ぜんそくの投与に用いられる吸入性複方組成物
【課題】新規な吸入性複方組成薬物の提供。
【解決手段】有効量のΒ２−アゴニスト及びコルチコステロイド（corticosteroids）等の主成分と、必要な場合医学上許容されるキャリアーを含んでなる吸入性複方組成物。ぜんそく又は慢性肺阻塞病人のぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた時の偏極性制御投与として用いられ、Β２−アゴニスト薬物急性耐薬性現象の発生を減少することができる。
【解決手段】有効量のΒ２−アゴニスト及びコルチコステロイド（corticosteroids）等の主成分と、必要な場合医学上許容されるキャリアーを含んでなる吸入性複方組成物。ぜんそく又は慢性肺阻塞病人のぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた時の偏極性制御投与として用いられ、Β２−アゴニスト薬物急性耐薬性現象の発生を減少することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は複方組成物に関し、特に吸入性コルチコステロイドにΒ２−アゴニストを組んでなる複方組成物に関す。
【背景技術】
【０００２】
伝統上、吸入性剤型でぜんそく又は慢性肺阻塞（Chronic Obstructi Pulmonary Disease, COPD)を治療することは、薬量が比較的低く、病人の体の負担が比較的低いために、比較的よい選択である。常用の吸入性剤型薬物はコルチコステロイド、Beta-2 アゴニスト、アンチコボリン作動性の（anticbolinergics）又は上記薬物組成の複方である。
【０００３】
市販の吸入性コルチコステロイド薬物はフルチカソンプロピネート（Fluticasone Propinate）、ブデソニド（Budesonide）、シクレソニド（Ciclesonide）、モメタソンフロエート（Momethasone furoate）（又はモメタソン)、ベクロメタゾンジプロピネート（Beclomethasone dipropinate）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone acetonide）、及びティプレダン（Tipredane）等が挙げられる。
【０００４】
Β２−アゴニスト神経共剤又はΒ２−協同剤と称す。このΒ２−アゴニストはアルブテロール硫酸塩（又はサルブタモール硫酸塩と称す）、プロカテロール塩酸塩、フェノテロールハイドロブロミド、レプロテロール塩酸塩、フォルモテロール(Formoterol)、テルブタリン硫酸塩、サルメテロールキナフォエートが挙げられる。
その中、フォルモテロール、サルモレロール（Salmolerol）は長効型Β２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）であり、作用時間が１２時間にも及ぶので吸入型コルチコステロイドと併合して患者の病状及び肺機能を改善する。単独に長期的に使用するのは短効果Β２−アゴニストを長期的に使用するのと同じくいずれも病人の病状に対して不利であることが実証された。したがって、単独にぜんそくの治療に運用するのは適切ではない。なぜならばそれ自体の抗発炎の作用が強くないので単独に使用すれば暫く病状を緩めるしかできない。単独に使用すれば病状を緩めることができるが、長期的に気道をふさぐと発炎病状を起こし、ぜんそくが容易に制御できない厳重な結果を引起す。
フェノテロール(Fenoterol)、アルブテロール（Aalbuterol）、テルブタリン又はプロカテロール等の短中効快速作用に属するΒ２−アゴニストは作用時間が約３時間ないし６時間又は４ないし８時間であり、臨床応用は主として単方面に気管収縮症状の快速解除に用いられ、必要がある場合は一日に３回ないし４回使用する。
【０００５】
先行技術上には本国の２００３０３７６７号はフォルモテロールの超微細混合に０．００３−０．１９２％ｗ／ｖ間の（Ｒ，Ｒ）−（±）−フォルモテロール反丁二酸塩を含有しており、特許３２９３８７号にはモメタソンの一方を含んだ、呼吸道及び肺部疾病の医薬組成物が公開されている。大陸のＣＮ１３０５３８０号にはフォルモテロールとブデソニドとの組成物が急性ぜんそく疾病に応用されていることが開示されている。
【０００６】
アメリカ特許第５，９７２，９１９号には、有効量活性フォルモテロールとブデソニドとのモル比が１：４〜１：７０であることが開示されている。アメリカ特許第６，９３２，９６２号、６，７９９，５７２号、第６，６３８，４９５号、６，９６２，１５１号、第７３，２１０，５９５号には既に吸入性（inhaled）コルチコステロイドの薬物複方、例えばブデソニドフルチカソン（Budesonide Fluticasone）、モメタソン、ベクロメタゾン、シクレソニド等のコルチコステロイドが選用されている。Β２−アゴニストはフェノテロール、アルブテロール、プロカテロール、サルメロール及びフォルモテロール等の薬物が選用されている。
【０００７】
そしてアメリカ特許７，２４４，７４２号、７，４８１，９９５号、６，５９６，２６１号には更に一歩進んで吸入性コルチコステロイドにΒ２−アゴニスト薬物を組んだ複方内に、1 プラトロピン（Pratropinm）を添加した吸入性コルチコステロイドが開示されているが、論及しているのはいずれも製剤学上の技術であり、本発明が薬物の作用、時効、用量、用法により臨床治療効果を改善するのと相違している。
【０００８】
オーストリア人は臨床上７〜１８歳の経常性ぜんそく病患に対してプロカテロール及びブデソニド（chest，2005）を併用して口服でプロカテロール低剤量又は高剤量吸入性ブデソニドを添加する制御療法（control therapy）は病状を改善することができるが、患者の数量が少なすぎると両組の間には差別がない。別に、２０１０年４月１４日日本でプロカテロール吸入液１５又は３０ｍｇとブデソニド吸入懸浮液２５０ｍｇとを霧霧機にて併用して、一日毎に２回一週間後一方のブデソニドに改用して経常性青少年ぜんそくを治療するのを開示した。該２種の治療方式は口服Β２−アゴニストに吸入性コルチコステロイド（corticosteroid）薬物を組み、又は２種の薬物を噴霧機（nebulizer）で連続的に噴霧を発生させる治療剤であり、本発明の複方定量吸入剤又は乾粉吸入剤と相違している。そのうち、噴霧機に吸入液を組んだ投与方式は患者の各回毎の吸入薬物が１０〜１５分間必要であることに対応して投与されるので、患者に投与される薬物量及び口服で投与される薬物量は定量噴霧剤又は乾粉吸入剤の投与量よりもはるかに多く、その上、一日２回の均等式制御療法であるので、本発明の偏極制御療法（eccentric therapy）により提供される比較的低く、及び一日内不均等の薬物血中濃度と相違している。
【０００９】
ぜんそく及び慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）に関係する呼吸道病気は社会の都市化につれて来した環境汚染問題であり、この呼吸道病気は既に全球化の主要疾病の一つとなっている。多くの研究結果からぜんそく死亡率が高いのは低診断率及び治療不足に関係する。世界衛生組織及び美国国家衛生院は１９９３年ぜんそくエキスパートを招いてぜんそくの防治を検討し、全球ぜんそく創議組織（Global Initiative for Asthma，GINA）理事会の経常性組織を組成した。そして各幾年毎に臨床の新証拠につれて不断に治療観念を変え、各国の医護人員の参考に供与できるように最新の指導方針を提供する。
【００１０】
目前ＧＩＮＡの指導準則では、段階式上下調整の治療概念、つまり病状に基づいて剤量の増減を調整し病人の状況を制御する。
【００１１】
（１）最も軽い第１級病人：
単に発作時に、短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与して病状を解除する。
【００１２】
（２）第２級軽度病人：
甲）制御治療：投与ａ．低剤量の吸入法コルチコステロイド薬物又はｂ．白トリアルケン制御剤
乙）症状の解除：発作時短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与する；
（３）第３級中度病人：
甲）制御治療：ａ．低剤量吸入性コルチコステロイドに長効果Β２−アゴニストを組み、ｂ．中高剤量吸入性コルチコステロイド薬物、ｃ．低剤量吸入性コルチコステロイド薬物に白トリオレフィン制御剤又はｄ．低剤量吸入性コルチコステロイドに長効果性茶アルカリを組む。
【００１３】
乙）症状の解除：発作の場合短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与する。
【００１４】
（４）第４級重度病人：
甲）治療の制御：中高剤量吸入性コルチコステロイド薬物に長効果Β２−アゴニストを組んだ“薬物の投与”、ｂ．白トリオレフィン制御剤の投与、ｃ．長効果茶剤又はその中の２種選択して投与する。
【００１５】
乙）症状の解除：発作時短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与する；
（５）第５級の厳重急性発作：
甲）治療の制御：第４級の治療の制御薬物に口服のコルチコステロイドを投与又は抗ＩｇＥ免疫療法を加入する。
【００１６】
乙）症状の解除：発作時短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与する。文献の資料から分かるように、Β２−アゴニストは気管を拡張する作用を有しているけれども短効果又は長効果作用を顕現する薬物を問わず、いずれも単独に病人の慢性制御治療薬物とするのを建議しない。その主たる原因は高剤量で高周波数で単独にこの類の薬物を使用すると、病人に急性耐薬性（Tachyphylaxis）現象を引起し、病人の剤量を快速に増加させてからはじめて同様な制御効果を発生させ、又は薬が無効な場合があり、甚だしくは病症がより容易に発生して急性発作比率が増加し、住院率及び死亡率がこれにつれて増加する。
【００１７】
一般ではΒ２−アゴニストが急性耐薬性を顕現する機制はΒ２リセプタが快速に下へ向かって調整することに起因する。また既にあるジーンが既知な病患はΒ２−アゴニストの医療過程において急性耐薬性の発作を顕現しやすい。そして吸入性コルチコステロイド薬物が部分的にリセプタが快速的に下へ調製するのを反制する能力を顕現するので目前薬効が１２時間以上の長効果のΒ２−アゴニストに配合する原因は主としてぜんそくを治療する組成物にあり、例えばブデソニドとフォルモテロールフマレートとの組合せ、フルチカソンプロピオエート（Fluticasone propioate）とサルメテロールキナフォエートとの組合せ、フルチカソンプロピオネート（Fluticasone Propionate）とフォルモテロールフマレートとの組合せ、シクレソニド（Ciclesonide）とフォルモテロールフマレートとの組合せ、モメタソンフロエート（Momethasone furoate）とフォルモテロールフマレートとの組合せ、ベクロメタゾン（Beclomethasone）とフォルモテロールフマレートとの組合せ、又はフルチカソンフロエート（Fluticasone furoate）とビランテロールトリフェナテール（Vilanterol trifenatale）との組合せであり、剤型は主として乾粉吸入剤（DPI、Dry Powder Inhaler）又は定量噴霧吸入剤（ＭＤＩ、Metared Dose Inhaler）であり、これら定量噴霧吸入剤はいずれも目前既に主たる研究開発の方向となっている。
【００１８】
これら複方組成物のΒ２−アゴニスト、例えばフォルモテロールフマレート及びサルメテロールキナフォエートはいずれも毎日２回以上投与して２４時間の薬効を維持するものであり、そしてビランテロールトリフェナテート（Vilanterol Trifenatate）は毎日一回のより長い薬効を与える薬物である。
Ｐａｐｉ，Ａ等は２００７年に、ベクロメタゾンに短効果のΒ２−アゴニストを組み、軽度なぜんそく治療に用いられる複方組成物を開示した。それが使用される複方制御療法も一日２回である。
【００１９】
この他、上記文献の他に、尚アメリカ特許第５，２７０，３０５号、５，６５８，５４９号、５，６７４，４７２号、５，６７４，８６０号、６，１２３，９２４号、６，１４３，２７７号、６，２５１，３６８号、６，２５３，７６２号、６，３１５，１７３号、６，５１０，９６９号、６，５２４，５５５号、６，５４６，９２８号、６，６４１，８００号、ＲＥ４００４５号、７，０６７，５０２号、２０１００００８９９７号、２００９０２７４７７１号、２００９０２５８０７５号、２００９００４７３３６号、２００８０２７９７８８号、２００８００７８３８２号、２００８００６６７４１号、２００８００６６７３９号、２００７０１９６２８５号、２００６００５４１６６号、２００５００８５４４５号、２００４０２４１１０３号、２００４０１０５８１９号、２００４０１０１４８３号には多くの吸入性コルチコステロイドにΒ２−アゴニストを組む配方技術又は伝送技術の発明が開示されているが、いずれもコルチコステロイドと中短効果快速作用Β２−アゴニスト例えばプロカテロール ＨＣＩ等の併用及び使用方法を論及していない。
【００２０】
アメリカの特許データにはΒ２−アゴニスト（プロカタロール ＨＣＩ）を吸入性コルチコステロイドと併用する特許が開示されており、例えば６，５０３，５３７号、７，３８７，７９４号はポリ粉末の製造に関し、７，２４４，４１４号、７，６５８，９４９号、７，６８７，０７３号、７，６９４，６７６号、７，７３６，６２８号は乾粉吸入剤にたずさわり、そして７，１７２，７５２は併合粉粒の関連発明であり、７，５５０，１３３号は吸入濃縮薬物、７，１０９，２４７号はナビ粒子の懸液であり、６，８１４，９５３号は噴霧器に用いられる。６，９３２，９６２号はハイドロフルオロアルカン, ＨＦＡ噴霧剤であり、７，２４４，７４２号は更に抗膽アルカリを添加し、７，２６７，８１３号は結晶球を含有している粒子であり、７，４５９，１４６号は装飾を施したＰＥＧであり、ナミ粒子ＨＦＡ推進剤も本発明のものと相違している。
【００２１】
文献データによれば、この急性耐薬性の機制が、Β２−アゴニストが間接的に体内の一部分の内部の気管拡張物質の消耗により顕現される気管拡張作用と関連性があり、これにより多量の環状アデノシン一リン酸（CAMP）濃度が増加し、このＣＡＭＰが卵白毎に作用され、一連串反応を発生して、気管拡張を促す。従って、Β２−アゴニストの大量投与期間、相対的に該内因性気管物質も消耗され、そして体内のこれら物質自体の補充が消耗速度よりも低い時、十分に急性耐薬現象を誘発する。
【００２２】
文献データはまた、ぜんそく病人の肺機能状況は一日中いずれも同様ではなく、半夜０４：００が最も悪く、午後１６：００が最もよい。この肺機能状況及び前記機制にもとづいて、発明者はぜんそく又は慢性肺阻塞の新治療方式を研究開発した。発明者は十分にテストと研究とを重ねた結果、ついに本発明のＴぜんそくに用いられる複方組成物を案出し、これにより従来技術の欠点を解決した。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】第１図は実験フローである。その中で、Ａは白卵白１００μｇ腹腔注射（ＯＶＡ １００μｇ ｉ．ｐ．）であり、Ｂは白卵白５０μｇ腹腔注射（ＯＶＡ ５０μｇ ｉ．ｐ．）であり、Ｃは白卵白５０μｇ腹腔注射（ＯＶＡ ５０μｇ ｉ．ｐ．）であり、Ｄは白卵白鼻腔投与（ＯＶＡ ｉ．ｎ．）であり、Ｅは毎日１回気管内投与（Ｉ．Ｔ．）であり、７日後気管過度収縮反応状況（ＡＨＲ）を測定、再度肺呼吸道を通して灌洗（ＢＡＩＦ）し、肺免疫細胞数量及び種類変化（Ｉ．Ｉ．７Ｄａｙ ＡＨＲ ＢＡＩＦ）を観察する；Ｆは白卵白鼻腔誘発（ＯＶＡ ｃｈａｌ ｌｅｇｅ ｉ．ｎ．）を再度行い、ラットが過敏状態にあることを確保する；Ｇは毎日２回気管内の投与を行い（Ｉ．Ｔ．），７日後気管の過度収縮反応状況（ＡＨＲ）を測定して再度肺呼吸道灌洗（ＢＡＬＦ）を通して肺免疫細胞数量及び種類変化（Ｉ．Ｔ．１Ｄａｙ ＡＨＲ ＢＡＬＦ）を観察する；Ｈは毎日１回気管内投与（Ｉ．Ｔ．）後気管過度収縮反応状況（ＡＨＲ）を測定し、さらに肺呼吸道灌洗（ＢＡＬＦ）を通して細胞数量及び種類変化（Ｉ．Ｔ．１Ｄａｙ ＡＨＲ ＢＡＬＦ）を観察する；Ｉは定量免疫検測（ＩｇＥ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙ）、酵素結合免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）でラット体内免疫球卵白Ｅ濃度を測量することによりラットの過敏体質が既に建立されていることを確認する。
【図２】第２図は長効果β２−アゴニスト（サルメテロールの剤量及び効果反応である。）； Ａ：正常対照組、 Ｂ：ぜんそく制御組、 Ｃ：サルメテロールキナフォエート ５０．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｄ：サルメテロールキナフォエート ５０．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｅ：サルメテロールキナフォエート ２００．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｆ：サルメテロールキナフォエート ２００．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｇ：サルメテロールキナフォエート ５００．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｈ：サルメテロールキナフォエート ５００．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｉ：サルメテロールキナフォエート ５００．０μｇ／ｋｇ一日１回×７日； ＃＃＃は正常対照組との比較Ｐ＜０．００１を表示し； ＊はぜんそく制御組との比較Ｐ＜０．０５を表わす。
【図３】第３図：中効果β２−アゴニストプロカテロールの剤量及び効果反応。 Ａ．正常対照組、 Ｂ．ぜんそく制御組、 Ｄ．プロカテロール ０．５μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｃ．プロカテロール ０．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｅ．プロカテロール １．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｆ．プロカテロール １．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｇ．プロカテロール １．５μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｈ．プロカテロール １．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｉ．プロカテロール ２．５μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｊ．プロカテロール ２．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｋ．プロカテロール ５．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｌ．プロカテロール ５．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｍ．プロカテロール １０．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｎ．プロカテロール １０．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 ＃＃＃は正常対照組との比較がＰ＜０．００１であるのを表わし、 ＊＊はぜんそく制御組との比較がＰ＜０．０１を表わす。
【図４】第４図は複方ブデソニドにプロカテロールを組んだ剤量及び効果反応を示す。 Ａ．正常対照組、 Ｂ．ぜんそく制御組、 Ｃ．ブデソニド９．０μｇ／ｋｇにプロカテロール０．５μｇ／ｋｇ一回剤量を組む、 Ｄ．ブデソニド９．０μｇ／ｋｇにプロカテロール０．５μｇ／ｋｇを一日２回×７日組む、 Ｅ．ブデソニド１９．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１．０μｇ／ｋｇを一回剤量組む、 Ｆ．ブデソニド１９．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１．０μｇ／ｋｇを一日２回×７を組む、 Ｇ．ブデソニド２７．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１．５μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 Ｈ．ブデソニド２７．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１．５μｇ／ｋｇを一日２回×７日組む、 Ｉ．ブデソニド４５．０μｇ／ｋｇにプロカテロール２．５μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 Ｊ．ブデソニド４５．０μｇ／ｋｇにプロカテロール２．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日組む、 Ｋ．ブデソニド９０．０μｇ／ｋｇにプロカテロール５．０μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 Ｌ．ブデソニド９０．０μｇ／ｋｇにプロカテロール５．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日組む、 Ｍ．ブデソニド１８０．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１０．０μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 Ｎ．ブデソニド２２５．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１２．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日組む、 Ｏ．ブデソニド５４０．０μｇ／ｋｇにプロカテロール３０．０μｇ／ｋｇ一日１回×７日組む、 Ｐ．ブデソニド９００．０μｇ／ｋｇにプロカテロール５０．０μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 ＃＃＃は正常対照組との比較がＰ＜０．００１を表わし； ＊＊はぜんそく制御組との比較がＰ＜０．０１を表わし； ＊＊＊はぜんそく制御組との比較がＰ＜０．０１を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は新規な吸入性複方組成薬物に関し、この吸入性複方組成薬物はΒ２−アゴニスト及びコルチコステロイド（corticosteroids）等の主成分を包含してなり、ぜんそく及び慢性肺阻塞発作の治療投与又は偏極制治療に適用されるのでΒ２−アゴニスト薬物急性耐薬性現象の発生を減少することができる。
【００２５】
［発明の内容］
本発明の一アイデアは、有効量の−Β２−アゴニストに有効量の吸入性コルチコステロイド薬物を組み、必要の場合は医学上許容されるキャリアーを組む吸入性複方組成物を提供する。
【００２６】
本発明の他のアイデアは一種の吸入性噴霧剤又は乾粉吸入剤組成物を提供する。この組成物は有効量のΒ２−アゴニストに有効量の吸入性コルチコステロイド薬物を組み、必要な場合は医学上許容されるキャリアーを組む。
【００２７】
上記アイデアによれば、該Β２−アゴニストは、アルブテロール、フェナテロール、プロカテロール、テルブタリン、及びその塩基薬物アルブテロール、スルフェート、プロカテロール HCl、フェノテロールハイドロブロミド及びテルブラチン硫酸塩の少なくとも一つが選ばれる。
【００２８】
上記アイデアによれば、その中の該皮質コルチコステロイドはブデソニド（Budesonide）フルチカソン（Fluticasone）、モメタソン（Momethasone）、シクレソニド（Ciclesonide）、ベクロメタゾン（Beclomethasone）、トリアムシノロン（Triamcinolone）、ティプレダン（Tipredane）等の薬物及びその塩基形態のフルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート（Beclomethasone dipropionate）、及びトリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone acetonide）の中から少なくとも一つ選ばれる。
【００２９】
本発明の次の一アイデアはぜんそくに用いられる組成物を提供し、その目的の一つはぜんそく又は慢性肺阻塞等の疾病を偏極性制御治療することにある。上記ぜんそく病人の肺機能状況が不均等状態であることに基づいて寝る前及び醒めた時に投与を採用するのは均等固定式投与のいわゆる偏極性療法（eccentric therapy）ではない。偏極性治療法は比較的よい治療モードであり、つまり毎日病状が比較的重い段階は投与が比較的多く、そして病状が比較的軽微な場合は投与しないか又は比較的少なく薬を与え、患者に体内の内因性拡張物質を快復する時間を与える。この他、偏極性治療法もまた、ぜんそく又は肺性阻塞の患者が必要時に投与の治療時間を提供する。したがって、偏極性療法は現在実行している一日２回の制御方式に比べて、患者に投与される長効果Β２−アゴニスト複方薬物は、より良い選択性を顕現する。
【００３０】
［実施の方式］
高過ぎる剤量及び常規にΒ２−アゴニストを単独使用したことにより来した急性耐薬性を検証、及びコルチコステロイドを加入して治療する影響を観測するために卵白でラットにぜんそくを誘発させる実験モードを利用して関連する実験を行った。実験のプロセスは図１に示す通りであり、制御群と投与群の２系統に基づいてラットを族群に区分して実験を進行した。制御群は未致敏ラット投与食塩水（薬物を用いない）の正常対照組を備え、致敏ラットは反対に不投与薬物治療のぜんそく制御組からなる。投与群は不同投与方式に基づいて組別が区分され、それぞれ単方Β２−アゴニスト不同剤量、不同投与周波組、及びΒ２−アゴニストにコルチコステロイド複方薬物を組んだ不同投与剤量及び周波組別である。
【００３１】
欲致敏ラットは、いずれも先ず１０日３回の腹腔白卵白（ＯＶＡ）注射を経過し、第２４日に採血してＩｇＥで検測し、過敏体質を確認した後、第２６日に鼻腔で白卵白を再投与し、第３０日から気管内投与を行い、一回で投与及び毎日一回又は２回の７日投与組に分け、最後一回投与した後、気管挿管を切開し、儀器でメタコリン（Methacholine, Mch）誘発を行い、これによる気管収縮によりデータを収集した。本発明複方組成物の緩解作用への理解から、致敏ラットが単独に長効果又は短効果Β２−アゴニスト（サルメテロール又はフォルモテロール）を使用することに対応して正規ラット及び対照組の反応に対応する。
【００３２】
第２図〜第４図に示される実験結果から分かるように、長効果のサルメテロール又は中短効果プロカテロールの単独又は複方投与を問わず、一回に高過ぎる剤量を投与すると、いずれも致敏化ラットに気管拡張能力降下の急性耐薬性現象を起こさせる。この結果から比較的薬効を発揮できる区間が存在していることを示す。一日２回投与すると、急性耐薬性現象を回避できないが、適当剤量の範囲内にブデソニド吸入性コルチコステロイド薬物を投与すれば急性耐薬性を緩減できる。ただし過量にΒ２−アゴニストを使用するとブデソニドは急性耐薬性を緩減できず、この場合Β２−アゴニスト剤量は体が負担できる程度を越えていることを示す。この実験結果から又、間接的に本願で言う“急性耐薬性は体内気管拡張媒介物質が過度に消耗されたことに起因する”との考え方及び仮設に適合することが証明された。
【００３３】
ＧＩＮＡ準則中列挙されたモード（単独に短効果Β２−アゴニストを使用）に対応して、各級患者に緊急発作症状の解除作用における気管拡張剤が供される。もし短効果Β２−アゴニストの投与方式に変えて短効果Β２−アゴニストにコルチコステロイドを組んだ吸入剤を採取する場合は別の投与方式であるべきである。つまり、本発明の“吸入性コルチコステロイド薬物に中短効果快速作用のΒ２−アゴニスト”を組んだ複方組成物を採用して緊急発作の各級患者に供することにより、この種類の気管拡張剤で緊急発作の症状を解除する。
【００３４】
第５級病患は病状が重い時、口服コルチコステロイド薬物を添加して一歩進んで病状を制御する必要がある事実は、病状の悪化発作時、病患者の体は額外のコルチコステロイド薬物で病患者の気管拡張機能の快復を協助する必要があることが予想される。
【００３５】
関連な研究は、単にCniesi会社の賛助でNevy England Journal of Medicine 2007の文献に“コルチコステロイド薬物に短効果作用のΒ２−アゴニストを組む”研究が発表された。その結果から、軽度ぜんそく病人における６箇月に及ぶ追踪下において、病状発作時始めて投与する“必要時投与法”、つまりベクロメタゾン（Beclomethasobne）にアルブテロールを組む複方はアルブテロールを単独使用するよりも、より病状を制御、且つ厳重な発作及び入院回数を減少できる。この研究は軽度ぜんそく病人の状況のみ探討し、中重度病人の常規制御投与下の発作時の緊急用薬状況を探討していないが、既に病人の発作時にΒ２−アゴニストの外に比較的多いコルチコステロイド薬物を添加すると病状の制御に有益であることが示されている。
【００３６】
従って本発明のコルチコステロイド薬物を添加したΒ２−アゴニスト複方は凡ゆる等級ぜんそく病患の発作時の緊急投与に供され、より良い選択を提供する。これら額外に提供されるコルチコステロイド薬物はその抗発炎作用で病患の病状鬆緩を協助する。
【００３７】
本発明実施例の配方の複方組成物によれば、運用の中短効果Β２−アゴニストプロカテロール，フェノテロール、テルブラリン（Terbulaline）、又はアルブテロール及びその塩基薬物は、吸入剤方式を採取した場合、初回の単方投与時、気管拡張薬効は約６〜８時間におよぶ。もし毎日３〜４回使用すれば、急性耐薬性減少を起すが、拡張気管薬効の留存３〜４時間はこれにつれて降下する。吸入性コルチコステロイド（Budesonid）薬物を併用し、且つ寝る前及び起床後の偏極性に使用すれば、薬効が回復して６〜８時間維持することができる。従って、病症に配合して、一旦症候が発作して必要ある場合再度本発明の複方組成物を使用すれば、その顕現する緩解効果は、病患の病症を長期的制御することに寄与できる。通常薬効作用が３ないし８時間のプロカテロール HCI、プロカテロール、アルブテロール スルフェート、フェノテロール、フェノテロールハイドロブロミド等のΒ２−アゴニストは吸入性コルチコステロイド薬物、例えばブデソニド、フルチカソン（Fluticasone）、ベクロメタゾン、モメタソン、シクレソニド、又はトリアムシノロン等の薬物及びその塩基を組んで形成された複方吸入剤型又は乾粉吸入剤である。Β２−アゴニストとこれら吸入性コルチコステロイドの投与重量比は１：２ｗ／ｗ％から１：７０ｗ／ｗ％であり、比較的よい範囲は１：５ｗ／ｗ％から１：６０ｗ／ｗ％までである。
【００３８】
臨床上の用法は、寝る前と醒めた時に投与して、ぜんそく病状の発作時に使用される。その伏点は病人が午後の肺部機能が比較的良い段階に体に十分足る時間を与え、体内に気管拡張の媒介物を有することにより、次回投与の需求に応え、且つ、Β２−アゴニスト急性耐薬性現象を最低に降下して、病人の病状の安定を助ける。その他の短効果Β２−アゴニスト単方薬物に対応して吸入性コルチコステロイド例えばプロカテロール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロールその塩基薬物の複方の添加は抗発炎及び緩減のΒ２−アゴニストを組んでいるので急性耐薬性の吸入性コルチコステロイド成分を発症する。単にΒ２−アゴニスト単方薬物しか含有していないものに対応して、病状の発作時に緊急に緩解作用を提供すれば、病状快復に寄与及び長時間の厳重発作回数を減少することができる。
【００３９】
本発明に応用される吸入性Β２−アゴニストにコルチコステロイド薬物を組んだ複方の偏極性投与剤はＨＦＡ ＭＤＩ又は乾粉吸入剤（DPI，dry powder inhaler）の投与ルートを選択できる。上記“医学上許容されるキャリアー”はΒ２−アゴニストにコルチコステロイド薬物を組んだ複方の各剤型に必要な賦形剤系統の整備に供して、その動物又は人類への投与が不良反応過敏又はその他不適当な反応をもたらさないようにする。キャリアー又は賦形剤系統はまた、適量の表面活性剤、溶剤、助懸剤及び推進剤を包含し安定処方に用いられる。本発明に運用されるHFA MDIの配方は通常1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a，HFC134a）又は１，１，1,2,3,3,3-ヘプタフルロ-ｎ-プロパン（HFC227ea, HFC227, HFA227）を採用しているが、必要時ＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７併用の定量噴霧製剤として選択することができる。乾粉吸入剤は単剤量吸入器を通して無キャリアーの主成分薬物を直接膠嚢内に充填するか、又は乳糖をキャリアーとして単剤量吸入器を通して投与する。
【００４０】
活性実験方法：
Balb/cラットを運用して、正常対照組（Normal control group)、ぜんそく制御組に区分し、組毎に２〜２８匹（前期剤量探索段階の匹数は比較的少なく、後期剤量を確認した後、実験匹数が比較的多いことを重複確認する）、各組の飲水、飼料供給は同一である。ぜんそく制御組において先ず１０日間隔毎に卵白蛋白の腹腔注射（ＯＶＡ）を行い（図１）、過敏体質を発生させる。第２４日に眼穴から採血し、ＩｇＥ Ｅｌｉｓａ定量で検出してラットが過敏体質を顕現していることを確認する。正常対照組は未致敏且食塩水を投与する。致敏のぜんそく制御群を通して、同様に食塩水を投与するが薬物を投与しない。投与前３日連日鼻穴内にＯＶＡを投与し、過敏体質を加強する。
【００４１】
各群のラットは先ず不同薬物、不同剤量に基づいて組分けし、各組は一回投与（ｏｎｅ ｄｏｓｅ）及び毎日一回（ｑｄ）又は２回７日投与して不同投与組に区分される。食塩水又は食塩水により調配されたプロコテロール（Procoterol）にブデソニドを組んで形成された混核薬物はいずれも直接ラットののどに投与される。
【表１−１】
【表１−２】
【００４２】
最後一回の投与後、麻醉下でラットの気管を切開して気管阻力の測量儀器をとり付けて、メタコリン(Mch)噴霧刺激気管で収縮すると共にSCIREQFlexiyent機器で肺部気管阻力を測試する。
【００４３】
以下実施例は各成分を混合後水素化フッ素アルキル類の賦形剤系統製備に溶入して定量の噴霧吸入剤とし、又は直接膠嚢内に充填、又は単剤量吸入器の投与により乾粉吸入剤を製成する。
【実施例１】
【００４４】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ０．５７１％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．６６４％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２】
【００４５】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンプロピオネート ０．２８６％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９５％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００％ ｗ／ｗ％
【実施例３】
【００４６】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
モメタソンフロエート ０．０７１％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．１６４％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００％ ｗ／ｗ％
【実施例４】
【００４７】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンフロエート ０．１５７％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．０７９％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例５】
【００４８】
プロカテロール HCI ０．０１６７％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ０．３３３％ ｗ／ｗ％
HFA134a ９９．５７％ ｗ／ｗ％
アルコール １％ ｗ／ｗ％
PEG400 １％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例６】
【００４９】
ブデソニド ０．６７％ ｗ／ｗ％
HFA134a ９９．５７％ ｗ／ｗ％
アルコール １％ ｗ／ｗ％
PEG400 １％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例７】
【００５０】
フルチカソンプロピオネート ０．４１７％ ｗ／ｗ％
HFA134a ９８．８３３％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例８】
【００５１】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
シクレソニド ０．２８６％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９５％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例９】
【００５２】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ベクロメタゾンジプロピオネート ０．０７１％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．１６４％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１０】
【００５３】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ベクロメタゾンジプロピオネート ０．１４３％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．０９３％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１１】
【００５４】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ベクロメタゾンジプロピオネート ０．２８６％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９５％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１２】
【００５５】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ０．１４３％ ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７ ９９．０９３％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１３】
【００５６】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ０．２５７％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９８％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１４】
【００５７】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンプロピオネート ０．３５７％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．８７９％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１５】
【００５８】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンプロピオネート ０．０７１％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．１６％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１６】
【００５９】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンフロエート ０．３１４％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９２１％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１７】
【００６０】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンフロエート ０．１５７％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．０７９％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１８】
【００６１】
プロカテロール HCI ２．４３９％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ９７．５６１％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１９】
【００６２】
プロカテロール HCI １６．６６７％ ｗ／ｗ％
フルチカソンプロピオネート ８３．３３３％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２０】
【００６３】
プロカテロール HCI ９．０９１％ ｗ／ｗ％
ベクロメタゾンジプロピオネート ９０．９０９％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２１】
【００６４】
プロカテロール HCI ０．１３３％ ｗ／ｗ％
モメタソンフオエート １．３３３％ ｗ／ｗ％
ラクトース ９８．５３３％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２２】
【００６５】
プロカテロール HCI ０．１３３％ ｗ／ｗ％
フルチカソンフオエート ２．９３３％ ｗ／ｗ％
ラクトース ９６．９３３％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２３】
【００６６】
プロカテロール HCI ０．１３３％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ２．６６７％ ｗ／ｗ％
ラクトース ９７．２００％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２４】
【００６７】
プロカテロール HCI ０．１３３％ ｗ／ｗ％
シクレンソニド（ciclensonide） ０．６６７％ ｗ／ｗ％
ラクトース ９９．２００％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例】
【００６８】
（１）有効量のβ２−アゴニストに有効量のコルチコステロイド薬物を組み、必要の場合医学上許容されるキャリアーを組む、吸入性複方組成物。
【００６９】
（２）実施例１の記載による複方組成物はぜんそく又は慢性肺阻塞病人のぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた後の偏極性制御投与に用いられる。
【００７０】
（３）上記実施中の任意の一個の実施例に記載の複方組成物によれば、その中の該β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩基薬物アルブテロールスルフェート、塩酸プロカテロール HCl、フェノテロールハイドロブロミド、及びテルブタリンの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００７１】
（４）上記実施中の任意の一実施例に記載の複方組成物によれば、その中の該コルチオステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン（Triamcinolone）；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロン, アセトニドの少なくともその中の一つから選択される。
（５）上記実施例中の任意の一個の実施例に記載の複方組成物によれば、その中該β2-アゴニストにコルチコステロイド薬物を組む比率は１：２ｗ／ｗ％ないし１：７ｗ／ｗ％である。
【００７２】
（６）医学上許容されるキャリアー及び有効量のβ−アゴニストにコルチコステロイドを組んだ薬物を包含してなる吸入性噴霧剤組成物。
【００７３】
（７）実施例６の記載による噴霧剤組成物は、ぜんそく又は慢性肺阻塞病人ぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた時の偏極性投与に用いられる。
【００７４】
（８）実施例６〜７中の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中の該β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩基薬物 アルブテロールスルフェート、プロカテロール HCI、フェノテロールハイドロブロミド及びテルブタリン硫酸塩の少なくともその中の一つから選ばれる。
【００７５】
（９）実施例６〜８中の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中の該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその形態薬物及びその塩基形態薬物フルチカオン（Fluticaone）プロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００７６】
（１０）実施例６〜９の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中の該β２−アゴニストにコルチコステロイド薬物を組む比率は１：４ｗ／ｗ％から１：５０ｗ／ｗ％までである。
【００７７】
（１１）実施例６〜１０中の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中該医学上受入れるキャリアーは必要時水素化フッ化アルキル推進剤、表面活性剤、溶剤助懸剤又は乳糖が選用される。
【００７８】
（１２）実施例６〜１１中の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中該医学上許容されるキャリアーは水素化フッ化アルキル推進剤、表面活性剤、溶剤又は助懸剤が選用される。
【００７９】
（１３）医学上許容されるキャリアーと、有効量のβ２−アゴニストに有効量のコルチコステロイドを組んだ薬物とからなる吸入性乾粉組成物。
【００８０】
（１４）実施例１３の記載による乾粉組成物は、ぜんそく又は慢性肺阻塞病人ぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた後の偏極性制御投与に用いられる。
【００８１】
（１５）実施例１３〜１４中の任意の一実施例に記載の乾粉組成物によれば、その中の該β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩基薬物アルブテロールスルフェート、プロカテロール HCI、フェノテロールハイドロミド（Fenoterol hydromide）、テルブタリン（Terbutaline）スルフェートの少なくともその中の一つから選ばれる。
（１６）実施例１３〜１５中の任意一実施例に記載の乾粉組成物によれば、その中の該コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの中の少なくとも一つから選らばれる。
（１７）実施例１３〜１６の中の任意の実施例に乾粉組成物によれば、その中該β2-アゴニストにコルチコステロイドを組む比率は１：４ｗ／ｗ％から１：５０ｗ／ｗ％である。
【００８２】
（１８）実施例１３〜１７の中の任意の一実施例に記載の乾粉組成物によれば、その中該医学上許容されるキャリアーは必要時乳糖を選用する。
【００８３】
（１９）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によればその中の該β２−アゴニストはフェノテロールであり、該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノトンアセトニド（Triamcinotone Acetonide）の少なくともその中の一つから選ばれる。
【００８４】
（２０）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、該β２−アゴニストはプロカテロ（Procatero）であり、該コルチコステロイドはブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニデヒド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソン プロピオネート、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中一つから選ばれる。
【００８５】
（２１）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によればその中該β２−アゴニストはアルブテロールであり;該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００８６】
（２２）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該β２−アゴニストはアルブテロール ソルフェートであり；該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン（Mometasone）、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾン（Beclomethasone）ジプロピネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００８７】
（２３）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該β２−アゴニストはプロカテロール HCIであり；該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
（２４）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該β２−アゴニストはフェノテロールハイドロブロミドであり；該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾン ジプロピネート、及びトリアムシノロン アセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００８８】
（２５）実施例１〜１２中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該水素化フッ化アルキル推進剤はＨＦＡ１３４ａ又はＨＦＡ２２７が選用される。
【００８９】
（２６）実施例１〜１２中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該水素化フッ化アルキル推進剤はＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７並用の組成が選用される。
【００９０】
本発明は既に比較的よい実施例で上記の如く開示しているが、それは本発明の範囲を限定するものでなく、この技芸に熟知せるものであれば、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、各種の変更と修飾とを行うことができる。従って本発明の保護範囲は添付クレームの限定による。
【技術分野】
【０００１】
本発明は複方組成物に関し、特に吸入性コルチコステロイドにΒ２−アゴニストを組んでなる複方組成物に関す。
【背景技術】
【０００２】
伝統上、吸入性剤型でぜんそく又は慢性肺阻塞（Chronic Obstructi Pulmonary Disease, COPD)を治療することは、薬量が比較的低く、病人の体の負担が比較的低いために、比較的よい選択である。常用の吸入性剤型薬物はコルチコステロイド、Beta-2 アゴニスト、アンチコボリン作動性の（anticbolinergics）又は上記薬物組成の複方である。
【０００３】
市販の吸入性コルチコステロイド薬物はフルチカソンプロピネート（Fluticasone Propinate）、ブデソニド（Budesonide）、シクレソニド（Ciclesonide）、モメタソンフロエート（Momethasone furoate）（又はモメタソン)、ベクロメタゾンジプロピネート（Beclomethasone dipropinate）、トリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone acetonide）、及びティプレダン（Tipredane）等が挙げられる。
【０００４】
Β２−アゴニスト神経共剤又はΒ２−協同剤と称す。このΒ２−アゴニストはアルブテロール硫酸塩（又はサルブタモール硫酸塩と称す）、プロカテロール塩酸塩、フェノテロールハイドロブロミド、レプロテロール塩酸塩、フォルモテロール(Formoterol)、テルブタリン硫酸塩、サルメテロールキナフォエートが挙げられる。
その中、フォルモテロール、サルモレロール（Salmolerol）は長効型Β２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）であり、作用時間が１２時間にも及ぶので吸入型コルチコステロイドと併合して患者の病状及び肺機能を改善する。単独に長期的に使用するのは短効果Β２−アゴニストを長期的に使用するのと同じくいずれも病人の病状に対して不利であることが実証された。したがって、単独にぜんそくの治療に運用するのは適切ではない。なぜならばそれ自体の抗発炎の作用が強くないので単独に使用すれば暫く病状を緩めるしかできない。単独に使用すれば病状を緩めることができるが、長期的に気道をふさぐと発炎病状を起こし、ぜんそくが容易に制御できない厳重な結果を引起す。
フェノテロール(Fenoterol)、アルブテロール（Aalbuterol）、テルブタリン又はプロカテロール等の短中効快速作用に属するΒ２−アゴニストは作用時間が約３時間ないし６時間又は４ないし８時間であり、臨床応用は主として単方面に気管収縮症状の快速解除に用いられ、必要がある場合は一日に３回ないし４回使用する。
【０００５】
先行技術上には本国の２００３０３７６７号はフォルモテロールの超微細混合に０．００３−０．１９２％ｗ／ｖ間の（Ｒ，Ｒ）−（±）−フォルモテロール反丁二酸塩を含有しており、特許３２９３８７号にはモメタソンの一方を含んだ、呼吸道及び肺部疾病の医薬組成物が公開されている。大陸のＣＮ１３０５３８０号にはフォルモテロールとブデソニドとの組成物が急性ぜんそく疾病に応用されていることが開示されている。
【０００６】
アメリカ特許第５，９７２，９１９号には、有効量活性フォルモテロールとブデソニドとのモル比が１：４〜１：７０であることが開示されている。アメリカ特許第６，９３２，９６２号、６，７９９，５７２号、第６，６３８，４９５号、６，９６２，１５１号、第７３，２１０，５９５号には既に吸入性（inhaled）コルチコステロイドの薬物複方、例えばブデソニドフルチカソン（Budesonide Fluticasone）、モメタソン、ベクロメタゾン、シクレソニド等のコルチコステロイドが選用されている。Β２−アゴニストはフェノテロール、アルブテロール、プロカテロール、サルメロール及びフォルモテロール等の薬物が選用されている。
【０００７】
そしてアメリカ特許７，２４４，７４２号、７，４８１，９９５号、６，５９６，２６１号には更に一歩進んで吸入性コルチコステロイドにΒ２−アゴニスト薬物を組んだ複方内に、1 プラトロピン（Pratropinm）を添加した吸入性コルチコステロイドが開示されているが、論及しているのはいずれも製剤学上の技術であり、本発明が薬物の作用、時効、用量、用法により臨床治療効果を改善するのと相違している。
【０００８】
オーストリア人は臨床上７〜１８歳の経常性ぜんそく病患に対してプロカテロール及びブデソニド（chest，2005）を併用して口服でプロカテロール低剤量又は高剤量吸入性ブデソニドを添加する制御療法（control therapy）は病状を改善することができるが、患者の数量が少なすぎると両組の間には差別がない。別に、２０１０年４月１４日日本でプロカテロール吸入液１５又は３０ｍｇとブデソニド吸入懸浮液２５０ｍｇとを霧霧機にて併用して、一日毎に２回一週間後一方のブデソニドに改用して経常性青少年ぜんそくを治療するのを開示した。該２種の治療方式は口服Β２−アゴニストに吸入性コルチコステロイド（corticosteroid）薬物を組み、又は２種の薬物を噴霧機（nebulizer）で連続的に噴霧を発生させる治療剤であり、本発明の複方定量吸入剤又は乾粉吸入剤と相違している。そのうち、噴霧機に吸入液を組んだ投与方式は患者の各回毎の吸入薬物が１０〜１５分間必要であることに対応して投与されるので、患者に投与される薬物量及び口服で投与される薬物量は定量噴霧剤又は乾粉吸入剤の投与量よりもはるかに多く、その上、一日２回の均等式制御療法であるので、本発明の偏極制御療法（eccentric therapy）により提供される比較的低く、及び一日内不均等の薬物血中濃度と相違している。
【０００９】
ぜんそく及び慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）に関係する呼吸道病気は社会の都市化につれて来した環境汚染問題であり、この呼吸道病気は既に全球化の主要疾病の一つとなっている。多くの研究結果からぜんそく死亡率が高いのは低診断率及び治療不足に関係する。世界衛生組織及び美国国家衛生院は１９９３年ぜんそくエキスパートを招いてぜんそくの防治を検討し、全球ぜんそく創議組織（Global Initiative for Asthma，GINA）理事会の経常性組織を組成した。そして各幾年毎に臨床の新証拠につれて不断に治療観念を変え、各国の医護人員の参考に供与できるように最新の指導方針を提供する。
【００１０】
目前ＧＩＮＡの指導準則では、段階式上下調整の治療概念、つまり病状に基づいて剤量の増減を調整し病人の状況を制御する。
【００１１】
（１）最も軽い第１級病人：
単に発作時に、短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与して病状を解除する。
【００１２】
（２）第２級軽度病人：
甲）制御治療：投与ａ．低剤量の吸入法コルチコステロイド薬物又はｂ．白トリアルケン制御剤
乙）症状の解除：発作時短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与する；
（３）第３級中度病人：
甲）制御治療：ａ．低剤量吸入性コルチコステロイドに長効果Β２−アゴニストを組み、ｂ．中高剤量吸入性コルチコステロイド薬物、ｃ．低剤量吸入性コルチコステロイド薬物に白トリオレフィン制御剤又はｄ．低剤量吸入性コルチコステロイドに長効果性茶アルカリを組む。
【００１３】
乙）症状の解除：発作の場合短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与する。
【００１４】
（４）第４級重度病人：
甲）治療の制御：中高剤量吸入性コルチコステロイド薬物に長効果Β２−アゴニストを組んだ“薬物の投与”、ｂ．白トリオレフィン制御剤の投与、ｃ．長効果茶剤又はその中の２種選択して投与する。
【００１５】
乙）症状の解除：発作時短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与する；
（５）第５級の厳重急性発作：
甲）治療の制御：第４級の治療の制御薬物に口服のコルチコステロイドを投与又は抗ＩｇＥ免疫療法を加入する。
【００１６】
乙）症状の解除：発作時短効果快速作用のΒ２−アゴニストを投与する。文献の資料から分かるように、Β２−アゴニストは気管を拡張する作用を有しているけれども短効果又は長効果作用を顕現する薬物を問わず、いずれも単独に病人の慢性制御治療薬物とするのを建議しない。その主たる原因は高剤量で高周波数で単独にこの類の薬物を使用すると、病人に急性耐薬性（Tachyphylaxis）現象を引起し、病人の剤量を快速に増加させてからはじめて同様な制御効果を発生させ、又は薬が無効な場合があり、甚だしくは病症がより容易に発生して急性発作比率が増加し、住院率及び死亡率がこれにつれて増加する。
【００１７】
一般ではΒ２−アゴニストが急性耐薬性を顕現する機制はΒ２リセプタが快速に下へ向かって調整することに起因する。また既にあるジーンが既知な病患はΒ２−アゴニストの医療過程において急性耐薬性の発作を顕現しやすい。そして吸入性コルチコステロイド薬物が部分的にリセプタが快速的に下へ調製するのを反制する能力を顕現するので目前薬効が１２時間以上の長効果のΒ２−アゴニストに配合する原因は主としてぜんそくを治療する組成物にあり、例えばブデソニドとフォルモテロールフマレートとの組合せ、フルチカソンプロピオエート（Fluticasone propioate）とサルメテロールキナフォエートとの組合せ、フルチカソンプロピオネート（Fluticasone Propionate）とフォルモテロールフマレートとの組合せ、シクレソニド（Ciclesonide）とフォルモテロールフマレートとの組合せ、モメタソンフロエート（Momethasone furoate）とフォルモテロールフマレートとの組合せ、ベクロメタゾン（Beclomethasone）とフォルモテロールフマレートとの組合せ、又はフルチカソンフロエート（Fluticasone furoate）とビランテロールトリフェナテール（Vilanterol trifenatale）との組合せであり、剤型は主として乾粉吸入剤（DPI、Dry Powder Inhaler）又は定量噴霧吸入剤（ＭＤＩ、Metared Dose Inhaler）であり、これら定量噴霧吸入剤はいずれも目前既に主たる研究開発の方向となっている。
【００１８】
これら複方組成物のΒ２−アゴニスト、例えばフォルモテロールフマレート及びサルメテロールキナフォエートはいずれも毎日２回以上投与して２４時間の薬効を維持するものであり、そしてビランテロールトリフェナテート（Vilanterol Trifenatate）は毎日一回のより長い薬効を与える薬物である。
Ｐａｐｉ，Ａ等は２００７年に、ベクロメタゾンに短効果のΒ２−アゴニストを組み、軽度なぜんそく治療に用いられる複方組成物を開示した。それが使用される複方制御療法も一日２回である。
【００１９】
この他、上記文献の他に、尚アメリカ特許第５，２７０，３０５号、５，６５８，５４９号、５，６７４，４７２号、５，６７４，８６０号、６，１２３，９２４号、６，１４３，２７７号、６，２５１，３６８号、６，２５３，７６２号、６，３１５，１７３号、６，５１０，９６９号、６，５２４，５５５号、６，５４６，９２８号、６，６４１，８００号、ＲＥ４００４５号、７，０６７，５０２号、２０１００００８９９７号、２００９０２７４７７１号、２００９０２５８０７５号、２００９００４７３３６号、２００８０２７９７８８号、２００８００７８３８２号、２００８００６６７４１号、２００８００６６７３９号、２００７０１９６２８５号、２００６００５４１６６号、２００５００８５４４５号、２００４０２４１１０３号、２００４０１０５８１９号、２００４０１０１４８３号には多くの吸入性コルチコステロイドにΒ２−アゴニストを組む配方技術又は伝送技術の発明が開示されているが、いずれもコルチコステロイドと中短効果快速作用Β２−アゴニスト例えばプロカテロール ＨＣＩ等の併用及び使用方法を論及していない。
【００２０】
アメリカの特許データにはΒ２−アゴニスト（プロカタロール ＨＣＩ）を吸入性コルチコステロイドと併用する特許が開示されており、例えば６，５０３，５３７号、７，３８７，７９４号はポリ粉末の製造に関し、７，２４４，４１４号、７，６５８，９４９号、７，６８７，０７３号、７，６９４，６７６号、７，７３６，６２８号は乾粉吸入剤にたずさわり、そして７，１７２，７５２は併合粉粒の関連発明であり、７，５５０，１３３号は吸入濃縮薬物、７，１０９，２４７号はナビ粒子の懸液であり、６，８１４，９５３号は噴霧器に用いられる。６，９３２，９６２号はハイドロフルオロアルカン, ＨＦＡ噴霧剤であり、７，２４４，７４２号は更に抗膽アルカリを添加し、７，２６７，８１３号は結晶球を含有している粒子であり、７，４５９，１４６号は装飾を施したＰＥＧであり、ナミ粒子ＨＦＡ推進剤も本発明のものと相違している。
【００２１】
文献データによれば、この急性耐薬性の機制が、Β２−アゴニストが間接的に体内の一部分の内部の気管拡張物質の消耗により顕現される気管拡張作用と関連性があり、これにより多量の環状アデノシン一リン酸（CAMP）濃度が増加し、このＣＡＭＰが卵白毎に作用され、一連串反応を発生して、気管拡張を促す。従って、Β２−アゴニストの大量投与期間、相対的に該内因性気管物質も消耗され、そして体内のこれら物質自体の補充が消耗速度よりも低い時、十分に急性耐薬現象を誘発する。
【００２２】
文献データはまた、ぜんそく病人の肺機能状況は一日中いずれも同様ではなく、半夜０４：００が最も悪く、午後１６：００が最もよい。この肺機能状況及び前記機制にもとづいて、発明者はぜんそく又は慢性肺阻塞の新治療方式を研究開発した。発明者は十分にテストと研究とを重ねた結果、ついに本発明のＴぜんそくに用いられる複方組成物を案出し、これにより従来技術の欠点を解決した。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】第１図は実験フローである。その中で、Ａは白卵白１００μｇ腹腔注射（ＯＶＡ １００μｇ ｉ．ｐ．）であり、Ｂは白卵白５０μｇ腹腔注射（ＯＶＡ ５０μｇ ｉ．ｐ．）であり、Ｃは白卵白５０μｇ腹腔注射（ＯＶＡ ５０μｇ ｉ．ｐ．）であり、Ｄは白卵白鼻腔投与（ＯＶＡ ｉ．ｎ．）であり、Ｅは毎日１回気管内投与（Ｉ．Ｔ．）であり、７日後気管過度収縮反応状況（ＡＨＲ）を測定、再度肺呼吸道を通して灌洗（ＢＡＩＦ）し、肺免疫細胞数量及び種類変化（Ｉ．Ｉ．７Ｄａｙ ＡＨＲ ＢＡＩＦ）を観察する；Ｆは白卵白鼻腔誘発（ＯＶＡ ｃｈａｌ ｌｅｇｅ ｉ．ｎ．）を再度行い、ラットが過敏状態にあることを確保する；Ｇは毎日２回気管内の投与を行い（Ｉ．Ｔ．），７日後気管の過度収縮反応状況（ＡＨＲ）を測定して再度肺呼吸道灌洗（ＢＡＬＦ）を通して肺免疫細胞数量及び種類変化（Ｉ．Ｔ．１Ｄａｙ ＡＨＲ ＢＡＬＦ）を観察する；Ｈは毎日１回気管内投与（Ｉ．Ｔ．）後気管過度収縮反応状況（ＡＨＲ）を測定し、さらに肺呼吸道灌洗（ＢＡＬＦ）を通して細胞数量及び種類変化（Ｉ．Ｔ．１Ｄａｙ ＡＨＲ ＢＡＬＦ）を観察する；Ｉは定量免疫検測（ＩｇＥ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙ）、酵素結合免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）でラット体内免疫球卵白Ｅ濃度を測量することによりラットの過敏体質が既に建立されていることを確認する。
【図２】第２図は長効果β２−アゴニスト（サルメテロールの剤量及び効果反応である。）； Ａ：正常対照組、 Ｂ：ぜんそく制御組、 Ｃ：サルメテロールキナフォエート ５０．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｄ：サルメテロールキナフォエート ５０．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｅ：サルメテロールキナフォエート ２００．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｆ：サルメテロールキナフォエート ２００．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｇ：サルメテロールキナフォエート ５００．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｈ：サルメテロールキナフォエート ５００．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｉ：サルメテロールキナフォエート ５００．０μｇ／ｋｇ一日１回×７日； ＃＃＃は正常対照組との比較Ｐ＜０．００１を表示し； ＊はぜんそく制御組との比較Ｐ＜０．０５を表わす。
【図３】第３図：中効果β２−アゴニストプロカテロールの剤量及び効果反応。 Ａ．正常対照組、 Ｂ．ぜんそく制御組、 Ｄ．プロカテロール ０．５μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｃ．プロカテロール ０．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｅ．プロカテロール １．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｆ．プロカテロール １．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｇ．プロカテロール １．５μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｈ．プロカテロール １．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｉ．プロカテロール ２．５μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｊ．プロカテロール ２．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｋ．プロカテロール ５．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｌ．プロカテロール ５．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 Ｍ．プロカテロール １０．０μｇ／ｋｇ一回剤量、 Ｎ．プロカテロール １０．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日、 ＃＃＃は正常対照組との比較がＰ＜０．００１であるのを表わし、 ＊＊はぜんそく制御組との比較がＰ＜０．０１を表わす。
【図４】第４図は複方ブデソニドにプロカテロールを組んだ剤量及び効果反応を示す。 Ａ．正常対照組、 Ｂ．ぜんそく制御組、 Ｃ．ブデソニド９．０μｇ／ｋｇにプロカテロール０．５μｇ／ｋｇ一回剤量を組む、 Ｄ．ブデソニド９．０μｇ／ｋｇにプロカテロール０．５μｇ／ｋｇを一日２回×７日組む、 Ｅ．ブデソニド１９．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１．０μｇ／ｋｇを一回剤量組む、 Ｆ．ブデソニド１９．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１．０μｇ／ｋｇを一日２回×７を組む、 Ｇ．ブデソニド２７．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１．５μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 Ｈ．ブデソニド２７．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１．５μｇ／ｋｇを一日２回×７日組む、 Ｉ．ブデソニド４５．０μｇ／ｋｇにプロカテロール２．５μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 Ｊ．ブデソニド４５．０μｇ／ｋｇにプロカテロール２．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日組む、 Ｋ．ブデソニド９０．０μｇ／ｋｇにプロカテロール５．０μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 Ｌ．ブデソニド９０．０μｇ／ｋｇにプロカテロール５．０μｇ／ｋｇ一日２回×７日組む、 Ｍ．ブデソニド１８０．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１０．０μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 Ｎ．ブデソニド２２５．０μｇ／ｋｇにプロカテロール１２．５μｇ／ｋｇ一日２回×７日組む、 Ｏ．ブデソニド５４０．０μｇ／ｋｇにプロカテロール３０．０μｇ／ｋｇ一日１回×７日組む、 Ｐ．ブデソニド９００．０μｇ／ｋｇにプロカテロール５０．０μｇ／ｋｇ一回剤量組む、 ＃＃＃は正常対照組との比較がＰ＜０．００１を表わし； ＊＊はぜんそく制御組との比較がＰ＜０．０１を表わし； ＊＊＊はぜんそく制御組との比較がＰ＜０．０１を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は新規な吸入性複方組成薬物に関し、この吸入性複方組成薬物はΒ２−アゴニスト及びコルチコステロイド（corticosteroids）等の主成分を包含してなり、ぜんそく及び慢性肺阻塞発作の治療投与又は偏極制治療に適用されるのでΒ２−アゴニスト薬物急性耐薬性現象の発生を減少することができる。
【００２５】
［発明の内容］
本発明の一アイデアは、有効量の−Β２−アゴニストに有効量の吸入性コルチコステロイド薬物を組み、必要の場合は医学上許容されるキャリアーを組む吸入性複方組成物を提供する。
【００２６】
本発明の他のアイデアは一種の吸入性噴霧剤又は乾粉吸入剤組成物を提供する。この組成物は有効量のΒ２−アゴニストに有効量の吸入性コルチコステロイド薬物を組み、必要な場合は医学上許容されるキャリアーを組む。
【００２７】
上記アイデアによれば、該Β２−アゴニストは、アルブテロール、フェナテロール、プロカテロール、テルブタリン、及びその塩基薬物アルブテロール、スルフェート、プロカテロール HCl、フェノテロールハイドロブロミド及びテルブラチン硫酸塩の少なくとも一つが選ばれる。
【００２８】
上記アイデアによれば、その中の該皮質コルチコステロイドはブデソニド（Budesonide）フルチカソン（Fluticasone）、モメタソン（Momethasone）、シクレソニド（Ciclesonide）、ベクロメタゾン（Beclomethasone）、トリアムシノロン（Triamcinolone）、ティプレダン（Tipredane）等の薬物及びその塩基形態のフルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート（Beclomethasone dipropionate）、及びトリアムシノロンアセトニド（Triamcinolone acetonide）の中から少なくとも一つ選ばれる。
【００２９】
本発明の次の一アイデアはぜんそくに用いられる組成物を提供し、その目的の一つはぜんそく又は慢性肺阻塞等の疾病を偏極性制御治療することにある。上記ぜんそく病人の肺機能状況が不均等状態であることに基づいて寝る前及び醒めた時に投与を採用するのは均等固定式投与のいわゆる偏極性療法（eccentric therapy）ではない。偏極性治療法は比較的よい治療モードであり、つまり毎日病状が比較的重い段階は投与が比較的多く、そして病状が比較的軽微な場合は投与しないか又は比較的少なく薬を与え、患者に体内の内因性拡張物質を快復する時間を与える。この他、偏極性治療法もまた、ぜんそく又は肺性阻塞の患者が必要時に投与の治療時間を提供する。したがって、偏極性療法は現在実行している一日２回の制御方式に比べて、患者に投与される長効果Β２−アゴニスト複方薬物は、より良い選択性を顕現する。
【００３０】
［実施の方式］
高過ぎる剤量及び常規にΒ２−アゴニストを単独使用したことにより来した急性耐薬性を検証、及びコルチコステロイドを加入して治療する影響を観測するために卵白でラットにぜんそくを誘発させる実験モードを利用して関連する実験を行った。実験のプロセスは図１に示す通りであり、制御群と投与群の２系統に基づいてラットを族群に区分して実験を進行した。制御群は未致敏ラット投与食塩水（薬物を用いない）の正常対照組を備え、致敏ラットは反対に不投与薬物治療のぜんそく制御組からなる。投与群は不同投与方式に基づいて組別が区分され、それぞれ単方Β２−アゴニスト不同剤量、不同投与周波組、及びΒ２−アゴニストにコルチコステロイド複方薬物を組んだ不同投与剤量及び周波組別である。
【００３１】
欲致敏ラットは、いずれも先ず１０日３回の腹腔白卵白（ＯＶＡ）注射を経過し、第２４日に採血してＩｇＥで検測し、過敏体質を確認した後、第２６日に鼻腔で白卵白を再投与し、第３０日から気管内投与を行い、一回で投与及び毎日一回又は２回の７日投与組に分け、最後一回投与した後、気管挿管を切開し、儀器でメタコリン（Methacholine, Mch）誘発を行い、これによる気管収縮によりデータを収集した。本発明複方組成物の緩解作用への理解から、致敏ラットが単独に長効果又は短効果Β２−アゴニスト（サルメテロール又はフォルモテロール）を使用することに対応して正規ラット及び対照組の反応に対応する。
【００３２】
第２図〜第４図に示される実験結果から分かるように、長効果のサルメテロール又は中短効果プロカテロールの単独又は複方投与を問わず、一回に高過ぎる剤量を投与すると、いずれも致敏化ラットに気管拡張能力降下の急性耐薬性現象を起こさせる。この結果から比較的薬効を発揮できる区間が存在していることを示す。一日２回投与すると、急性耐薬性現象を回避できないが、適当剤量の範囲内にブデソニド吸入性コルチコステロイド薬物を投与すれば急性耐薬性を緩減できる。ただし過量にΒ２−アゴニストを使用するとブデソニドは急性耐薬性を緩減できず、この場合Β２−アゴニスト剤量は体が負担できる程度を越えていることを示す。この実験結果から又、間接的に本願で言う“急性耐薬性は体内気管拡張媒介物質が過度に消耗されたことに起因する”との考え方及び仮設に適合することが証明された。
【００３３】
ＧＩＮＡ準則中列挙されたモード（単独に短効果Β２−アゴニストを使用）に対応して、各級患者に緊急発作症状の解除作用における気管拡張剤が供される。もし短効果Β２−アゴニストの投与方式に変えて短効果Β２−アゴニストにコルチコステロイドを組んだ吸入剤を採取する場合は別の投与方式であるべきである。つまり、本発明の“吸入性コルチコステロイド薬物に中短効果快速作用のΒ２−アゴニスト”を組んだ複方組成物を採用して緊急発作の各級患者に供することにより、この種類の気管拡張剤で緊急発作の症状を解除する。
【００３４】
第５級病患は病状が重い時、口服コルチコステロイド薬物を添加して一歩進んで病状を制御する必要がある事実は、病状の悪化発作時、病患者の体は額外のコルチコステロイド薬物で病患者の気管拡張機能の快復を協助する必要があることが予想される。
【００３５】
関連な研究は、単にCniesi会社の賛助でNevy England Journal of Medicine 2007の文献に“コルチコステロイド薬物に短効果作用のΒ２−アゴニストを組む”研究が発表された。その結果から、軽度ぜんそく病人における６箇月に及ぶ追踪下において、病状発作時始めて投与する“必要時投与法”、つまりベクロメタゾン（Beclomethasobne）にアルブテロールを組む複方はアルブテロールを単独使用するよりも、より病状を制御、且つ厳重な発作及び入院回数を減少できる。この研究は軽度ぜんそく病人の状況のみ探討し、中重度病人の常規制御投与下の発作時の緊急用薬状況を探討していないが、既に病人の発作時にΒ２−アゴニストの外に比較的多いコルチコステロイド薬物を添加すると病状の制御に有益であることが示されている。
【００３６】
従って本発明のコルチコステロイド薬物を添加したΒ２−アゴニスト複方は凡ゆる等級ぜんそく病患の発作時の緊急投与に供され、より良い選択を提供する。これら額外に提供されるコルチコステロイド薬物はその抗発炎作用で病患の病状鬆緩を協助する。
【００３７】
本発明実施例の配方の複方組成物によれば、運用の中短効果Β２−アゴニストプロカテロール，フェノテロール、テルブラリン（Terbulaline）、又はアルブテロール及びその塩基薬物は、吸入剤方式を採取した場合、初回の単方投与時、気管拡張薬効は約６〜８時間におよぶ。もし毎日３〜４回使用すれば、急性耐薬性減少を起すが、拡張気管薬効の留存３〜４時間はこれにつれて降下する。吸入性コルチコステロイド（Budesonid）薬物を併用し、且つ寝る前及び起床後の偏極性に使用すれば、薬効が回復して６〜８時間維持することができる。従って、病症に配合して、一旦症候が発作して必要ある場合再度本発明の複方組成物を使用すれば、その顕現する緩解効果は、病患の病症を長期的制御することに寄与できる。通常薬効作用が３ないし８時間のプロカテロール HCI、プロカテロール、アルブテロール スルフェート、フェノテロール、フェノテロールハイドロブロミド等のΒ２−アゴニストは吸入性コルチコステロイド薬物、例えばブデソニド、フルチカソン（Fluticasone）、ベクロメタゾン、モメタソン、シクレソニド、又はトリアムシノロン等の薬物及びその塩基を組んで形成された複方吸入剤型又は乾粉吸入剤である。Β２−アゴニストとこれら吸入性コルチコステロイドの投与重量比は１：２ｗ／ｗ％から１：７０ｗ／ｗ％であり、比較的よい範囲は１：５ｗ／ｗ％から１：６０ｗ／ｗ％までである。
【００３８】
臨床上の用法は、寝る前と醒めた時に投与して、ぜんそく病状の発作時に使用される。その伏点は病人が午後の肺部機能が比較的良い段階に体に十分足る時間を与え、体内に気管拡張の媒介物を有することにより、次回投与の需求に応え、且つ、Β２−アゴニスト急性耐薬性現象を最低に降下して、病人の病状の安定を助ける。その他の短効果Β２−アゴニスト単方薬物に対応して吸入性コルチコステロイド例えばプロカテロール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロールその塩基薬物の複方の添加は抗発炎及び緩減のΒ２−アゴニストを組んでいるので急性耐薬性の吸入性コルチコステロイド成分を発症する。単にΒ２−アゴニスト単方薬物しか含有していないものに対応して、病状の発作時に緊急に緩解作用を提供すれば、病状快復に寄与及び長時間の厳重発作回数を減少することができる。
【００３９】
本発明に応用される吸入性Β２−アゴニストにコルチコステロイド薬物を組んだ複方の偏極性投与剤はＨＦＡ ＭＤＩ又は乾粉吸入剤（DPI，dry powder inhaler）の投与ルートを選択できる。上記“医学上許容されるキャリアー”はΒ２−アゴニストにコルチコステロイド薬物を組んだ複方の各剤型に必要な賦形剤系統の整備に供して、その動物又は人類への投与が不良反応過敏又はその他不適当な反応をもたらさないようにする。キャリアー又は賦形剤系統はまた、適量の表面活性剤、溶剤、助懸剤及び推進剤を包含し安定処方に用いられる。本発明に運用されるHFA MDIの配方は通常1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a，HFC134a）又は１，１，1,2,3,3,3-ヘプタフルロ-ｎ-プロパン（HFC227ea, HFC227, HFA227）を採用しているが、必要時ＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７併用の定量噴霧製剤として選択することができる。乾粉吸入剤は単剤量吸入器を通して無キャリアーの主成分薬物を直接膠嚢内に充填するか、又は乳糖をキャリアーとして単剤量吸入器を通して投与する。
【００４０】
活性実験方法：
Balb/cラットを運用して、正常対照組（Normal control group)、ぜんそく制御組に区分し、組毎に２〜２８匹（前期剤量探索段階の匹数は比較的少なく、後期剤量を確認した後、実験匹数が比較的多いことを重複確認する）、各組の飲水、飼料供給は同一である。ぜんそく制御組において先ず１０日間隔毎に卵白蛋白の腹腔注射（ＯＶＡ）を行い（図１）、過敏体質を発生させる。第２４日に眼穴から採血し、ＩｇＥ Ｅｌｉｓａ定量で検出してラットが過敏体質を顕現していることを確認する。正常対照組は未致敏且食塩水を投与する。致敏のぜんそく制御群を通して、同様に食塩水を投与するが薬物を投与しない。投与前３日連日鼻穴内にＯＶＡを投与し、過敏体質を加強する。
【００４１】
各群のラットは先ず不同薬物、不同剤量に基づいて組分けし、各組は一回投与（ｏｎｅ ｄｏｓｅ）及び毎日一回（ｑｄ）又は２回７日投与して不同投与組に区分される。食塩水又は食塩水により調配されたプロコテロール（Procoterol）にブデソニドを組んで形成された混核薬物はいずれも直接ラットののどに投与される。
【表１−１】
【表１−２】
【００４２】
最後一回の投与後、麻醉下でラットの気管を切開して気管阻力の測量儀器をとり付けて、メタコリン(Mch)噴霧刺激気管で収縮すると共にSCIREQFlexiyent機器で肺部気管阻力を測試する。
【００４３】
以下実施例は各成分を混合後水素化フッ素アルキル類の賦形剤系統製備に溶入して定量の噴霧吸入剤とし、又は直接膠嚢内に充填、又は単剤量吸入器の投与により乾粉吸入剤を製成する。
【実施例１】
【００４４】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ０．５７１％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．６６４％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２】
【００４５】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンプロピオネート ０．２８６％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９５％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００％ ｗ／ｗ％
【実施例３】
【００４６】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
モメタソンフロエート ０．０７１％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．１６４％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００％ ｗ／ｗ％
【実施例４】
【００４７】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンフロエート ０．１５７％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．０７９％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例５】
【００４８】
プロカテロール HCI ０．０１６７％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ０．３３３％ ｗ／ｗ％
HFA134a ９９．５７％ ｗ／ｗ％
アルコール １％ ｗ／ｗ％
PEG400 １％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例６】
【００４９】
ブデソニド ０．６７％ ｗ／ｗ％
HFA134a ９９．５７％ ｗ／ｗ％
アルコール １％ ｗ／ｗ％
PEG400 １％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例７】
【００５０】
フルチカソンプロピオネート ０．４１７％ ｗ／ｗ％
HFA134a ９８．８３３％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例８】
【００５１】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
シクレソニド ０．２８６％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９５％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例９】
【００５２】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ベクロメタゾンジプロピオネート ０．０７１％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．１６４％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１０】
【００５３】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ベクロメタゾンジプロピオネート ０．１４３％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．０９３％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１１】
【００５４】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ベクロメタゾンジプロピオネート ０．２８６％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９５％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１２】
【００５５】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ０．１４３％ ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７ ９９．０９３％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１３】
【００５６】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ０．２５７％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９８％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１４】
【００５７】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンプロピオネート ０．３５７％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．８７９％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１５】
【００５８】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンプロピオネート ０．０７１％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．１６％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１６】
【００５９】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンフロエート ０．３１４％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９８．９２１％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１７】
【００６０】
プロカテロール HCI ０．０１４％ ｗ／ｗ％
フルチカソンフロエート ０．１５７％ ｗ／ｗ％
HFA227 ９９．０７９％ ｗ／ｗ％
アルコール ０．２５％ ｗ／ｗ％
PEG400 ０．５０％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１８】
【００６１】
プロカテロール HCI ２．４３９％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ９７．５６１％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例１９】
【００６２】
プロカテロール HCI １６．６６７％ ｗ／ｗ％
フルチカソンプロピオネート ８３．３３３％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２０】
【００６３】
プロカテロール HCI ９．０９１％ ｗ／ｗ％
ベクロメタゾンジプロピオネート ９０．９０９％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２１】
【００６４】
プロカテロール HCI ０．１３３％ ｗ／ｗ％
モメタソンフオエート １．３３３％ ｗ／ｗ％
ラクトース ９８．５３３％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２２】
【００６５】
プロカテロール HCI ０．１３３％ ｗ／ｗ％
フルチカソンフオエート ２．９３３％ ｗ／ｗ％
ラクトース ９６．９３３％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２３】
【００６６】
プロカテロール HCI ０．１３３％ ｗ／ｗ％
ブデソニド ２．６６７％ ｗ／ｗ％
ラクトース ９７．２００％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例２４】
【００６７】
プロカテロール HCI ０．１３３％ ｗ／ｗ％
シクレンソニド（ciclensonide） ０．６６７％ ｗ／ｗ％
ラクトース ９９．２００％ ｗ／ｗ％
総量 １００．００％ ｗ／ｗ％
【実施例】
【００６８】
（１）有効量のβ２−アゴニストに有効量のコルチコステロイド薬物を組み、必要の場合医学上許容されるキャリアーを組む、吸入性複方組成物。
【００６９】
（２）実施例１の記載による複方組成物はぜんそく又は慢性肺阻塞病人のぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた後の偏極性制御投与に用いられる。
【００７０】
（３）上記実施中の任意の一個の実施例に記載の複方組成物によれば、その中の該β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩基薬物アルブテロールスルフェート、塩酸プロカテロール HCl、フェノテロールハイドロブロミド、及びテルブタリンの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００７１】
（４）上記実施中の任意の一実施例に記載の複方組成物によれば、その中の該コルチオステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン（Triamcinolone）；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロン, アセトニドの少なくともその中の一つから選択される。
（５）上記実施例中の任意の一個の実施例に記載の複方組成物によれば、その中該β2-アゴニストにコルチコステロイド薬物を組む比率は１：２ｗ／ｗ％ないし１：７ｗ／ｗ％である。
【００７２】
（６）医学上許容されるキャリアー及び有効量のβ−アゴニストにコルチコステロイドを組んだ薬物を包含してなる吸入性噴霧剤組成物。
【００７３】
（７）実施例６の記載による噴霧剤組成物は、ぜんそく又は慢性肺阻塞病人ぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた時の偏極性投与に用いられる。
【００７４】
（８）実施例６〜７中の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中の該β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩基薬物 アルブテロールスルフェート、プロカテロール HCI、フェノテロールハイドロブロミド及びテルブタリン硫酸塩の少なくともその中の一つから選ばれる。
【００７５】
（９）実施例６〜８中の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中の該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその形態薬物及びその塩基形態薬物フルチカオン（Fluticaone）プロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００７６】
（１０）実施例６〜９の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中の該β２−アゴニストにコルチコステロイド薬物を組む比率は１：４ｗ／ｗ％から１：５０ｗ／ｗ％までである。
【００７７】
（１１）実施例６〜１０中の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中該医学上受入れるキャリアーは必要時水素化フッ化アルキル推進剤、表面活性剤、溶剤助懸剤又は乳糖が選用される。
【００７８】
（１２）実施例６〜１１中の任意の一実施例に記載の噴霧剤組成物によれば、その中該医学上許容されるキャリアーは水素化フッ化アルキル推進剤、表面活性剤、溶剤又は助懸剤が選用される。
【００７９】
（１３）医学上許容されるキャリアーと、有効量のβ２−アゴニストに有効量のコルチコステロイドを組んだ薬物とからなる吸入性乾粉組成物。
【００８０】
（１４）実施例１３の記載による乾粉組成物は、ぜんそく又は慢性肺阻塞病人ぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた後の偏極性制御投与に用いられる。
【００８１】
（１５）実施例１３〜１４中の任意の一実施例に記載の乾粉組成物によれば、その中の該β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩基薬物アルブテロールスルフェート、プロカテロール HCI、フェノテロールハイドロミド（Fenoterol hydromide）、テルブタリン（Terbutaline）スルフェートの少なくともその中の一つから選ばれる。
（１６）実施例１３〜１５中の任意一実施例に記載の乾粉組成物によれば、その中の該コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの中の少なくとも一つから選らばれる。
（１７）実施例１３〜１６の中の任意の実施例に乾粉組成物によれば、その中該β2-アゴニストにコルチコステロイドを組む比率は１：４ｗ／ｗ％から１：５０ｗ／ｗ％である。
【００８２】
（１８）実施例１３〜１７の中の任意の一実施例に記載の乾粉組成物によれば、その中該医学上許容されるキャリアーは必要時乳糖を選用する。
【００８３】
（１９）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によればその中の該β２−アゴニストはフェノテロールであり、該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノトンアセトニド（Triamcinotone Acetonide）の少なくともその中の一つから選ばれる。
【００８４】
（２０）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、該β２−アゴニストはプロカテロ（Procatero）であり、該コルチコステロイドはブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニデヒド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソン プロピオネート、ベクロメタゾン、ジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中一つから選ばれる。
【００８５】
（２１）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によればその中該β２−アゴニストはアルブテロールであり;該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００８６】
（２２）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該β２−アゴニストはアルブテロール ソルフェートであり；該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン（Mometasone）、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾン（Beclomethasone）ジプロピネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００８７】
（２３）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該β２−アゴニストはプロカテロール HCIであり；該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
（２４）上記実施例中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該β２−アゴニストはフェノテロールハイドロブロミドであり；該コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン；及びその塩基形態物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾン ジプロピネート、及びトリアムシノロン アセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる。
【００８８】
（２５）実施例１〜１２中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該水素化フッ化アルキル推進剤はＨＦＡ１３４ａ又はＨＦＡ２２７が選用される。
【００８９】
（２６）実施例１〜１２中の任意の一実施例に記載の組成物によれば、その中該水素化フッ化アルキル推進剤はＨＦＡ１３４ａとＨＦＡ２２７並用の組成が選用される。
【００９０】
本発明は既に比較的よい実施例で上記の如く開示しているが、それは本発明の範囲を限定するものでなく、この技芸に熟知せるものであれば、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限り、各種の変更と修飾とを行うことができる。従って本発明の保護範囲は添付クレームの限定による。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のβ２−アゴニストに有効量のコルチコステロイド（corticosteroid）を組み、必要の場合医学上許容されるキャリアーを組んでなる吸入性複方組成物。
【請求項２】
ぜんそく又は慢性肺阻塞病人のぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた時の偏極性制御投与として用いられる請求項１記載の吸入性組成物。
【請求項３】
上記β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩素薬物アルブテロールスルフェート、プロカテロール HCI、フェノテロール ハイドロブロミド、及びテルブタリンスルフェートの少なくもその中の一つから選ばれる、請求項１記載の複方組成物。
【請求項４】
上記コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる、請求項１記載の複方組成物。
【請求項５】
上記β２−アゴニストにコルチコステロイドを組む比率は１：２ｗ／ｗ％から１：７０ｗ／ｗ％である、請求項１記載の複方組成物。
【請求項６】
医学上許容されるキャリアー；及び
有効量のβ２−アゴニストに有効量のコルチコステロイド組んだ薬物を備えてなる吸入性噴霧剤組成物。
【請求項７】
ぜんそく又は慢性肺阻塞病人ぜんそく発作の緊急投与寝る前又は醒めた後の偏極性制御投与に用いられる請求項６記載の噴霧剤組成物。
【請求項８】
上記β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩基薬物アルブテロールスルフェート、プロカテロール HCI、フェノテロール ハイドロブロミド、及びテルブタリンスルフェートの少なくともその中の一つから選ばれる、請求項６に記載の噴霧剤組成物。
【請求項９】
上記コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン及びその塩基形態薬物及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる、請求項６記載の噴霧剤組成物。
【請求項１０】
上記β２−アゴニストに該コルチコステロイド薬物を組む比率は１：４ｗ／ｗ％から１：５０ｗ／ｗ％である、請求項６に記載の噴霧剤組成物。
【請求項１】
有効量のβ２−アゴニストに有効量のコルチコステロイド（corticosteroid）を組み、必要の場合医学上許容されるキャリアーを組んでなる吸入性複方組成物。
【請求項２】
ぜんそく又は慢性肺阻塞病人のぜんそく発作の緊急投与、寝る前又は醒めた時の偏極性制御投与として用いられる請求項１記載の吸入性組成物。
【請求項３】
上記β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩素薬物アルブテロールスルフェート、プロカテロール HCI、フェノテロール ハイドロブロミド、及びテルブタリンスルフェートの少なくもその中の一つから選ばれる、請求項１記載の複方組成物。
【請求項４】
上記コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる、請求項１記載の複方組成物。
【請求項５】
上記β２−アゴニストにコルチコステロイドを組む比率は１：２ｗ／ｗ％から１：７０ｗ／ｗ％である、請求項１記載の複方組成物。
【請求項６】
医学上許容されるキャリアー；及び
有効量のβ２−アゴニストに有効量のコルチコステロイド組んだ薬物を備えてなる吸入性噴霧剤組成物。
【請求項７】
ぜんそく又は慢性肺阻塞病人ぜんそく発作の緊急投与寝る前又は醒めた後の偏極性制御投与に用いられる請求項６記載の噴霧剤組成物。
【請求項８】
上記β２−アゴニストはアルブテロール、フェノテロール、プロカテロール、テルブタリン及びその塩基薬物アルブテロールスルフェート、プロカテロール HCI、フェノテロール ハイドロブロミド、及びテルブタリンスルフェートの少なくともその中の一つから選ばれる、請求項６に記載の噴霧剤組成物。
【請求項９】
上記コルチコステロイド薬物はブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン及びその塩基形態薬物及びその塩基形態薬物フルチカソンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、及びトリアムシノロンアセトニドの少なくともその中の一つから選ばれる、請求項６記載の噴霧剤組成物。
【請求項１０】
上記β２−アゴニストに該コルチコステロイド薬物を組む比率は１：４ｗ／ｗ％から１：５０ｗ／ｗ％である、請求項６に記載の噴霧剤組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１２−６７０７２（Ｐ２０１２−６７０７２Ａ）
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１４８８８９（Ｐ２０１１−１４８８８９）
【出願日】平成２３年７月５日（２０１１．７．５）
【出願人】（５１１１６３１０４）健喬信元醫薬生技股▲ふん▼有限公司 (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月５日（２０１１．７．５）
【出願人】（５１１１６３１０４）健喬信元醫薬生技股▲ふん▼有限公司 (1)
【Ｆターム（参考）】
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