説明

たんぱく質キナーゼインヒビターとして有用なジヒドロピリジン誘導体

本発明は、たんぱく質チロシンキナーゼ阻害活性を有する式(I)の新規なジヒドロピリジン誘導体、それらの製造方法、及びc−Met−媒介化疾患又はc−Met−媒介化状態を治療するためのそれらの使用を提供する。


Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298

【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式Iの化合物、又はその医薬的に許容可能な誘導体若しくは塩:
【化1】

(式中、
1は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているハロアルキル、所望により置換されているヒドロキシアルキル又は所望により置換されているアルコキシアルキルであり;
2は、次の基:
【化2】

(式中、
A及びBは、それぞれ、独立して、C−R11又はNであり;
D及びEは、それぞれ、独立して、N−R12、O又はSであり;
W、X、Y及びZは、それぞれ、独立して、C−R11、C−R14又はNであり;
n=1、2又は3である)
から選択され;
3は、水素、シアノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、又は所望により置換されているアルキニルであり;
4は、ハロアルキル、R7、R7−アミノシクロアルキル、R7−アミノシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール,−(CH2mNR89又は−C(=O)OR8であり;
5は、水素、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヒドロキシアルキル,R7、−C(=O)OR8、−CH2C(=O)NR89又は−(CH2mNR89であり;あるいは
4及びR5は、一緒になってアルキレン架橋を形成し;
6は、C1〜3アルキル又はアミノであり;
7は、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルケニル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキルであり;
8は、水素、又は所望により置換されているアルキルであり;
9は、水素、又は所望により置換されているアルキルであり;
10は、水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、−C(=O)OR8,−CH(=NOR8),−NR89、所望により置換されているアルキル、又は所望により置換されているアリールであり;
各事例におけるR11は、独立して、水素、ハロ、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−C(=O)OR8,−C(=O)NR89,−CH(=NOR8),−NHC(=O)R7,−NHC(=O)NHR7,−NHC(=O)OR7,−NHR7,−N=CHR7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
12は、水素、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−C(=O)OR8,−C(=O)NR89,−CH(=NOR8),−NHC(=O)R7,−NHC(=O)NHR7,−NHC(=O)OR7,−NHR7,−N=CHR7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルであり;
各事例におけるR14は、独立して、水素、ハロ、アミノ、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−C(=O)OR8,−C(=O)NR89,−CH(=NOR8),−NHC(=O)R7,−NHC(=O)NHR7,−NHC(=O)OR7,−NHR7,−N=CHR7、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、又は−R16−C(=O)N(R152であり;
各事例におけるR15は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基のそれぞれは、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい;
各事例におけるR16は、独立して、直接結合又は直鎖若しくは分岐鎖のアルキレン若しくはアルケニレン鎖であり、ここで、上記置換基のそれぞれは、本明細書に規定されるように所望により置換されていてもよい;
mは、0、1、2、3又は4であるが;
1及びR5が水素であり、R3がシアノであり且つR4及びR6がメチルである場合には、R2は4−ヒドロキシフェニルであることはできない)。
【請求項2】
次の式I−3:
【化3】

(式中、
A、Bは、お互いに独立して、C−R11又はNであり;
Dは、N−R12、O又はSであり;
X、Y、及びZは、お互いに独立して、C−R11又はNであり;
12は、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアルケニル、所望により置換されているアルキニル、所望により置換されているシクロアルキル、所望により置換されているシクロアルキルアルキル、−C(=O)OR8、−C(=O)NR89、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアラルキル、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているヘテロアラルキル、所望により置換されているヘテロシクリル、又は所望により置換されているヘテロシクリルアルキルである)
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
AがC−R11であり、
BがNであり、
DがN−R12であり、
X、Y及びZが、お互いに独立して、C−R11又はNであり、X、Y及びZの少なくとも2つがC−R11である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
AがC−R11であり、
BがNであり、
DがN−R12であり、
X、Y及びZが、お互いに独立して、C−R11である、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
C−R11がCH−基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
DがNH−基である、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
次の式I−1:
【化4】

(式中、
W、X、Y及びZは、それぞれ、独立して、C−R11、C−R14又はNである)
を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
WがCH又はNであり;
XがC−R14であり;
Y及びZがCHであり;
7が、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているアリール、所望により置換されているヘテロアリール、又は所望により置換されているヘテロシクリルであり;
10及びR11が存在しない、
請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
3がシアノ基である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
4が、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、所望により置換されているアリール、又は所望により置換されているヘテロアリールである、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
4が、C1〜3アルキル、フェニル又はピリジルである、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
4がメチルである、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
5が、水素、所望により置換されているアルキル、所望により置換されているヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル又はベンジルである、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
5が、水素、C1〜4アルキル又はベンジルである、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
5が、メチル又は水素である、
請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
4及びR5が、一緒になってアルキレン架橋を形成する、
請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
6が、C1〜3アルキルである、
請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
6がメチルである、
請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
請求項1〜6及び9〜18のいずれか一項に記載の化合物、すなわち、
80 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
81 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
82 4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
83 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(4−モルホリニルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
84 1,4−ジヒドロ−4−[3−(3−メトキシフェニル)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
85 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル;
86 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸;
87 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(3−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
88 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(2−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
89 N−[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−アセトアミド;
91 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[(3−ピリジニルアミノ)メチル]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
92 3−アミノ−5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
93 1,4−ジヒドロ−4−(3−ヨード−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
94.1 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
95 4−(3−アミノ−1−ベンゾイル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
99.2 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
103.2 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
105 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[(フェニルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
106.2 5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド;
110 4−[3−アミノ−1−(メトキシ−3−ピリジニルメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
111 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
114.2 5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド;
118 1,4−ジヒドロ−4−[3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
119 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−3−[(2−ヒドロキシエチル)−アミノ]−1H−インダゾール−1−カルボン酸,1,1−ジメチルエチルエステル;
120 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[(3−ピリジニルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
121 4−[3−(エチルアミノ)−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
123 [4−[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−フェニル]−カルバミン酸メチルエステル;
124 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
125 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[2−(1−メチル−2−ピリジニル)エチル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
127 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[[(4−ニトロフェニル)メチル]アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
128 4−[3−[[(4−アミノフェニル)メチル]アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
129 N−[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド;
130 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[[4−(4−ピリジニル)−1−ピペラジニル]メチル]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
131 4−[[[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−アミノ]メチル]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
133 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[(4−ピペリジニルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
135 4−[[[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−アミノ]メチル]−安息香酸メチルエステル;
136 4−[[[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−アミノ]メチル]−安息香酸;
137 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
138 4−[3−[4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
139 4−[3−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロピニル]−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
140 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
141 N−[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−2−(ジエチルアミノ)−アセトアミド;
142 4−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
143 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−メトキシ−N−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
144 1,4−ジヒドロ−4−[3−(ヒドロキシメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
145 4−(3−ホルミル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
147 N−[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−N’−メチル−ウレア;
148 4−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
149 1,4−ジヒドロ−4−[3−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
150 1,4−ジヒドロ−4−[3−[(1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
151 4−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
152 1,4−ジヒドロ−4−[3−[4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
153 4−[3−アミノ−1−[(4−アミノフェニル)メチル]−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
155 4−[4−[5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−1H−インダゾール−3−イル]−フェニル]−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル;
156 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(4−モルホリニル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
157 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[1−(4−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
158 4−(3−アセチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
159 1,4−ジヒドロ−4−[3−[(E)−(メトキシイミノ)メチル]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
160 1,4−ジヒドロ−4−[3−[(1E)−1−(ヒドロキシイミノ)エチル]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
163 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[[[4−(4−モルホリニル)フェニル]メチル]アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
164 1,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−4−[3−(1−ピペラジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
165.2 2,6−ジメチル−4−[3−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
166 1,4−ジヒドロ−4−[3−[[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]メチル]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
167.2 4−[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル−メチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
168 1,4−ジヒドロ−4−[3−[[[4−[(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
169 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(トリフルオロメチル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
170 1,4−ジヒドロ−4−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
172 1,4−ジヒドロ−4−[3−[[[4−[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]フェニル]メチル]アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
173 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
174 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
175 1,4−ジヒドロ−4−[3−(3−イソオキサゾリル)−1H−インダゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
176 1,4−ジヒドロ−4−(3−ヒドロキシ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
177 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(5−オキサゾリル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
178 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(2−チエニル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
204 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
249 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−フェニル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
250 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
251 3−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−ピリジニル]−1−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステル;
252 2−(3−アミノフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
253 N−[3−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−ピリジニル]−フェニル]−アセトアミド;
255 2−(2−アミノエチル)−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
261 4−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−ピリジニル]−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−ベンズアミド;
264 4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−クロロフェニル)−1,4−ジヒドロ−6−メチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
265 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
266 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
267 2−(2−フラニル)−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
268 3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−ピリジンカルボン酸エチルエステル;
269 2,6−ジエチル−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
270 1,4−ジヒドロ−2−(4−クロロピリジ−3−イル)−6−メチル−4−(1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
271 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−6’−(4−モルホリニル)−[2,3’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
272 2−[3−フルオロ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
273 1,4−ジヒドロ−6’−[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
274 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−6’−[[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−[2,3’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
275 6’−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
276 2’−クロロ−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
278 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2’−[[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−[2,4’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
280 1,4−ジヒドロ−2’−[(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−[2,4’−ビピリジン]−3,5−ジカルボニトリル;
281 4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2,5−ジメチル−3−フラニル)−1,4−ジヒドロ−6−メチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
282 4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−(2−メチル−3−フラニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
288 4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−1,2,6−トリメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
289 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−1,2,6−トリメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
290 3,5−ジシアノ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1(4H)−ピリジン酢酸エチルエステル;
292 1,4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
293 4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
294 1−エチル−4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
297 4−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
298 4−(3−クロロ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−1,2,6−トリメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
299 4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
301 1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
302 1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1−(2−プロピニル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
304 6,7,8,9−テトラヒドロ−2−(1H−インダゾール−5−イル)−4−メチル−2H−キノリジン−1,3−ジカルボニトリル。
【請求項20】
請求項1〜6及び9〜18のいずれか一項に記載の化合物、すわなち、
94.2 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル,酢酸塩;
99.1 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド,TFA塩;
103.1 5−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−エチル]−1H−インダゾール−3−カルボキサミド,TFA塩;
106.1 5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−アミド,TFA塩;
114.1 5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド,TFA塩;
161 4−[3−(エチルアミノ)−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル、モノヒドロクロリド;
165.1 2,6−ジメチル−4−[3−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボニトリル,TFA塩;
167.1 4−[5−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インダゾール−3−イル−メチル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル,TFA塩;
257 4−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−ピリジニル]−安息香酸メチルエステル;
258 1,4−ジヒドロ−2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
259 4−(3−アミノ−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−フェニル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
260 4−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−4−(1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−2−ピリジニル]−安息香酸;
306 1,4−ジヒドロ−1,2,6−トリメチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
307 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
308 4−[3−[(2−アミノエチル)アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
309 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−[3−[[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]−1H−インダゾール−5−イル]−3,5−ピリジンジカルボニトリル;
310 1−(2−メトキシ−エチル)−2,6−ジメチル−4−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボニトリル;
311 4−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボニトリル。
【請求項21】
請求項1及び7〜18のいずれか一項に記載の化合物、すなわち、
10 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−安息香酸,メチルエステル;
12 3−(3,5−ジシアノ−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−N−メチル−ベンズアミド,TFA塩;
17 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−ベンズアミド;
21 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−3−ピリジニル−ベンズアミド;
22 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−メチル−ベンズアミド;
23 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[2−(4−ピリジニル)エチル]−ベンズアミド;
26 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[2−(4−ピペリジニル)エチル]−ベンズアミド;
27 N−[3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド;
32 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−ベンズアミド;
34 [3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−カルバミン酸,メチルエステル;
38 N−[3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド;
43 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−2−ピリジニル−ベンズアミド;
45 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−(3−エトキシプロピル)−ベンズアミド;
47 2−ブロモ−N−[3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−アセトアミド;
51 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−(5−メチル−2−ピリジニル)−ベンズアミド;
57 N−[3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−4−ピリジンカルボキサミド;
58 N−[3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−2−ピリジンカルボキサミド;
60 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジニル]−ベンズアミド;
61 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−2−チアゾリル−ベンズアミド;
62 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−(6−メチル−2−ピリジニル)−ベンズアミド;
63 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[5−(ジメチルアミノ)−2−ピリジニル]−ベンズアミド;
65 N−[3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
66 N−[3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)フェニル]−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
68 N−(6−アミノ−2−ピリジニル)−3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−ベンズアミド;
72 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[5−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]−ベンズアミド;
76 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−N−[5−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジニル]−ベンズアミド;
189 3’,5’−ジシアノ−1’4’−ジヒドロ−N,2’,6’−トリメチル−[2,4’−ビピリジン]−6−カルボキサミド;
190 3’,5’−ジシアノ−1,4’−ジヒドロ−2’,6’−ジメチル−N−3−ピリジニル−[2,4’−ビピリジン]−6−カルボキサミド;
191 3’,5’−ジシアノ−1’,4’−ジヒドロ−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−2’,6’−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−6−カルボキサミド;
192 3’,5’−ジシアノ−1’,4’−ジヒドロ−2’,6’−ジメチル−N−2−ピリジニル−[2,4’−ビピリジン]−6−カルボキサミド;
219 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−フェニル−4−ピリジニル)−安息香酸,メチルエステル;
229 3−[2−(1−アセチル−3−ピペリジニル)−3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−ピリジニル]−安息香酸,メチルエステル;
230 3−[2−[1−(アミノカルボニル)−3−ピペリジニル]−3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−ピリジニル]−安息香酸,メチルエステル;
232 3−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−4−ピリジニル]−安息香酸,メチルエステル;
233 3−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−(4−ニトロフェニル)−4−ピリジニル]−安息香酸,メチルエステル;
234 3−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−4−ピリジニル]−安息香酸,メチルエステル;
235 3−[2−(3−アミノフェニル)−3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−ピリジニル]−安息香酸,メチルエステル;
236 3−[2−(4−アミノフェニル)−3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−ピリジニル]−安息香酸,メチルエステル;
238 3−[2−(4−アミノフェニル)−3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−ピリジニル]−N−メチル−ベンズアミド;
239 3−[3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−4−ピリジニル]−N−メチル−ベンズアミド;
240 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−フェニル−4−ピリジニル)−N−メチル−ベンズアミド;
246 3−[2−(3−アミノフェニル)−3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−ピリジニル]−N−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル]−ベンズアミド;
284 3−(3,5−ジシアノ−1,4−ジヒドロ−1,2,6−トリメチル−4−ピリジニル)−安息香酸,メチルエステル。
【請求項22】
次の各ステップを含む、次の式I−3の化合物の調製方法:
【化5】

(式中、
A,D,B,X,Y,Z,R3,R4,R5,R6及びR10は、式Iに関して規定される通りである)
(a)次の式III:
【化6】

(式中、
Qは、水素、ハロ、−CH2OH、シアノ又は−CO213である;
13は、水素、C1〜4−アルキル又はベンジルである)
の化合物を、次の式IIa:
【化7】

の中間体アルデヒドに転化させるステップ:
(b)ステップ(a)において得られたアルデヒドIIaを式I−3の化合物に転化させるステップ。
【請求項23】
式IIaの中間体アルデヒドが、下記;
3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−カルボキサルデヒド;
3−(4−モルホリニルメチル)−1H−インダゾール−5−カルボキサルデヒド;
5−ホルミル−N−メトキシ−N−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサルデヒド;
1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボキサルデヒド;
3−メチル−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド;
5−ホルミル−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル;
4−フルオロ−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド:
から成る群から選択されることを特徴とする、請求項22に記載の方法。
【請求項24】
中間体アルデヒド、すなわち、下記;
3−(4−ピリジニル)−1H−インダゾール−5−カルボキサルデヒド;
3−(4−モルホリニルメチル)−1H−インダゾール−5−カルボキサルデヒド;
5−ホルミル−N−メトキシ−N−メチル−1H−インダゾール−3−カルボキサミド;
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサルデヒド;
1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−カルボキサルデヒド;
3−メチル−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド;
5−ホルミル−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステル;
4−フルオロ−1H−インダゾール−5−カルバルデヒド。
【請求項25】
医薬的に許容可能な賦形剤と、治療有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項26】
哺乳動物におけるc−Metキナーゼ活性の阻害により改善された疾患、障害又は状態を治療するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の式Iの化合物を少なくとも1種含む薬剤を製造するための方法。
【請求項27】
治療有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物を、それらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物内のc−Metキナーゼ活性を阻害することにより、疾患、障害又は状態を治療する方法。

【公表番号】特表2010−513231(P2010−513231A)
【公表日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−540667(P2009−540667)
【出願日】平成19年12月12日(2007.12.12)
【国際出願番号】PCT/EP2007/011076
【国際公開番号】WO2008/071451
【国際公開日】平成20年6月19日(2008.6.19)
【出願人】(300049958)バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Fターム(参考)】