ある種の置換アミド、その製造方法および使用方法
式（１）の化合物ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される少なくとも1つの化学物質が、本明細書中に記載される。本発明の少なくとも1つの化学物質を、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される少なくとも1つの製薬上許容可能なビヒクルと一緒に含む製剤組成物が記載される。Ｂｔｋ活性および／またはＢ細胞活性の抑制に応答するある種の疾患に罹患している患者の治療方法が記載される。試料中のＢｔｋの存在を確定するための方法が記載される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
（式中、Ｒは、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素および任意置換低級アルキルから選択され；
Ｒ16は、水素、シアノ、任意置換シクロアルキルおよび任意置換低級アルキルから選択され；
Ｌは、任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）-、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択され；そして
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意置換アルキル、任意置換アミノ、任意置換カルバムイミドイル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択される）
の複数の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される一化合物。
【請求項２】
Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびへテロアリールから選択される化合物。
【請求項３】
Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項２記載の化合物であって、前記置換基が独立して低級アルキルから選択される化合物。
【請求項４】
Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立して低級アルキルから選択される化合物。
【請求項６】
Ｒが５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがピラジン-２-イルならびに一、二および三置換ピラジン-２-イルから選択される置換ピラジン-２-イルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立して低級アルキルから選択される化合物。
【請求項８】
Ｒが５-ｔｅｒｔ‐ブチル-ピラジン-２-イルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意置換アミノ、低級アルコキシ、1つまたは複数のハロで置換される低級アルキル、1つまたは複数のハロで置換される低級アルコキシ、ヒドロキシで置換される低級アルキル、低級アルコキシで置換される低級アルキル、およびへテロアリールから選択される化合物。
【請求項１０】
Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヘテロシクロアルキルならびにシクロアルキルで置換される低級アルキルから選択される化合物。
【請求項１１】
Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項９記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールから選択される化合物。
【請求項１２】
Ｒが４-低級アルキル-フェニル-である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが４-ｔｅｒｔ‐ブチル-フェニルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式１の化合物が式２：
【化２】
（式中、Ｒ5が、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意置換アミノ、低級アルコキシ、1つまたは複数のハロで置換される低級アルキル、1つまたは複数のハロで置換される低級アルコキシ、ヒドロキシで置換される低級アルキル、任意置換へテロシクロアルキルおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
Ｘが、ＮおよびＣＨから選択される）
の化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレンおよび-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択される請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが共有結合である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが-（Ｃ＝Ｏ）-である請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
式２の化合物が式３：
【化３】
（式中、ｆは0、1および2から選択される）
の化合物から選択される請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
式３の化合物が式４：
【化４】
の化合物から選択される請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式４の化合物が式５：
【化５】
の化合物から選択される請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
基Ｇ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ2）f-が環の３位置に結合される請求項１９、２０または２１記載の化合物。
【請求項２３】
基Ｇ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ2）f-が環の４位置に結合される請求項１９、２０または２１記載の化合物。
【請求項２４】
ｆが0である請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇが以下の：
水素；
ヒドロキシ；
-ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、任意置換アシルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合される窒素と一緒になって、任意置換５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、これは任意にさらにＮ、ＯおよびＳから選択される1または2つの付加的異種原子を含む）；
任意置換５，６-ジヒドロ-８Ｈ-イミダゾ［１，２-ａ］ピラジン-７-イル；
低級アルコキシ；ならびに
１Ｈ-テトラゾール-５-イル
から選択される請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｇが以下の：
水素；
アミノ；
ヒドロキシ；
Ｎ-メチルエタノールアミノ；
任意置換モルホリン-４-イル；
任意置換ピペラジン-１-イル；
任意置換ピペリジン-１-イル；および
任意置換ホモピペラジン-１-イル
から選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｇが以下の：
水素；
アミノ；
モルホリン-４-イル；
４-アシル-ピペラジン-１-イル；
４-低級アルキル-ピペラジン-１-イル；
４-低級アルキル-ピペリジン-１-イル；
４-ヒドロキシ-４-低級アルキル-ピペリジン-１-イル；
３-オキソ-ピペラジン-１-イル；
ホモピペラジン-１-イル；および
４-低級アルキル-ホモピペラジン-１-イル
から選択される請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇが以下の：
４-低級アルキル-ピペラジン-１-イル（ここで前記アルキルはＣＮ、低級アルコキシ、ハロおよびＳＯ2-低級アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換される）；ならびに
４-低級アルコキシ-ピペリジン-１-イル
から選択される請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇが以下の：
水素；
アミノ；
モルホリン-４-イル；
４-メチル-ピペラジン-１-イル；
４-メチル-ピペリジン-１-イル；および
４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル
から選択される請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇが以下の：
４-ＣＮ-ピペリジン-１-イル；
４-シクロプロピル-ピペラジン-１-イル；
４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-ピペリジン-１-イル；
４-モルホリノピペリジン-１-イル；
オキサゼパン-４-イル；および
１，１-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル
から選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4が水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択される請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4が水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4がメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフルオロから選択される請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ4がメチルである請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ22が水素および低級アルキルから選択される請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ22が水素およびメチルから選択される請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ22が水素である請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ16が水素、低級アルキル、ならびに任意置換アルコキシ、任意置換アミノおよび任意置換アシルから選択される基で置換される低級アルキルから選択される請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ16が水素および低級アルキルから選択される請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ16が低級アルキルである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ16がメチルおよびエチルから選択される請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ21が水素および低級アルキルから選択される請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ21が水素およびメチルから選択される請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ21が水素である請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ＸがＣＨである請求項１４〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＸがＮである請求項１４〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ5が水素、任意置換ピペリジニルおよび低級アルキルから選択される請求項１４〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ5が水素、任意置換ピペリジニル、イソ-プロピルおよびｔｅｒｔ‐ブチルから選択される請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ5がｔｅｒｔ‐ブチルである請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において0.1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において500ナノモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物により示されるＩＣ50値の少なくとも3倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物が示すＩＣ50値の少なくとも5倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物が示すＩＣ50値の少なくとも10倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｂ-ＡＬＬ細胞生存検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
式１の化合物が実施例１〜４の表題化合物および実施例５の化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される少なくとも1つの製薬上許容可能なビヒクルと一緒に含む製剤組成物。
【請求項６２】
注射用流体、エーロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、点眼溶液および経皮パッチから選択される形態で処方される請求項６１記載の製剤組成物。
【請求項６３】
以下の：
請求項６１または６２の製剤組成物；ならびに
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患に罹患している患者を治療するために組成物を用いるための使用説明書
を含む包装製剤組成物。
【請求項６４】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患が癌である請求項６３記載の包装製剤組成物。
【請求項６５】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患がアレルギー性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患および急性炎症性反応から選択される請求項６３記載の包装製剤組成物。
【請求項６６】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患を有する患者の治療方法であって、有効量の請求項１〜６０のいずれかに記載の化合物を前記患者に投与することを包含する方法。
【請求項６７】
患者がヒトである請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
患者がネコおよびイヌから選択される請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患が癌である請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患がＢ細胞リンパ腫および白血病である請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
有効量の前記化合物が静脈内に、筋肉内におよび非経口的にから選択される方法により投与される請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
有効量の前記化合物が経口的に投与される請求項６６〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症性反応およびアレルギー性障害から選択される疾患を有する患者の治療方法であって、有効量の請求項１〜６０のいずれかに記載の化合物を前記患者に投与することを包含する方法。
【請求項７４】
患者がヒトである請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
患者がネコおよびイヌから選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
有効量の前記化合物が静脈内に、筋肉内におよび非経口的にから選択される方法により投与される請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
有効量の前記化合物が経口的に投与される請求項７３〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
化学療法に対する癌細胞の感受性を増大するための方法であって、化学療法薬を用いて化学療法を受けている患者に化学療法薬に対する癌細胞の感受性を増大するのに十分な量の請求項１〜６０のいずれかに記載の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項７９】
投薬過誤を低減し、そしてＢｔｋ活性の抑制に応答する疾患のために治療中の患者の治療遵守を増大する方法であって、使用説明書が包装製剤に関する禁忌および有害反応情報を付加的に含む請求項６１記載の包装製剤組成物を提供することを包含する方法。
【請求項８０】
ＡＴＰ加水分解の抑制方法であって、in vitroでのＡＴＰ加水分解のレベルを検出可能的に低減するのに十分な量でＢｔｋを発現する細胞を請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物と接触することを包含する方法。
【請求項８１】
前記細胞が哺乳類中に存在する請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記哺乳類がヒトである請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記哺乳類がネコおよびイヌから選択される請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
試料中のＢｔｋの存在の確定方法であって、Ｂｔｋ活性の検出を可能にする条件下で請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を試料と接触し、試料中のＢｔｋ活性のレベルを検出し、そしてそれから試料中のＢｔｋの存在または非存在を確定することを包含する方法。
【請求項８５】
Ｂ細胞活性の抑制方法であって、in vitroでのＢ細胞活性を検出可能的に低減するのに十分な量で、Ｂｔｋを発現する細胞を、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化学物質と接触することを包含する方法。
【請求項８６】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患の治療のための薬剤の製造における前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
【請求項８７】
癌の治療のための請求項８６記載の使用。
【請求項８８】
自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症性反応またはアレルギー性障害の治療のための請求項８６記載の使用。
【請求項８９】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患を治療するための前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項９０】
化学療法を受けている患者において化学療法に対する癌細胞の感受性を増大するための薬剤の製造における前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
【請求項１】
式１：
【化１】
（式中、Ｒは、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択され；
Ｒ4は、水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択され；
Ｒ21およびＲ22は、独立して、水素および任意置換低級アルキルから選択され；
Ｒ16は、水素、シアノ、任意置換シクロアルキルおよび任意置換低級アルキルから選択され；
Ｌは、任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ）-、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択され；そして
Ｇは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、任意置換アルキル、任意置換アミノ、任意置換カルバムイミドイル、任意置換へテロシクロアルキル、任意置換シクロアルキル、任意置換アリールおよび任意置換へテロアリールから選択される）
の複数の化合物、ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物から選択される一化合物。
【請求項２】
Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびへテロアリールから選択される化合物。
【請求項３】
Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項２記載の化合物であって、前記置換基が独立して低級アルキルから選択される化合物。
【請求項４】
Ｒが４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イル、ならびに一、二および三置換５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される置換５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立して低級アルキルから選択される化合物。
【請求項６】
Ｒが５，６，７，８-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロヘプタ［ｂ］チオフェン-２-イルから選択される請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒがピラジン-２-イルならびに一、二および三置換ピラジン-２-イルから選択される置換ピラジン-２-イルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立して低級アルキルから選択される化合物。
【請求項８】
Ｒが５-ｔｅｒｔ‐ブチル-ピラジン-２-イルである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、低級アルキル、スルファニル、スルホニル、任意置換アミノ、低級アルコキシ、1つまたは複数のハロで置換される低級アルキル、1つまたは複数のハロで置換される低級アルコキシ、ヒドロキシで置換される低級アルキル、低級アルコキシで置換される低級アルキル、およびへテロアリールから選択される化合物。
【請求項１０】
Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項１記載の化合物であって、前記置換基が独立してヘテロシクロアルキルならびにシクロアルキルで置換される低級アルキルから選択される化合物。
【請求項１１】
Ｒが一、二および三置換フェニルから選択される置換フェニルである請求項９記載の化合物であって、前記置換基が独立してヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、ハロ、低級アルコキシおよびヘテロアリールから選択される化合物。
【請求項１２】
Ｒが４-低級アルキル-フェニル-である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒが４-ｔｅｒｔ‐ブチル-フェニルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式１の化合物が式２：
【化２】
（式中、Ｒ5が、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、スルホニル、任意置換アミノ、低級アルコキシ、1つまたは複数のハロで置換される低級アルキル、1つまたは複数のハロで置換される低級アルコキシ、ヒドロキシで置換される低級アルキル、任意置換へテロシクロアルキルおよび任意置換へテロアリールから選択され；そして
Ｘが、ＮおよびＣＨから選択される）
の化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-Ｏ-任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（ＳＯ2）-、および-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが任意置換Ｃ0〜Ｃ4アルキレンおよび-（Ｃ0〜Ｃ4アルキレン）（Ｃ＝Ｏ）-から選択される請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが共有結合である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌが-（Ｃ＝Ｏ）-である請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
式２の化合物が式３：
【化３】
（式中、ｆは0、1および2から選択される）
の化合物から選択される請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
式３の化合物が式４：
【化４】
の化合物から選択される請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式４の化合物が式５：
【化５】
の化合物から選択される請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
基Ｇ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ2）f-が環の３位置に結合される請求項１９、２０または２１記載の化合物。
【請求項２３】
基Ｇ-Ｃ（Ｏ）-（ＣＨ2）f-が環の４位置に結合される請求項１９、２０または２１記載の化合物。
【請求項２４】
ｆが0である請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｇが以下の：
水素；
ヒドロキシ；
-ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、任意置換アシルおよび任意置換（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択されるか；あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合される窒素と一緒になって、任意置換５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、これは任意にさらにＮ、ＯおよびＳから選択される1または2つの付加的異種原子を含む）；
任意置換５，６-ジヒドロ-８Ｈ-イミダゾ［１，２-ａ］ピラジン-７-イル；
低級アルコキシ；ならびに
１Ｈ-テトラゾール-５-イル
から選択される請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｇが以下の：
水素；
アミノ；
ヒドロキシ；
Ｎ-メチルエタノールアミノ；
任意置換モルホリン-４-イル；
任意置換ピペラジン-１-イル；
任意置換ピペリジン-１-イル；および
任意置換ホモピペラジン-１-イル
から選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｇが以下の：
水素；
アミノ；
モルホリン-４-イル；
４-アシル-ピペラジン-１-イル；
４-低級アルキル-ピペラジン-１-イル；
４-低級アルキル-ピペリジン-１-イル；
４-ヒドロキシ-４-低級アルキル-ピペリジン-１-イル；
３-オキソ-ピペラジン-１-イル；
ホモピペラジン-１-イル；および
４-低級アルキル-ホモピペラジン-１-イル
から選択される請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｇが以下の：
４-低級アルキル-ピペラジン-１-イル（ここで前記アルキルはＣＮ、低級アルコキシ、ハロおよびＳＯ2-低級アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換される）；ならびに
４-低級アルコキシ-ピペリジン-１-イル
から選択される請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇが以下の：
水素；
アミノ；
モルホリン-４-イル；
４-メチル-ピペラジン-１-イル；
４-メチル-ピペリジン-１-イル；および
４-ヒドロキシ-４-メチル-ピペリジン-１-イル
から選択される請求項２７記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇが以下の：
４-ＣＮ-ピペリジン-１-イル；
４-シクロプロピル-ピペラジン-１-イル；
４-（４-メチルピペラジン-１-イル）-ピペリジン-１-イル；
４-モルホリノピペリジン-１-イル；
オキサゼパン-４-イル；および
１，１-ジオキソ-チオモルホリン-４-イル
から選択される請求項２５記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4が水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびヒドロキシから選択される請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4が水素、任意置換低級アルキル、任意置換低級アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから選択される請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4がメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフルオロから選択される請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ4がメチルである請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ22が水素および低級アルキルから選択される請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ22が水素およびメチルから選択される請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ22が水素である請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ16が水素、低級アルキル、ならびに任意置換アルコキシ、任意置換アミノおよび任意置換アシルから選択される基で置換される低級アルキルから選択される請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ16が水素および低級アルキルから選択される請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ16が低級アルキルである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ16がメチルおよびエチルから選択される請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ21が水素および低級アルキルから選択される請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ21が水素およびメチルから選択される請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ21が水素である請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ＸがＣＨである請求項１４〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＸがＮである請求項１４〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ5が水素、任意置換ピペリジニルおよび低級アルキルから選択される請求項１４〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ5が水素、任意置換ピペリジニル、イソ-プロピルおよびｔｅｒｔ‐ブチルから選択される請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ5がｔｅｒｔ‐ブチルである請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｂｔｋ活性のin vitro生化学検定において0.1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において1マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｂ細胞活性の抑制に関する検定において500ナノモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物により示されるＩＣ50値の少なくとも3倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物が示すＩＣ50値の少なくとも5倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
Ｂ細胞増殖の抑制に関する検定において化合物が示すＩＣ50値の少なくとも10倍であるＴ細胞増殖の抑制に関する検定におけるＩＣ50値を示す請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
Ｂ-ＡＬＬ細胞生存検定において10マイクロモルまたはそれ未満のＩＣ50を示す請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
式１の化合物が実施例１〜４の表題化合物および実施例５の化合物から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される少なくとも1つの製薬上許容可能なビヒクルと一緒に含む製剤組成物。
【請求項６２】
注射用流体、エーロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、ピル、カプセル、シロップ、点眼溶液および経皮パッチから選択される形態で処方される請求項６１記載の製剤組成物。
【請求項６３】
以下の：
請求項６１または６２の製剤組成物；ならびに
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患に罹患している患者を治療するために組成物を用いるための使用説明書
を含む包装製剤組成物。
【請求項６４】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患が癌である請求項６３記載の包装製剤組成物。
【請求項６５】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患がアレルギー性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患および急性炎症性反応から選択される請求項６３記載の包装製剤組成物。
【請求項６６】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患を有する患者の治療方法であって、有効量の請求項１〜６０のいずれかに記載の化合物を前記患者に投与することを包含する方法。
【請求項６７】
患者がヒトである請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
患者がネコおよびイヌから選択される請求項６６記載の方法。
【請求項６９】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患が癌である請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患がＢ細胞リンパ腫および白血病である請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
有効量の前記化合物が静脈内に、筋肉内におよび非経口的にから選択される方法により投与される請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
有効量の前記化合物が経口的に投与される請求項６６〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症性反応およびアレルギー性障害から選択される疾患を有する患者の治療方法であって、有効量の請求項１〜６０のいずれかに記載の化合物を前記患者に投与することを包含する方法。
【請求項７４】
患者がヒトである請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
患者がネコおよびイヌから選択される請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
有効量の前記化合物が静脈内に、筋肉内におよび非経口的にから選択される方法により投与される請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
有効量の前記化合物が経口的に投与される請求項７３〜７５のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
化学療法に対する癌細胞の感受性を増大するための方法であって、化学療法薬を用いて化学療法を受けている患者に化学療法薬に対する癌細胞の感受性を増大するのに十分な量の請求項１〜６０のいずれかに記載の化合物を投与することを包含する方法。
【請求項７９】
投薬過誤を低減し、そしてＢｔｋ活性の抑制に応答する疾患のために治療中の患者の治療遵守を増大する方法であって、使用説明書が包装製剤に関する禁忌および有害反応情報を付加的に含む請求項６１記載の包装製剤組成物を提供することを包含する方法。
【請求項８０】
ＡＴＰ加水分解の抑制方法であって、in vitroでのＡＴＰ加水分解のレベルを検出可能的に低減するのに十分な量でＢｔｋを発現する細胞を請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物と接触することを包含する方法。
【請求項８１】
前記細胞が哺乳類中に存在する請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記哺乳類がヒトである請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記哺乳類がネコおよびイヌから選択される請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
試料中のＢｔｋの存在の確定方法であって、Ｂｔｋ活性の検出を可能にする条件下で請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物を試料と接触し、試料中のＢｔｋ活性のレベルを検出し、そしてそれから試料中のＢｔｋの存在または非存在を確定することを包含する方法。
【請求項８５】
Ｂ細胞活性の抑制方法であって、in vitroでのＢ細胞活性を検出可能的に低減するのに十分な量で、Ｂｔｋを発現する細胞を、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化学物質と接触することを包含する方法。
【請求項８６】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患の治療のための薬剤の製造における前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
【請求項８７】
癌の治療のための請求項８６記載の使用。
【請求項８８】
自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症性反応またはアレルギー性障害の治療のための請求項８６記載の使用。
【請求項８９】
Ｂｔｋ活性の抑制に応答する疾患を治療するための前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項９０】
化学療法を受けている患者において化学療法に対する癌細胞の感受性を増大するための薬剤の製造における前記請求項のいずれかに記載の化合物または組成物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５０４２８７（Ｐ２０１０−５０４２８７Ａ）
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７６２５（Ｐ２００９−５２７６２５）
【出願日】平成１９年９月１１日（２００７．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７８１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３８５４
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０７３０３１１４）シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１１日（２００７．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７８１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３３８５４
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（５０７３０３１１４）シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド (7)
【Ｆターム（参考）】
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