説明

γセクレターゼモジュレーター

多くの実施形態において、本発明は、γセクレターゼのモジュレーターとしての新規なクラスの複素環化合物、該化合物を製造する方法、該化合物を1種以上含む医薬組成物、該化合物を1種以上含む医薬調剤を製造する方法、該化合物または医薬組成物を使用して、中枢神経系に関連する1種以上の疾患を治療、予防、阻害または改善する方法を提供する。本発明は、γセクレターゼを調節する(阻害する、拮抗するなどを含む)方法であって、有効(すなわち、治療的に有効な)量の1種以上の式Iの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化136】

の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステル:
(式中、
以下のいずれかの場合、場合によっては、環部分が形成され、
(i)RおよびRは一緒に結合して、
(a)場合によっては独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクリル部分、または
(b)場合によっては、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した5〜8員ヘテロシクリル部分であって、該縮合によって形成された環部分は、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換されている部分、または
(c)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクレニル部分、または
(d)場合によっては、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した5〜8員ヘテロシクレニル部分であって、該縮合によって形成された環部分は、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換されている部分
を形成し、あるいは
(ii)RおよびRは、一緒に結合して、
(a)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクリル部分、または
(b)場合によっては、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した5〜8員ヘテロシクリル部分であって、該縮合によって形成された環部分は、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換されている部分、または
(c)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクレニル部分、または
(d)場合によっては、アリール環またはヘテロアリール環と縮合した5〜8員ヘテロシクレニル部分であって、該縮合によって形成された環部分は、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換されている部分
を形成し、あるいは
(iii)
(a)RおよびRは、一緒に結合して、(1)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクリル部分、または(2)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、RおよびRは、一緒に結合して、(1)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクリル部分、または(2)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、あるいは
(b)RおよびRは、一緒に結合して、(1)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクリル部分、または(2)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、RおよびRは、一緒に結合して、(1)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクリル部分、または(2)場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換された5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し(ここで、RおよびRが一緒になって形成された環部分、およびRおよびRが一緒になって形成された環部分は、場合によっては、アリールまたはヘテロアリール環と縮合し、該縮合によって形成された環部分は、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21基で置換されている);
Vは、結合、−O−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−および−N(R14)−からなる群から選択され;
(RがRに結合していない場合)は、H、アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され、ここで、該アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキル−は、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;あるいは
(Rに結合していない場合)およびRは、一緒になって、結合を形成し;
は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、−NHR15、−NR1516、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−S(O)R15および−S(O)15からなる群から独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル−は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
(RがRまたはRに結合していない場合)は、H、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から独立して選択され、ここで、該アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキルは、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
、RおよびRは、それぞれ、H、アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から独立して選択され、ここで、該アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキルは、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
は、H、アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され、ここで、該アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキルは、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜3個のR21置換基で置換され;
は、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され、ここで、該アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−およびヘテロシクリルアルキルは、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜3個のR21置換基で置換され;
10は、結合、アルキル−、アルケニル−およびアルキニル−、アリール−、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリルアルキル−、
【化137】

(式中、Xは、O、N(R14)またはSである)からなる群から選択され;ここで、該R10基は、それぞれ、場合によっては、独立した1〜3個のR21置換基で置換され;
14は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CN、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16および−P(O)(OR15)(OR16)からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルは、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
15、R16およびR17は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクリル、(R18−アルキル、(R18−シクロアルキル、(R18−シクロアルキルアルキル、(R18−ヘテロシクリル、(R18−ヘテロシクリルアルキル、(R18−アリール、(R18−アリールアルキル、(R18−ヘテロアリールおよび(R18−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで各rは、独立して1〜5であり;
各R18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH、−C(O)NH−C(O)N(アルキル)、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)20、−S(O)NH、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)NH、−S(O)NHR19、−S(O)NH(ヘテロシクリル)、−S(O)N(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アリール)、−OCF、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクリル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−NH、−NHR20、−N(アルキル)、−N(アリールアルキル)、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)20、−NHS(O)NH(アルキル)、−NHS(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択され、あるいは
隣接する炭素上の2個のR18部分は、一緒に結合して、
【化138−1】

を形成することができ;
19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
各R21は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ハロ、
【化138−2】

からなる群から独立して選択され、
ここで、R21におけるアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR22基で置換され;および
各R22は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、
【化138−3】

からなる群から独立して選択される)。
【請求項2】
およびRは、一緒に結合して、5〜8員ヘテロシクリルまたは5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換されている、請求項1の化合物。
【請求項3】
およびRは、一緒に結合して、5〜8員ヘテロシクリルまたは5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換されている、請求項1の化合物。
【請求項4】
(a)RおよびRは、一緒に結合して、5〜8員ヘテロシクリルまたは5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
(b)RおよびRは、一緒に結合して、5〜8員ヘテロシクリルまたは5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換されている、請求項1の化合物。
【請求項5】
任意の環(i)、(ii)または(iii)が存在しない、請求項1の化合物。
【請求項6】
はHである、請求項1の化合物。
【請求項7】
はアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項8】
はメチルである、請求項1の化合物。
【請求項9】
およびRは、一緒に結合して、ヘテロシクリル部分を形成する、請求項1の化合物。
【請求項10】
およびRは、一緒に結合して、ヘテロシクレニル部分を形成する、請求項1の化合物。
【請求項11】
およびRは、一緒に結合して、ヘテロシクリル部分を形成する、請求項1の化合物。
【請求項12】
およびRは、一緒に結合して、ヘテロシクレニル部分を形成する、請求項1の化合物。
【請求項13】
およびRは、一緒に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分を形成し、RおよびRは、一緒に結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分を形成する、請求項1の化合物。
【請求項14】
およびRは、一緒に結合して、
【化139】

からなる群から選択される部分を形成する、請求項1の化合物。
【請求項15】
およびRは、一緒に結合して、
【化140】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項16】
およびRは、一緒に結合して、
【化141】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項17】
およびRは、一緒に結合して、
【化142】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項18】
およびRは、一緒に結合して、
【化143】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項19】
およびRは、一緒に結合して、
【化144】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項20】
およびRは、一緒に結合して、
【化145】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項21】
およびRは、一緒に結合して、
【化146】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項22】
およびRは、一緒に結合して、
【化147】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項23】
およびRは、一緒に結合して、
【化148】

【化149】

からなる群から選択される部分を形成する、請求項1の化合物。
【請求項24】
およびRは、一緒に結合して、
【化150】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項25】
およびRは、一緒に結合して、
【化151】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項26】
およびRは、一緒に結合して、
【化152】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項27】
およびRは、一緒に結合して、
【化153】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項28】
およびRは、一緒に結合して、
【化154】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項29】
およびRは、一緒に結合して、
【化155】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項30】
およびRは、一緒に結合して、
【化156】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項31】
およびRは、一緒に結合して、
【化157】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項32】
およびRは、一緒に結合して、
【化158】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項33】
およびRは、一緒に結合して、
【化159】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項35】
およびRは、一緒に結合して、
【化160】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項36】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化161】

からなる群から選択される部分を形成する、請求項1の化合物。
【請求項37】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化162】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項38】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化163】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項39】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化164】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項38】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化165】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項40】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化166】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項41】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化167】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項42】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化168】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項43】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化169】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項44】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化170】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項45】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化171】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項46】
およびRは一緒に結合して、およびRおよびRは一緒に結合して、
【化172】

を形成する、請求項1の化合物。
【請求項47】
式Iの(i)、(ii)または(iii)と記載された任意の環が存在しない、請求項1の化合物。
【請求項48】
(a)Vは結合であり;
(b)Rは、−OR15、−OR15(式中、R15はHである)、−OR15(式中、R15はアルキルである)からなる群から選択され;および
(c)Rは、H、アルキル、1〜5個のR21基で置換されたアルキル、1個のR21基で置換されたアルキル、−OR15で置換されたアルキル、および−OR15(式中、R15はアルキルである)で置換されたアルキルからなる群から選択される、請求項46の化合物。
【請求項49】
、RおよびRは、同じまたは異なってもよく、それぞれ、H、アルキルおよびアリール−からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項50】
、RおよびRは、同じまたは異なり、それぞれ、H、メチルおよび
【化173】

からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項51】
、RおよびRは、同じまたは異なり、それぞれ、H、アルキルおよびアリール−からなる群から独立して選択され、ここで、該アリールは、独立して選択される1〜3個のハロゲンで置換されている、請求項1の化合物。
【請求項52】
、RおよびRは、同じまたは異なり、それぞれ、H、メチルおよび
【化174】

からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項53】
は、H、アルキル、−OHおよびアルコキシからなる群から選択される、請求項1の化合物。
【請求項54】
はHである、請求項1の化合物。
【請求項55】
は−OHである、請求項1の化合物。
【請求項56】
はアルコキシである、請求項1の化合物。
【請求項57】
はメチルオキシ−である、請求項1の化合物。
【請求項58】
はエチルオキシ−である、請求項1の化合物。
【請求項59】
はアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項60】
はメチルである、請求項1の化合物。
【請求項61】
10はアリールであり、該アリールは置換されていない、請求項1の化合物。
【請求項62】
10は、
【化175】

である、請求項1の化合物。
【請求項63】
10はアリールであり、該アリールは、1〜3個の置換基で置換され、該置換基は、同じまたは異なり、それぞれ、ハロ、アルキル、−CN、−NH、−NH(アルキル)、−N(アルキル)、ヒドロキシおよびアルコキシ基からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項64】
10は、
【化176】

であり、該R10は、1〜3個の置換基で置換され、該置換基は、同じまたは異なり、それぞれ、ハロ、アルキル、CN、NH、NH(アルキル)、N(アルキル)、ヒドロキシおよびアルコキシ基からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項65】
10は非置換ヘテロアリールである、請求項1の化合物。
【請求項66】
10は、1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリールであり、該置換基は、同じまたは異なり、それぞれ、ハロ、アルキル、CN、NH、NH(アルキル)、N(アルキル)、ヒドロキシおよびアルコキシ基からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項67】
10はアリールであり、該アリールは、1〜3個の置換基で置換され、該置換基は、同じまたは異なり、それぞれ、アルコキシ基である、請求項1の化合物。
【請求項68】
10は、
【化177】

であり、該R10は、1〜3個の置換基で置換され、該置換基は、同じまたは異なり、それぞれ、アルコキシ基である、請求項1の化合物。
【請求項69】
10は、メトキシで置換されたアリールである、請求項1の化合物。
【請求項70】
10は、
【化178】

である、請求項1の化合物。
【請求項71】
は、非置換ヘテロアリールである、請求項1の化合物。
【請求項72】
は、1〜3個の置換基で置換されたヘテロアリールであって、該置換基は、同じまたは異なってもよく、該置換基は、それぞれ、ハロ、アルキル、CN、NH、NH(アルキル)、N(アルキル)、ヒドロキシおよびアルコキシ基からなる群から独立して選択される、請求項1の化合物。
【請求項73】
は、イミダゾール−1−イルである、請求項1の化合物。
【請求項74】
は、4−メチル−イミダゾール−1−イルである、請求項1の化合物。
【請求項75】
(a)RおよびRは、一緒に結合して、5〜8員ヘテロシクリルまたは5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
(b)Vは、結合、−O−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−および−N(R14)−からなる群から選択され;
(c)Rは、H、アルキル、−OHおよびアルコキシ−からなる群から選択され;
(d)R、RおよびRは、同じまたは異なり、それぞれ、H、アルキルおよびアリール−からなる群から独立して選択され、ここで、該アリールは、独立して選択される1〜3個のハロゲンで置換され;
(e)RはHであり;
(f)Rは、4−メチル−イミダゾール−1−イルであり;および
(g)R10は、
【化179】

である、請求項1の化合物。
【請求項76】
(a)RおよびRは、一緒に結合して、5〜8員ヘテロシクリルまたは5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
(b)Vは、結合、−O−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−および−N(R14)−からなる群から選択され;
(c)Rは、H、アルキル、−OHおよびアルコキシ−からなる群から選択され;
(d)RおよびRは、同じまたは異なり、それぞれ、H、アルキルおよびアリール−からなる群から独立して選択され、該アリール−は、独立して選択される1〜3個のハロゲンで置換され;
(e)RはHであり;
(f)Rは、4−メチル−イミダゾール−1−イルであり;および
(g)R10は、
【化180】

である、請求項1の化合物。
【請求項77】
(a)
(i)RおよびRは、一緒に結合して、5〜8員ヘテロシクリルまたは5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
(ii)RおよびRは、一緒に結合して、5〜8員ヘテロシクリルまたは5〜8員ヘテロシクレニル部分を形成し、該ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル部分は、それぞれ、場合によっては、独立して選択される1〜5個のR21置換基で置換され;
(b)Vは、結合、−O−、−S(O)−、−S(O)−、−C(O)−および−N(R14)−からなる群から選択され;
(c)Rは、H、アルキル、−OHおよびアルコキシ−からなる群から選択され;
(d)RおよびRは、同じまたは異なり、それぞれ、H、アルキルおよびアリール−からなる群から独立して選択され、該アリール−は、独立して選択される1〜3個のハロゲンで置換され;
(e)RはHであり;
(f)Rは、4−メチル−イミダゾール−1−イルであり;および
(g)R10は、
【化181】

である、請求項1の化合物。
【請求項78】
化合物1〜48からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項79】
式:
【化182】

【化183】

【化184】

の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグ。
【請求項80】
治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルまたはプロドラッグと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項81】
治療的有効量の、コリンエステラーゼ阻害剤、Aβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤およびβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される1種または複数の化合物をさらに含む、請求項80の組成物。
【請求項82】
前記コリンエステラーゼ阻害剤は、ドネペジル塩酸塩である、請求項81の組成物。
【請求項83】
治療的有効量の少なくとも1種の請求項78の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項84】
治療的有効量の請求項1の化合物と、医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上の他の医薬的に活性な薬物であって、(a)アルツハイマー病の治療に有用な薬物、(b)神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲での、アミロイドタンパク質(たとえば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害するのに有用な薬物、(c)神経変性疾患の治療に有用な薬物および(d)γセクレターゼの阻害に有用な薬物からなる群から選択される薬物とを含む、医薬組成物。
【請求項85】
治療的有効量の請求項78の化合物と、医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上の他の医薬的に活性な薬物であって、(a)アルツハイマー病の治療に有用な薬物、(b)神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲での、アミロイドタンパク質(たとえば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害するのに有用な薬物、(c)神経変性疾患の治療に有用な薬物および(d)γセクレターゼの阻害に有用な薬物からなる群から選択される薬物とを含む、医薬組成物。
【請求項86】
治療的有効量の請求項1の化合物と、医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上のBACE阻害剤とを含む、医薬組成物。
【請求項87】
治療的有効量の請求項78の化合物と、医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上のBACE阻害剤とを含む、医薬組成物。
【請求項88】
(1)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体とを含む、または
(2)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上の他の医薬的に活性な薬物であって、(a)アルツハイマー病の治療に有用な薬物、(b)神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲での、アミロイドタンパク質(たとえば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害するのに有用な薬物、(c)神経変性疾患の治療に有用な薬物および(d)γセクレターゼの阻害に有用な薬物からなる群から選択される薬物とを含む、または
(3)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上のBACE阻害剤とを含む、または
(4)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上のコリンエステラーゼ阻害剤とを含む、または
(5)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物と、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上のコリンエステラーゼ阻害剤とを含む、または
(6)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上のBACE阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼモジュレーター;HMG−CoA還元酵素阻害剤;非ステロイド系抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABA逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤とを含む、または
(7)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物と、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と、有効量の1種以上のBACE阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼモジュレーター;HMG−CoA還元酵素阻害剤;非ステロイド系抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABA逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤とを含む、または
(8)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と、有効量のドネペジル塩酸塩とを含む、または
(9)治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物と、少なくとも1種の医薬的に許容される担体と、有効量のドネペジル塩酸塩とを含む、医薬組成物。
【請求項89】
中枢神経系障害を治療する方法であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項90】
中枢神経系障害を治療する方法であって、治療的有効量の請求項78の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項91】
アルツハイマー病を治療する方法であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項92】
アルツハイマー病を治療する方法であって、治療的有効量の請求項78の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項93】
ダウン症候群を治療する方法であって、治療的有効量の少なくとも1種の請求項1の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項94】
ダウン症候群を治療する方法であって、治療的有効量の請求項78の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項95】
γセクレターゼを調節する方法であって、有効量の1種以上の請求項1の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項96】
1種以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項97】
神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法であって、有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項98】
(a)γセクレターゼを調節する、(b)1種以上の神経変性疾患を治療する、(c)神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害する、または(d)アルツハイマー病を治療する方法であって、
(1)有効量の請求項1の化合物と、
(2)有効量の1種以上の別の医薬活性成分であって、BACE阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼモジュレーター;HMG−CoA還元酵素阻害剤;非ステロイド系抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABA逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤からなる群から選択される成分とを、
そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項99】
アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の請求項1の化合物と、有効量の1種以上の化合物であって、Aβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤およびβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される化合物とを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項100】
アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の請求項1の化合物と、有効量の1種以上のBACE阻害剤とを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項101】
(1)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のコリンエステラーゼと組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(2)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(3)有効量の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のコリンエステラーゼと組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(4)有効量の請求項1の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(5)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量のリバスチグミンと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(6)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量のタクリンと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(7)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量のτキナーゼ阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(8)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のτキナーゼ阻害剤であって、GSK3β阻害剤、cdk5阻害剤、ERK阻害剤からなる群から選択されるτキナーゼ阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(9)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種の抗Aβワクチン接種と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(10)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のAPPリガンドと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(11)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のインスリン分解酵素および/またはネプリライシンを上方制御する薬剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(12)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のコレステロール低下剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(13)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のコレステロール低下剤であって、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびエゼチミブからなる群から選択されるコレステロール低下剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(14)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のフィブラートと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(15)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のフィブラートであって、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラートからなる群から選択されるフィブラートと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(16)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のLXRアゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(17)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のLRP模倣物と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(18)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上の5−HT6受容体アンタゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(19)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のニコチン受容体アゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(20)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のH3受容体アンタゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(21)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(22)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のhsp90阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(23)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のm1ムスカリン受容体アゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(24)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上の5−HT6受容体アンタゴニストmGluR1またはmGluR5陽性アロステリックモジュレーターまたはアゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(25)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のmGluR2/3アンタゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(26)有効量の1種以上の式Iの化合物を、有効量の1種以上の神経炎症を減らすことができる抗炎症剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(27)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のプロスタグランジンEP2受容体アンタゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(28)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のPAI−1阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(29)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のAβ流出を誘発することができる薬剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(30)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量のゲルゾリンと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(31)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(32)有効量の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(33)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(34)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(35)有効量の請求項1の化合物を、有効量の1種以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(37)有効量の請求項1の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(38)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、軽度認知機能障害を治療する、または
(39)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、緑内障を治療する、または
(40)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳アミロイド血管症を治療する、または
(41)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳卒中を治療する、または
(42)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、認知症を治療する、または
(43)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、小膠細胞症を治療する、または
(44)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳炎を治療する、または
(45)有効量の1種以上の請求項1の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、嗅覚機能喪失を治療する、方法。
【請求項102】
単一包装内で別々の容器に、組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、1つの容器は、有効量の請求項1の化合物を医薬的に許容される担体中に含み、別の容器は、有効量の別の医薬活性成分を含み、請求項1の化合物と別の医薬活性成分との組み合わせた量は、(a)アルツハイマー病を治療するのに、または(b)神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害するのに、または(c)神経変性疾患を治療するのに、または(d)γセクレターゼの活性を調節するのに有効な量である、キット。
【請求項103】
γセクレターゼを調節する方法であって、有効量の1種以上の請求項78の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項104】
1種以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の1種以上の請求項77の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項105】
神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法であって、有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項106】
(a)γセクレターゼを調節する、(b)1種以上の神経変性疾患を治療する、(c)神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害する、または(d)アルツハイマー病を治療する方法であって、
(1)有効量の請求項78の化合物と、
(2)有効量の1種以上の別の医薬活性成分であって、BACE阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼモジュレーター;HMG−CoA還元酵素阻害剤;非ステロイド系抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABA逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤からなる群から選択される医薬活性成分とを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項107】
アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の請求項78の化合物と、有効量の1種以上の化合物であって、Aβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤およびβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される化合物とを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項108】
アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の請求項78の化合物と、有効量の1種以上のBACE阻害剤とを、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項109】
(1)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のコリンエステラーゼと組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(2)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(3)有効量の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のコリンエステラーゼと組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(4)有効量の請求項78の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(5)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量のリバスチグミンと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(6)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量のタクリンと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(7)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量のτキナーゼ阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または、
(8)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のτキナーゼ阻害剤であって、GSK3β阻害剤、cdk5阻害剤、ERK阻害剤からなる群から選択されるτキナーゼ阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(9)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種の抗Aβワクチン接種と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(10)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のAPPリガンドと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(11)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のインスリン分解酵素および/またはネプリライシンを上方制御する薬剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(12)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のコレステロール低下剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(13)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のコレステロール低下剤であって、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびエゼチミブからなる群から選択されるコレステロール低下剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(14)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のフィブラートと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(15)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のフィブラートであって、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラートからなる群から選択されるフィブラートと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(16)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のLXRアゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(17)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のLRP模倣物と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(18)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上の5−HT6受容体アンタゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(19)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のニコチン受容体アゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(20)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のH3受容体アンタゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(21)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(22)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のhsp90阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(23)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のm1ムスカリン受容体アゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(24)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上の5−HT6受容体アンタゴニストmGluR1またはmGluR5陽性アロステリックモジュレーターまたはアゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(25)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のmGluR2/3アンタゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(26)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上の神経炎症を減らすことができる抗炎症剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(27)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のプロスタグランジンEP2受容体アンタゴニストと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(28)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のPAI−1阻害剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(29)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のAβ流出を誘発することができる薬剤と組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(30)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量のゲルゾリンと組み合わせて、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する、または
(31)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(32)有効量の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(33)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(34)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(35)有効量の請求項78の化合物を、有効量の1種以上のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(37)有効量の請求項78の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する、または
(38)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、軽度認知機能障害を治療する、または
(39)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、緑内障を治療する、または
(40)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳アミロイド血管症を治療する、または
(41)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳卒中を治療する、または、
(42)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、認知症を治療する、または
(43)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、小膠細胞症を治療する、または
(44)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳炎を治療する、または
(45)有効量の1種以上の請求項78の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、嗅覚機能喪失を治療する、方法。
【請求項110】
単一包装内で別々の容器に、組み合わせて使用するための医薬組成物を含むキットであって、1つの容器は、有効量の請求項78の化合物を医薬的に許容される担体中に含み、別の容器は、有効量の別の医薬活性成分を含み、請求項1の化合物と別の医薬活性成分との組み合わせた量は、(a)アルツハイマー病を治療するのに、または(b)神経組織中、神経組織上または神経組織の周囲でのアミロイドタンパク質の沈着を阻害するのに、または(c)神経変性疾患を治療するのに、または(d)γセクレターゼの活性を調節するのに有効な量である、キット。

【公表番号】特表2010−532354(P2010−532354A)
【公表日】平成22年10月7日(2010.10.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−514831(P2010−514831)
【出願日】平成20年6月27日(2008.6.27)
【国際出願番号】PCT/US2008/008042
【国際公開番号】WO2009/005729
【国際公開日】平成21年1月8日(2009.1.8)
【出願人】(596129215)シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Schering Corporation
【Fターム(参考)】