオキサン中に含む混合物に窒素を流して脱ガスし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２７ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、更に脱ガスした後、反応物を８０℃で１６時間加熱した。更にトリエチルアミン（０．４５ｍｌ，３．２ミリモル）、ピナコルボラン（５４０Ｔｌ，３．７ミリモル）及びＰｄ触媒（２７ｍｇ，０．０４ミリモル）を添加し、脱ガスした後、反応物を８０℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍｌ）で洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、褐色ガム（６４０ｍｇ）が生じた。このガムをシリカプラグを介して濾過し、熱ヘキサンでトリチュレーションすることにより精製して、褐色固体（３４５ｍｇ，６９％）を得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ− （５０１）（Ｍ−１）−。
【０１１４】
ステップ３：
【０１１５】
【化３９】
ステップ２からのボロネート（５０ｍｇ，０．１ミリモル）、中間体Ａ（３２ｍｇ，０．１ミリモル）及びリン酸カリウム（４６ｍｇ，０．２ミリモル）をＤＭＦ中に含む混合物を窒素流を用いて脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ，５．２ミリモル）を添加し、更に脱ガスした後、反応物をマイクロ波を照射しながら１００℃で１０分間加熱した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機物を水（２×３０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させると、褐色ガム（８４ｍｇ）が生じた。このガムを２％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（２．６ｍｇ，５％）を得た。Ｍ／Ｚ ＥＳ− （５５１）（Ｍ−１）−。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており；
ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣｌまたはＦを表し；
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し；
Ｒ２はＨ、または場合により最高７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基を表し、ただしＸがＨのときＲ２は２，２，２−トリフルオロエチルを表さない）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式ＩＩａ：
【化２】
または式ＩＩＩａ：
【化３】
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ａｒがフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジル（ここで、ハロはフルオロまたはクロロを指す）を表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ、ベンジル、または最高６個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、またはベンジルを表し、場合により最高５個のフッ素置換基を有していてもよい請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ａｒが４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がＨ、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルから選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化４】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病の治療薬または予防薬を製造するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病を患っているかまたはアルツハイマー病にかかりやすい患者に対して有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記患者の治療方法。
【請求項１１】
式（１）：
【化５】
を有する化合物をＲ２ａＮＨ２
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており；Ｒ２ａはＨ以外のＲ２であり；Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載の通りである）
と反応させることを含むＲ２がＨ以外である請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており；
ＸはＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣｌまたはＦを表し；
Ａｒはハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される０〜３個の置換基を有するフェニルまたは６員ヘテロアリールを表し；
Ｒ１は場合により最高３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５炭化水素基を表し；
Ｒ２はＨ、または場合により最高７個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０炭化水素基を表し、ただしＸがＨのときＲ２は２，２，２−トリフルオロエチルを表さない）
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
式ＩＩａ：
【化２】
または式ＩＩＩａ：
【化３】
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ａｒがフェニル、モノハロフェニル、ジハロフェニル、トリハロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ピリジル、モノハロピリジル及びトリフルオロメチルピリジル（ここで、ハロはフルオロまたはクロロを指す）を表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ、ベンジル、または最高６個の炭素原子を含むアルキル、アルケニル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、またはベンジルを表し、場合により最高５個のフッ素置換基を有していてもよい請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＨであり、Ｒ１がメチルであり、Ａｒが４−フルオロフェニルであり、Ｒ２がＨ、ベンジル、ｎ−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロプロピルメチルから選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化４】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病の治療薬または予防薬を製造するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病を患っているかまたはアルツハイマー病にかかりやすい患者に対して有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記患者の治療方法。
【請求項１１】
式（１）：
【化５】
を有する化合物をＲ２ａＮＨ２
（式中、ピラゾール基は星印で示す位置の１つで結合しており、Ｘはそれに隣接する位置で結合しており；Ｒ２ａはＨ以外のＲ２であり；Ｘ、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は請求項１に記載の通りである）
と反応させることを含むＲ２がＨ以外である請求項１に記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００６−５０８０９２（Ｐ２００６−５０８０９２Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４７８１９（Ｐ２００４−５４７８１９）
【出願日】平成１５年１０月３１日（２００３．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４７２８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９８００
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月３１日（２００３．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４７２８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３９８００
【国際公開日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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