説明

うつ病の予防・治療薬

【課題】うつ病の予防及び治療などに有効な薬物であって、経口活性の高いグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する薬物を提供する。
【解決手段】式[I]


[式中、R1及びR2は同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル基などを示し、Xは、水素原子又はフッ素原子を示し、Yは、−OCHR34などを示す(式中、R3及びR4は同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル基などを示し、nは1又は2の整数を示す。)。]で表される2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩、その水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬に関する。
【背景技術】
【0002】
メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的に3つのグループに分類される。この中で、グループII(mGluR2/mGluR3)は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン1リン酸(cAMP)のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する(非特許文献1参照)ことから、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する化合物は急性及び慢性の精神医学的疾患並びに神経学的疾患の治療又は予防に有効であると考えられ、2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体は、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に対して強い拮抗作用を有する化合物である。
【0003】
【非特許文献1】Trends Pharmacol. Sci., 14, 13,1993年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的は、うつ病の予防及び治療に有効な薬物であって、経口活性の高いグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に拮抗する薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体について鋭意検討した結果、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼす2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体のプロドラッグについて、親化合物を被験薬とする動物実験を行い、この種のプロドラックが親化合物の生体内暴露量を高めることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
かかる本発明は、式[I]
【0007】
【化1】

[式中、R1及びR2は同一又は異なって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【0008】
【化2】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【0009】
【化3】

で表される基を示し、或いは、
1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは前記と同義である。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Z、Rc及びRdは前記と同義である。)で表される基、式[i]
【0010】
【化4】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【0011】
【化5】

で表される基を示す。
Xは水素原子又はフッ素原子を示す。Yは、−OCHR34、−SR3、−S(O)n5、−SCHR34、−S(O)nCHR34、−NHCHR34、−N(CHR34)(CHR3'4')、−NHCOR3、又は−OCOR5を示す(式中、R3、R3'、 R4及びR4'は同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル基、C1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示す。R5は、C1-10アルキル基、C1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示し、nは1又は2の整数を示す。)。]で表される2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体(以下、「本発明の化合物」ともいう。)、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分として含有する、うつ病の予防又は治療薬である。
【0012】
本発明の一態様においては、前記式[I]において、R1及びR2が同一又は異なって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基を示し、或いは、R1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基を示すものであることが好ましい。
【0013】
本発明の他の一態様においては、前記式[I]において、R1及びR2は同一又は異なって、ファルネシル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【0014】
【化6】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【0015】
【化7】

で表される基を示し、或いは、
1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がファルネシル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは前記と同義である。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Z、Rc及びRdは前記と同義である。)で表される基、式[i]
【0016】
【化8】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【0017】
【化9】

で表される基を示すものであることが好ましい。
【0018】
また、本発明の他の一態様においては、前記式[I]において、R2は水素原子であることが好ましい。
【0019】
さらに、本発明の他の一態様においては、前記式[I]において、Xはフッ素原子であることが好ましい。
【0020】
さらにまた、本発明の他の一態様においては、前記式[I]において、Yは、
−OCHR34、−SR3、−SCHR34、−S(O)nCHR34、−NHCHR34、又は−N(CHR34)(CHR3'4')(式中、R3、R3'4及びR4'は前記と同義である。)であることが好ましい。
【0021】
また、本発明の他の一態様においては、前記式[I]において、Yは、−SR3、−SCHR34、−S(O)nCHR34、−NHCHR34、又は−N(CHR34)(CHR3'4')(式中、R3、R3'4及びR4'は前記と同義である。)であることが好ましい。
【0022】
ここで、前記式[I]において、Yの説明に用いられるR3、R3'4及びR4'としては、それぞれ独立して、水素原子、フェニル基、ナフチル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基であることが好ましい。これらの中でも、R3、R3'4及びR4'としては、それぞれ独立して、水素原子、フェニル基、ナフチル基、又は、1〜5個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であることがより好ましい。
【0023】
さらに、本発明の他の一態様においては、前記式[I]において、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、C1-10アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-6アルキル基、ヒドロキシC2-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、アジドC1-6アルキル基、アミノC2-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、又はC1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基であることが好ましい。これらの中でも、R2が水素原子を示すものであり、R1が直鎖状又は分岐鎖状のC1-10アルキル基、C2-6アルケニル基、又は1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-6アルキル基であることが好ましい。
【0024】
さらにまた、本発明の他の一態様においては、前記式[I]において、R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子、ファルネシル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基、4−モルホリニルC1-6アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは前記と同義である。)で表される基によって置換されたC1-6アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Z、Rc及びRdは前記と同義である。)で表される基、式[i]
【0025】
【化10】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【0026】
【化11】

で表される基であることが好ましい。これらの中でも、R2が水素原子であり、R1が、ファルネシル基、1若しくは2個のフェニル基若しくは置換フェニル基で置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基、4−モルホリニルC1-6アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは前記と同義である。)で表される基によって置換されたC1-6アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Z、Rc及びRdは前記と同義である。)で表される基、式[i]
【0027】
【化12】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【0028】
【化13】

で表される基であることが好ましい。
【0029】
ここで、前記式[I]において、R1及びR2の説明に用いられるRa及びRbとしては、水素原子又はC1-6アルキル基であることが好ましい。また、Rcとしては、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、又はアリール基であることが好ましい。一方、Rdとしては、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、又はアリール基であることが好ましい。
【発明の効果】
【0030】
本発明の態様の一つである2−アミノ−3−アルコキシ−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物は、メタボトロピックグルタミン酸受容体の強力な拮抗薬となる。従って、うつ病の予防及び治療に有効な医薬品の提供も可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【0031】
本明細書において使用される用語は、以下に定義されるとおりである。ここで「Cn-m」とは、その後に続く基がnからm個の炭素原子を有することを示す。
【0032】
1-10アルキル基とは、炭素原子を1〜10個有する直鎖状、炭素原子を3〜10個有する分岐鎖状、又は炭素原子を3〜10個有する環状アルキル基を示す。直鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられる。分岐鎖状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、1−メチルプロピル基、t−ブチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、5−メチルヘキシル基、3−エチルペンチル基、1−プロピルブチル基、1,4−ジメチルペンチル基、3,4−ジメチルペンチル基、1,2,3−トリメチルブチル基、1−イソプロピルブチル基、4,4−ジメチルペンチル基、5−メチルヘプチル基、6−メチルヘプチル基、4−エチルヘキシル基、2−プロピルペンチル基、2,5−ジメチルヘキシル基、4,5−ジメチルヘキシル基、2−エチル−3−メチルペンチル基、1,2,4−トリメチルペンチル基、2−メチル−1−イソプロピルブチル基、3−メチルオクチル基、2,5−ジメチルヘプチル基、1−(1−メチルプロピル)−2−メチルブチル基、1,4,5−トリメチルヘキシル基、1,2,3,4−テトラメチルペンチル基、7−メチルオクチル基、6−メチルノニル基、8−メチルノニル基、5−エチル−2−メチルヘプチル基、2,3−ジメチル−1−(1−メチルプロピル)ブチル基、シクロプロピルメチル基、2−(シクロプロピル)エチル基、3,7−ジメチルオクチル基、3−(シクロブチル)ペンチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【0033】
2-10アルケニル基とは、少なくとも1個の二重結合を有する、炭素原子を2〜10個有する直鎖状、炭素原子を3〜10個有する分岐鎖状、又は、炭素原子を5〜10個有する環状アルケニル基を示し、例えば、ビニル基、アリル基、3−ブテニル基、4−ペンテニル基、5−ヘキセニル基、6−ヘプテニル基、7−オクテニル基、8−ノネニル基、9−デセニル基、1−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−3−ブテニル基、2−ペンテニル基、2−メチル−2−ヘキセニル基、2−シクロペンテニル基などが挙げられる。
【0034】
2-10アルキニル基とは、少なくとも1個の三重結合を有する、炭素原子2〜10個有する直鎖状又は炭素原子を4〜10個有する分岐状のアルキニル基を示し、例えば、2−プロピニル基、3−ブチニル基、4−ペンチニル基、5−ヘキシニル基、6−ヘプチニル基、7−オクチニル基、8−ノナイル基、9−デシニル基、3−ペンチニル基、4−メチル−2−ペンチニル基などが挙げられる。
【0035】
1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基としては、例えば,ベンジル、ジフェニルメチル基、2−フェニルエチル基、2−フェニルプロピル基、1−メチル−1−フェニルエチル基、1−メチル−2−フェニルペンチル基、2−ニトロベンジル基、3−ニトロベンジル基、4−ニトロベンジル基、2、4−ジニトロベンジル基、2,4,6−トリニトロベンジル基、2−フェニルベンジル基、3−フェニルベンジル基、4−フェニルベンジル基、2−ヒドロキシベンジル、3−ヒドロキシベンジル基、4−ヒドロキシベンジル基、2−クロロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、2−フルオロベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、2−ベロモベンジル基、3−ベロモベンジル基、4−ベロモベンジル基、2−ヨードベンジル基、2−ヨードベンジル基、2,3−ジクロロベンジル基、2,4−ジクロロベンジル基、2,5−ジクロロベンジル基、2,6−ジクロロベンジル基、3,4−ジクロロベンジル基、3,5−ジクロロベンジル基、2−メチルベンジル基、3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、2−エチルベンジル基、3−エチルベンジル基、4−エチルベンジル基、2−イソプロピルベンジル基、3−イソプロピルベンジル基、4−イソプロピルベンジル基、2−メトキシベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、2,5−ジメトキシベンジル基、2,6−ジメトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、3,5−ジメトキシベンジル基、2−エトキシベンジル基、3−エトキシベンジル基、4−エトキシベンジル基、2−イソプロポキシベンジル基、3−イソプロポキシベンジル基、4−イソプロポキシベンジル基、2−メトキシメチルベンジル基、3−メトキシメチルベンジル基、4−メトキシメチルベンジル基、2−イソプロピキシメチルベンジル基、3−イソプロピキシメチルベンジル基、4−イソプロピキシメチルベンジル基、2−トリフルオロメチル基、3−トリフルオロメチル基、4−トリフルオロメチル基、2−ヒドロキシカルボニルベンジル基、3−ヒドロキシカルボニルベンジル基、4−ヒドロキシカルボニルベンジル基、2−アミノベンジル基、3−アミノベンジル基、4−アミノベンジル基、2−アミノメチルベンジル基、3−アミノメチルベンジル基、4−アミノメチルベンジル基、2−シアノベンジル基、3−シアノベンジル基、4−シアノベンジル基、2−ヒドロキシメチルベンジル基、3−ヒドロキシメチルベンジル基、4−ヒドロキシメチルベンジル基、2−フェノキシベンジル基、3−フェノキシベンジル基、4−フェノキシベンジル基が挙げられる。
【0036】
アリール基とは、フェニル基、置換フェニル基、または、1−ナフチル基、2−ナフチル基などの多環式芳香族基を示す。
【0037】
置換フェニル基とは、ハロゲン原子、水酸基、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜3個の置換基で置換されたフェニル基を示す。例えば、2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基、2、4−ジニトロフェニル基、2,4,6−トリニトロフェニル基、2−フェニルフェニル基、3−フェニルフェニル基、4−フェニルフェニル基、2−ヒドロキシフェニル基、3−ヒドロキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−ベロモフェニル基、3−ベロモフェニル基、4−ベロモフェニル基、2−ヨードフェニル基、2−ヨードフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、2−イソプロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2,3−ジメトキシフェニル基、2,4−ジメトキシフェニル基、2,5−ジメトキシフェニル基、2,6−ジメトキシフェニル基、3,4−ジメトキシフェニル基、3,5−ジメトキシフェニル基、2−エトキシフェニル基、3−エトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、2−イソプロポキシフェニル基、3−イソプロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、2−メトキシメチルフェニル基、3−メトキシメチルフェニル基、4−メトキシメチルフェニル基、2−イソプロピキシメチルフェニル基、3−イソプロピキシメチルフェニル基、4−イソプロピキシメチルフェニル基、2−トリフルオロメチル基、3−トリフルオロメチル基、4−トリフルオロメチル基、2−ヒドロキシカルボニルフェニル基、3−ヒドロキシカルボニルフェニル基、4−ヒドロキシカルボニルフェニル基、2−アミノフェニル基、3−アミノフェニル基、4−アミノフェニル基、2−アミノメチルフェニル基、3−アミノメチルフェニル基、4−アミノメチルフェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、2−ヒドロキシメチルフェニル基、3−ヒドロキシメチルフェニル基、4−ヒドロキシメチルフェニル基、2−フェノキシフェニル基、3−フェノキシフェニル基、4−フェノキシフェニル基が挙げられる。
【0038】
これらの1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基の中でも、1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-10アルキル基が好ましい。
【0039】
ヒドロキシC2-10アルキル基とは、少なくとも1個のヒドロキシル基によって置換されたC2-10アルキル基を示し、例えば、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、4−ヒドロキシブチル基、5−ヒドロキシペンチル基、6−ヒドロキシヘキシル基、7−ヒドロキシヘプチル基、8−ヒドロキシオクチル基、9−ヒドキシノニル基、10−ヒドロキシデシル基、2−ヒドロキシプロピル基、2、3−ジヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−3−メチルブチル基などが挙げられる。
【0040】
ハロゲン化C1-10アルキル基とは、少なくとも1つ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子によって置換されたC1-10アルキル基を示し、例えば2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、2−ヨードエチル基、3−クロロプロピル基、3−ブロモプロピル基、3−ヨードプロピル基、4−クロロブチル基、4−ブロモブチル基、4−ヨードブチル基、5−クロロペンチル基、6−クロロヘキシル基、7−クロロヘプチル基、8−クロロオクチル基、9−クロロノニル基、10−クロロデシル基、2−クロロプロピル基、2−クロロブチル基、2,4−ジクロロブチル基、2−クロロ−3−メチルブチル基などが挙げられる。
【0041】
アジドC1-10アルキル基とは、少なくとも1つ以上のアジド基によって置換されたC1-10アルキル基を示し、例えば2−アジドエチル基、3−アジドプロピル基、4−アジドブチル基、5−アジドペンチル基、6−アジドヘキシル基、7−アジドヘプチル基、8−アジドオクチル基、9−アジドノニル基、10−アジドデシル基、2−アジドプロピル基、2−アジドブチル基、2−アジド−3−メチルブチル基などが挙げられる。
【0042】
アミノC2-10アルキル基とは、少なくとも1個のアミノ基で置換されたC2-10アルキル基を示し、例えば、2−アミノエチル基、3−アミノプロピル基、6−アミノヘキシル基、7−アミノヘプチル基、8−アミノオクチル基、9−アミノノニル基、10−アミノデシル基、4−アミノブチル基、2,4−ジアミノブチル基などが挙げられる。
【0043】
1-10アルコキシC1-10アルキル基とは、炭素数1〜10個の直鎖状、炭素原子を3〜10個有する分岐鎖状、又は炭素原子を3〜10個有する環状のアルコキシ基によって置換された炭素数1〜10個のアルキル基を示し、例えば、2−メトキシエチル基、2-エトキシエチル基、2-プロポキシエチル基、2-イソプロポキシエチル基、2−ブトキシエチル基、2−イソブトキシエチル基、2−t−ブトキシエチル基、2−ペンチルオキシエチル基、2−ヘキセニルオキシエチル基、3−エトキシプロピル基、4−エトキシブチル基、4−エトキシ−3−メトキシブチル基、4−エトキシ−3−メチルペンチル基などが挙げられる。
【0044】
1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基とは、炭素数1〜10個の直鎖状、炭素原子を3〜10個有する分岐鎖状、又は炭素原子を3〜10個有する環状のアルコキシカルボニル基によって置換された炭素数1〜10個のアルキル基を示し、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロピルオキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブチルトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、t−ブトキシカルボニルメチル基、ペンチルオキシカルボニルメチル基、ヘキシルオキシカルボニルメチル基、2−(エトキシカルボニル)エチル基、3−(エトキシカルボニル)プロピル基、4−(エトキシカルボニル)ブチル基、4−(エトキシカルボニル)ペンチル基、4−(エトキシカルボニル)−3−メチルペンチル基などが挙げられる。
【0045】
ファルネシル基は、(2Z、6Z)−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6,10−トリエニル基を示す。
【0046】
4−モルホリニルC1-10アルキルとは、4−モルホリニル基によって置換された炭素数1〜10個のアルキル基を示し、例えば、2−(4−モルホリニルエチル)基、3−(4−モルホリニル)プロピル基、4−(4−モルホリニル)ブチル基、5−(4−モルホリニル)ペンチル基、6−(4−モルホリニル)ヘキシル基、7−(4−モルホリニル)ヘプチル基、8−(4−モルホリニル)オクチル基、9−(4−モルホリニル)ノニル基、10−(4−モルホリニル)デシル基、2−(4−モルホリニル)ペンチル基、1−メチル−3−(4−モルホリニル)ブチル基が挙げられる。
【0047】
式C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)によって置換されたC1-10アルキル基とは、2−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)エチル基、2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)エチル基、3−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)プロピル基、2−(N−メチルアミノカルボニル)エチル基、2−(N−エチルアミノカルボニル)エチル基、2−(N,N−メチルエチルアミノカルボニル)エチル、2−(N,N−エチルプロピルアミノカルボニル)エチル基、2−(N,N−ジエチルアミノカルボニル)−1−メチルエチル基が挙げられる。
【0048】
1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基とは、少なくとも1個のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子で置換されたナフチル基を示し、例えば、1−フルオロ−2−ナフチル基、2−フルオロ−1−ナフチル基、1−クロロ−2−ナフチル基、2−クロロ−1−ナフチル基、1−ブロモ−2−ナフチル基、2−ブロモ−1−ナフチル基、1−ヨード−2−ナフチル基、2−ヨード−1−ナフチル基、1,3−ジフルオロ−2−ナフチル基などが挙げられる。
【0049】
複素芳香族基とは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子の内、少なくとも1つ以上の原子を含む単環の5員若しくは6員芳香環、または、これらの単環にベンゼン環が縮合しているか、若しくは、互いに縮合した双環性の芳香環を示す。例えば、フリル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、イミダゾイル、ピラゾイル、チアゾイル、イソチアゾイル、オキサジアゾイル、チアジアゾイル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、インダゾイル、ベンゾイソキサゾイル、ベンゾイソチアゾイル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾオキサゾイル、ベンゾチアゾイル、ピリジジル、キノリニル、イソキノリニル、ピロダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【0050】
1-10アルコキシ基とは、炭素原子を1〜10個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。
【0051】
ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、C1-10アルキル基、環状C3-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、環状C3-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基又はフェノキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示す。例えば、1つの置換基で置換されたフェニル基としては、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、2−ヨードフェニル基、3−ヨードフェニル基、4−ヨードフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、2−イソプロピルフェニル基、3−イソプロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、2−シクロプロピルフェニル基、3−シクロプロピルフェニル基、4−シクロプロピルフェニル基、2−シクロヘキシルフェニル基、3−シクロヘキシルフェニル基、4−シクロヘキシルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、2−イソプロポキシフェニル基、3−イソプロポキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、2−シクロブチロキシフェニル基、3−シクロブチロキシフェニル基、4−シクロブチロキシフェニル基、2−シクロヘキシルオキシフェニル基、3−シクロヘキシルオキシフェニル基、4−シクロヘキシルオキシフェニル基、2−トリフルオロメチルフェニル基、3−フルオロメチルフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、2−フェニルフェニル基、3−フェニルフェニル基、4−フェニルフェニル基、2−ヒドロキシカルボニルフェニル基、3−ヒドロキシカルボニルフェニル基、4−ヒドロキシカルボニルフェニル基、2−アミノフェニル基、3−アミノフェニル基、4−アミノフェニル基、2−ニトロフェニル基、3−ニトロフェニル基、4−ニトロフェニル基、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、2−フェノキシフェニル基、3−フェノキシフェニル基、4−フェノキシフェニル基などが挙げられる。2つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、2,3−ジフルオロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,5−ジフルオロフェニル基、2,6−ジフルオロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,5−ジフルオロフェニル基、2,3−ジクロロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,5−ジクロロフェニル基、2,6−ジクロロフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,5−ジクロロフェニル基、2,3−ジブロモフェニル基、2,4−ジブロモフェニル基、2,5−ジブロモフェニル基、2,6−ジブロモフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基、3,5−ジブロモフェニル基、2,3−ジヨードフェニル基、2,4−ジヨードフェニル基、2,5−ジヨードフェニル基、2,6−ジヨードフェニル基、3,4−ジヨードフェニル基、3,5−ジヨードフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、3−ブロモ−4−フルオロフェニル基、4−ブロモ−3−フルオロフェニル基、4−ブロモ−3−クロロフェニル基、3−ブロモー4−クロロフェニル基、3−クロロ−4−メチルフェニル基、4−クロロ−3−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メチルフェニル基、4−フルオロ−3−メチルフェニル基、3−フルオロ−4−メトキシフェニル基、4−フルオロ−3−メトキシフェニル基、3−ブロモ−4−メトキシフェニル基、4−ブロモ−3−メトキシフェニル基、3−クロロ−4−フェノキシフェニル基、4−クロロ−3−フェノキシフェニル基、3−クロロ−4−ニトロフェニル基、4−クロロ−3−ニトロフェニル基、4−ブロモ−3−ニトロフェニル基、3−ブロモ−4−ニトロフェニル基、3−アミノ−4−ブロモフェニル基、4−アミノ−3−ブロモフェニル基、3−ブロモ−4−ヒドロキシカルボニル基、4−ブロモ−3−ヒドロキシカルボニルフェニル基、4−フルオロ−3−ヒドロキシカルボニルフェニル基、3−フルオロ−4−ヒドロキシカルボニルフェニル基、4−フルオロ−3−ヒドロキシカルボニルフェニル基、3−シアノ−4−フルオロフェニル基、3−シアノ−4−フルオロフェニル基、4−シアノ−3−メチルフェニル基、3−シアノ−4−メチルフェニル基、3−シアノ−4−メトキシフェニル基、4−シアノ−3−メトキシフェニル基などが挙げられる。3つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、2,3,4−トリフルオロフェニル基、3,4,5−トリフルオロフェニル基、3,4,5−トリクロロフェニル基、3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル基、3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル基、又は3,5−ジブロモ−4−メトキシフェニル基などが挙げられる。4つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、2,5−ジブロモ−3,4−ジメトキシフェニル基、3,4−ジブロモ−2,4−ジメトキシフェニル基などが挙げられる。5つの置換基で置換されたフェニル基としては、例えば、2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル基などが挙げられる。
【0052】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などである。
【0053】
また、本発明における水和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される水和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含む。
【0054】
式[I]で表される化合物のビシクロ[3.1.0]ヘキサン環上には5つの不斉炭素原子が存在する。
【0055】
本発明の化合物の好ましい立体構造は、式[II]で表される絶対構造を有する光学活性体であるが、そのエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物として存在しうる。すなわち、本発明の化合物は次の式[II]で表される化合物の光学活性体、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
【0056】
【化14】

【0057】
本発明の化合物である式[I]及び[II]は、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、生体内で酵素的に又は化学的に加水分解を受け、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に対して強い拮抗作用を有する化合物である式[III]及び[IV]で表される化合物へとそれぞれ変換される。従って、本発明の化合物は、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する薬物としての機能を発揮する。
【0058】
【化15】

[式中、Xは水素原子又はフッ素原子を示す。Yは、−OCHR34、−SR3、−S(O)n5、−SCHR34、−S(O)nCHR34、−NHCHR34、−N(CHR34)(CHR3'4')、−NHCOR3、又は−OCOR5を示す(式中、R3、R3'、 R4及びR4'は同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル基、C1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示す。R5は、C1-10アルキル基、C1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示し、nは1又は2の整数を示す。)。]で表される2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物である。
【0059】
本発明は、式[1]又は[2]で示される本発明の化合物、その医薬上許容される塩又はその水和物に関する。本発明の化合物は、公知の有機合成の手法を用いて合成することができる。例えば、以下に示す方法により製造することができる。
【0060】
まず、本発明の化合物[I]を合成するために必要な合成中間体でもある化合物(9)、(16)、(24)、(27)、(30)及び(33)は、下記のように製造することができる。(以下の反応式中、X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4及びR5は前記と同義である。R6は、メシル基、フェニルスルホニル基、トシル基、トリフルオロメチルスルホニル基などのアリール及びアルキルスルホニル基、ベンゾイル基、4−ニトロベンゾイル基を示す。R7は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、p−フェニルベンゾイル基、(ピリジン−2−イル)カルボニル基などのアシル基、アリール基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジ(p−メトキシフェニル)メチル基などのアルキル基、5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル基などのアルケニル基、ベンゼンスルフェニル基、2,4−ジニトロスルフェニル基などのスルフェニル基、ベンジルスルフォニル基、ジフェニルフォスフィニル基やジアルキルフォスフォリル基等のアミノ基の保護基を示す。A1は、式R3又は式CHR34を示す。A2は、式R5又は式CHR34を示す。Qは、式SR3、S(O)n5、式SCHR34、又は式S(O)nCHR34を示す。)。
【0061】
【化16】

【0062】
工程1:化合物(1)を不活性溶媒中、塩基の存在下、例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などのトリフルオロメタンスルホニル化剤と反応することにより、化合物(2)へと導くことができる。ここで、不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の金属アミド類、ナリトウム メトキシド、カリウム t−ブトキシド等の金属アルコラート類を用いることができる。好ましくは、テトラヒドロフラン中、リチウムヘキサメチルジシラザン存在下、−78℃から室温にてN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)と2時間から4時間反応させることにり、化合物(2)へと導くことができる。
【0063】
工程2:化合物(2)を不活性溶媒中、遷移金属触媒存在下、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下、一酸化炭素及びR2OHと反応することによって化合物(3)へと導くことができる(Tetrahedron Letters 26, 1109(1985) 参照)。ここで遷移金属触媒とは、例えば0価のパラジウム試薬であり、例えば酢酸パラジウム(II)などの2価のパラジウムとトリフェニルホスフィン、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル(BINAP)などの配位子を用いて反応系内で調製することができる。また、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等の0価のパラジウム試薬を直接用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。好ましくは、化合物(2)をN,N−ジメチルホルムアミド中、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸パラジウム(II)およびトリフェニルホスフィン存在下、一酸化炭素およびR2OHと室温にて、2時間から7時間反応させることによって化合物(3)へと導くことができる。
【0064】
工程3:化合物(3)を不活性溶媒中、例えば四酸化オスミウムなどを用いた一般的なジオール化反応(M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry” 参照)やAD−mixを試薬とするSharplessの不斉シス−ジヒドロキシル化反応(Sharpless AD)(Tetrahedron Asymmetry 4, 133(1993)、J. Org. Chem. 57, 2768(1992)、J. Org. Chem. 61, 2582(1996)参照)などを用いてジオールへと酸化し、化合物(4)へ導くことができる。ここで、不活性溶媒とは、例えば t−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。好ましくは、化合物(3)をアセトニトリル及び水の混合溶媒中、四酸化オスミウムを用いて、室温にて30分間から3時間、ジオールへと酸化し、化合物(4)へ導くことができる。
【0065】
工程4:化合物(4)を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類の存在下あるいは非存在下、塩化チオニルと反応後、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、過酸化水素、オキソン(商品名)、三塩化ルテニウム−メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の一般的な酸化剤(M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照)にて酸化し、化合物(5)に導くことができる。好ましくは、化合物(4)をジクロロメタン中、トリエチルアミン存在下、氷冷下、塩化チオニルと30分間から2時間反応後、四塩化炭素、アセトニトリル及び水の混合溶媒中、0℃から室温にて30分間から2時間酸化し、化合物(5)に導くことができる。
【0066】
工程5:化合物(5)を例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトン等のケトン類、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応した後、加水分解することによって化合物(6)に導くことができる(J. Am. Chem. Soc. 110, 7538(1988)参照)。好ましくは、化合物(5)をN,N−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒中、アジ化ナトリウムと室温から50℃にて1時間から20時間反応した後、ジエチルエーテル、水の混合溶媒中20%硫酸を用いて、室温にて1日間から2日間、加水分解させることによって、化合物(6)に導くことができる。
【0067】
得られた化合物(6)は、式[III]中、Yが式OCHR34の場合は、下記工程7、8及び9によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物(9)に導くことができる。
【0068】
【化17】

【0069】
工程7:R1及びR2が水素原子以外である化合物(6)の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は塩化水素等のブレンステッド酸触媒、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズ、又はトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸触媒の存在下、L1が、2,2,2−トリクロロアセトイミドイロキシ基である式R34CHL1で表される化合物と反応することにより、化合物(7)に導くことができる(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247(1985)、Synthesis, 568 (1987)参照)。ここで、L1は脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。
【0070】
さらに、R1及びR2が水素原子以外である化合物(6)の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム t-ブトキシド等の塩基の存在下、L2が、2,2,2−トリクロロアセトイミドイロキシ基以外の式R34CHL2で表される化合物と反応することにより、化合物(7)に導くこともできる。ここで、L2は脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。好ましくは、化合物(6)の水酸基を、クロロホルム及びシクロヘキサンの混合溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、式R34CHL1で表される化合物と室温にて1時間から3時間反応させることにより、化合物(7)に導くことができる。
【0071】
工程8:化合物(7)は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー(Staudinger)反応(Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照)、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム/カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応(A. F. Abdel-Magid ,“Reductions in Organic Synthesis”参照)によって化合物(8)に導くことができる。好ましくは、化合物(7)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて2時間から12時間反応させることにより、化合物(8)に導くことができる。
【0072】
工程9:R1及びR2が水素原子以外である化合物(8)の式COOR1及び式COOR2で示される部分を一般的な加水分解反応(T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)にてカルボン酸へと変換し、本発明の化合物の合成中間体である化合物(9)へと導くことができる。好ましくは、化合物(8)を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温から50℃にて1日間から7日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物(9)へと導くことができる。
【0073】
化合物(6)は、式[III]中、Yが式SR3、式S(O)n5、式SCHR34、式S(O)nCHR34である場合は、下記に示す工程10、11、12、13、14及び15によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物(16)に導くことができる。
【0074】
【化18】

【0075】
工程10:R1及びR2が水素原子以外である化合物(6)の水酸基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム t-ブトキシド等の塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、N-フェニルービス(トリフルオロメタンスルホンイミド)などのトリフルオロメタンスルホニル化剤、または塩化メタンスルホン酸、塩化ベンゼンスルホン酸、塩化トルエンスルホン酸などのアルキル及びアリールスルホニル化剤と反応することにより、化合物(10)へと導くことができる。好ましくは、化合物(6)の水酸基を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−78℃から氷冷下、30分間から3時間反応させることにより、化合物(10)に導くことができる。
【0076】
工程11:化合物(10)は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド又はN,N−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、ナトリウム エトキシド、カリウム t−ブトキシド等の金属アルコラート類、ナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムと式A1SHで表されるメルカプタン類及びチオフェノール類から調製される式A1SNa、式A1SKなどで表される化合物と反応することによって化合物(11)へと導くことができる。好ましくは、化合物(10)を、ジメチルスルホキシド中、ナトリウムと式A1SHで表される化合物より調製される、式A1SHNaで表される化合物と室温にて、10分間から1時間反応させることにより、化合物(11)に導くことができる。
【0077】
工程12:A1が水素原子ではない化合物(11)は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、酢酸、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えば過ヨウ素酸ナトリウムや過酢酸などを用いた一般的なスルフィドのスルフォキシドへの酸化反応(M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照)を用いて化合物(12)へと導くことができる。
【0078】
工程13:化合物(12)又はA1が水素原子ではない化合物(11)は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えば3−クロロ過安息香酸や過酸化水素などを用いた一般的なスルフィド又はスルフォキシドのスルフォンへの酸化反応(M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照)を用いて化合物(13)へと導くことができる。又は、A1が水素原子ではない化合物(11)から、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、3−クロロ過安息香酸や過酸化水素などの一般的な酸化剤(M. Hudlicky,“Oxidations in Organic Chemistry”参照)を用いて、酸化剤の等量数、反応時間、反応温度や溶媒などの反応条件を制御することで、化合物(12)と化合物(13)の混合物を得ることも可能である。好ましくは、化合物(11)をジクロロメタン中、3−クロロ過安息香酸と−78℃から室温にて、1時間から24時間反応させることにより、化合物(12)及び化合物(13)に導くことができる。
【0079】
工程14:化合物(14)は例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー(Staudinger)反応(Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照)、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム/カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジド基の還元反応(A. F. Abdel-Magid ,“Reductions in Organic Synthesis”参照)によって化合物(15)に導くことができる。好ましくは、化合物(14)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて1時間から2時間反応させることにより、化合物(15)に導くことができる。
【0080】
工程15:R1及びR2の少なくとも一方が水素原子以外の化合物(15)の式COOR1及び式COOR2で示される部分を工程9と同様の手法にて加水分解することで、本発明の化合物の合成中間体である化合物(16)に導くことができる。好ましくは、化合物(15)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温から40℃にて5日から7日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物(16)へと導くことができる。あるいは、好ましくは、化合物(15)を、60%硫酸を用い、100℃から150℃にて1日間から5日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物(16)へと導くことができる。
式[III]中、Yが式NHCHR34又は式N(CHR34)(CHR3'4')の場合は、合成中間体(6)より、下記に示す工程16、17、18、19、20、21及び22によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物(24)及び(27)に導くことができる。
【0081】
【化19】

【0082】
工程16:化合物(6)及び(20)は、工程14と同様の手法にてアジド基を還元することによって、それぞれ化合物(17)及び(21)に導くことができる。好ましくは、化合物(6)及び化合物(20)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて1時間から12時間反応させることにより、それぞれ化合物(17)及び化合物(21)に導くことができる。
【0083】
工程17:化合物(17)のアミノ基を、一般的なアミノ基の保護反応によって(T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis” 参照)化合物(18)に導くことができる。好ましくは、化合物(17)を、テトラヒドロフラン中、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の存在下、ジ-t-ブチルジカルボネートと、室温にて2時間から6時間反応させることにより、化合物(18)に導くことができる。
【0084】
工程18:R1及びR2が水素原子以外である化合物(18)の水酸基を、工程10と同様の手法にてアルキル及びアリールスルホニル化することによって、化合物(19)に導くことができる。好ましくは、化合物(18)の水酸基を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−78℃から氷冷下、30分間から2時間反応することにより、化合物(19)に導くことができる。
【0085】
工程19:化合物(19)は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることによって化合物(20)に導くことができる。好ましくは、化合物(19)を、N,N−ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムと室温から35度にて1日間から2日間反応することにより、化合物(20)に導くことができる。
【0086】
工程20:化合物(21)及び(22)の式−NH2及び式−R34CHNHで示されるアミノ基を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム t-ブトキシド等の塩基の存在下または非存在下、式R34CHL2又は式R3'4'CHL2で表される化合物と反応させることにより、それぞれ化合物(22)及び(25)に導くことができる。ここでL2は脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネート等である。さらに、化合物(21)及び(22)は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、水又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノトリヒドロホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、式R3COR4又は式R3'COR4'で表される化合物と反応させるBorch反応(A. F. Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)参照)にて、還元的なアミノ化によりそれぞれ化合物(22)および(25)へと導くこともできる。好ましくは、化合物(21)を、クロロホルム中、ピリジン存在下、式R34CHBrで表される化合物と室温にて1日間から4日間反応することにより、化合物(22)に導くことができる。一方、化合物(22)を、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム存在下、式R3'4'CHIで表される化合物と室温にて1日間から4日間反応することにより、化合物(25)に導くことができる。
【0087】
工程21:化合物(22)及び化合物(25)のアミノ基の保護基R7を一般的な脱保護反応(T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)にて脱保護しアミノ基へと変換し、それぞれ化合物(23)及び(26)に導くことができる。好ましくは、化合物(22)及び化合物(25)を、4規定塩化水素/酢酸エチルを用い、氷冷下から室温にて12時間から36時間、脱保護させることにより、化合物(23)及び化合物(26)へと導くことができる。
【0088】
工程22:R1及びR2の少なくとも一方が水素原子以外の化合物(23)及び(26)の式COOR1及びCOOR2で示される部分を工程9と同様の手法にて加水分解することで、本発明の化合物の合成中間体である化合物(24)及び(27)に導くことができる。好ましくは、化合物(23)及び化合物(26)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて1日間から7日間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物(24)及び化合物(27)へとそれぞれ導くことができる。
【0089】
式[III]中、Yが式−NHCOR3の場合は、化合物(21)より、下記に示す工程23、24及び25によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物(30)に導くことができる。
【0090】
【化20】

【0091】
工程23:化合物(21)の3位のアミノ基を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式L1COR3又は式R3COOCOR3で表わされる化合物と反応させると化合物(28)に導くことができる。
【0092】
ここで、L1は脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。または、R3が水素原子の場合は、一般的なホルミル化反応(T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)によって、化合物(28)に導くことができる。好ましくは、化合物(21)を、クロロホルム中、ピリジン存在下、式R3COClで表される化合物と室温にて1時間から4時間反応することにより、化合物(28)に導くことができる。工程24:化合物(28)は、工程21と同様の手法による式−NHR7の脱保護反応にて、化合物(29)に導くことができる。好ましくは、化合物(28)を、4規定塩化水素/酢酸エチルを用い、氷冷下30分間から2時間、脱保護させることにより、化合物(29)へと導くことができる。
【0093】
工程25:R1及びR2の少なくとも一方が水素原子以外の化合物(29)は、工程9と同様の手法によって式−COOR1及び式−COOR2の加水分解反応にて、本発明の化合物の中間体である化合物(30)に導くことができる。
好ましくは、化合物(29)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて1時間から7時間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物(30)へと導くことができる。式[III]中、Yが式−OCOR5の場合は、R2がベンジル基である合成中間体(6)より、下記の工程26、27及び28によって、本発明の化合物の合成中間体である(33)に導くことができる。
【0094】
【化21】

【0095】
工程26:R1が水素原子ではなく、R2がベンジル基である化合物(6)の水酸基を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中または無用媒で、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン等の有機塩基類存在下または非存在下にて、式L1COR5又は式R5COOCOR5で表わされる化合物と反応させると化合物(31)に導くことができる。ここで、L1は脱離基であり、例えば、ハロゲン原子、エトキシカルボニルオキシ基、フェノキシカルボニルオキシ基などである。好ましくは、化合物(6)を、ピリジン中、式R5COClで表される化合物と室温にて12時間から36時間反応することにより、化合物(31)に導くことができる。
【0096】
工程27:化合物(31)は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー(Staudinger)反応(Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照)によって得られるアミノ体を、さらに、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム/カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって還元的にベンジル基を脱保護し化合物(32)へ導くことができる。また、化合物(31)は、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム/カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加反応によって化合物(32)へ直接導くこともできる。好ましくは、化合物(31)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて30分間から2時間反応させることにより、アミン体に導くことができる。その後、アミン体をエタノール中、5%パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下、室温にて30分間から2時間反応させることにより、化合物(32)へ導くことができる。
【0097】
工程28:R1が水素原子以外の化合物(32)は、工程9と同様の手法によって、本発明の化合物の合成中間体である化合物(33)に導くことができる。好ましくは、化合物(32)を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、室温にて30分間から2時間、加水分解させることにより、本発明の化合物の合成中間体である化合物(33)へと導くことができる。
【0098】
本発明の化合物[I]は、得られた合成中間体[III]の2つのカルボン酸部のモノエステル化、又は、ジエステル化によって製造することができる。
【0099】
化合物[III]のカルボン酸部を下記に示す工程29によって、ジエステル化又はモノエステル化によって、本発明の化合物である化合物[I]へ導くことができる。
【0100】
【化22】

【0101】
工程29:化合物[III]のカルボン酸部を、一般的なエステル化反応(T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)にて、本発明の化合物である化合物[I]へ導くことができる。好ましくは、化合物[III]のカルボン酸部を、テトラヒドロフラン中、室温にて水酸化リチウムを用いリチウム塩とした後、N,N−ジメチルホルムアミド中、室温から90℃にて式R1Br及び式R2Brで示される化合物と4時間から12時間反応させることにより、本発明の化合物[I]へと導くことができる。また、化合物[III]の6位炭素上のカルボン酸部を、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒中、若しくは無溶媒で、硫酸、リン酸、塩酸などの鉱酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの有機酸、塩化チオニル、塩化ホスホリルなどの酸塩化物の存在下又は非存在下、式R1OHで示されるアルコールと短時間または反応温度を制御し反応させることによって、選択的にR2が水素原子である本発明の化合物である化合物[I]に導くことができる。好ましくは、化合物[III]の6位炭素上のカルボン酸部を、式R1OHで示されるアルコールと塩化チオニルの存在下、氷冷下から80℃にて1時間から3日間反応させることにより、R2が水素原子である本発明の化合物[I]へと導くことができる。
また、トリエチルボランや銅(II)錯体などを用いたαアミノ酸の保護法によって、2位の炭素上のαアミノ酸部を保護した後(Internatiomal Journal of Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961)参照)、6位炭素上のカルボン酸を一般的なエステル化反応(T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)にてエステル化し、さらにαアミノ酸部の脱保護反応(Internatiomal Journal of Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961)参照)にて、選択的にR2が水素原子である化合物[I]に導くことも可能である。
【0102】
また、選択的にR2が水素原子である化合物[I]へと導いた後、2位の炭素上のアミノ基をアリルオキシカルボニル基やtert−ブトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基(T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)で保護し、または、保護することなく、2位の炭素上のカルボン酸部を一般的なエステル化反応(T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)にてエステル化し、さらにアミノ基を保護した場合には、アミノ基の脱保護反応(T. W. Greene, P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)にて、R1、R2共に水素原子以外である本発明の化合物[I]へ導くことができる。好ましくは、2位の炭素上のアミノ基をクロロギ酸アリルと飽和炭酸水素ナトリウム存在下、室温で8時間反応することによりアリルオキシカルボニル基で保護し、炭酸カリウム存在下、R2X’(X’はハロゲン原子であり、X’は、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である。)と1時間から24時間反応させ、さらに1,3−ジメチルバルビツール酸存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムで、室温から80℃で1時間から24時間反応させアミノ基の脱保護反応を行うことにより、R1、R2共に水素原子以外である本発明の化合物[I]へ導くことができる。
【0103】
また、R1及びR2が水素原子以外の化合物[I]の式COOR1で示される部分を、短時間又は低温で、一般的な加水分解反応(T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)にてカルボン酸へと変換することによって、選択的にR1が水素原子である本発明の化合物である化合物[I]に導くことができる。好ましくは、R1及びR2が水素原子以外の化合物[I]の式COOR1で表される部分を、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒中、水酸化リチウムを用い、0℃から室温にて30分間から3時間、加水分解することにより、R1が水素原子である本発明の化合物[I]へと導くことができる。
【0104】
さらに、R1及びR2の少なくとも一方がアジドC1-10アルキル基である化合物[I]は、対応するハロゲン化C1-10アルキルである化合物[I]を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、アジ化ナトリウムと反応させることにより導くこともできる。好ましくは、R1及びR2の少なくとも一方がハロゲン化C1-10アルキル基である化合物[I]をN,N−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶媒中、アジ化ナトリウムと室温から60℃にて6時間から18時間反応することによって、R1及びR2の少なくとも一方がアジドC1-10アルキル基である化合物[I]に導くことができる。
【0105】
さらに、R1及びR2の少なくとも一方がアミノC2-10アルキル基である化合物[I]は、対応するアジドC1-10アルキル基である化合物[I]のアジド部分を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、亜リン酸トリエチル、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等によるスタウジンガー(Staudinger)反応(Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)参照)、エタノール、メタノール等のアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中におけるパラジウム/カーボン、パラジウムブラックなどの金属触媒存在下での水素添加、リチウムアミノボロヒドリド等によるヒドリド還元等に代表される一般的なアジドの還元反応(A. F. Abdel-Magid ,“Reductions in Organic Synthesis”参照)によって、還元することによっても導くことができる。好ましくは、R1及びR2の少なくとも一方がアジドC1-10アルキル基である化合物[I]を、テトラヒドロフラン、水混合溶媒中、トリメチルホスフィンを用いたスタウジンガー反応を用いて、室温にて6時間から18時間反応させることにより、R1及びR2の少なくとも一方がアミノC1-10アルキル基である化合物[I]に導くことができる。
【0106】
さらにまた、得られた化合物[III]は、下記に示す工程30、31、32及び33によって、R1が水素原子以外で、R2が水素原子である本発明の化合物[I]へ導くこともできる。
【0107】
【化23】

【0108】
工程30:化合物[III]のアミノ基を、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン等の有機塩基類、あるいは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩類存在下または非存在下にて、クロロギ酸アリルと反応させることにより、化合物(34)へ導くことができる。好ましくは、化合物[III]を、1,4−ジオキサン中、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液存在下、クロロギ酸アリルと室温にて6時間から18時間反応させることにより、化合物(34)に導くことができる。
【0109】
工程31:化合物(34)は、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、パラホルムアルデヒドのようなアルデヒド存在下、p−トルエンスルホン酸、シュウ酸などの適した触媒を用いて、Dean−Stark水分分離器のような脱水装置を使用しまたは使用せずに反応を行うと化合物(35)へと導くことができる。好ましくは、化合物(34)を、ベンゼン中、パラトルエンスルホン酸存在下、パラホルムアルデヒドとDean−Stark水分分離機を付け1時間から5時間加熱還流することにより、化合物(35)に導くことができる。
【0110】
工程32:化合物(35)は、一般的なエステル化反応(T. W. Greene , P. G. M. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)にて、化合物(36)へ導くことができる。また、式L2CHRcOC(O)ZRd(式中L2は、脱離基であり、例えばハロゲン原子、トシルスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、トリルスルホネートである。)と化合物(35)のエステル部を例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等の金属アミド類、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ−t−ブチルピリジン等の有機塩基類、カリウム t-ブトキシド等の塩基の存在下、よう化ナトリウムなどの適した活性化剤の存在下又は非存在下反応させることにより化合物(36)へ導くこともできる。好ましくは、化合物(35)を、N,N−ジメチルホルムアミド中、よう化ナトリウムの存在下、R1Clと室温から75℃にて2時間から24時間反応することにより、化合物(36)に導くことができる。
【0111】
工程33:化合物(36)は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)等の0価のパラジウム触媒と1,3−ジメチルバルビツール酸等の金属触媒の再生試薬の存在下、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、αアミノ酸部の脱保護を行うことによって、本発明の化合物である化合物(37)へ導くことができる。好ましくは、化合物(36)を、クロロホルム中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及び1,3−ジメチルバルビツール酸の存在下、室温から50℃にて30分間から3時間脱保護を行うことにより、本発明の化合物(37)に導くことができる。
【0112】
本発明の化合物は1種又は2種以上の医薬的に許容される担体、賦形剤及び希釈剤のいずれかひとつ以上と組み合わされて医薬的製剤又は医薬的組成物とされうる。前記担体、賦形剤及び希釈剤としては、例えば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、でんぷん、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの各種油が挙げられる。
【0113】
本発明の化合物は、これらの担体、賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調整剤、溶解剤などの添加剤が混合された上で、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬、特にグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬として調製される。
【0114】
本発明の化合物は成人患者に対して0.01〜500mgを1日1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能であるが、使用の容易性及び薬効の点からみて経口投与することが好ましい。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することが可能である。
【実施例】
【0115】
以下に実施例及び試験例を示し本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0116】
(参考例1)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)−63〜−54℃に保ちながらヘキサメチルジシラザン137mLのテトラヒドロフラン700mL溶液に、2.66M n-ブチルリチウムヘキサン溶液245mLを滴下し、1時間攪拌した。この溶液に(1R,5R,6R)−6−フルオロ−2−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルエステル101gのテトラヒドロフラン340mL溶液を−63℃〜−52℃に保ちながら滴下した。1時間後、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)213gのテトラヒドロフラン700mL溶液を、−63〜−45℃で加えた。反応溶液を室温まで自然昇温させ、さらに2.5時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬製)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=30:1〜20:1〜5:1)にて精製した。得られた(1R,5R,6R)−6−フルオロ−2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸エチルエステル175gをN,N−ジメチルホルムアミド875mL、及びエタノール875mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン95.1mL、トリフェニルホスフィン8.65g、及び酢酸パラジウム3.70gを加えた後、一酸化炭素雰囲気下、室温にて5.5時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸を添加し、ジエチルエーテルにて6回抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で4回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬製)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=30:1〜20:1〜10:1)にて精製し、(1R,5R,6R)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル92.6gを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.31(t, J=7.03 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.03 Hz, 3H), 2.37-2.51(m, 1H), 2.65-2.81(m, 1H), 2.88-3.04(m, 1H), 3.10 (dd, J=7.47, 2.64 Hz, 1H), 4.12-4.40(m, 4H), 6.77-6.79(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 265 (M+Na)+
[α]D21 = +158.0°(CHCl3, c=1.5)
【0117】
(2)アセトニトリル1.76L、及び水680mLに溶解した(1R,5R,6R)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル92.4gに50%N−メチルモルホリン N−オキシド水溶液160mL及び5%酸化オスミウム(VIII)水溶液121mLを加え、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に亜硫酸ナトリウムを加え、室温にて30分間攪拌した後、セライト濾過を行った。濾液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1〜1:1)にて精製し、(1R,2S,3R,5R,6R)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル95.6gを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.31(t, J=7.25 Hz, 6H), 2.03-2.34(m, 3H), 2.40-2.55(m, 1H), 2.70(d, J=9.23 Hz, 1H), 4.09(s, 1H), 4.18-4.47(m, 5H).
MS(ESI)(Nega) m/z; 275 (M-H)-
[α]D27 = -69.1°(CHCl3, c=1.4)
【0118】
(3)氷冷下、(1R,2S,3R,5R,6R)−6−フルオロ−2,3−ジヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル95.4gのジクロロメタン1.24L溶液にトリエチルアミン106mLを加え、塩化チオニル37.6mLを滴下した後、30分間攪拌した。反応溶液を水で2回、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を四塩化炭素640mL、アセトニトリル640mL及び水760mLに溶解した。この溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム96.0g及び三塩化ルテニウム水和物655mgを加え、室温にて1時間攪拌した。セライト濾過を行った後、濾液を分液し、水層をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、(1R,1aR,1bS,4aR,5aR)−1−フルオロ−3,3−ジオキソテトラヒドロ−2,4−ジオキサ−3λ6−チアシクロプロパ[a]ペンタレン−1,1b−ジカルボン酸 ジエチルエステル109gを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.33(t, J=7.03 Hz, 3H), 1.34(t, J=7.03 Hz, 3H), 2.52-2.94(m, 4H), 4.23-4.47(m, 4H), 5.40-5.53(m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 361 (M+Na)+
[α]D28 = +18.3°(CHCl3, c=1.0)
【0119】
(4)N,N−ジメチルホルムアミド1.10L及び水110mLに溶解した(1R,1aR,1bS,4aR,5aR)−1−フルオロ−3,3−ジオキソテトラヒドロ−2,4−ジオキサ−3λ6−チアシクロプロパ[a]ペンタレン−1,1b−ジカルボン酸 ジエチルエステル109gにアジ化ナトリウム37.7gを加え、50℃にて14時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジエチルエーテル6.48L及び水177mLに溶解した後、20%(V/V)硫酸516mLを加え、室温にて34時間攪拌した。反応液を分液した後、有機層を飽和食塩水にて2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル88.5gを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.18-2.61 (m, 5H), 4.21-4.48 (m, 5H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)+
[α]D22 = -48.7°(CHCl3, c=1.0)
【0120】
(5)60%水素化ナトリウム(油性)1.36gをヘキサンで2回洗浄後、テトラヒドロフラン46mLに懸濁させ、テトラヒドロフラン68mLに溶解した 3,4−ジクロロベンジルアルコール60.1gを滴下した。室温にて30分間攪拌後、食塩−氷にて冷却下、トリクロロアセトニトリル34mLを滴下した。この温度で30分間、氷冷下30分間、水浴下30分間、更に室温にて2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にペンタン45mL及びメタノール1.1mLを加え、室温にて30分間激しく攪拌した。無機塩を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の3,4−ジクロロベンジル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート106.8gを得た。
粗の3,4−ジクロロベンジル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート2.03g及び(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−ヒドロキシ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル1.27gをクロロホルム5.4mL及びシクロヘキサン10.8mLに溶解した。氷浴にて冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸を187μL加えた。30℃にて1.5時間攪拌後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸93μLを加え、1時間攪拌した。無機塩を濾別し、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。クロロホルムにて2回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=15:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル771mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.26-1.39 (m, 6H), 2.24-2.51 (m, 4H), 3.91-4.05 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 4H), 4.42 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.9 Hz, 4H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 482 (M+Na)+
[α]D24 = -14.5°(CHCl3, c=0.94)
【0121】
(6)テトラヒドロフラン825mL及び水82.5mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエステル27.5gに1Mトリメチルホスフィン/テトラヒドロフラン溶液65.7mLを加え、室温にて4時間攪拌した。ジエチルエーテル825mLにて希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1〜3:2)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル23.1gを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.24-1.40 (6H, m), 2.02-2.28 (2H, m), 2.51-2.80 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.18-4.34 (4H, m), 4.43 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.53 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.36-7.45 (2H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 456 (M+Na)+
[α]D22 = +11.6°(CHCl3, c=0.50%)
【0122】
(7)テトラヒドロフラン480mL及び水240mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル22.9gに水酸化リチウム水和物5.53gを加え、室温にて3日間攪拌した。さらに水酸化リチウム水和物443mgを加え、室温にて1日間撹拌した。氷冷下、1N塩酸169mLを滴下し、室温にて14時間撹拌した。析出した固体を濾取し、固体をテトラヒドロフラン200mLおよび水100mLで洗浄し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸12.3gを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.28-2.45 (3H, m), 2.50 (1H, dd, J=7.6, 13.4 Hz), 4.05-4.11 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.60 (1H, d, J=12.1 Hz), 7.26-7.58 (3H, m).
MS (ESI)(Nega)m/z; 376 (M-H)-
[α]D27 = -10.0°(1N NaOH, c=1.02)
【0123】
(参考例2)
(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルファニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)窒素雰囲気下、ジクロロメタン20mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル120mgに、−75℃にてピリジン48μLとジクロロメタン0.4mLに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物78μLを滴下した後、氷冷下1.5時間攪拌した。−75℃にて、ピリジン24μLとジクロロメタン0.2mLに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物39μLを滴下した後、氷冷下25分間攪拌した。エーテル10mLを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル166mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.62-2.86 (m, 2H), 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.27-4.55 (m, 2H), 4.94-5.10 (m, 1H).
MS(FAB)(Pos)m/z; 434 (M+H)+
[α]D26 = -31.2°(CHCl3, c=0.4)
【0124】
(2)N,N−ジメチルホルムアミド6.9mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル701mgに亜硝酸カリウム688mg、18−クラウン−6エーテル 428mgを加えた後、窒素雰囲気下、室温にて1.5日攪拌後、更に45℃にて3.5日攪拌した。水を添加後、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3S,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2、6−ジエチルエステル388mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.16 (dd, J=2.9Hz, 14.9 Hz, 1 H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.44 (dd, J=3.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=12.3 Hz, 16.0 Hz, 1H), 2.80-2.99 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.48-4.64 (m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)+
[α]D25 = +6.4°(CHCl3, c=1.0)
【0125】
(3)窒素雰囲気下、ジクロロメタン6.1mLに溶解した(1R,2R,3S,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル364mg及びピリジン0.21mLに、−77℃〜−69℃にてジクロロメタン1.2mLに溶解したトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.36mLを滴下した。−77℃にて30分間攪拌した後、氷冷下30分間攪拌した。ジエチルエーテル30mLを加え、固体を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン-酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3S,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル487mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.47 Hz, 3H), 2.26-2.63 (m, 3H), 2.91-3.10 (m, 1H), 4.25-4.45 (m, 4H), 5.57 (dd, J=9.01, 2.86 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 456 (M+Na)+
[α]D26 = -41.4°(CHCl3, c=1.1)
【0126】
(4)窒素雰囲気下、エタノール18mLに溶解したナトリウム308mgに、室温にて、3,4−ジクロロベンジルメルカプタン2.59gを加え、5分間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣にジメチルスルホキシド64mLを加え、室温にてジメチルスルホキシド6.4mLに溶解した(1R,2R,3S,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル3.23g加え、10分間攪拌した。ジエチルエーテル250mLを加え、上層と下層を分離した。下層をジエチルエーテルにて2回抽出した。有機層を合わせて、冷却した1規定塩酸及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=10:1〜5:1)にて精製し、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルファニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル3.35gを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.20-2.49 (m, 4H) 2.99-3.13 (m, 1H), 3.68 (d, J=13.62 Hz, 1H), 3.84 (d, J=13.62 Hz, 1H), 4.22-4.51 (m, 4H), 7.16 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 498 (M+Na)+
[α]D24 = +129.9°(CHCl3, c=0.5)
【0127】
(5)テトラヒドロフラン100mL、及び水10mLに溶解した(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルファニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル3.35gに1Mトリメチルホスフィン/テトラヒドロフラン溶液7.7mLを加え、室温にて1時間攪拌した。ジエチルエーテル200mLにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLを加えた後、室温で1.5時間攪拌した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、シリカゲル〔ワコウゲルC200〕を加えた。減圧下濃縮し、室温で18時間放置した後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製し、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルファニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル2.78gを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS); 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.73 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.21-4.37 (m, 4H), 7.15 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 472 (M+Na)+
[α]D26 = +94.4°(CHCl3, c=0.25)
【0128】
(6)テトラヒドロフラン0.8mL、及び水0.4mLに溶解した(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルファニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル41mgに水酸化リチウム水和物12mgを加え、室温にて5.5日間攪拌した。氷浴中、1規定塩酸を用いpH=3に調整した。水30mLを加え、室温にて1時間攪拌した後、イオン交換樹脂(AG 50W−X8 Resin(H型)、展開溶媒:水、40%テトラヒドロフラン水溶液、10%ピリジン水溶液)にて精製し、得られた固体をさらにテトラヒドロフランで洗浄し、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルファニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸26mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.17-2.48 (m, 4H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.80 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 392 (M-H)-
[α]D30 = +47.5°(1N NaOH, c=0.41)
【0129】
(参考例3)
(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフィニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)ドライアイス-アセトン浴中、ジクロロメタン1.46mLに溶解した(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルファニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル73mgに、3−クロロ過安息香酸32mgを加え、1時間攪拌した。氷浴中、3.5時間攪拌した後、室温にて11時間攪拌した。ドライアイス-アセトン浴中、更に3−クロロ過安息香酸15mgを加え、1時間攪拌した後、氷浴中、4時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1〜2:1)にて精製し、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフィニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル63mg、及び(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフォニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル12mgを得た。
(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフィニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.33 (dd, J=14.06, 8.35 Hz, 1H), 2.43-2.61 (m, 2H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.79 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.09 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.25-4.43 (m, 4H), 7.17 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 514 (M+Na)+
[α]D28 = +36.0°(CHCl3, c=0.5)
【0130】
(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフォニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル:
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.33-2.58 (m, 3H), 2.86-3.05 (m, 1H), 3.53 (dd, J=11.21, 8.13 Hz, 1H), 4.24-4.46 (m, 6H), 7.28 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 530 (M+Na)+
[α]D29 = +7.9°(CHCl3, c=0.7)
【0131】
(2)参考例2の(5)と同様にして、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフィニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル61mgより、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフィニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル41mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.30-2.43 (m, 3H), 2.78-3.12 (m, 2H), 3.80 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.19-4.36 (m, 5H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 488 (M+Na)+
[α]D29 = +59.1°(CHCl3, c=0.32)
【0132】
(3)参考例2の(6)と同様にして、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフィニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル38mgより、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフィニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸17mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.16-2.29 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 4.05 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 408 (M-H)-
[α]D25 = +79.7°(1N NaOH, c=0.30)
【0133】
(参考例4)
(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフォニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
参考例2の(5)と同様にして、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフォニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル190mgから(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフォニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル169mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.28-2.42 (m, 3H), 2.83-3.01 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 4.23-4.37 (m, 6H), 7.28 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 482 (M+H)+
[α]D29 = +24.0°(CHCl3, c=0.86)
【0134】
(2)(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフォニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル108mgを60%硫酸(W/V%)1.08mL中、130℃にて3日間攪拌した。反応溶液を氷冷し、5規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。室温にて1時間攪拌した後、イオン交換樹脂(AG 50W−X8 Resin(H型)、展開溶媒:水、30%テトラヒドロフラン水溶液、10%ピリジン水溶液)にて精製し、(1R,2S,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルスルフォニル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸76mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.33-2.45 (m, 3H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.98 (dd, J=10.1, 9.48 Hz, 1H), 4.55 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 424 (M-H)-
[α]D28 = -5.1°(1N NaOH, c=0.72)
【0135】
(参考例5)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)テトラヒドロフラン7.0mL、及び水0.7mLに溶解した(1R,2R,3S,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル245mgに1Mトリメチルホスフィン/テトラヒドロフラン溶液0.89mLを加え、室温にて12時間攪拌した。ジエチルエーテル14mLにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温で1時間攪拌した。分液後、水層をクロロホルムにて2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:クロロホルム−エタノール=50:1)にて精製し、(1R,2R,3S,5R,6R)−2−アミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル163mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.32 (t, J=7.25 Hz, 6H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.41 (dd, J=8.13, 3.30 Hz, 1H), 2.71-2.91 (m, 1H), 4.10-4.41 (m, 5H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 276 (M+H)+
[α]D25 = +2.8°(CHCl3, c=1.5)
【0136】
(2)テトラヒドロフラン0.8mLに溶解した(1R,2R,3S,5R,6R)−2−アミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル160mgに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.8mL、及びジ-t-ブチルジカルボネート152mgを加えた後、室温にて4時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=2:1)にて精製し、(1R,2R,3S,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル214mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.20-2.48 (m, 3H), 2.77-2.98 (m, 2H), 4.07-4.48 (m, 4H), 5.57 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 398 (M+Na)+
[α]D22 = -14.0°(CHCl3, c=0.9)
【0137】
(3)参考例2の(1)と同様にして(1R,2R,3S,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル1.47gより、(1R,2R,3S,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル1.65gを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.25-1.41 (m, 6H), 1.44 (s, 9H) 2.13-2.26 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 1H), 4.14-4.47 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 5.99 (d, J=8.35 Hz, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 506 (M-H)-
[α]D28 = +79.8°(CHCl3, c=0.5)
【0138】
(4)N,N−ジメチルホルムアミド16.3mLに溶解した(1R,2R,3S,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−3−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル1.63gにアジ化ナトリウム313mgを加えた後、室温にて1時間、35℃にて20時間攪拌した。更に、アジ化ナトリウム104mgを加えた後、35℃にて18時間攪拌した。ジエチルエーテル50mLにて希釈した後、水で2回、及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−3−アジド−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル775mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.21-2.56 (m, 3H), 2.92 (dd, J=7.69, 2.42 Hz, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.17-4.41 (m, 4H), 5.01 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 423(M+Na)
[α]D26 = +0.79°(CHCl3, c=1.4)
【0139】
(5)参考例5の(1)と同様にして(1R,2R,3R,5R,6R)−3−アジド−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル725mgより、(1R,2R,3R,5R,6R)−3−アミノ−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル553mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.30 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.06-2.27 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 3.28-3.47 (m, 1H), 4.17-4.41 (m, 4H), 5.05 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos) m/z; 397 (M+Na)+
[α]D27 = -14.2°(CHCl3, c=1.4)
【0140】
(6)氷冷下、クロロホルム0.88mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−3−アミノ−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル175mgに、ピリジン42μL、及び3,4-ジクロロベンジルブロミド123mgを加えた後、室温にて3日間攪拌した。飽和食塩水を加え、クロロホルムにて5回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:クロロホルム−エタノール=100:1〜50:1、引き続き、ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル98mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.23-1.34 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.03-2.26 (m, 2H), 2.43 (dd, J=12.97, 7.25 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.02-3.15(m, 1H), 3.71 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.12-4.39 (m, 4H), 4.82 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 531 (M-H)-
[α]D27 = -15.1°(CHCl3, c=0.5)
【0141】
(7)氷冷下、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル28mgに、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液2.8mLを加え、6時間攪拌した後、室温にて18時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後、分液を行った。水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル21mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J=6.2 Hz, 3H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.35-2.51 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.16-4.40 (m, 4H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z, 433 (M+H)+
[α]D24 = -8.4°(CHCl3, c=0.56)
【0142】
(8)参考例2の(6)と同様にして、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル28mgより、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸17mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.31-2.77 (m, 4H), 3.59-3.74 (m, 1H), 4.06 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.15 (m, J=13.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H).
MS(ESI)(Nega) 375 (M-H)-
[α]D27 = -14.6°(1N NaOH, c=0.29)
【0143】
(参考例6)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−〔N,N−(3,4−ジクロロベンジル)メチルアミノ〕−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)N,N−ジメチルホルムアミド1.36mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル136mgに炭酸カリウム71mg及び、ヨウ化メチル64μLを加え、室温にて3日間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬製)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−〔N,N−(3,4−ジクロロベンジル)メチルアミノ〕−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル126mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.16-2.58 (m, 3H), 2.80-3.07 (m, 2H), 3.29 (d, J=13.62 Hz, 1H), 3.78 (d, J=13.62 Hz, 1H), 4.05-4.43 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 7.08 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 547 (M+H)+
[α]D25 = -51.9°(CHCl3, c=0.5)
【0144】
(2)参考例5の(7)と同様にして、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−〔N,N−(3,4−ジクロロベンジル)メチルアミノ〕−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル124mgより、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−〔N,N−(3,4−ジクロロベンジル)メチルアミノ〕−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル96mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS); 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03-2.21 (m, 1H), 2.23-2.60 (m, 3H), 2.68-2.84 (m, 1H), 3.22 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.18-4.32 (m, 4H), 7.07 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 447 (M+H)+
[α]D23 = -24.9°(CHCl3, c=0.84)
【0145】
(3)参考例2の(6)と同様にして、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−〔(3,4−ジクロロベンジル)−メチル−アミノ〕−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル94mgより、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−〔N,N−(3,4−ジクロロベンジル)メチルアミノ〕−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸62mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.31-2.41 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.72-3.82(m, 1H), 4.01 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 389 (M-H)-
[α]D24 = -35.2°(1N NaOH, c=0.51)
【0146】
(参考例7)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)クロロホルム0.17mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−3−アミノ−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル17mgに、ピリジン7.3μL、及び3,4-ジクロロベンゾイル クロリド14mgを加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:クロロホルム−エタノール=100:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル21mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.19 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.25 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.21-2.64 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 4.07-4.37 (m, 4H), 4.58-4.75 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.39-6.50 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 545 (M-H)-
[α]D23 = +12.1°(CHCl3, c=0.9)
【0147】
(2)参考例5の(7)と同様に、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル107mgより(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル85mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.09-2.43 (m, 3H), 2.53-2.38 (m, 1H), 4.19-4.38 (m, 4H), 4.52-4.71 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 469 (M+Na)+
[α]D27 = +8.3°(CHCl3, c=0.93)
【0148】
(3)参考例2の(6)と同様に、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエチルエステル48mgより、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸24mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.33-2.42 (m, 2 H), 2.57-2.67 (m, 2 H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 389 (M-H)-
[α]D28 = +6.0°(CHCl3, c=0.34)
【0149】
(参考例8)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成
(1)ピリジン3.7mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−6−フルオロ−3−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル202mgに塩化3,4−ジクロロベンゾイル234mgを加え、窒素雰囲気下、室温で28時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル100mLを加え、この酢酸エチル溶液を飽和硫酸銅水溶液および水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=10:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンゾイルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル298mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3); 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.35-2.55 (m, 3H), 2.77-2.87 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H), 5.24-5.46 (m, 3H), 7.28-7.60 (m, 6H), 7.90-8.20 (m, 2H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 558 (M+Na)+
【0150】
(2)参考例2の(5)と同様に、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アジド−3−(3,4−ジクロロベンゾイルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル298mgより(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−エチルエステル218mgを得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.33 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.25-2.80 (m, 4H), 4.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.16 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 2.20 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 532 (M+Na)+
[α]D22 = +31.8°(CHCl3, c=0.55)
【0151】
(3)エタノール10mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ベンジルエステル 6−ジエチルエステル218mgに、5%パラジウム炭素15mgを加え水素雰囲気下、室温で50分間攪拌した。セライトを用いてパラジウム炭素を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、得られた固体をテトラヒドロフラン2mLと水1mLの混合溶媒に溶解した。この溶液に、氷冷下、水酸化リチウム1水和物10mgを加え30分間攪拌した。氷冷下、1規定塩酸0.5mLを加え、水で50mLに希釈した後、イオン交換樹脂(AG 50W−X8 Resin(H型)、展開溶媒:水、40%テトラヒドロフラン水溶液、10%ピリジン水溶液)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンゾイルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸25mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.40-2.45 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 5.28-5.36 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 390 (M-H)-
[α]D28 = +9.2°(MeOH, c=0.23)
【0152】
(実施例1)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−メチルエステル 塩酸塩の合成
メタノール8mLに懸濁させた(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸800mgに、氷冷下、塩化チオニル0.65mLを加えた後、50℃で4時間攪拌した。3時間室温で攪拌した後、メタノールを減圧下留去した。残渣にヘキサン20mLを加え2時間攪拌した後、固体をろ取した。この固体をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−メチルエステル 塩酸塩820mgを得た。
【0153】
(実施例2)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−ペンチルエステルの合成
ペンタノール4mLに懸濁させた(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸300mgに、氷冷下、塩化チオニル225μLを加えた後、50℃で3時間攪拌した。放冷後、反応溶液を約1mL程度まで減圧下濃縮し、ヘキサンを200mLを加え12時間攪拌した。析出した固体をろ取し、逆相カラムクロマトグラフィー(ワコーゲル50C18(和光純薬):展開溶媒 水 〜 50%アセトニトリル水溶液)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−ペンチルエステル188mgを得た。
【0154】
(実施例3)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエトキシカルボニルメチルエステルの合成。
テトラヒドロフラン0.8mL及び水0.4mLの混合溶媒に懸濁した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸36mgに、室温にて水酸化リチウム水和物4.4mgを加え、10分間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にN、N−ジメチルホルムアミド0.36mL及びブロモ酢酸エチル21μLを加え、室温にて2時間、50℃にて2時間、及び90℃にて4時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル 60F254(メルク製)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 ジエトキシカルボニルメチルエステル12mgを得た。
【0155】
(実施例4)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(2−アジドエチル)エステルの合成
N,N−ジメチルホルムアミド0.2mLと水0.02mLの混合溶媒に溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(2−ヨードエチル)エステル18mgに、室温にてアジ化ナトリム6mgを加え、60℃にて12時間攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、逆相カラムクロマトグラフィー(ワコーゲル50C18:展開溶媒 水 〜 70%アセトニトリル水溶液)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(2−アジドエチル)エステル7mgを得た。
【0156】
(実施例5)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(2−アミノエチル)エステルの合成
テトラヒドロフラン0.15mLと水0.02mLの混合溶媒に溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(2−アジドエチル)エステル6mgに、室温にて1Mトリメチルホスフィン/テトラヒドロフラン溶液20μLを加え、13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、逆相カラムクロマトグラフィー(ワコーゲル50C18(和光純薬):展開溶媒 水 〜 50%アセトニトリル水溶液)にて精製して得られた固体をさらにテトラヒドロフランで洗浄し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(2−アミノエチル)エステル2mgを得た。
【0157】
以下、実施例1、2、3、4及び5に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造及び物性データを下表に示す。
【0158】
【表1】

【0159】
【表2】

【0160】
【表3】

【0161】
【表4】

【0162】
【表5】

【0163】
【表6】

【0164】
【表7】

【0165】
【表8】

【0166】
(実施例6)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−カルボン酸 6−ジエチルカルバモイルメチルエステルの合成
(1)
【0167】
【化24】

ジオキサン2.6mLに懸濁した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジル)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸740mgに、飽和炭酸水素ナトリウム6.7mLを加え、室温で10分間攪拌した。この溶液に、クロロギ酸アリル0.41mLを滴下し、室温で12時間攪拌した。この反応溶液に水2.6mLを加え、この水層を酢酸エチルで洗浄した後、氷浴中、1規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アリルオキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸930mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, TMS); 2.15-2.53 (m, 3 H) 2.89-3.01 (m, 1 H) 4.06-4.19 (m, 1 H) 4.46 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 5.16-5.20 (m, 1 H) 5.29-5.36 (m, 1 H) 5.89-5.99 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H)
MS(ESI)(Nega)m/z; 460 (M-H)-
(2)
【0168】
【化25】

ベンゼン10mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アリルオキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸380mg、パラホルムアルデヒド109mg、パラトルエンスルホン酸1水和物8mgの混合物をDean−Stark水分分離器を付け3.5時間、加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで希釈し、この酢酸エチル溶液を水洗した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、(1’R,2’R,3’R,5’R,6’R)−3’−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6’−フルオロ−3−アリルオキシカルボニル−5−オキソ−オキサゾリジノン−4−スピロ−2’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6’−カルボン酸370mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS); 2.07-2.54 (m, 4 H) 4.17-4.24 (m, 1 H) 4.39 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 5.23 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 5.28-5.54 (m, 2 H) 5.53 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.85-5.98 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
MS(ESI)(Nega)m/z; 472 (M-H)-
(3)
【0169】
【化26】

N,N−ジメチルホルムアミド2mLに溶解した(1’R,2’R,3’R,5’R,6’R)−3’−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6’−フルオロ−3−アリルオキシカルボニル−5−オキソ−オキサゾリジノン−4−スピロ−2’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6’−カルボン酸58mgに、炭酸カリウム37mg及びN,N−ジエチルクロロアセトアミド37μLを加え、室温で15時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で酢酸エチル層を洗浄し後、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:シキカゲル60N(関東化学)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=1:2)にて精製し、(1’R,2’R,3’R,5’R,6’R)−3’−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6’−フルオロ−3−アリルオキシカルボニル−5−オキソ−オキサゾリジノン−4−スピロ−2’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6’−カルボン酸 6−(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル)エステル60mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS); 1.12 (t, J=7.23Hz, 3 H) 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.21-2.60 (m, 4 H) 3.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.19-4.27 (m, 1 H) 4.38 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.63-4.65 (m, 2 H) 4.74 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 4.85 (m, J=14.1 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.24-5.33 (m, 2 H) 5.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.87-6.00 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
MS(ESI)(Pos)m/z; 609 (M+Na)+
(4)
【0170】
【化27】

クロロホルムに溶解した(1’R,2’R,3’R,5’R,6’R)−3’−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6’−フルオロ−3−アリルオキシカルボニル−5−オキソ−オキサゾリジノン−4−スピロ−2’−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6’−カルボン酸 6−(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル)エステル58mgに、窒素雰囲気下、1,3−ジメチルバルビツール酸46mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム4mgを加え、40℃で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(ワコーゲル50C18(和光純薬):展開溶媒 水 〜 50%アセトニトリル水溶液)にて精製し、得られた固体をさらに酢酸エチルで洗浄し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−カルボン酸 6−(N,N−ジエチルアミノカルボニルメチル)エステル5mgを得た。
【0171】
(実施例7)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(4−フルオロベンジル)エステルの合成
【0172】
【化28】

4−フルオロベンジルアルコール0.3mLに懸濁させた(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸30mgに、室温で、塩化チオニル23μLを加えた後、60℃で3日間攪拌した。放冷後、反応溶液を逆相クロマトグラフィー(ワコーゲル50C18(和光純薬):展開溶媒 水〜70%アセトニトリル水溶液)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(4−フルオロベンジル)エステル5mgを得た。
【0173】
実施例6及び7に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造及び物性データを以下の表に示す。
【0174】
【表9】

【0175】
【表10】

【0176】
【表11】

【0177】
【表12】

【0178】
【表13】

【0179】
【表14】

【0180】
(実施例8)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(3−メチル)ブチルエステルの合成
3−メチルブタノール20mLに懸濁させた(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸1.50gに、氷冷下、塩化チオニル1.0mLを加えた後、70℃で3時間攪拌した。放冷後、3−メチルブタノールを減圧下留去した。残渣にエタノール15mLおよびプオピレンオキシド15mLを加え、1時間加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルで希釈し、析出した固体をろ取した。この固体を水、ジイソプロピルエーテル、ヘキサンで洗浄し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(3−メチル)−n−ブチルエステル1.01gを得た。
【0181】
(実施例9)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(6−メチル)ヘプチルエステルの合成
6−メチル−1−ヘプタノール10mLに懸濁させた(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸1.00gに、氷冷下、塩化チオニル0.4mLを加えた後、80℃で6時間攪拌した。放冷後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(ワコーゲル50C18(和光純薬):展開溶媒 水 〜 70%アセトニトリル水溶液)にて精製した。得られた固体をエタノール:水から再結晶し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−(6−メチル)ヘプチルエステル557mgを得た。
【0182】
実施例8及び9に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造及び物性データを以下の表に示す。
【0183】
【表15】

【0184】
【表16】

【0185】
【表17】

【0186】
【表18】

【0187】
(実施例10)
(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ブチルエステル 6−エチルエステルおよび(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ブチルエステルの合成
(1)実施例1と同様に(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 4.00gより(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル 塩酸塩2.96gを得た。
【0188】
(2)(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル 塩酸塩400mgをエタノール5mLとプロピレンオキシド5mLの混合溶液に加え、2.5時間加熱還流した。放冷後、析出した固体をろ取し、固体をジエチルエーテルで洗浄後、水:エタノールより再結晶し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル 230mgを得た。
【0189】
(3)ジオキサン1mLに懸濁した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 6−エチルエステル 200mgに飽和炭酸水素ナトリウム2mLを加え、室温で10分間攪拌した。この溶液に、クロロギ酸アリル0.18mLを加え、室温で8時間攪拌した。この反応溶液に1規定塩酸1mLを加えて酸性とした後、水10mLを加え、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し得られる残渣を、N,N−ジメチルホルムアミド20mLに溶解した。この溶液に、1−ヨードブタン141mgおよび炭酸カリウム106mgを加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液に、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。あわせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:関東化学シリカゲル60(球状)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アリルオキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ブチルエステル 6−エチルエステル 159mgを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS) 0.89 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.24 - 1.43 (5 H, m), 1.56 - 1.66 (2 H, m), 2.22 - 2.51 (3 H, m), 2.93 - 3.00 (1 H, m), 3.81 - 3.89 (1 H, m), 4.08 - 4.65 (8 H, m), 5.16 - 5.37 (3 H, m), 5.84 5.98 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.2 Hz)
【0190】
(4)クロロホルムに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アリルオキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ブチルエステル 6−エチルエステル 190mgに、窒素雰囲気下、1,3−ジメチルバルビツール酸81mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム12mgを加え、50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られる残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:関東化学シリカゲル60(球状)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=5:1)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ブチルエステル 6−エチルエステル 180mgを得た。
【0191】
(5)テトラヒドロフラン 2mLと水 1mLに溶解した(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ブチルエステル 6−エチルエステル 131mgに、水酸化リチウム1水和物 15mgを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に、1規定塩酸 2mLを加え、減圧下濃縮し得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(ワコーゲル50C18(和光純薬):展開溶媒 水 〜 40%アセトニトリル溶液)にて精製し、(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3,4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 2−ブチルエステル 37mgを得た。
【0192】
実施例10に記載の化合物、並びに同様にして得た化合物の構造及び物性データを以下の表に示す。
【0193】
【表19】

【0194】
(試験例1)ラット強制水泳試験による抗うつ作用の評価
(1) 実験動物には雄性SD系ラット(体重220−240g 日本チャールスリバー)を使用した。
【0195】
(2) 被験薬物には、下記化合物を使用した。
LY341495(Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,358−378):(2S)−2−アミノ−2−((1S,2S)−2−カルボキシシクロプロピ−1−イル)−3−(9−キサンチル)プロピオン酸((2S)-2-Amino-2-((1S,2S)-2-carboxycycloprop-1-yl)-3-(9-xanthyl)propanoic acid)
本発明の化合物1,4及び10の親化合物:(1R,2R,3R,5R,6R)−2−アミノ−3−(3、4−ジクロロベンジルオキシ)−6−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2、6−ジカルボン酸 ((1S,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-dichlorobenzyloxy)-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid)
【0196】
(3) 強制水泳試験はPorsoltらにより報告された方法に少し修正を加えて実施した(European Journal of Pharmacology 1978, 47, 379−391)。すなわち、ラットを30cmの深さの水の入ったシリンダーに入れ、まず、15分間の強制水泳を実施し、24時間経過後に5分間の強制水泳試験(本試験)を実施した。そして、この本試験における無動化時間を測定し、被験薬物の抗うつ作用を評価した。
【0197】
なお、投与群には、LY341495及び化合物1、4及び10の親化合物の各被験薬を1/15Mのリン酸緩衝液に溶解し、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kgの割合で本試験の24時間前及び1時間前に2度腹腔内投与した。また、溶媒群には、1/15Mのリン酸緩衝のみを同じように腹腔内投与した。
【0198】
(4) 図1及び2における記号*及び**は、それぞれダンネット検定により有意差検定を行ったとき、P<0.05及びP<0.01で1/15Mのリン酸緩衝液である溶媒群と比較して優位差があることを示している。よって、図1及び2より、溶媒群と比較して、被験薬であるLY341495及び化合物1、4及び10の親化合物を腹腔内投与した群は、無動化時間を用量依存的に有意に減少させ、優れた抗うつ作用を奏することが明らかとなった。このことは、グループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗作用を有する化合物が抗うつ薬として有用であることを示している。
【0199】
(試験例2)ラットの血漿中濃度による生体内暴露量の測定
生体内暴露量は、例えば、本発明の化合物1、4及び10と、式[IV]中、Xがフッ素原子、Yが3,4−ジクロロベンジルオキシ基である本発明の化合物1、4及び10の親化合物のラットにおける経口投与後の本発明の化合物1の親化合物の血漿中濃度を下記の通り測定し、比較し、検討した。また、同様の方法で、本発明の化合物44とその親化合物のラットにおける経口投与後の本発明の化合物44の親化合物の血漿中濃度を測定し、比較し、検討した。
【0200】
日本チャールス・リバー社より入手した7週令のラット(240−280g、オス、系統CD(SD)IGS)を2日以上馴化し使用した。本発明の化合物を10% HP-β-CD含有の0.03規定塩酸に溶解し2mg/mLの濃度とし、10mg/kgを経口投与した。1時間後及び2時間後、尾静脈から採決管(EDTA入り)を用いて採血後、直ちに遠心し(10000xg、4℃、10分間)、血漿を採取して血漿サンプルとした。血漿サンプルは、−80℃以下で冷凍保存した。氷冷の条件で融解した血漿サンプルに内標準物質のメタノール溶液を添加し、除タンパク後、遠心(10000xg、4℃、10分間)し、上清中の本発明の化合物の親化合物の濃度をLC/MS/MSによって測定した。
【0201】
下表に示す通り、本発明の化合物の投与によって、本発明の化合物の親化合物の血漿中濃度は飛躍的に上昇し、生体内暴露量が増加した。
【0202】
【表20】

【産業上の利用可能性】
【0203】
本発明により、優れた抗うつ薬の開発が期待される。
【図面の簡単な説明】
【0204】
【図1】抗うつ作用を評価するために、既知のグループIIメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗物質LY341495(Journal of Medicinal Chemistry 1998,41,358−378)を投与したラットを強制水泳させたときの無動化時間を測定したグラフである。
【図2】本発明化合物1,4及び10の親化合物を投与したラットを強制水泳させたときの無動化時間を測定したグラフである。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式[I]
【化1】

[式中、R1及びR2は同一又は異なって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化2】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化3】

で表される基を示し、或いは、
1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは前記と同義である。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Z、Rc及びRdは前記と同義である。)で表される基、式[i]
【化4】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化5】

で表される基を示し、
Xは水素原子又はフッ素原子を示し、
Yは、−OCHR34、−SR3、−S(O)n5、−SCHR34、−S(O)nCHR34、−NHCHR34、−N(CHR34)(CHR3'4')、−NHCOR3、又は−OCOR5を示し(式中、R3、R3'、R4及びR4'は同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル基、C1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示し、R5は、C1-10アルキル基、C1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示し、nは1又は2の整数を示す。)。]
で表される2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項2】
式[II]
【化6】

[式中、R1及びR2は同一又は異なって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化7】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化8】

で表される基を示し、或いは、
1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは前記と同義である。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Z、Rc及びRdは前記と同義である。)で表される基、式[i]
【化9】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化10】

で表される基を示し、
Xは水素原子又はフッ素原子を示し、
Yは、−OCHR34、−SR3、−S(O)n5、−SCHR34、−S(O)nCHR34、−NHCHR34、−N(CHR34)(CHR3'4')、−NHCOR3、又は−OCOR5を示し(式中、R3、R3'、R4及びR4'は同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル基、C1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示し、R5は、C1-10アルキル基、C1-10アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基、複素芳香族基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基を示し、nは1又は2の整数を示す。)。]
で表される2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項3】
前記式[II]において、R1及びR2が同一又は異なって、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基を示し、或いは、R1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基を示す、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項4】
前記式[II]において、R1及びR2が同一又は異なって、C1-10アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-6アルキル基、ヒドロキシC2-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、アジドC1-6アルキル基、アミノC2-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基を示し、或いは、R1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、1若しくは2個のフェニル基で置換されたC1-6アルキル基、ヒドロキシC2-6アルキル基、ハロゲン化C1-6アルキル基、アジドC1-6アルキル基、アミノC2-6アルキル基、C1-6アルコキシC1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基を示す、請求項2に記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項5】
前記式[II]において、
1及びR2は同一又は異なって、ファルネシル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化11】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化12】

で表される基を示し、或いは、
1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がファルネシル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは前記と同義である。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Z、Rc及びRdは前記と同義である。)で表される基、式[i]
【化13】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化14】

で表される基を示す、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項6】
前記式[II]において、R1及びR2は同一又は異なって、ファルネシル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基、4−モルホリニルC1-6アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-6アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化15】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化16】

で表される基を示し、或いは、
1及びR2の何れか一方が水素原子のとき、他方がファルネシル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル基、4−モルホリニルC1-6アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは前記と同義である。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Z、Rc及びRdは前記と同義である。)で表される基、式[i]
【化17】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化18】

で表される基を示す、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項7】
前記式[II]において、R2が水素原子である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項8】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項9】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項10】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項11】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−SCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項12】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−SR3(式中、R3は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項13】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−S(O)nCHR34(式中、R3、R4及びnは前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項14】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−NHCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項15】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−N(CHR34)(CHR3'4')(式中、R3、R3'、 R4及びR4'は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項16】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項17】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−SCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項18】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−SR3(式中、R3は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項19】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−S(O)nCHR34(式中、R3、R4及びnは前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項20】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−NHCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項21】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−N(CHR34)(CHR3'4')( 式中、R3、R3'、 R4及びR4'は前記と同義である。)である請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項22】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、
1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項23】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化19】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化20】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項24】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−SCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項25】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−SCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化21】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化22】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項26】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−SR3(式中、R3は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項27】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−SR3(式中、R3は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化23】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化24】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項28】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−S(O)nCHR34(式中、R3、R4及びnは前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項29】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−S(O)nCHR34(式中、R3、R4及びnは前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化25】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化26】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項30】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−NHCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項31】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−NHCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化27】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化28】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項32】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−N(CHR34)(CHR3'4')(式中、R3、R3'、R4及びR4'は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項33】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−N(CHR34)(CHR3'4')(式中、R3、R3'、R4及びR4'は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化29】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化30】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項34】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項35】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化31】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化32】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項36】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−SCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項37】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−SCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化33】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化34】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項38】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−SR3(式中、R3は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項39】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−SR3(式中、R3は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化35】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化36】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項40】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−S(O)nCHR34(式中、R3、R4及びnは前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項41】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−S(O)nCHR34(式中、R3、R4及びnは前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化37】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化38】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項42】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−NHCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項43】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−NHCHR34(式中、R3及びR4は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化39】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化40】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項44】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−N(CHR34)(CHR3'4')(式中、R3、R3'、R4及びR4'は前記と同義である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項45】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−N(CHR34)(CHR3'4')(式中、R3、R3'、R4及びR4'は前記と同義である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化41】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化42】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項46】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3は水素原子であり、R4はフェニル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項47】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3は水素原子であり、R4はフェニル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化43】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化44】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項48】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3は水素原子であり、R4はナフチル基、複素芳香族基、又は1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項49】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3は水素原子であり、R4はナフチル基、複素芳香族基、又は1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化45】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化46】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項50】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は同一又は異なって、フェニル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項51】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xがフッ素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は同一又は異なって、フェニル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化47】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化48】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項52】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3は水素原子であり、R4はフェニル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項53】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3は水素原子であり、R4はフェニル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化49】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化50】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項54】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3は水素原子であり、R4はナフチル基、複素芳香族基、又は1〜7個のハロゲン原子で置換されたナフチル基である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項55】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3はC1-10アルキル基であり、R4はナフチル基である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化51】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化52】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項56】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は同一又は異なって、フェニル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。)であり、R1が、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、1若しくは2個のアリール基で置換されたC1-10アルキル基、ヒドロキシC2-10アルキル基、ハロゲン化C1-10アルキル基、アジドC1-10アルキル基、アミノC2-10アルキル基、C1-10アルコキシC1-10アルキル基、C1-10アルコキシカルボニルC1-10アルキル基、ファルネシル基、4−モルホリニルC1-10アルキル基、式−C(O)NRab(式中、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又はC1-10アルキル基を示す。)で表される基によって置換されたC1-10アルキル基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。
【請求項57】
前記式[II]において、R2が水素原子であり、Xが水素原子であり、Yが−OCHR34(式中、R3及びR4は同一又は異なって、フェニル基、又は、ハロゲン原子、フェニル基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ヒドロキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基及びフェノキシ基からなる群より選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基である。)であり、R1が、式−CHRcOC(O)ZRd(式中、Zは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子若しくは単結合を示し、Rcは、水素原子、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示し、Rdは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、アリール基を示す。)で表される基、式[i]
【化53】

(式中、Rdは前記と同義である。)で表される基、又は式[ii]
【化54】

で表される基である、請求項2記載の2−アミノ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エステル誘導体、その医薬上許容される塩又はその水和物を有効成分とする、うつ病の予防又は治療薬。

【図1】
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【図2】
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【公開番号】特開2006−193507(P2006−193507A)
【公開日】平成18年7月27日(2006.7.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−330903(P2005−330903)
【出願日】平成17年11月15日(2005.11.15)
【出願人】(000002819)大正製薬株式会社 (437)
【Fターム(参考)】