アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
【課題】霊長類ALK-1に結合する、好ましくは霊長類ALK-1のECDに結合する、単離された中和性の抗ALK-1モノクローナル抗体を提供する。
【解決手段】アクチビン受容体様キナーゼ-1(ALK-1)の細胞外ドメイン(ECD)に結合して、ALK-1/TGF-β-1/Smad1シグナル伝達経路を廃棄するように機能するヒト抗体およびその抗原結合部分を含む抗体。ヒト抗ALK-1抗体に由来する重鎖および軽鎖免疫グロブリン、ならびにそのような免疫グロブリンをコードする核酸分子。ヒト抗ALK-1抗体を作製する方法、これらの抗体を含む組成物、ならびに抗体および組成物を用いる方法。並びに、前記核酸分子を含むトランスジェニック動物または植物。
【解決手段】アクチビン受容体様キナーゼ-1(ALK-1)の細胞外ドメイン(ECD)に結合して、ALK-1/TGF-β-1/Smad1シグナル伝達経路を廃棄するように機能するヒト抗体およびその抗原結合部分を含む抗体。ヒト抗ALK-1抗体に由来する重鎖および軽鎖免疫グロブリン、ならびにそのような免疫グロブリンをコードする核酸分子。ヒト抗ALK-1抗体を作製する方法、これらの抗体を含む組成物、ならびに抗体および組成物を用いる方法。並びに、前記核酸分子を含むトランスジェニック動物または植物。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
SEQ ID NO: 6を含む第一の可変ドメインとSEQ ID NO: 8を含む第二の可変ドメインとを含む、ALK-1に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
SEQ ID NO: 2の重鎖アミノ酸配列と、SEQ ID NO: 4の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項1記載のモノクローナル抗体。
【請求項３】
SEQ ID NO: 100の重鎖アミノ酸配列と、SEQ ID NO: 102の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項1記載のモノクローナル抗体。
【請求項４】
SEQ ID NO: 6を含む重鎖と、SEQ ID NO: 8を含む軽鎖とを含む、請求項1記載のモノクローナル抗体。
【請求項５】
IgG1またはIgG2から選択される、請求項1または4記載のモノクローナル抗体。
【請求項６】
ALK-1に結合して、以下からなる群より選択される少なくとも1つのさらなる特性を有する、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
a) 表面プラズモン共鳴によって測定した場合に結合力値5 nMまたはそれ未満で霊長類ALK-1の細胞外ドメインに結合すること；
b) 表面プラズモン共鳴によって測定した場合に結合力値250 pMまたはそれ未満でヒトALK-1の細胞外ドメインに結合すること；
c) 表面プラズモン共鳴によって測定した場合に、ヒトALK-1に関して5×10-3 s-1またはそれより小さいオフ・レート(off rate)(koff)を有すること；
d) フローサイトメトリーによって測定した場合にKD 50 nMまたはそれ未満で霊長類ALK-1に結合すること；
e) 1.5より大きいKD(齧歯類)／KD(霊長類)を有すること；
f) ALK-1の下流の特異的標的遺伝子Id1のアップレギュレーションの阻害によって測定した場合に150 nMまたはそれ未満のIC50を有すること；
g) ウェスタンブロッティングによって決定したSmad1リン酸化の阻害によって測定した場合に150 nMまたはそれ未満のIC50を有すること；
h) ヒトCD-31シグナルアッセイのIHC分析によって決定した場合に、ヒト黒色腫M24met腫瘍細胞が皮内に移植されたヒト包皮組織植え付けSCIDマウスにおけるヒト血管新生を、対照試料と比較して少なくとも40％阻害すること；
i) ヒトCD-31シグナルアッセイのIHC分析によって決定した場合に、コラーゲンが皮内に移植されたヒト包皮組織植え付けSCIDマウスにおけるヒト血管新生を、対照試料と比較して少なくとも50％阻害すること；
j) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体と、ALK-1に対する結合に関して競合すること；
k) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体とALK-1に対する結合に関して交叉競合すること；
l) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体とALK-1の同じエピトープに結合すること；
m) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体と実質的に同じKDでALK-1に結合すること；ならびに
n) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体と実質的に同じkoffでALK-1に結合すること。
【請求項７】
SEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；または104のいずれか1つとアミノ酸配列が少なくとも90％同一であるVHドメインを含む、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
SEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；または127のいずれかとアミノ酸配列が少なくとも90％同一であるVLドメインを含む、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
VHドメインが、SEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つ、またはSEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列から選択され、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であり、かつVLドメインが、SEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つ、またはSEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列から独立して選択され、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分：
(a) SEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか、またはSEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列であって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列、において見いだされる、重鎖CDR1、CDR2、またはCDR3配列からそれぞれ独立して選択されるVH CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む抗体またはその一部；ならびに
(b) SEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか、またはSEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列であって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列、において見いだされる、軽鎖CDR1、CDR2、またはCDR3配列からそれぞれ独立して選択されるVL CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む抗体またはその一部。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される、請求項10記載の抗体またはその抗原結合部分：
(a) SEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つ、またはSEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列であって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列において見いだされるVH CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む抗体またはその一部；ならびに
(b) SEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つ、またはSEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列であって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列において見いだされるVL CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む抗体またはその一部。
【請求項１２】
以下からなる群より選択される、請求項10または11記載の抗体またはその一部：
a) SEQ ID NO: 6において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 6とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 8において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 8とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
b) SEQ ID NO: 10において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 10とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 12において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 12とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
c) SEQ ID NO: 14において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 14とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 16において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 16とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
d) SEQ ID NO: 18において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 18とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 20において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 20とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
e) SEQ ID NO: 22において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 22とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 24において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 24とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
f) SEQ ID NO: 26において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 26とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 28において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 28とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
g) SEQ ID NO: 30において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 30とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 32において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 32とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
h) SEQ ID NO: 34において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 34とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 36において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 36とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
i) SEQ ID NO: 38において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 38とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 40において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 40とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
j) SEQ ID NO: 42において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 42とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 44において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 44とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
k) SEQ ID NO: 46において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 46とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 48において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 48とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
l) SEQ ID NO: 50において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 50とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 52において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 52とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
m) SEQ ID NO: 54において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 54とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列、およびSEQ ID NO: 56において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 56とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
n) SEQ ID NO: 58において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 58とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 60において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 60とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
o) SEQ ID NO: 62において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 62とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 64において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 18とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
p) SEQ ID NO: 66において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 66とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 68において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 68とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
q) SEQ ID NO: 70において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 70とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 72において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 72とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
r) SEQ ID NO: 74において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 74とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 76において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 76とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
s) SEQ ID NO: 78において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 78とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 80において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 80とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
t) SEQ ID NO: 82において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 82とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 84において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 84とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
u) SEQ ID NO: 86において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 86とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 88において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 88とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
v) SEQ ID NO: 90において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 90とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 92において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 92とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
w) SEQ ID NO: 104において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 104とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 127において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 127とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
x) SEQ ID NO: 6において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 6とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 127において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 127とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；ならびに
y) SEQ ID NO: 104において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 104とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 8において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 8とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部。
【請求項１３】
抗体またはその抗原結合部分がヒトVH 4-31、VH 3-11、VH 3-15、VH 3-33、VH 4-61、もしくはVH 4-59遺伝子を利用する重鎖を含む、または少なくとも1つの保存的アミノ酸置換がヒトVH 4-31、VH 3-11、VH 3-15、VH 3-33、VH 4-61、もしくはVH 4-59遺伝子において起こり、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である、請求項5記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１４】
抗体またはその抗原結合部分ヒトVK A27、VK A2、VK A1、VK A3、VK B3、VK B2、VK L1、もしくはVK L2遺伝子を利用する軽鎖を含む、または少なくとも1つの保存的アミノ酸置換がヒトVK A27、VK A2、VK A1、VK A3、VK B3、VK B2、VK L1、もしくはVK L2遺伝子において起こり、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１５】
IgG、IgM、IgE、IgA、もしくはIgD分子である、またはそれらに由来する、請求項6〜14のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１６】
SEQ ID NO: 1、3、5、7、95、101、103、126、128、または129のいずれか1つに記載のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
【請求項１７】
SEQ ID NO: 9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、または91のいずれか1つに記載のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
【請求項１８】
ATCCアクセッション番号PTA-6808において寄託されているハイブリドーマ。
【請求項１９】
請求項18記載のハイブリドーマによって産生された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２０】
以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、ALK-1に結合する抗体またはその抗原結合部分：
a) SEQ ID NO: 2；
b) SEQ ID NO: 4；
c) SEQ ID NO: 6；
d) SEQ ID NO: 8；
e) SEQ ID NO: 100；
f) SEQ ID NO: 102；
g) SEQ ID NO: 104；
h) SEQ ID NO: 127；
i) ATCCアクセッション番号PTA-6864において寄託されたクローンにおいて見いだされるインサートのヌクレオチド配列によってコードされるVHアミノ酸配列；および
j) ATCCアクセッション番号PTA-6865において寄託されたクローンにおいて見いだされるインサートのヌクレオチド配列によってコードされるVLアミノ酸配列。
【請求項２１】
以下からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項20記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
a) SEQ ID NO: 2の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 102の軽鎖アミノ酸配列；
b) SEQ ID NO: 100の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 4の軽鎖アミノ酸配列；ならびに
c) SEQ ID NO: 100の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 102の軽鎖アミノ酸配列。
【請求項２２】
請求項1〜15または19〜21のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分と、生理的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項1〜15もしくは19〜21のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原結合部分、または請求項22記載の薬学的組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、それを必要とする哺乳動物において血管新生を阻害する方法。
【請求項２４】
以下からなる群より選択されるCDR1アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、ALK-1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
(a) 1位のGがDに置換され5位のSがNに置換されているSEQ ID NO: 136を含むCDR1アミノ酸配列；および
(b) 1位のGがEに置換され5位のSがNに置換されているSEQ ID NO: 136を含むCDR1アミノ酸配列。
【請求項１】
SEQ ID NO: 6を含む第一の可変ドメインとSEQ ID NO: 8を含む第二の可変ドメインとを含む、ALK-1に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
SEQ ID NO: 2の重鎖アミノ酸配列と、SEQ ID NO: 4の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項1記載のモノクローナル抗体。
【請求項３】
SEQ ID NO: 100の重鎖アミノ酸配列と、SEQ ID NO: 102の軽鎖アミノ酸配列とを含む、請求項1記載のモノクローナル抗体。
【請求項４】
SEQ ID NO: 6を含む重鎖と、SEQ ID NO: 8を含む軽鎖とを含む、請求項1記載のモノクローナル抗体。
【請求項５】
IgG1またはIgG2から選択される、請求項1または4記載のモノクローナル抗体。
【請求項６】
ALK-1に結合して、以下からなる群より選択される少なくとも1つのさらなる特性を有する、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
a) 表面プラズモン共鳴によって測定した場合に結合力値5 nMまたはそれ未満で霊長類ALK-1の細胞外ドメインに結合すること；
b) 表面プラズモン共鳴によって測定した場合に結合力値250 pMまたはそれ未満でヒトALK-1の細胞外ドメインに結合すること；
c) 表面プラズモン共鳴によって測定した場合に、ヒトALK-1に関して5×10-3 s-1またはそれより小さいオフ・レート(off rate)(koff)を有すること；
d) フローサイトメトリーによって測定した場合にKD 50 nMまたはそれ未満で霊長類ALK-1に結合すること；
e) 1.5より大きいKD(齧歯類)／KD(霊長類)を有すること；
f) ALK-1の下流の特異的標的遺伝子Id1のアップレギュレーションの阻害によって測定した場合に150 nMまたはそれ未満のIC50を有すること；
g) ウェスタンブロッティングによって決定したSmad1リン酸化の阻害によって測定した場合に150 nMまたはそれ未満のIC50を有すること；
h) ヒトCD-31シグナルアッセイのIHC分析によって決定した場合に、ヒト黒色腫M24met腫瘍細胞が皮内に移植されたヒト包皮組織植え付けSCIDマウスにおけるヒト血管新生を、対照試料と比較して少なくとも40％阻害すること；
i) ヒトCD-31シグナルアッセイのIHC分析によって決定した場合に、コラーゲンが皮内に移植されたヒト包皮組織植え付けSCIDマウスにおけるヒト血管新生を、対照試料と比較して少なくとも50％阻害すること；
j) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体と、ALK-1に対する結合に関して競合すること；
k) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体とALK-1に対する結合に関して交叉競合すること；
l) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体とALK-1の同じエピトープに結合すること；
m) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体と実質的に同じKDでALK-1に結合すること；ならびに
n) 1.11.1；1.12.1；1.12.1(M29I/D19A)；1.12.1(M29I)；1.12.1(D19A)；1.12.1(rWT)；1.13.1；1.14.1；1.151.1；1.162.1；1.183.1；1.27.1；1.29.1；1.31.1；1.8.1；1.9.1；4.10.1；4.24.1；4.38.1；4.58.1；4.62.1；4.68.1；4.72.1；5.13.1；5.34.1；5.53.1；5.56.1；5.57.1；および5.59.1からなる群より選択される抗体と実質的に同じkoffでALK-1に結合すること。
【請求項７】
SEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；または104のいずれか1つとアミノ酸配列が少なくとも90％同一であるVHドメインを含む、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
SEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；または127のいずれかとアミノ酸配列が少なくとも90％同一であるVLドメインを含む、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
VHドメインが、SEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つ、またはSEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列から選択され、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であり、かつVLドメインが、SEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つ、またはSEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列から独立して選択され、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
以下からなる群より選択される、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分：
(a) SEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか、またはSEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列であって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列、において見いだされる、重鎖CDR1、CDR2、またはCDR3配列からそれぞれ独立して選択されるVH CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む抗体またはその一部；ならびに
(b) SEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか、またはSEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列であって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列、において見いだされる、軽鎖CDR1、CDR2、またはCDR3配列からそれぞれ独立して選択されるVL CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む抗体またはその一部。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される、請求項10記載の抗体またはその抗原結合部分：
(a) SEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つ、またはSEQ ID NO: 6；10；14；18；22；26；30；34；38；42；46；50；54；58；62；66；70；74；78；82；86；90；もしくは104のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列であって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列において見いだされるVH CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む抗体またはその一部；ならびに
(b) SEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つ、またはSEQ ID NO: 8；12；16；20；24；28；32；36；40；44；48；52；56；60；64；68；72；76；80；84；88；92；もしくは127のいずれか1つと少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なる配列であって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列において見いだされるVL CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む抗体またはその一部。
【請求項１２】
以下からなる群より選択される、請求項10または11記載の抗体またはその一部：
a) SEQ ID NO: 6において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 6とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 8において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 8とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
b) SEQ ID NO: 10において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 10とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 12において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 12とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
c) SEQ ID NO: 14において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 14とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 16において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 16とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
d) SEQ ID NO: 18において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 18とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 20において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 20とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
e) SEQ ID NO: 22において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 22とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 24において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 24とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
f) SEQ ID NO: 26において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 26とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 28において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 28とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
g) SEQ ID NO: 30において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 30とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 32において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 32とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
h) SEQ ID NO: 34において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 34とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 36において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 36とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
i) SEQ ID NO: 38において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 38とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 40において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 40とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
j) SEQ ID NO: 42において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 42とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 44において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 44とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
k) SEQ ID NO: 46において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 46とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 48において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 48とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
l) SEQ ID NO: 50において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 50とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 52において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 52とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
m) SEQ ID NO: 54において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 54とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である配列、およびSEQ ID NO: 56において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 56とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
n) SEQ ID NO: 58において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 58とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 60において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 60とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
o) SEQ ID NO: 62において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 62とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 64において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 18とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
p) SEQ ID NO: 66において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 66とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 68において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 68とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
q) SEQ ID NO: 70において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 70とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 72において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 72とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
r) SEQ ID NO: 74において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 74とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 76において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 76とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
s) SEQ ID NO: 78において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 78とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 80において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 80とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
t) SEQ ID NO: 82において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 82とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 84において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 84とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
u) SEQ ID NO: 86において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 86とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 88において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 88とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
v) SEQ ID NO: 90において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 90とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 92において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 92とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
w) SEQ ID NO: 104において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 104とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 127において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 127とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；
x) SEQ ID NO: 6において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 6とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 127において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 127とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部；ならびに
y) SEQ ID NO: 104において記載されるVHドメイン、またはSEQ ID NO: 104とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVHドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVHドメイン、およびSEQ ID NO: 8において記載されるVLドメイン、またはSEQ ID NO: 8とは少なくとも1つの保存的アミノ酸置換によって異なるVLドメインであって、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一であるVLドメイン、を含む抗体またはその一部。
【請求項１３】
抗体またはその抗原結合部分がヒトVH 4-31、VH 3-11、VH 3-15、VH 3-33、VH 4-61、もしくはVH 4-59遺伝子を利用する重鎖を含む、または少なくとも1つの保存的アミノ酸置換がヒトVH 4-31、VH 3-11、VH 3-15、VH 3-33、VH 4-61、もしくはVH 4-59遺伝子において起こり、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である、請求項5記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１４】
抗体またはその抗原結合部分ヒトVK A27、VK A2、VK A1、VK A3、VK B3、VK B2、VK L1、もしくはVK L2遺伝子を利用する軽鎖を含む、または少なくとも1つの保存的アミノ酸置換がヒトVK A27、VK A2、VK A1、VK A3、VK B3、VK B2、VK L1、もしくはVK L2遺伝子において起こり、少なくとも1つの保存的アミノ酸置換を有する該配列が非置換配列とアミノ酸配列において少なくとも90％同一である、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１５】
IgG、IgM、IgE、IgA、もしくはIgD分子である、またはそれらに由来する、請求項6〜14のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１６】
SEQ ID NO: 1、3、5、7、95、101、103、126、128、または129のいずれか1つに記載のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
【請求項１７】
SEQ ID NO: 9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、87、89、または91のいずれか1つに記載のヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
【請求項１８】
ATCCアクセッション番号PTA-6808において寄託されているハイブリドーマ。
【請求項１９】
請求項18記載のハイブリドーマによって産生された抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２０】
以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、ALK-1に結合する抗体またはその抗原結合部分：
a) SEQ ID NO: 2；
b) SEQ ID NO: 4；
c) SEQ ID NO: 6；
d) SEQ ID NO: 8；
e) SEQ ID NO: 100；
f) SEQ ID NO: 102；
g) SEQ ID NO: 104；
h) SEQ ID NO: 127；
i) ATCCアクセッション番号PTA-6864において寄託されたクローンにおいて見いだされるインサートのヌクレオチド配列によってコードされるVHアミノ酸配列；および
j) ATCCアクセッション番号PTA-6865において寄託されたクローンにおいて見いだされるインサートのヌクレオチド配列によってコードされるVLアミノ酸配列。
【請求項２１】
以下からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項20記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
a) SEQ ID NO: 2の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 102の軽鎖アミノ酸配列；
b) SEQ ID NO: 100の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 4の軽鎖アミノ酸配列；ならびに
c) SEQ ID NO: 100の重鎖アミノ酸配列およびSEQ ID NO: 102の軽鎖アミノ酸配列。
【請求項２２】
請求項1〜15または19〜21のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分と、生理的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項1〜15もしくは19〜21のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原結合部分、または請求項22記載の薬学的組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与する段階を含む、それを必要とする哺乳動物において血管新生を阻害する方法。
【請求項２４】
以下からなる群より選択されるCDR1アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、ALK-1に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合部分：
(a) 1位のGがDに置換され5位のSがNに置換されているSEQ ID NO: 136を含むCDR1アミノ酸配列；および
(b) 1位のGがEに置換され5位のSがNに置換されているSEQ ID NO: 136を含むCDR1アミノ酸配列。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２０１２−２２８２５１（Ｐ２０１２−２２８２５１Ａ）
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１４８１４６（Ｐ２０１２−１４８１４６）
【出願日】平成２４年７月２日（２０１２．７．２）
【分割の表示】特願２００８−５３０２３１（Ｐ２００８−５３０２３１）の分割
【原出願日】平成１８年９月６日（２００６．９．６）
【出願人】（３９８００５７７７）アムジェン フレモント インク． (40)
【出願人】（５０６１８１５３１）ファイザー インコーポレイティッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年７月２日（２０１２．７．２）
【分割の表示】特願２００８−５３０２３１（Ｐ２００８−５３０２３１）の分割
【原出願日】平成１８年９月６日（２００６．９．６）
【出願人】（３９８００５７７７）アムジェン フレモント インク． (40)
【出願人】（５０６１８１５３１）ファイザー インコーポレイティッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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