がんの治療のために有用なＭＫ−０４５７の新規乳酸製剤
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤、及びその製剤の調製方法が開示される。このような製剤はがんの治療に有用である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
セリン／スレオニンキナーゼのオーロラ（Ａｕｒｏｒａ）Ａ、Ｂ及びＣのファミリーは、有系分裂への進入及び有糸分裂を通じた進行に必須である。オーロラＡは、有糸分裂の開始を調節して、中心体成熟、細胞分裂の間の二極性紡錘体の確立、及び紡錘体への染色体の付着に重要な役割を果たす。オーロラＢは、有糸分裂の後期段階においてさらに重要な役割を有する染色体パッセンジャータンパク質であり、これは染色体配列、有糸分裂チエックポイント及び細胞質分裂について必要である。オーロラＣの機能はまだ明確ではない。
【０００２】
ＭＫ−０４５７は、がんの治療のために開発されている、強力であってかつ極めて高い選択性を持つオーロラキナーゼインヒビターである。ＭＫ−０４５７は、有系分裂への進入及び有系分裂の進行を遅らせて；細胞質分裂なしの有糸分裂からの脱出、並びにアポトーシスの誘導を引き起こす。ＭＫ−０４５７は、種々の固形腫瘍、白血病及びリンパ腫に対してインビトロ及びインビボにおいて強力な活性を有する。
【０００３】
ＭＫ−０４５７は、第Ｉ相試験のために凍結乾燥された硫酸塩生成物として最初に処方された。硫酸塩として最初に調製されたＭＫ−０４５７の溶解度は３０ｍｇ／ｍＬであった。しかし、製造の間、わずか１ｍｇ／ｍＬの溶解度しか有さない熱力学的に安定な多形体が発見かつ生成された。塩のスクリーニングを行って、ＭＫ−０４５７のさらなる可溶性を持つ製剤を決定したが、これはいくつかの結晶性の薬学的に関連の塩に復帰し、この塩としては、限定はしないが、リン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、トシレート及びベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）が挙げられ、この全てが約２ｍｇ／ｍＬという最大溶解度である。驚くべきことに、乳酸を利用するＭＫ−０４５７の新規な製剤は、２０ｍｇ／ｍＬという溶解度を有するものとして特定された。
【０００４】
ＭＫ−０４５７は現在、第ＩＩ相の臨床の腫瘍学的治験中である。
【０００５】
がん治療の必要な患者に対しＭＫ−０４５７を送達することによって利点をもたらす特性によって特徴付けられる、ＭＫ−０４５７の新規な乳酸製剤及びその調製方法を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤、及びその製剤の調製方法が開示される：
【０００７】
【化１】
【０００８】
このような製剤は、がんの治療に有用である。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、ＭＫ−０４５７：
【００１０】
【化２】
【００１１】
の乳酸製剤に関する。
【００１２】
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤は、溶解度の改善をもたらす（２０ｍｇ／ｍＬ）ということが驚くべきことに発見されてきた。
【００１３】
本発明はまた、ＭＫ−０４５７の乳酸製剤の調製方法であって、乳酸溶液とある量のＭＫ−０４５７とを混合する工程及び糖を添加する工程を含むことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１４】
本発明のプロセスのある実施態様では、この方法は、全ての成分が溶解するまで混合する工程をさらに含むことを特徴とする。
【００１５】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この方法は、ｐＨを調節する工程をさらに含むことを特徴とする。
【００１６】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この乳酸溶液は、１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する。
【００１７】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この乳酸溶液は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する。
【００１８】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この乳酸溶液は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【００１９】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この乳酸溶液は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【００２０】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、１ｍｇ〜２０００ｍｇにおよぶ。
【００２１】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、２ｍｇ〜１０００ｍｇにおよぶ。
【００２２】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、５ｍｇ〜５００ｍｇにおよぶ。
【００２３】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、１００ｍｇ〜５００ｍｇにおよぶ。
【００２４】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、２００ｍｇである。
【００２５】
本発明のプロセスの別の実施態様では、糖は、マンニトール又はデキストロースから選択される。
【００２６】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この糖は、張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）に達するために添加される。
【００２７】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ｐＨは、約２．５〜４．５の範囲に調節される。
【００２８】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ｐＨは、約３〜３．５の範囲に調節される。
【００２９】
ＭＫ−４５０７の乳酸製剤はさらに、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含んでもよい。これに関しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，１９８０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｏｓｏｌら編集、を参照のこと。このような組成物は、血清タンパク質のようなタンパク質、例えばヒト血清アルブミンなどを含んでもよい。投与前に凍結乾燥製剤を再構成するための適切な希釈剤としては、例えば、滅菌水、等張性生理食塩水、デキストロース希水溶液、多価アルコール又はこのようなアルコールの混合物、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。ここで用いられる場合「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、例えば、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌ、ネコ又は他の哺乳動物を含む温血動物、並びに、鳥類又は他の温血動物の治療又は診断において有用である薬剤をいう。再構成された製剤の好ましい投与態様は、非経口的であり、詳細には、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内又はリンパ管内の経路による。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」及び「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」という用語は、特定の成分を含む生成物、及び特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００３１】
本発明の製剤はまた、別の抗がん剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００３２】
静脈投与については、この組成物は好ましくは、患者に投与される量が、約０．０１ｇ〜約１ｇのＭＫ−０４５７となるように調製される。好ましくは、投与される量は、ＭＫ−０４５７の約０．２ｇ〜約１ｇの範囲となる。本発明の塩は、治療されるべき疾患症状又は改変されるべき生物学的影響、この塩が投与される態様、患者の年齢、体重及び状態のような要因、並びに治療医によって決定されるべき他の要因に依存して、広範な投薬範囲にわたって有効である。したがって、任意の所定の患者に投与される量は、個々に基づいて決定されなければならない。
【００３３】
特定の試薬及び反応条件が、以下の実施例に概説されるが、改変が行なわれてもよく、そして本発明の趣旨及び範囲によって包含されることを意味しているということを当業者は理解する。したがって、以下の製剤及び実施例は、本発明をさらに例示するために提供されるものであり、限定ではない。
【００３４】
有用性
本明細書に提供される製剤及び方法は特に、がんの治療に有用であるとみなされる。本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては、限定はしないが以下が挙げられる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、胎児型性横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大型細胞、腺がん）、肺胞性（細気管支がん）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞；胃腸：食道（扁平上皮がん、悪性腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺がん、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ（ｖｉｐｏｍａ））、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（悪性腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（悪性腺腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛膜がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞がん（肝細胞がん腫）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性の線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性の巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫瘍、血管腫、肉芽腫、黄色種、変形性骨炎）、髄膜（髄腹腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜細胞芽腫、先天性腫瘍）、脊椎神経繊維腫、髄腹腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科医学的：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（頸がん、前腫瘍子宮頸管異形成）、卵巣（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、未分類がん腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリ−ライディヒ（Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ）細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（がん腫）；乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性の黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫。したがって「がん細胞（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｃｅｌｌ）」という用語は、本明細書において用いられる場合、上記で特定された症状のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【００３５】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては、限定はしないが以下が挙げられる：乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、精巣、胃、卵巣、膵臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頭頸部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺及び血液のがん。
【００３６】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：乳がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がん、結腸直腸がん、及び肺がん。
【００３７】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：乳がん、結腸（結腸直腸）がん、及び肺がん（非小細胞肺がん）。
【００３８】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：リンパ腫及び白血病。
【００３９】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］。
【００４０】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患。
【００４１】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。
【００４２】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。
【００４３】
本発明の製剤はまた、がんを治療するのに有用である医薬を調製するのに有用である。
【００４４】
ＭＫ−０４５７は本明細書の一般的なスキーム及び実施例に従って合成してもよい（参照によって本明細書に援用される、ＷＯ０４／０００８３３も参照のこと）。さらに、ＭＫ−０４５７は、当業者に公知の方法によって合成されてもよい。
【００４５】
一般的なスキーム：
【００４６】
【化３】
【００４７】
製造例１〜４は、上記の一般的スキームについて言及する。
【００４８】
製造例１（Ｅｘａｍｐｌｅ １）
４，６−ジクロロピリミジン−２−メチルスルホン（Ａ）：以下の方式で、Ｋｏｐｐｅｌｌら，ＪＯＣ，２６，１９６１，７９２に記載されるのと実質的に同様の方法によって調製した。０℃でジクロロメタン（１Ｌ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５０ｇ，０．２６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０分間にわたってメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１４３．６ｇ、０．６４ｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温まで温めさせて、４時間攪拌させた。この混合物をジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈し、次いで連続的に、５０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×３００ｍｌ）、及び飽和食塩水（２００ｍｌ）を用いて処理し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その溶媒を真空下で除去して灰色がかった白色固体を得、これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に再溶解して、連続的に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３００ｍｌ）、及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で処理し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その溶媒を真空中で除去し、表題の化合物（Ａ）を白色固体として得た（５５．６ｇ、９６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３δ３．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．７５（１Ｈ．ｓ．ＡｒＨ）。
【００４９】
製造例２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）
シクロプロパンカルボン酸［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−アミド（Ｃ）：ｔ−ブタノール（３００ｍｌ）中の化合物Ａ（１０ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（４−メルカプト−フェニル）−アミド（Ｂ，８．５１ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エバキュエィション、次いで窒素でのフラッシュによって脱気した。この混合物を窒素雰囲気下で９０℃で１時間撹拌し、次いでその溶媒を真空中で除去した。その残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム及び塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した。その有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、低容積まで濃縮し、そして結晶化させた。生成物Ｃを無色の結晶として収集した（１１．１５ｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６，δ０．８２−０．８９（４Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．７０−７．７６（３Ｈ，ｍ）、１０．４９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ＋Ｈ，３４０。
【００５０】
製造例３（Ｅｘａｍｐｌｅ ３）
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝アミド（Ｄ）：ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の化合物Ｃ（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−メチルピラゾール（３１４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６１４ｍｌ，３．５３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５３０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素下８５°で４時間攪拌し、室温に冷却して、酢酸エチルで希釈した。その溶液を水で洗浄し（×４）、硫酸マグネシウムで乾燥して、５ｍｌまで濃縮して、結晶化及び無色結晶の回収の際に、表題の化合物Ｄを得た（９２０ｍｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６，δ０．８０−０．８７（４Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）。
【００５１】
製造例４（Ｅｘａｍｐｌｅ ４）
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−アミド（Ｉ）：化合物Ｄ（２．３７３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｌ）で処理して、その混合物を１１０°で２時間撹拌した。過剰のＮ−メチルピペラジンを真空中で除去し、次いでその残渣を酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。その残渣をメタノールから結晶化して、所望の生成物Ｉの無色の結晶を得た（ＭＫ−０４５７）（１．８２ｇ、６６％）、１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６、δ０．８１（４Ｈ，ｄ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．３０（４Ｈ，ｍ）、３．３５（マスクされた信号）、５．４２（１Ｈ，ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｄ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）、１０．３９（１Ｈ，ｓ）、１１．６９（１Ｈ，ｓ）。
【００５２】
本発明の製剤は、ヒトを含む哺乳動物に対して、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で、標準的な薬学的プラクティスに従って投与してもよい。この化合物は、経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、及び皮下の投与の経路を含む、非経口的に投与されてもよい。
【００５３】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適切な形態で、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとしてであってもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりのよい製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合されて活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤／充填剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、マンニトール、スクロース、デンプン、カオリン、第二リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、コーンスターチ、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、デンプングリコール酸ナトリウム、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、セルロース高分子（ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又は合成ガム（アカシア、グアーガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン）、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、或いはそれらは、薬物の好ましくない味を覆い隠すため、物理的外観を改善するため、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって徐放性作用を得るために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、任意の水溶性の食味マスキング物質、例えば、限定はしないが、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、セラック、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、酢酸フタル酸セルロース、若しくはヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延性物質、例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酪酸セルロース、又はＥｕｄｒａｇｉｔｓが使用されてもよい。
【００５４】
経口使用のための製剤はまた、硬カプセル（ここでは、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される）として、又は軟カプセル（ここでは活性成分は、水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール又は油状媒体、例えば、ピーナツオイル、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される）として与えられてもよい。
【００５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント・ガム（ｇｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）及びアカシア・ガム（ｇｕｍ ａｃａｃｉａ）である；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート又は非イオン性サーファクタント（ｔｗｅｅｎ又はＴＰＧＳ）、又はその他、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、ポリエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマー（ポリオキサマー）であってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテームを含んでもよい。
【００５６】
油状の懸濁物は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツオイル（やし油）中に、又は鉱油、例えば、液体パラフィンのような鉱油中に活性成分を懸濁することによって処方されてもよい。この油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、硬カプセル又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤、例えば、上記の甘味剤及び香味剤が、口当たりのよい経口製剤を得るために添加されてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はαトコフェノールのような抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００５７】
水への添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末及び顆粒によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合した活性成分が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００５８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル、又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド（リン脂質）、例えば、大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及びこの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。このエマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、保存剤及び抗酸化剤を含んでもよい。
【００５９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤及び抗酸化剤を含んでもよい。
【００６０】
この医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。とりわけ使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
【００６１】
滅菌の注射用製剤はまた、活性成分が油相に溶解されている滅菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分は、大豆油及びレシチンの混合物に最初に溶解されてもよい。次いで、この油溶液を、水及びグリセロール混合物に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００６２】
注射用液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入されてもよい。或いは、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、この溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、持続静脈内送達デバイスを利用してもよい。このようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００６３】
医薬組成物は、筋肉内投与及び皮下投与のための滅菌の注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方されてもよい。この滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口の許容される希釈液又は溶媒中の滅菌の注射用液又は懸濁液であってもよい。さらに、滅菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む異なる鎖の長さのトリグリセリド（例えば、ダイズ油、ココナツ油、及びサフラワー油）から構成される任意の非刺激性固定油が使用されてもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸は、注射用製剤において用途を見出す。
【００６４】
本発明による組成物がヒト患者に投与される場合、その１日投薬量は通常、処方医師によって決定され、それは、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って一般に変化する。
【００６５】
本発明の製剤を利用する投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療されているがんのタイプ；治療されるべきがんの重篤度（すなわち段階）；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む種々の要因に従って選択されてもよい。通常の技術の医師又は獣医師は、疾患の進行を治療、例えば、予防、阻害（完全に又は部分的に）又は停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方し得る。例えば、本発明の製剤は、最大１０００ｍｇまでの合計一日用量が投与されてもよい。本発明の製剤は、１日１回（ＱＤ）投与されてもよいし、又は１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）のような一日に複数回の投与に分けられてもよい。本発明の製剤は、最大１０００ｍｇまで、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの合計一日用量が投与されてもよく、この用量は、１日１用量で投与されてもよいし、又は上記のように一日に複数回の用量に分けられてもよい。
【００６６】
さらに、この投与は、連続、すなわち、毎日であっても、又は間欠的であってもよい。「間欠的な（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ）」又は「間欠的に（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｌｙ）」という用語は、本明細書において用いる場合、一定又は不定期の間隔のいずれかで停止すること及び開始することを意味する。例えば、本発明の製剤の間欠投与は、１週あたり１〜６日投与されてもよく、又はサイクルでの投与を意味してもよく（例えば、２〜８連続週の間の毎日投与、次いで、最大１週まで投与なしの休止期間）、又は１日おきの投与を意味してもよい。
【００６７】
さらに、本発明の製剤は、任意の上記のスケジュールに従って、連続して２〜３週間、その後に休止期間を続けて投与されてもよい。例えば、本発明の製剤は、上記のスケジュールのいずれか１つに従って、２〜８週間、その後に１週間の休止期間を続けて、又は１週に３〜５日間、１００〜５００ｍｇの用量で毎日２回投与されてもよい。別の特定の実施態様では、本発明の製剤は、２週間連続して、毎日３回、続いて１週の休止を設けて投与されてもよい。
【００６８】
別の実施態様では、本発明の製剤は、１４〜２８日ごとのサイクル間隔によって２４〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２８日ごとのサイクル間隔によって６〜１２ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２８日ごとのサイクル間隔によって８〜１０ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で２４時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で２４時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、２１〜２８日ごとに８〜１２ｍｇ／ｍ２／時間で４８時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で６時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で６時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で３時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で３時間の注入で静脈内投与されてもよい。
【００６９】
別の実施態様では、この製剤は、１４〜２８日ごとのサイクル間隔によって２４〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、２１日ごとのサイクル間隔によって８〜１０ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、２１日ごとに６４〜９６ｍｇ／ｍ２／時間で２４時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、２１日ごとに３２〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で２４時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で６時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で３時間の注入で静脈内投与されてもよい。
【００７０】
本発明の製剤の任意の１つ以上の特定の用量及び投薬スケジュールはまた、併用治療で用いられるべき任意の１つ以上の治療剤（本明細書において以降では、「第二の治療剤（ｓｅｃｏｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」と呼ばれる）にも適用可能であり得る。
【００７１】
さらに、この第二の治療剤の特定の用量及び投薬スケジュールはさらに変化してもよく、そしてこの最適用量、投薬スケジュール及び投与経路は、用いられている特定の第二の治療剤に基づいて決定される。
【００７２】
当然ながら、本発明の製剤の投与経路は、第二の治療剤の投与経路に依存しない。ある実施態様では、本発明の製剤の投与は、経口投与である。別の実施態様では、本発明の製剤の投与は静脈内投与である。したがって、これらの実施態様に従って、本発明の製剤は、経口的に又は静脈内に投与され、そしてこの第二の治療剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経口腔内に（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、経鼻的に、リポソームに、吸入を介して、膣に、眼内に、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に、関節内に、クモ膜下腔内に、又は徐放性の剤型で投与されてもよい。
【００７３】
さらに、本発明の製剤、及び第二の治療剤は、同じ投与形態で投与されても、すなわち、両方の剤とも、例えば、経口的に、ＩＶによって投与されてもよい。しかし、一形態の投与、例えば、ＩＶによって本発明の製剤を投与すること、及び第二の治療剤を別の形態の投与、例えば、経口又は本明細書において上記される投与形態のうち任意の他の形態によって投与することも本発明の範囲内である。
【００７４】
第一の治療手順である、本発明の製剤の投与は、第二の治療手順、すなわち、第二の治療剤の前に、第二の治療剤での治療の後に、第二の治療剤での治療と同時に、又はそれらの組み合わせで行ってもよい。例えば、総治療期間が、本発明の製剤について決定されてもよい。第二の治療剤は、本発明の製剤での治療の発生の前に投与されても、又は本発明の製剤での治療後に投与されてもよい。さらに、抗がん治療は、本発明の製剤の投与期間に投与されてもよいが、本発明の製剤の全体的な治療期間にまたがって生じる必要はない。
【００７５】
本発明の製剤はまた、治療剤、化学療法剤及び抗がん剤と組み合わせて有用である。本発明において開示された製剤と、治療剤、化学療法剤及び抗がん剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）、第６版（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関与する薬物及びがんの特定の特徴に基づいて薬剤のどの組み合わせが有用であるかを決定できる。このような薬剤としては、以下が挙げられる：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター及び他の血管新生インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター、ビスフォスフォネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セレクターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤及び細胞周期チエックポイントを干渉する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与される場合、特に有用である。
【００７６】
「エストロゲンレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するエストロゲンの結合を干渉するか又は阻害する化合物をいう。エストロゲンレセプターモジュレーターの例としては、限定はしないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
【００７７】
「アンドロゲンレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するアンドロゲンの結合を干渉するか又は阻害する化合物をいう。アンドロゲンレセプターモジュレーターの例としては、フィナステライド、及び他の５α−リダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）が挙げられる。
【００７８】
「レチノイドレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するレチノイドの結合を干渉するか又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイドレセプターモジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【００７９】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、主に細胞の機能化を直接干渉することによって細胞死を生じさせるか若しくは細胞増殖を阻害するか、又は細胞の有糸分裂を阻害するか若しくは干渉する化合物をいい、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素症活性化可能化合物（ｈｙｐｏｘｉａ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤；生物応答修飾因子；ホルモン／抗ホルモン療法剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビター、及びオーロラキナーゼインヒビターが挙げられる。
【００８０】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例としては、限定はしないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナム、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素（亜ヒ酸）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）、Ｒａｆキナーゼインヒビター（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）及びｍＴＯＲインヒビター（例えば、ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９）が挙げられる。
【００８１】
低酸素症活性化可能化合物の例はチラパザミンである。
【００８２】
プロテアソームインヒビターの例としては、限定はしないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられる。
【００８３】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同第６，２８８，２３７号を参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。ある実施態様では、エポチロンは、微小管インヒビター／微小管安定化剤には含まれない。
【００８４】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チュートリウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びディメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【００８５】
有糸分裂キネシン、及び詳細にはヒト有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載される。ある実施態様では、有糸分裂キネシンのインヒビターとしては、限定はしないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられる。
【００８６】
「ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター」の例としては限定はしないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）が挙げられる。他のヒストン脱アセチル化酵素インヒビターに対するさらなる言及は、以下の原稿に見出され得る；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７〜５１１６（２００３）。
【００８７】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター」としては、限定はしないが、オーロラキナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅｓ）のインヒビター（ＰＬＫ；詳細にはＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビター及びｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターが挙げられる。「オーロラキナーゼインヒビター」の例はＶＸ−６８０である。
【００８８】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノルアトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワイノソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン及びトラスツズマブが挙げられる。
【００８９】
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては、がん細胞特異的又は標的細胞特異的なモノクローナル抗体に対して結合した細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例としてはベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）が挙げられる。
【００９０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素のインヒビターをいう。用いてもよいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの例としては、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６及び同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号、及び同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、及び同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号、及び同第５，３５６，８９６号を参照のこと）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、及び同第５，３４２，９５２号を参照のこと）、並びにセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても公知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が挙げられる。本発明の方法で用いられてもよい、これらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，第８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁、並びに米国特許第４，７８２，０８４号、及び同第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターという用語は、本明細書において用いる場合、全ての薬学的に許容されるラクトン及び開環酸型（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ ｆｏｒｍｓ）（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離の酸を形成する）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、したがって、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【００９１】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」とは、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のうち任意の１つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物をいう。
【００９２】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の刊行物及び特許に見出され得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０６１８２２１号、欧州特許公開第０６７５１１２号、欧州特許公開第０６０４１８１号、欧州特許公開第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４，米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３，ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【００９３】
「血管新生インヒビター」とは、機序にかかわらず、新規な血管の形成を阻害する化合物をいう。血管新生インヒビターの例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリクス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリサルフェート、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼインヒビター、並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的なシクロオキシ−ゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，第８９巻，７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ，第６９巻，４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，第１０８巻，５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，第２３８巻，６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３７２巻，８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．第３１３巻，７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，第１６巻，１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第７５巻，１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，第５７巻，１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ，第９３巻，７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，第２巻，７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７４巻，９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９、１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６を参照のこと）が挙げられる。
【００９４】
血管新生を調節又は阻害し、そしてまた本発明の化合物と組み合わせて用いられてもよい他の治療剤としては、凝血及び線維素溶解の系を調節するか又は阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）における概説を参照のこと）。凝血及び線維素溶解の経路を調節又は阻害するこのような薬剤の例としては、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性なトロンビン活性化可能線維素溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられる。ＴＡＦＩａインヒビターは、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【００９５】
「細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チエックポイントシグナルを誘導するタンパク質キナーゼを阻害し、それによって、ＤＮＡ傷害剤に対してがん細胞を増感させる化合物をいう。このような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼのインヒビター、並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼインヒビターが挙げられ、そして詳細には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２によって例証される。
【００９６】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって、発がん及び腫瘍進行に関与する機構を阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターが挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ及びＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５〜３６５，２００１に記載されているように示されるＲＴＫのインヒビターが挙げられる。
【００９７】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面レセプターの下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、セリン／トレオニンキナーゼのインヒビター（限定はしないが、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載されるようなＡｋｔのインヒビターが挙げられる）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）が挙げられる。
【００９８】
上記のように、ＮＳＡＩＤとの組み合わせは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関する。本明細書の目的に関しては、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームのアッセイで測定した場合、１μＭ以下というＣＯＸ−２の阻害についてのＩＣ５０を有する場合に強力である。
【００９９】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組み合わせを包含する。本明細書の目的について、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターであるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームのアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０を上回るＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比を測定して、少なくとも１００倍という、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２阻害の特異性を保有するものとして規定される。このような化合物としては、限定はしないが、その全てが参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示される化合物が挙げられる。
【０１００】
本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２のインヒビターは以下である：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩。
【０１０１】
ＣＯＸ−２の特異的なインヒビターとして記載されており、したがって、本発明において有用である化合物としては、限定はしないが以下が挙げられる：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）又はその薬学的に許容される塩。
【０１０２】
血管新生インヒビターの他の例としては、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸塩（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１０３】
上記で用いられるように、「インテグリンブロッカー」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は相殺する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は相殺する化合物をいう。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストをいう。
【０１０４】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド，３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１０５】
抗がん化合物以外の化合物との組み合わせもまた本発明の方法に包含される。例えば、本発明で特許請求される製剤とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及びその血管新生における関与は、文献中で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７を参照のこと）。さらに近年では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾン及びロシグリタゾンマレアートの両方が、マウスでの網膜の新血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、限定はしないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び同第６０／２４４，６９７号に開示）が挙げられる。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、がんの治療のための遺伝子治療と組み合わせた、本明細書で開示された製剤の使用である。がんを治療する遺伝子ストラテジーの概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５〜７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版、８７６〜８８９頁，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いられ得る。このような遺伝子の例としては限定はしないが、組み換えウイルス媒介性の遺伝子移入を介して送達され得る、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ、」Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５〜１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７〜２２２）が挙げられる。
【０１０７】
本発明の製剤はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、詳細には輸送体タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲのインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））が挙げられる。
【０１０８】
本発明の製剤は、本発明の製剤の、単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る、急性、遅延、後期及び予測的な嘔吐を含む、悪心又は嘔吐を治療するために制吐剤と組み合わせて使用されてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明の製剤は、他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、その他、例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されるもの、抗ドーパミン剤、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと組み合わせて用いられてもよい。別の実施態様では、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤との併用療法が、本発明の化合物の投与の際に生じ得る嘔吐の治療又は予防について開示される。
【０１０９】
本発明の製剤と組み合わせた使用のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号．ＥＰ０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号及び同第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号、及び同第２３０２６８９号に詳細に記載されている。このような化合物の調製は、参照によって本明細書に援用される、上述の特許及び刊行物に詳細に記載されている。
【０１１０】
ある実施態様では、本発明の製剤と組み合わせた使用のためのニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容される塩。
【０１１１】
本発明の製剤はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような貧血の治療剤は、例えば、連続的な赤血球形成受容体活性化剤（例えば、エポエチンα）である。
【０１１２】
本発明の製剤はまた、好中球減少の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような好中球減少の治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の生成及び機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０１１３】
本発明の製剤はまた、免疫学的増強薬物、例えば、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、イソプリノシン及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０１１４】
本発明の製剤はまた、以下を含むＰ４５０インヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る：キセノバイオティクス、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニン、メチラポン、カフェイン、フェネリジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン及びネルフィナビル。
【０１１５】
本発明の製剤はまた、以下を含むＰｇｐ及び／又はＢＣＲＰインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る：サイクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモフォールＥＬ、フミトレモルジンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、Ｉｒｅｓｓａ（イレッサ）、イマチニブ・メシレート、ＥＫＩ−７８５、Ｃ１１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レセルピン、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ，フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフェジピン、ＦＫ５０６、アミノダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９，ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン及びタリノロール。
【０１１６】
本発明の製剤はまた、骨肉腫を含むがんの治療又は予防のために、ビスフォスフォネート（ビスフォスフォネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、有用であり得る。ビスフォスフォネートの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートであって、これらには、その任意のかつ全ての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及び混合物を含む。
【０１１７】
本発明の製剤はまた、アロマターゼインヒビターと組み合わせて乳がんを治療又は予防するために有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：アナストラゾール、レトロゾール及びエキセメスタン。
【０１１８】
本発明の製剤はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１１９】
本発明の製剤はまた、γ−セクレターゼインヒビター及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達のインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなインヒビターとしては、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、米国特許出願第１０／９５７、２５１号、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１に記載される化合物が挙げられる（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
【０１２０】
本発明の製剤はまた、ＰＡＲＰインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１２１】
本発明の製剤はまた、以下の治療剤と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る：アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストラゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）カプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（ジェル）（ｇｅｌ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静脈内ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ ｏｒａｌ）（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチンとＰｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０ Ｉｍｐｌａｎｔ（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビン・リポソマール（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；リポソーム・ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキン・ディフィチトクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；リポソーム・ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ溶液）（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ溶液（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンα（Ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ ２ａ）（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα２ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ−２ｂ）（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ Ａｃｅｔａｔｅ）（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェン・マスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキシサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオン酸（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペグアデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド・二ナトリウム（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ ｓｏｄｉｕｍ）（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（滑石）（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシル・マスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉ
ｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；及びゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
【０１２２】
別の実施態様では、この製剤は、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）又はニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る。
【０１２３】
別の実施態様では、この製剤は、放射性ヨウ素（通常Ｉ１３１）及び甲状腺ホルモン（レボチロキシン及び／又はトリヨードチロニン）と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る。
【０１２４】
別の実施態様では、この製剤は、ソマトスタチンアナログ（例えば、サンドスタチン及びオクトレオチド）と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る。
【０１２５】
別の実施態様では、この製剤は、放射性標識のＣＥＡ抗体と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る。
【０１２６】
したがって、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合わせた、本発明で特許請求される製剤の使用を包含する：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨインヒビター、受容体型チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）（ＲＴＫ）を干渉する剤、細胞周期チエックポイントを妨げる薬剤、並びに上記の任意の治療剤。
【０１２７】
ある実施態様では、第二の化合物として用いられるべき血管形成阻害薬は、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来成長因子のインヒビター、線維芽細胞由来成長因子のインヒビター、血小板由来成長因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼインヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦの抗体から選択される。ある実施態様では、エストロゲンレセプターモジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１２８】
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語及びその改変体（例えば、ある化合物を「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）とは、本発明の製剤に関して、その製剤又はその製剤のプロドラッグを治療の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の製剤又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその改変体は、各々、その製剤又はそのプロドラッグ及び他の剤の同時及び連続的な導入を包含することが理解される。
【０１２９】
本明細書において用いる場合、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」又は「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」という用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、並びにこの特定の成分の指定された量での組み合わせから、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１３０】
「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、本明細書において用いる場合、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求されている組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的な応答を惹起する本発明の製剤における活性な化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１３１】
「がんを治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ）」又は「がんの治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ）」という用語は、がん状態に罹患している哺乳動物に対する投与をいい、そしてがん細胞を殺傷することによってがん状態を軽減する効果だけでなく、がんの増殖及び／又は転移の阻害を生じる効果もいう。
【０１３２】
また、がんを治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の製剤を、放射線療法と組み合わせて、及び／又は以下から選択される第二の化合物と組み合わせて投与することを包含する方法も本特許請求の範囲に含まれる：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨのインヒビター、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を干渉する薬剤、細胞周期チエックポイントを妨げる薬剤、並びに上記の任意の治療剤。
【０１３３】
そして本発明のさらに別の実施態様は、パクリタキセル又はトラスツマブと組み合わせて本発明の製剤の治療上有効な量を投与することを包含するがんを治療する方法である。
【０１３４】
本発明はさらに、ＣＯＸ−２インヒビターと組み合わせて本発明の製剤の治療上有効な量を投与することを包含するがんを治療又は予防する方法を包含する。
【０１３５】
本発明はまた、治療上有効な量の本発明の製剤と、以下から選択される第二の化合物とを含む、がんを治療又は予防するために有用な医薬組成物も包含する：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ／ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター及び／又はＮＯＴＣＨインヒビター、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を干渉する薬剤、細胞周期チエックポイントを妨げる薬剤、並びに上記の任意の治療剤。
【実施例】
【０１３６】
実施例１（ＥＸＡＭＰＬＥ １）
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤（２０ｍｇ／ｍＬ）
１００ｍＬのメスフラスコ中に、２．０ｇの乳酸（Ｌ乳酸、Ｄ乳酸又はラセミ混合物のいずれか）を秤量することによって、水中で２０ｍｇ／ｍＬの濃度の乳酸を調製する。次に、１０ｍＬのメスフラスコに２００ｍｇのＭＫ−０４５７を検量する。次に、約８ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬの乳酸溶液を１０ｍＬのメスフラスコに添加する。次に、適切な量の糖（例えば、所望の張度次第で１５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬ）を添加する。全ての薬物含量が溶解するまで溶液を攪拌する。２０ｍｇ／ｍＬの乳酸溶液を用いてこの溶液を１０ｍＬに調節し、そして溶解を助けるために必要な場合、ｐＨを調節する。
【０１３７】
実施例２（ＥＸＡＭＰＬＥ ２）
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤（２０ｍｇ／ｍＬ）（大規模製造）
適切な混合容器に８０パーセントのバッチ重量に等しい、注射用水を添加する。２０ｍｇ／ｍＬに等しい、乳酸（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）（Ｌ乳酸、Ｄ乳酸又はラセミ混合物のいずれか）の必要量を添加して、混合し均質性を確保する。この容器に、２０ｍｇ／ｍＬの遊離の塩基に等しいＭＫ−０４５７を添加して、混合して溶解する。適切な量の糖（例えば、所望の張度次第で１５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬ）をこの容器に添加し、混合して溶解する。必要に応じてｐＨを調節する。このバッチを、注射用水を用いて最終重量に調節する。滅菌ろ過して、適切な滅菌受け取り容器中にろ過した製剤を集める。適切に分類した領域で無菌技術を用いて適切なバイアル中に、この製剤を充てんして栓をする。必要に応じてキャップをして生成物を最終滅菌する。この製剤を適切な温度条件で保管する。
【０１３８】
実施例３（ＥＸＡＭＰＬＥ ３）
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤（２０ｍｇ／ｍＬ）（大規模製造）
別の実施態様では、化合物Ｉの２０ｍｇ／ｍＬの乳酸製剤（大規模製造）を、以下の工程に従って調製してもよい：適切な混合容器中へ８０パーセントのバッチ重量に等しい、注射用水を添加する。２０ｍｇ／ｍＬに等しい、乳酸（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）（Ｌ乳酸、Ｄ乳酸又はラセミ混合物のいずれか）の必要な量を添加して、混合し均質性を確保する。この容器に、２０ｍｇ／ｍＬの遊離の塩基に等しい、ＭＫ−０４５７を添加して、混合して溶解する。適切な量の糖（例えば、所望の張度次第で１５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬ）を添加し、そして０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム二水和物）をこの容器に添加し、混合して溶解する。必要に応じてｐＨを調節する。このバッチを、注射用水を用いて最終重量に調節する。滅菌ろ過して、適切な滅菌受け取り容器中に、ろ過した製剤を集める。適切に分類した領域で無菌技術を用いて適切なバイアル中に、この製剤を充てんして栓をする。必要に応じてキャップをして生成物を最終滅菌する。この製剤を適切な温度条件で保管する。
【背景技術】
【０００１】
セリン／スレオニンキナーゼのオーロラ（Ａｕｒｏｒａ）Ａ、Ｂ及びＣのファミリーは、有系分裂への進入及び有糸分裂を通じた進行に必須である。オーロラＡは、有糸分裂の開始を調節して、中心体成熟、細胞分裂の間の二極性紡錘体の確立、及び紡錘体への染色体の付着に重要な役割を果たす。オーロラＢは、有糸分裂の後期段階においてさらに重要な役割を有する染色体パッセンジャータンパク質であり、これは染色体配列、有糸分裂チエックポイント及び細胞質分裂について必要である。オーロラＣの機能はまだ明確ではない。
【０００２】
ＭＫ−０４５７は、がんの治療のために開発されている、強力であってかつ極めて高い選択性を持つオーロラキナーゼインヒビターである。ＭＫ−０４５７は、有系分裂への進入及び有系分裂の進行を遅らせて；細胞質分裂なしの有糸分裂からの脱出、並びにアポトーシスの誘導を引き起こす。ＭＫ−０４５７は、種々の固形腫瘍、白血病及びリンパ腫に対してインビトロ及びインビボにおいて強力な活性を有する。
【０００３】
ＭＫ−０４５７は、第Ｉ相試験のために凍結乾燥された硫酸塩生成物として最初に処方された。硫酸塩として最初に調製されたＭＫ−０４５７の溶解度は３０ｍｇ／ｍＬであった。しかし、製造の間、わずか１ｍｇ／ｍＬの溶解度しか有さない熱力学的に安定な多形体が発見かつ生成された。塩のスクリーニングを行って、ＭＫ−０４５７のさらなる可溶性を持つ製剤を決定したが、これはいくつかの結晶性の薬学的に関連の塩に復帰し、この塩としては、限定はしないが、リン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、トシレート及びベシレート（ｂｅｓｙｌａｔｅ）が挙げられ、この全てが約２ｍｇ／ｍＬという最大溶解度である。驚くべきことに、乳酸を利用するＭＫ−０４５７の新規な製剤は、２０ｍｇ／ｍＬという溶解度を有するものとして特定された。
【０００４】
ＭＫ−０４５７は現在、第ＩＩ相の臨床の腫瘍学的治験中である。
【０００５】
がん治療の必要な患者に対しＭＫ−０４５７を送達することによって利点をもたらす特性によって特徴付けられる、ＭＫ−０４５７の新規な乳酸製剤及びその調製方法を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤、及びその製剤の調製方法が開示される：
【０００７】
【化１】
【０００８】
このような製剤は、がんの治療に有用である。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明は、ＭＫ−０４５７：
【００１０】
【化２】
【００１１】
の乳酸製剤に関する。
【００１２】
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤は、溶解度の改善をもたらす（２０ｍｇ／ｍＬ）ということが驚くべきことに発見されてきた。
【００１３】
本発明はまた、ＭＫ−０４５７の乳酸製剤の調製方法であって、乳酸溶液とある量のＭＫ−０４５７とを混合する工程及び糖を添加する工程を含むことを特徴とする、前記方法に関する。
【００１４】
本発明のプロセスのある実施態様では、この方法は、全ての成分が溶解するまで混合する工程をさらに含むことを特徴とする。
【００１５】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この方法は、ｐＨを調節する工程をさらに含むことを特徴とする。
【００１６】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この乳酸溶液は、１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する。
【００１７】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この乳酸溶液は、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する。
【００１８】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この乳酸溶液は、２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【００１９】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この乳酸溶液は、１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【００２０】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、１ｍｇ〜２０００ｍｇにおよぶ。
【００２１】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、２ｍｇ〜１０００ｍｇにおよぶ。
【００２２】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、５ｍｇ〜５００ｍｇにおよぶ。
【００２３】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、１００ｍｇ〜５００ｍｇにおよぶ。
【００２４】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ＭＫ−０４５７の量は、２００ｍｇである。
【００２５】
本発明のプロセスの別の実施態様では、糖は、マンニトール又はデキストロースから選択される。
【００２６】
本発明のプロセスの別の実施態様では、この糖は、張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）に達するために添加される。
【００２７】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ｐＨは、約２．５〜４．５の範囲に調節される。
【００２８】
本発明のプロセスの別の実施態様では、ｐＨは、約３〜３．５の範囲に調節される。
【００２９】
ＭＫ−４５０７の乳酸製剤はさらに、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含んでもよい。これに関しては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，１９８０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｏｓｏｌら編集、を参照のこと。このような組成物は、血清タンパク質のようなタンパク質、例えばヒト血清アルブミンなどを含んでもよい。投与前に凍結乾燥製剤を再構成するための適切な希釈剤としては、例えば、滅菌水、等張性生理食塩水、デキストロース希水溶液、多価アルコール又はこのようなアルコールの混合物、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。ここで用いられる場合「薬学的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、例えば、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌ、ネコ又は他の哺乳動物を含む温血動物、並びに、鳥類又は他の温血動物の治療又は診断において有用である薬剤をいう。再構成された製剤の好ましい投与態様は、非経口的であり、詳細には、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内又はリンパ管内の経路による。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」及び「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」という用語は、特定の成分を含む生成物、及び特定の成分の組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００３１】
本発明の製剤はまた、別の抗がん剤と組み合わせて投与されてもよい。
【００３２】
静脈投与については、この組成物は好ましくは、患者に投与される量が、約０．０１ｇ〜約１ｇのＭＫ−０４５７となるように調製される。好ましくは、投与される量は、ＭＫ−０４５７の約０．２ｇ〜約１ｇの範囲となる。本発明の塩は、治療されるべき疾患症状又は改変されるべき生物学的影響、この塩が投与される態様、患者の年齢、体重及び状態のような要因、並びに治療医によって決定されるべき他の要因に依存して、広範な投薬範囲にわたって有効である。したがって、任意の所定の患者に投与される量は、個々に基づいて決定されなければならない。
【００３３】
特定の試薬及び反応条件が、以下の実施例に概説されるが、改変が行なわれてもよく、そして本発明の趣旨及び範囲によって包含されることを意味しているということを当業者は理解する。したがって、以下の製剤及び実施例は、本発明をさらに例示するために提供されるものであり、限定ではない。
【００３４】
有用性
本明細書に提供される製剤及び方法は特に、がんの治療に有用であるとみなされる。本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては、限定はしないが以下が挙げられる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、胎児型性横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大型細胞、腺がん）、肺胞性（細気管支がん）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞；胃腸：食道（扁平上皮がん、悪性腺腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺がん、膵島細胞腺腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ（ｖｉｐｏｍａ））、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（悪性腺腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（悪性腺腫、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期がん、奇形がん、絨毛膜がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞がん（肝細胞がん腫）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性の線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性の巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫瘍、血管腫、肉芽腫、黄色種、変形性骨炎）、髄膜（髄腹腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、網膜細胞芽腫、先天性腫瘍）、脊椎神経繊維腫、髄腹腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科医学的：子宮（子宮内膜がん）、子宮頸部（頸がん、前腫瘍子宮頸管異形成）、卵巣（卵巣がん［漿液性嚢胞腺がん、ムチン性嚢胞腺がん、未分類がん腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒｓ）、セルトリ−ライディヒ（Ｓｅｒｔｏｌｉ−Ｌｅｙｄｉｇ）細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（がん腫）；乳房；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性の黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫。したがって「がん細胞（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｃｅｌｌ）」という用語は、本明細書において用いられる場合、上記で特定された症状のいずれか１つに罹患している細胞を包含する。
【００３５】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては、限定はしないが以下が挙げられる：乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、精巣、胃、卵巣、膵臓、皮膚、小腸、大腸、咽頭、頭頸部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺及び血液のがん。
【００３６】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：乳がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がん、結腸直腸がん、及び肺がん。
【００３７】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：乳がん、結腸（結腸直腸）がん、及び肺がん（非小細胞肺がん）。
【００３８】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：リンパ腫及び白血病。
【００３９】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］。
【００４０】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患。
【００４１】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。
【００４２】
本発明の製剤及び方法によって治療され得るがんとしては以下が挙げられる：慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）。
【００４３】
本発明の製剤はまた、がんを治療するのに有用である医薬を調製するのに有用である。
【００４４】
ＭＫ−０４５７は本明細書の一般的なスキーム及び実施例に従って合成してもよい（参照によって本明細書に援用される、ＷＯ０４／０００８３３も参照のこと）。さらに、ＭＫ−０４５７は、当業者に公知の方法によって合成されてもよい。
【００４５】
一般的なスキーム：
【００４６】
【化３】
【００４７】
製造例１〜４は、上記の一般的スキームについて言及する。
【００４８】
製造例１（Ｅｘａｍｐｌｅ １）
４，６−ジクロロピリミジン−２−メチルスルホン（Ａ）：以下の方式で、Ｋｏｐｐｅｌｌら，ＪＯＣ，２６，１９６１，７９２に記載されるのと実質的に同様の方法によって調製した。０℃でジクロロメタン（１Ｌ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５０ｇ，０．２６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、２０分間にわたってメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１４３．６ｇ、０．６４ｍｏｌ）を添加した。その溶液を室温まで温めさせて、４時間攪拌させた。この混合物をジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈し、次いで連続的に、５０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３溶液（２×２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×３００ｍｌ）、及び飽和食塩水（２００ｍｌ）を用いて処理し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その溶媒を真空下で除去して灰色がかった白色固体を得、これをＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に再溶解して、連続的に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３００ｍｌ）、及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で処理し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その溶媒を真空中で除去し、表題の化合物（Ａ）を白色固体として得た（５５．６ｇ、９６％の収率）。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３δ３．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．７５（１Ｈ．ｓ．ＡｒＨ）。
【００４９】
製造例２（Ｅｘａｍｐｌｅ ２）
シクロプロパンカルボン酸［４−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−アミド（Ｃ）：ｔ−ブタノール（３００ｍｌ）中の化合物Ａ（１０ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボン酸（４−メルカプト−フェニル）−アミド（Ｂ，８．５１ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エバキュエィション、次いで窒素でのフラッシュによって脱気した。この混合物を窒素雰囲気下で９０℃で１時間撹拌し、次いでその溶媒を真空中で除去した。その残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム及び塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した。その有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、低容積まで濃縮し、そして結晶化させた。生成物Ｃを無色の結晶として収集した（１１．１５ｇ、７４％）。１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６，δ０．８２−０．８９（４Ｈ，ｍ）、１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．７０−７．７６（３Ｈ，ｍ）、１０．４９（１Ｈ，ｓ）；Ｍ＋Ｈ，３４０。
【００５０】
製造例３（Ｅｘａｍｐｌｅ ３）
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝アミド（Ｄ）：ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の化合物Ｃ（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−メチルピラゾール（３１４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６１４ｍｌ，３．５３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５３０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、窒素下８５°で４時間攪拌し、室温に冷却して、酢酸エチルで希釈した。その溶液を水で洗浄し（×４）、硫酸マグネシウムで乾燥して、５ｍｌまで濃縮して、結晶化及び無色結晶の回収の際に、表題の化合物Ｄを得た（９２０ｍｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６，δ０．８０−０．８７（４Ｈ，ｍ）、１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｓ）、５．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｓ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）。
【００５１】
製造例４（Ｅｘａｍｐｌｅ ４）
シクロプロパンカルボン酸｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルスルファニル］−フェニル｝−アミド（Ｉ）：化合物Ｄ（２．３７３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｌ）で処理して、その混合物を１１０°で２時間撹拌した。過剰のＮ−メチルピペラジンを真空中で除去し、次いでその残渣を酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。その残渣をメタノールから結晶化して、所望の生成物Ｉの無色の結晶を得た（ＭＫ−０４５７）（１．８２ｇ、６６％）、１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６、δ０．８１（４Ｈ，ｄ）、１．７９（１Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．３０（４Ｈ，ｍ）、３．３５（マスクされた信号）、５．４２（１Ｈ，ｓ）、６．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｄ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）、１０．３９（１Ｈ，ｓ）、１１．６９（１Ｈ，ｓ）。
【００５２】
本発明の製剤は、ヒトを含む哺乳動物に対して、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で、標準的な薬学的プラクティスに従って投与してもよい。この化合物は、経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、及び皮下の投与の経路を含む、非経口的に投与されてもよい。
【００５３】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適切な形態で、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとしてであってもよい。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製されてもよく、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練されかつ口当たりのよい製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合されて活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤／充填剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、マンニトール、スクロース、デンプン、カオリン、第二リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、コーンスターチ、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、デンプングリコール酸ナトリウム、又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、セルロース高分子（ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース）、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又は合成ガム（アカシア、グアーガム、キサンタンガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギナン）、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、或いはそれらは、薬物の好ましくない味を覆い隠すため、物理的外観を改善するため、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって徐放性作用を得るために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、任意の水溶性の食味マスキング物質、例えば、限定はしないが、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、セラック、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、酢酸フタル酸セルロース、若しくはヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延性物質、例えば、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酪酸セルロース、又はＥｕｄｒａｇｉｔｓが使用されてもよい。
【００５４】
経口使用のための製剤はまた、硬カプセル（ここでは、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合される）として、又は軟カプセル（ここでは活性成分は、水溶性担体、例えば、ポリエチレングリコール又は油状媒体、例えば、ピーナツオイル、流動パラフィン、又はオリーブ油と混合される）として与えられてもよい。
【００５５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合して活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカント・ガム（ｇｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）及びアカシア・ガム（ｇｕｍ ａｃａｃｉａ）である；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分的エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート又は非イオン性サーファクタント（ｔｗｅｅｎ又はＴＰＧＳ）、又はその他、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、ポリエチレン−ポリプロピレンブロックコポリマー（ポリオキサマー）であってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の保存剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテームを含んでもよい。
【００５６】
油状の懸濁物は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツオイル（やし油）中に、又は鉱油、例えば、液体パラフィンのような鉱油中に活性成分を懸濁することによって処方されてもよい。この油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、硬カプセル又はセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤、例えば、上記の甘味剤及び香味剤が、口当たりのよい経口製剤を得るために添加されてもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はαトコフェノールのような抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００５７】
水への添加による水性懸濁液の調製に適切な分散性の粉末及び顆粒によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合した活性成分が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上記されたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【００５８】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブオイル、又はラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド（リン脂質）、例えば、大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、及びこの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。このエマルジョンはまた、甘味剤、香味剤、保存剤及び抗酸化剤を含んでもよい。
【００５９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤及び抗酸化剤を含んでもよい。
【００６０】
この医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。とりわけ使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
【００６１】
滅菌の注射用製剤はまた、活性成分が油相に溶解されている滅菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分は、大豆油及びレシチンの混合物に最初に溶解されてもよい。次いで、この油溶液を、水及びグリセロール混合物に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成する。
【００６２】
注射用液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入されてもよい。或いは、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、この溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、持続静脈内送達デバイスを利用してもよい。このようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００６３】
医薬組成物は、筋肉内投与及び皮下投与のための滅菌の注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方されてもよい。この滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口の許容される希釈液又は溶媒中の滅菌の注射用液又は懸濁液であってもよい。さらに、滅菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用される。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む異なる鎖の長さのトリグリセリド（例えば、ダイズ油、ココナツ油、及びサフラワー油）から構成される任意の非刺激性固定油が使用されてもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸は、注射用製剤において用途を見出す。
【００６４】
本発明による組成物がヒト患者に投与される場合、その１日投薬量は通常、処方医師によって決定され、それは、個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度に従って一般に変化する。
【００６５】
本発明の製剤を利用する投薬レジメンは、タイプ、種、年齢、体重、性別及び治療されているがんのタイプ；治療されるべきがんの重篤度（すなわち段階）；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに使用される特定の化合物又はその塩を含む種々の要因に従って選択されてもよい。通常の技術の医師又は獣医師は、疾患の進行を治療、例えば、予防、阻害（完全に又は部分的に）又は停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方し得る。例えば、本発明の製剤は、最大１０００ｍｇまでの合計一日用量が投与されてもよい。本発明の製剤は、１日１回（ＱＤ）投与されてもよいし、又は１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）のような一日に複数回の投与に分けられてもよい。本発明の製剤は、最大１０００ｍｇまで、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの合計一日用量が投与されてもよく、この用量は、１日１用量で投与されてもよいし、又は上記のように一日に複数回の用量に分けられてもよい。
【００６６】
さらに、この投与は、連続、すなわち、毎日であっても、又は間欠的であってもよい。「間欠的な（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ）」又は「間欠的に（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｌｙ）」という用語は、本明細書において用いる場合、一定又は不定期の間隔のいずれかで停止すること及び開始することを意味する。例えば、本発明の製剤の間欠投与は、１週あたり１〜６日投与されてもよく、又はサイクルでの投与を意味してもよく（例えば、２〜８連続週の間の毎日投与、次いで、最大１週まで投与なしの休止期間）、又は１日おきの投与を意味してもよい。
【００６７】
さらに、本発明の製剤は、任意の上記のスケジュールに従って、連続して２〜３週間、その後に休止期間を続けて投与されてもよい。例えば、本発明の製剤は、上記のスケジュールのいずれか１つに従って、２〜８週間、その後に１週間の休止期間を続けて、又は１週に３〜５日間、１００〜５００ｍｇの用量で毎日２回投与されてもよい。別の特定の実施態様では、本発明の製剤は、２週間連続して、毎日３回、続いて１週の休止を設けて投与されてもよい。
【００６８】
別の実施態様では、本発明の製剤は、１４〜２８日ごとのサイクル間隔によって２４〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２８日ごとのサイクル間隔によって６〜１２ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２８日ごとのサイクル間隔によって８〜１０ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で２４時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で２４時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、２１〜２８日ごとに８〜１２ｍｇ／ｍ２／時間で４８時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で６時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で６時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で３時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で３時間の注入で静脈内投与されてもよい。
【００６９】
別の実施態様では、この製剤は、１４〜２８日ごとのサイクル間隔によって２４〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、２１日ごとのサイクル間隔によって８〜１０ｍｇ／ｍ２／時間で５日間の連続注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、２１日ごとに６４〜９６ｍｇ／ｍ２／時間で２４時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、２１日ごとに３２〜６４ｍｇ／ｍ２／時間で２４時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で６時間の注入で静脈内投与されてもよい。別の実施態様では、この製剤は、１４〜２１日ごとに３２〜２００ｍｇ／ｍ２／時間で３時間の注入で静脈内投与されてもよい。
【００７０】
本発明の製剤の任意の１つ以上の特定の用量及び投薬スケジュールはまた、併用治療で用いられるべき任意の１つ以上の治療剤（本明細書において以降では、「第二の治療剤（ｓｅｃｏｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」と呼ばれる）にも適用可能であり得る。
【００７１】
さらに、この第二の治療剤の特定の用量及び投薬スケジュールはさらに変化してもよく、そしてこの最適用量、投薬スケジュール及び投与経路は、用いられている特定の第二の治療剤に基づいて決定される。
【００７２】
当然ながら、本発明の製剤の投与経路は、第二の治療剤の投与経路に依存しない。ある実施態様では、本発明の製剤の投与は、経口投与である。別の実施態様では、本発明の製剤の投与は静脈内投与である。したがって、これらの実施態様に従って、本発明の製剤は、経口的に又は静脈内に投与され、そしてこの第二の治療剤は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経口腔内に（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、経鼻的に、リポソームに、吸入を介して、膣に、眼内に、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に、関節内に、クモ膜下腔内に、又は徐放性の剤型で投与されてもよい。
【００７３】
さらに、本発明の製剤、及び第二の治療剤は、同じ投与形態で投与されても、すなわち、両方の剤とも、例えば、経口的に、ＩＶによって投与されてもよい。しかし、一形態の投与、例えば、ＩＶによって本発明の製剤を投与すること、及び第二の治療剤を別の形態の投与、例えば、経口又は本明細書において上記される投与形態のうち任意の他の形態によって投与することも本発明の範囲内である。
【００７４】
第一の治療手順である、本発明の製剤の投与は、第二の治療手順、すなわち、第二の治療剤の前に、第二の治療剤での治療の後に、第二の治療剤での治療と同時に、又はそれらの組み合わせで行ってもよい。例えば、総治療期間が、本発明の製剤について決定されてもよい。第二の治療剤は、本発明の製剤での治療の発生の前に投与されても、又は本発明の製剤での治療後に投与されてもよい。さらに、抗がん治療は、本発明の製剤の投与期間に投与されてもよいが、本発明の製剤の全体的な治療期間にまたがって生じる必要はない。
【００７５】
本発明の製剤はまた、治療剤、化学療法剤及び抗がん剤と組み合わせて有用である。本発明において開示された製剤と、治療剤、化学療法剤及び抗がん剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）、第６版（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関与する薬物及びがんの特定の特徴に基づいて薬剤のどの組み合わせが有用であるかを決定できる。このような薬剤としては、以下が挙げられる：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター及び他の血管新生インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター、ビスフォスフォネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セレクターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤及び細胞周期チエックポイントを干渉する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与される場合、特に有用である。
【００７６】
「エストロゲンレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するエストロゲンの結合を干渉するか又は阻害する化合物をいう。エストロゲンレセプターモジュレーターの例としては、限定はしないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が挙げられる。
【００７７】
「アンドロゲンレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するアンドロゲンの結合を干渉するか又は阻害する化合物をいう。アンドロゲンレセプターモジュレーターの例としては、フィナステライド、及び他の５α−リダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）が挙げられる。
【００７８】
「レチノイドレセプターモジュレーター」とは、機序にかかわらず、レセプターに対するレチノイドの結合を干渉するか又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイドレセプターモジュレーターの例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【００７９】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、主に細胞の機能化を直接干渉することによって細胞死を生じさせるか若しくは細胞増殖を阻害するか、又は細胞の有糸分裂を阻害するか若しくは干渉する化合物をいい、これには、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素症活性化可能化合物（ｈｙｐｏｘｉａ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンのインヒビター、ヒストン脱アセチル化酵素のインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、成長因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤；生物応答修飾因子；ホルモン／抗ホルモン療法剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテアソームインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビター、及びオーロラキナーゼインヒビターが挙げられる。
【００８０】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例としては、限定はしないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナム、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素（亜ヒ酸）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２を参照のこと）、Ｒａｆキナーゼインヒビター（例えば、Ｂａｙ４３−９００６）及びｍＴＯＲインヒビター（例えば、ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９）が挙げられる。
【００８１】
低酸素症活性化可能化合物の例はチラパザミンである。
【００８２】
プロテアソームインヒビターの例としては、限定はしないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられる。
【００８３】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び同第６，２８８，２３７号を参照のこと）及びＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。ある実施態様では、エポチロンは、微小管インヒビター／微小管安定化剤には含まれない。
【００８４】
トポイソメラーゼインヒビターのいくつかの例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チュートリウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びディメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【００８５】
有糸分裂キネシン、及び詳細にはヒト有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載される。ある実施態様では、有糸分裂キネシンのインヒビターとしては、限定はしないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターが挙げられる。
【００８６】
「ヒストン脱アセチル化酵素インヒビター」の例としては限定はしないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）が挙げられる。他のヒストン脱アセチル化酵素インヒビターに対するさらなる言及は、以下の原稿に見出され得る；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７〜５１１６（２００３）。
【００８７】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター」としては、限定はしないが、オーロラキナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅｓ）のインヒビター（ＰＬＫ；詳細にはＰＬＫ−１のインヒビター）、ｂｕｂ−１のインヒビター及びｂｕｂ−Ｒ１のインヒビターが挙げられる。「オーロラキナーゼインヒビター」の例はＶＸ−６８０である。
【００８８】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、並びに代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノルアトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナサイジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワイノソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン及びトラスツズマブが挙げられる。
【００８９】
モノクローナル抗体標的治療剤の例としては、がん細胞特異的又は標的細胞特異的なモノクローナル抗体に対して結合した細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療剤が挙げられる。例としてはベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）が挙げられる。
【００９０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素のインヒビターをいう。用いてもよいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの例としては、限定はしないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６及び同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号、及び同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、及び同第５，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号、及び同第５，３５６，８９６号を参照のこと）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、及び同第５，３４２，９５２号を参照のこと）、並びにセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）としても公知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が挙げられる。本発明の方法で用いられてもよい、これらの及びさらなるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターの構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，第８５〜８９頁（１９９６年２月５日）の第８７頁、並びに米国特許第４，７８２，０８４号、及び同第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターという用語は、本明細書において用いる場合、全ての薬学的に許容されるラクトン及び開環酸型（ｏｐｅｎ−ａｃｉｄ ｆｏｒｍｓ）（すなわち、ラクトン環が開環されて遊離の酸を形成する）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル型を包含し、したがって、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。
【００９１】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」とは、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも呼ばれる）を含む、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のうち任意の１つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物をいう。
【００９２】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の刊行物及び特許に見出され得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０６１８２２１号、欧州特許公開第０６７５１１２号、欧州特許公開第０６０４１８１号、欧州特許公開第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４，米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３，ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６及び米国特許第５，５３２，３５９号。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４〜１４０１（１９９９）を参照のこと。
【００９３】
「血管新生インヒビター」とは、機序にかかわらず、新規な血管の形成を阻害する化合物をいう。血管新生インヒビターの例としては、限定はしないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼレセプターＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリクス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリサルフェート、アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むシクロオキシゲナーゼインヒビター、並びにセレコキシブ及びロフェコキシブのような選択的なシクロオキシ−ゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，第８９巻，７３８４頁（１９９２）；ＪＮＣＩ，第６９巻，４７５頁（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，第１０８巻，５７３頁（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，第２３８巻，６８頁（１９９４）；ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，第３７２巻，８３頁（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．第３１３巻，７６頁（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，第１６巻，１０７頁（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第７５巻，１０５頁（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，第５７巻，１６２５頁（１９９７）；Ｃｅｌｌ，第９３巻，７０５頁（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，第２巻，７１５頁（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２７４巻，９１１６頁（１９９９））、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１〜１４５（１９８５）を参照のこと）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１７巻、９６３〜９６８頁（１９９９、１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１〜８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６を参照のこと）が挙げられる。
【００９４】
血管新生を調節又は阻害し、そしてまた本発明の化合物と組み合わせて用いられてもよい他の治療剤としては、凝血及び線維素溶解の系を調節するか又は阻害する薬剤が挙げられる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９〜６９２（２０００）における概説を参照のこと）。凝血及び線維素溶解の経路を調節又は阻害するこのような薬剤の例としては、限定はしないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０〜２３（１９９８）を参照のこと）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性なトロンビン活性化可能線維素溶解インヒビター［ＴＡＦＩａ］のインヒビターとしても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１０１：３２９〜３５４（２００１）を参照のこと）が挙げられる。ＴＡＦＩａインヒビターは、米国特許出願第６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）及び米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【００９５】
「細胞周期チエックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チエックポイントシグナルを誘導するタンパク質キナーゼを阻害し、それによって、ＤＮＡ傷害剤に対してがん細胞を増感させる化合物をいう。このような薬剤としては、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼのインヒビター、並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼインヒビターが挙げられ、そして詳細には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２によって例証される。
【００９６】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、したがって、発がん及び腫瘍進行に関与する機構を阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターが挙げられる。さらなる薬剤としては、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ及びＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５〜３６５，２００１に記載されているように示されるＲＴＫのインヒビターが挙げられる。
【００９７】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面レセプターの下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物をいう。このような薬剤としては、セリン／トレオニンキナーゼのインヒビター（限定はしないが、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に記載されるようなＡｋｔのインヒビターが挙げられる）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）、及びＰＩ３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）が挙げられる。
【００９８】
上記のように、ＮＳＡＩＤとの組み合わせは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関する。本明細書の目的に関しては、ＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームのアッセイで測定した場合、１μＭ以下というＣＯＸ−２の阻害についてのＩＣ５０を有する場合に強力である。
【００９９】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組み合わせを包含する。本明細書の目的について、ＣＯＸ−２の選択的インヒビターであるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームのアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０を上回るＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比を測定して、少なくとも１００倍という、ＣＯＸ−１を上回るＣＯＸ−２阻害の特異性を保有するものとして規定される。このような化合物としては、限定はしないが、その全てが参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示される化合物が挙げられる。
【０１００】
本発明の治療方法で特に有用であるＣＯＸ−２のインヒビターは以下である：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩。
【０１０１】
ＣＯＸ−２の特異的なインヒビターとして記載されており、したがって、本発明において有用である化合物としては、限定はしないが以下が挙げられる：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）又はその薬学的に許容される塩。
【０１０２】
血管新生インヒビターの他の例としては、限定はしないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸塩（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が挙げられる。
【０１０３】
上記で用いられるように、「インテグリンブロッカー」とは、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害又は相殺する化合物、αｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は相殺する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は相殺する化合物をいう。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをいう。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１、及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストをいう。
【０１０４】
チロシンキナーゼインヒビターのいくつかの具体例としては、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド，３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が挙げられる。
【０１０５】
抗がん化合物以外の化合物との組み合わせもまた本発明の方法に包含される。例えば、本発明で特許請求される製剤とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、特定の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ及びδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現及びその血管新生における関与は、文献中で報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９〜９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６〜９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９〜２３１７を参照のこと）。さらに近年では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが示されている；トログリタゾン及びロシグリタゾンマレアートの両方が、マウスでの網膜の新血管新生の発達を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９〜７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例としては、限定はしないが、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号及び同第６０／２４４，６９７号に開示）が挙げられる。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、がんの治療のための遺伝子治療と組み合わせた、本明細書で開示された製剤の使用である。がんを治療する遺伝子ストラテジーの概説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５〜７８９，１９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版、８７６〜８８９頁，ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ２０００）を参照のこと。遺伝子治療は、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達するために用いられ得る。このような遺伝子の例としては限定はしないが、組み換えウイルス媒介性の遺伝子移入を介して送達され得る、ｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照のこと）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ、」Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５〜１３）、及びインターフェロンγ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７〜２２２）が挙げられる。
【０１０７】
本発明の製剤はまた、生来多剤耐性（ＭＤＲ）、詳細には輸送体タンパク質の高レベルの発現に関連するＭＤＲのインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなＭＤＲインヒビターとしては、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））が挙げられる。
【０１０８】
本発明の製剤は、本発明の製剤の、単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る、急性、遅延、後期及び予測的な嘔吐を含む、悪心又は嘔吐を治療するために制吐剤と組み合わせて使用されてもよい。嘔吐の予防又は治療のためには、本発明の製剤は、他の制吐剤、特にニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト、例えば、バクロフェン、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、その他、例えば、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、及び同第３，７４９，７１２号に開示されるもの、抗ドーパミン剤、例えば、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールと組み合わせて用いられてもよい。別の実施態様では、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤との併用療法が、本発明の化合物の投与の際に生じ得る嘔吐の治療又は予防について開示される。
【０１０９】
本発明の製剤と組み合わせた使用のニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号．ＥＰ０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号及び同第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号、及び同第２３０２６８９号に詳細に記載されている。このような化合物の調製は、参照によって本明細書に援用される、上述の特許及び刊行物に詳細に記載されている。
【０１１０】
ある実施態様では、本発明の製剤と組み合わせた使用のためのニューロキニン−１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容される塩。
【０１１１】
本発明の製剤はまた、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような貧血の治療剤は、例えば、連続的な赤血球形成受容体活性化剤（例えば、エポエチンα）である。
【０１１２】
本発明の製剤はまた、好中球減少の治療において有用な薬剤とともに投与されてもよい。このような好中球減少の治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の生成及び機能を調節する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例としては、フィルグラスチムが挙げられる。
【０１１３】
本発明の製剤はまた、免疫学的増強薬物、例えば、レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、イソプリノシン及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）とともに投与されてもよい。
【０１１４】
本発明の製剤はまた、以下を含むＰ４５０インヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る：キセノバイオティクス、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニン、メチラポン、カフェイン、フェネリジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン及びネルフィナビル。
【０１１５】
本発明の製剤はまた、以下を含むＰｇｐ及び／又はＢＣＲＰインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る：サイクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモフォールＥＬ、フミトレモルジンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、Ｉｒｅｓｓａ（イレッサ）、イマチニブ・メシレート、ＥＫＩ−７８５、Ｃ１１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レセルピン、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ，フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフェジピン、ＦＫ５０６、アミノダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９，ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン及びタリノロール。
【０１１６】
本発明の製剤はまた、骨肉腫を含むがんの治療又は予防のために、ビスフォスフォネート（ビスフォスフォネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むと理解される）と組み合わせて、有用であり得る。ビスフォスフォネートの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロネート又はシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネート及びチルドロネートであって、これらには、その任意のかつ全ての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及び混合物を含む。
【０１１７】
本発明の製剤はまた、アロマターゼインヒビターと組み合わせて乳がんを治療又は予防するために有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例としては、限定はしないが以下が挙げられる：アナストラゾール、レトロゾール及びエキセメスタン。
【０１１８】
本発明の製剤はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１１９】
本発明の製剤はまた、γ−セクレターゼインヒビター及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達のインヒビターと組み合わせて投与されてもよい。このようなインヒビターとしては、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、米国特許出願第１０／９５７、２５１号、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１に記載される化合物が挙げられる（ＬＹ−４５０１３９を含む）。
【０１２０】
本発明の製剤はまた、ＰＡＲＰインヒビターと組み合わせてがんを治療又は予防するために有用であり得る。
【０１２１】
本発明の製剤はまた、以下の治療剤と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る：アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（Ｐｌｅｎａｘｉｓ ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストラゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）カプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（ジェル）（ｇｅｌ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静脈内ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ ｏｒａｌ）（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；カルムスチンとＰｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ ２０ Ｉｍｐｌａｎｔ（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビン・リポソマール（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；リポソーム・ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキン・ディフィチトクス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；リポソーム・ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ溶液）（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ溶液（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンα（Ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ Ｔｉｕｘｅｔａｎ）（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ ２ａ）（Ｒｏｆｅｒｏｎ Ａ（登録商標））；インターフェロンα２ｂ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ−２ｂ）（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ Ａｃｅｔａｔｅ）（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェン・マスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキシサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ナンドロロンフェンプロピオン酸（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペグアデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド・二ナトリウム（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ ｓｏｄｉｕｍ）（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｍａｌｅａｔｅ）（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（滑石）（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシル・マスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉ
ｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；及びゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））。
【０１２２】
別の実施態様では、この製剤は、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）又はニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る。
【０１２３】
別の実施態様では、この製剤は、放射性ヨウ素（通常Ｉ１３１）及び甲状腺ホルモン（レボチロキシン及び／又はトリヨードチロニン）と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る。
【０１２４】
別の実施態様では、この製剤は、ソマトスタチンアナログ（例えば、サンドスタチン及びオクトレオチド）と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る。
【０１２５】
別の実施態様では、この製剤は、放射性標識のＣＥＡ抗体と組み合わせてがんを治療するために有用であり得る。
【０１２６】
したがって、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合わせた、本発明で特許請求される製剤の使用を包含する：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨインヒビター、受容体型チロシンキナーゼ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）（ＲＴＫ）を干渉する剤、細胞周期チエックポイントを妨げる薬剤、並びに上記の任意の治療剤。
【０１２７】
ある実施態様では、第二の化合物として用いられるべき血管形成阻害薬は、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来成長因子のインヒビター、線維芽細胞由来成長因子のインヒビター、血小板由来成長因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼインヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦの抗体から選択される。ある実施態様では、エストロゲンレセプターモジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１２８】
「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語及びその改変体（例えば、ある化合物を「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」）とは、本発明の製剤に関して、その製剤又はその製剤のプロドラッグを治療の必要な動物の系に導入することを意味する。本発明の製剤又はそのプロドラッグが、１つ以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその改変体は、各々、その製剤又はそのプロドラッグ及び他の剤の同時及び連続的な導入を包含することが理解される。
【０１２９】
本明細書において用いる場合、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」又は「製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」という用語は、特定の成分を指定された量で含む生成物、並びにこの特定の成分の指定された量での組み合わせから、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１３０】
「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、本明細書において用いる場合、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって探求されている組織、系、動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的な応答を惹起する本発明の製剤における活性な化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１３１】
「がんを治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ）」又は「がんの治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ）」という用語は、がん状態に罹患している哺乳動物に対する投与をいい、そしてがん細胞を殺傷することによってがん状態を軽減する効果だけでなく、がんの増殖及び／又は転移の阻害を生じる効果もいう。
【０１３２】
また、がんを治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の製剤を、放射線療法と組み合わせて、及び／又は以下から選択される第二の化合物と組み合わせて投与することを包含する方法も本特許請求の範囲に含まれる：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性のインヒビター、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨのインヒビター、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を干渉する薬剤、細胞周期チエックポイントを妨げる薬剤、並びに上記の任意の治療剤。
【０１３３】
そして本発明のさらに別の実施態様は、パクリタキセル又はトラスツマブと組み合わせて本発明の製剤の治療上有効な量を投与することを包含するがんを治療する方法である。
【０１３４】
本発明はさらに、ＣＯＸ−２インヒビターと組み合わせて本発明の製剤の治療上有効な量を投与することを包含するがんを治療又は予防する方法を包含する。
【０１３５】
本発明はまた、治療上有効な量の本発明の製剤と、以下から選択される第二の化合物とを含む、がんを治療又は予防するために有用な医薬組成物も包含する：エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ／ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達のインヒビター、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ）、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター及び／又はＮＯＴＣＨインヒビター、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を干渉する薬剤、細胞周期チエックポイントを妨げる薬剤、並びに上記の任意の治療剤。
【実施例】
【０１３６】
実施例１（ＥＸＡＭＰＬＥ １）
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤（２０ｍｇ／ｍＬ）
１００ｍＬのメスフラスコ中に、２．０ｇの乳酸（Ｌ乳酸、Ｄ乳酸又はラセミ混合物のいずれか）を秤量することによって、水中で２０ｍｇ／ｍＬの濃度の乳酸を調製する。次に、１０ｍＬのメスフラスコに２００ｍｇのＭＫ−０４５７を検量する。次に、約８ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬの乳酸溶液を１０ｍＬのメスフラスコに添加する。次に、適切な量の糖（例えば、所望の張度次第で１５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬ）を添加する。全ての薬物含量が溶解するまで溶液を攪拌する。２０ｍｇ／ｍＬの乳酸溶液を用いてこの溶液を１０ｍＬに調節し、そして溶解を助けるために必要な場合、ｐＨを調節する。
【０１３７】
実施例２（ＥＸＡＭＰＬＥ ２）
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤（２０ｍｇ／ｍＬ）（大規模製造）
適切な混合容器に８０パーセントのバッチ重量に等しい、注射用水を添加する。２０ｍｇ／ｍＬに等しい、乳酸（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）（Ｌ乳酸、Ｄ乳酸又はラセミ混合物のいずれか）の必要量を添加して、混合し均質性を確保する。この容器に、２０ｍｇ／ｍＬの遊離の塩基に等しいＭＫ−０４５７を添加して、混合して溶解する。適切な量の糖（例えば、所望の張度次第で１５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬ）をこの容器に添加し、混合して溶解する。必要に応じてｐＨを調節する。このバッチを、注射用水を用いて最終重量に調節する。滅菌ろ過して、適切な滅菌受け取り容器中にろ過した製剤を集める。適切に分類した領域で無菌技術を用いて適切なバイアル中に、この製剤を充てんして栓をする。必要に応じてキャップをして生成物を最終滅菌する。この製剤を適切な温度条件で保管する。
【０１３８】
実施例３（ＥＸＡＭＰＬＥ ３）
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤（２０ｍｇ／ｍＬ）（大規模製造）
別の実施態様では、化合物Ｉの２０ｍｇ／ｍＬの乳酸製剤（大規模製造）を、以下の工程に従って調製してもよい：適切な混合容器中へ８０パーセントのバッチ重量に等しい、注射用水を添加する。２０ｍｇ／ｍＬに等しい、乳酸（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）（Ｌ乳酸、Ｄ乳酸又はラセミ混合物のいずれか）の必要な量を添加して、混合し均質性を確保する。この容器に、２０ｍｇ／ｍＬの遊離の塩基に等しい、ＭＫ−０４５７を添加して、混合して溶解する。適切な量の糖（例えば、所望の張度次第で１５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬ）を添加し、そして０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム二水和物）をこの容器に添加し、混合して溶解する。必要に応じてｐＨを調節する。このバッチを、注射用水を用いて最終重量に調節する。滅菌ろ過して、適切な滅菌受け取り容器中に、ろ過した製剤を集める。適切に分類した領域で無菌技術を用いて適切なバイアル中に、この製剤を充てんして栓をする。必要に応じてキャップをして生成物を最終滅菌する。この製剤を適切な温度条件で保管する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤の調製方法であって、乳酸溶液とある量のＭＫ−０４５７とを混合する工程及び糖を添加する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
全ての成分が溶解するまで混合することを特徴とする、さらなる工程が加えられた、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｐＨを調節することを特徴とする、さらなる工程が加えられた、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記乳酸溶液が、１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記乳酸溶液が、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記乳酸溶液が、２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＫ−０４５７の量が、１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＫ−０４５７の量が、２ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＫ−０４５７の量が、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＫ−０４５７の量が、１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＫ−０４５７の量が、２００ｍｇである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記糖が、マンニトール又はデキストロースから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記糖が、張度に達するために添加される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤。
【請求項１５】
請求項１４に記載のＭＫ−０４５７の乳酸製剤を用いて哺乳動物においてがんを治療する方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載のＭＫ−０４５７の乳酸製剤を、別の抗がん剤と組み合わせて用いて哺乳動物においてがんを治療する方法。
【請求項１】
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤の調製方法であって、乳酸溶液とある量のＭＫ−０４５７とを混合する工程及び糖を添加する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
全ての成分が溶解するまで混合することを特徴とする、さらなる工程が加えられた、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｐＨを調節することを特徴とする、さらなる工程が加えられた、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記乳酸溶液が、１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記乳酸溶液が、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記乳酸溶液が、２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＫ−０４５７の量が、１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記ＭＫ−０４５７の量が、２ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＭＫ−０４５７の量が、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＭＫ−０４５７の量が、１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＫ−０４５７の量が、２００ｍｇである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記糖が、マンニトール又はデキストロースから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記糖が、張度に達するために添加される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＭＫ−０４５７の乳酸製剤。
【請求項１５】
請求項１４に記載のＭＫ−０４５７の乳酸製剤を用いて哺乳動物においてがんを治療する方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載のＭＫ−０４５７の乳酸製剤を、別の抗がん剤と組み合わせて用いて哺乳動物においてがんを治療する方法。
【公表番号】特表２００９−５４４７０５（Ｐ２００９−５４４７０５Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２１８０３（Ｐ２００９−５２１８０３）
【出願日】平成１９年７月２４日（２００７．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１６６３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１３８０７
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２４日（２００７．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１６６３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１３８０７
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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