アシタザノラスト含有組成物
【課題】本発明目的は、アシタザノラスト及び／又はその塩と共に、抗ヒスタミン剤を含有し、優れた抗アレルギー作用を発揮でき、しかも粘膜や皮膚に対する刺激や不快感（ねばつき、異物感、不快な味）が軽減され、使用感が良好である組成物を提供することである。
【解決手段】(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、及び(ii)抗ヒスタミン剤と共に、(iii)メントールを配合して組成物を調製する。
【解決手段】(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、及び(ii)抗ヒスタミン剤と共に、(iii)メントールを配合して組成物を調製する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシタザノラスト及び／又はその塩と抗ヒスタミン剤を含有し、刺激感がなく使用感が良好である組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシタザノラストは、抗アレルギーや眼圧降下等の薬理作用を有しており、点眼剤に配合され使用されている（例えば、特許文献１参照）。医薬分野では、一般に、薬理作用を増強又は付与する目的で、種々の薬理成分を併用することが行われており、アシタザノラストを含有する医薬組成物においても、抗ヒスタミン剤を配合することによって、アレルギーに伴う症状を総合的に抑制する効果を備えさせ得ることが分かっている。
【０００３】
一方、アシタザノラストは、粘膜や皮膚に適用しても、刺激や不快感を殆ど感じないことが分かっている。また、抗ヒスタミン剤については、粘膜や皮膚に適用すると、使用上許容される範囲内で、若干の刺激や不快感が感じられる場合がある。しかしながら、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤を併用して粘膜や皮膚に適用すると、感知される刺激や不快感（具体的には、ねばつき、異物感、不快な味等）が増強され、使用感が極めて悪くなるという問題点がある。
【０００４】
そのため、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤を併用した医薬組成物を実用に供するには、不可避的に生じる刺激感や不快感を改善し、使用感を良好にすることが不可欠である。
【０００５】
従来、粘膜や皮膚に適用される組成物の使用感を良好にする処方について、種々報告されている。例えば、不快な刺激を生じる化合物と共に、カフェインやテオフィリン等のキサンチン誘導体を配合することによって、皮膚や粘膜に適用した際の使用感を良好にできることが知られている（例えば、特許文献２等参照）。しかしながら、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤の併用により生じる刺激や不快感に対して、メントールやクロロブタノールが如何なる作用を及ぼすかについては一切分かっていない。
【特許文献１】特開平９−３０９６８号公報
【特許文献２】特開２００３−１３７７８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、アシタザノラスト及び／又はその塩と共に、抗ヒスタミン剤を含有し、優れた抗アレルギー作用を発揮でき、しかも粘膜や皮膚に対する刺激や、ねばつき、異物感、不快な味等の不快感が低減されており、使用感が良好である組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねたところ、(i)アシタザノラスト
及び／又はその塩と、(ii)抗ヒスタミン剤を含有する組成物において、(iii)メントール
を配合することにより、粘膜や皮膚に対する刺激や不快感を抑制でき、良好な使用感が得られることを見出した。更に、メントールの配合割合を0.0002〜0.004重量％にすること
により一層良好な使用感を実現できること、及びメントールと共にクロロブタノールを配合することによっても使用感を一層向上させ得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる組成物を提供する：
項１．(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、及び(iii)メントールを含有することを特徴とする、組成物。
項２． (iii)成分を0.0002〜0.004重量％の割合で含有する、項１に記載の組成物。
項３． 更に、(iv)クロロブタノールを含有する、項１又は２に記載の組成物。
項４． (ii)抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１乃至３のいずれかに記載の組成物。
項５． 局所粘膜適用製剤である、項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
項６． 眼科用組成物である、項１乃至５のいずれかに記載の組成物。
【０００９】
更に、本発明の組成物の好適な態様として、具体的には、以下の組成物を提供する：
1-1.(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、及び(iii)メントールを含有し、且つ該(iii)成分を0.0002〜0.004重量％の割合で含有することを特徴とする、組成物。
1-2.更に、(iv)クロロブタノールを含有する、1-1に記載の組成物。
1-3.(ii)抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、1-1又は1-2に記載の組成物。
1-4.局所粘膜適用製剤である、1-1乃至1-3のいずれかに記載の組成物。
1-5. 眼科用組成物である、1-1乃至1-4のいずれかに記載の組成物。
2-1.(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、(iii)メントール、及び(iv)クロロブタノールを含有することを特徴とする、組成物。
2-2.(ii)抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、2-1に記載の組成物。
2-3.局所粘膜適用製剤である、2-1又は2-2に記載の組成物。
2-4. 眼科用組成物である、2-1乃至2-3のいずれかに記載の組成物。
3-1.(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、及び(iii)メントールを含有することを特徴とする眼科用組成物（但し、キサンチン誘導体を含む組成物を除く）。
3-2.更に、(iv)クロロブタノールを含有する、3-1に記載の組成物。
3-3.(ii)抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、3-1又は3-2に記載の組成物。
3-4.局所粘膜適用製剤である、3-1乃至3-3のいずれかに記載の組成物。
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
本発明の組成物は、(i)成分として、アシタザノラスト及び／又はその塩を含有する。
【００１２】
アシタザノラストとは、3-(1H-テトラゾール-5-イル)オキサニリックアシッド（IUPAC
名）、分子式C9H7N5O3で示される公知の化合物である。該化合物は、公知の方法により合成される。
【００１３】
また、アシタザノラストの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、その他の金属塩（アルミニウム塩等）等の無機塩；メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩等の有機塩が例示される。これらのアシタザノラストの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１４】
本発明で使用されるアシタザノラスト及びその塩は、1/2水和物や１水和物等の水和物
の形態であってもよい。
【００１５】
本発明の組成物において、好適には、アシタザノラスト・１水和物が使用される。
【００１６】
本発明の組成物中の(i)成分の配合割合は、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定
される。通常、組成物中の(i)成分の配合割合として、該成分の総量で0.0001〜2重量％、好ましくは0.0005〜1重量％、更に好ましくは0.001〜0.5重量％、特に好ましくは0.005〜0.11重量％が例示される。
【００１７】
また、本発明の組成物は、(ii)成分として、抗ヒスタミン剤を含有する。
【００１８】
本発明の組成物に配合される抗ヒスタミン剤としては、医薬上又は薬学的に許容される限り、特に制限されるものではない。抗ヒスタミン剤として、具体的には、ケトチフェン、ベポタスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ヒドロキシジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、及びこれらの化合物の塩が挙げられる。上記化合物の塩としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されなく、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。これら抗ヒスタミンの中で、好ましくは、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩、更に好ましくは塩酸ジフェンヒドラミン、及びマレイン酸クロルフェニラミンが挙げられる。本発明において、これらの抗ヒスタミン剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
上記(i)成分と(ii)成分の中でも、(i)アシタザノラスト及び／又はその塩と、(ii)ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩とを併用すると、刺激感や不快感の顕在化が特に著しくなる傾向がある。これに対して、本発明によれば、後述する(iii)
成分乃至(iv)成分が配合されていることによって、これらの成分の組み合わせに対しても、その使用感を良好にできるので、当該(i)及び(ii)成分を配合した組成物を実用化する
上で特に有用である。
【００２０】
本発明の組成物において、上記(ii)成分の配合割合は、該(ii)成分の種類、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定される。通常、組成物中の(ii)成分の配合割合として、該成分の総量で0.0001〜0.5重量％、好ましくは0.0005〜0.1重量％、更に好ましくは0.001
〜0.05重量％が例示される。
【００２１】
また、本発明の組成物において、上記(i)成分に対する上記(ii)成分の配合比率として
は、特に制限されないが、例えば上記(i)成分100重量部に対して、上記(ii)成分が0.1〜10000重量部、好ましくは0.45〜2000重量部、更に好ましくは0.9〜1000重量部となる比率
が例示される。
【００２２】
更に、本発明の組成物は、(iii)成分として、メントールを含有する。本発明で使用さ
れるメントールは、d体、l体、dl体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体である。メントールを上記(i)及び(ii)成分と組み合わせて含有することにより、キサンチン誘導
体等の他の刺激低減成分を含まなくとも、良好な使用感を得ることができる。ここで、キ
サンチン誘導体とは、下記式（１）で表される化合物であり、具体例としては、カフェイン、テオフィリン、オクストリフィリン、ダイフィリン、ジイソブチルアミノベンゾイルオキシプロピルテオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、及びペントキシフィリンが挙げられる。
【００２３】
【化１】
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、又は置換されてもよいＣ１−６アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基等）を示す。］
【００２５】
本発明の組成物において、上記(iii)成分の配合割合は、該(iii)成分の種類、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定される。通常、組成物中の(iii)成分の配合割合として
、0.00015〜0.5重量％、好ましくは0.0002〜0.05重量％、更に好ましくは0.0003〜0.036
重量％が例示される。
【００２６】
特に、粘膜又は皮膚適用時に感じられる刺激の低減作用、及び不快感の改善作用をより効果的に発現させるという観点から、組成物中の(iii)成分の配合割合を、好ましくは0.0002〜0.004重量％、更に好ましくは0.0003〜0.003重量％に調整することが望ましい。
【００２７】
上記(iii)成分は、上記配合割合を充足し、更に上記(i)成分に対する配合比が以下の範囲を満たしておくことが望ましい：上記(i)成分100重量部に対して、上記(iii)成分が0.04〜400重量部、好ましくは0.18〜60重量部、更に好ましくは0.3〜30重量部。
【００２８】
本発明の組成物において、上記(i)〜(iii)成分に加えて、更に(iv)成分としてクロロブタノールを含有することによって、刺激や不快感を一層改善して、更なる使用感の向上が図られる。
【００２９】
当該(iv)成分の配合割合については、組成物の形態や用途、(i)〜(iii)成分の配合割合等に応じて適宜設定することができる。組成物中に、該成分が通常0.005〜0.4重量％、好ましくは0.01〜0.26重量％、更に好ましくは0.05〜0.2重量％となる割合が例示される。
また、上記(iv)成分は、上記配合割合を充足し、更に上記(i)成分に対する配合比が以下
の範囲を満たしておくことが望ましい：上記(i)成分100重量部に対して、上記(iv)成分が通常2〜26000重量部、好ましくは45〜4000重量部、更に好ましくは50〜400重量部。
【００３０】
更に、本発明の組成物は、ボルネオール、ゲラニオール、ベルガモット油、ユーカリ油、カンフル、フェニルエチルアルコール、クールミント油、ハッカ油、ハッカ水、ウィキョウ油、及びローズ油等の香料成分を含有してもよい。これらの香料成分の内、光学異性体がある化合物については、d体、l体、dl体のいずれを使用してもよい。これらの香料成分は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３１】
当該香料成分の配合割合としては、組成物中に、通常0.00001〜0.5重量％、好ましくは0.00005〜0.1重量％、更に好ましくは0.0001〜0.05重量％が例示される。
【００３２】
本発明の組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物又はその誘導体、セルロース又はその誘導体、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分等が例示できる。本発明において好適な薬理活性成分／生理活性成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００３３】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３４】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
【００３５】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
【００３６】
抗アレルギー薬成分：例えば、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、イソチペンジル、ジフェテロール、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、メブヒドロリン、フェネタジン、オキサトミド、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウムなど。
【００３７】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ユビキノン誘導体など。
【００３８】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３９】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリ
ン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾールなど。
【００４０】
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アロース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、グルコビオース、ビシアノース、ルチノース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、スタキオース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００４１】
高分子化合物又はその誘導体：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、セラミド、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸、およびその薬学上許容される塩類など。
【００４２】
セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００４３】
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
【００４４】
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００４５】
緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カ
ルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。
【００４６】
白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム（Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate）など。
【００４７】
外用、粘膜用製剤等の分野において各種成分の配合量は既知であり、組成物中の上記成分の配合量は、組成物の剤型、活性成分の種類等に応じて適宜選択される。例えば、上記各種成分の配合割合は、組成物全体に対して０．０００１〜３０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％程度の範囲から選択できる。
【００４８】
また、本発明の組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水性溶媒、水性又は油性基剤など）、増粘剤、糖類、糖アルコール類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、基剤等の各種添加剤を挙げることができる。
【００４９】
以下に本発明の組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
【００５０】
担体：水、含水エタノール等の水性溶媒。
【００５１】
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
【００５２】
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
【００５３】
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５４】
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など)、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサミ
ンなど）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（具体的には、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオキシルなどの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００５５】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。
【００５６】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、など。
【００５７】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
【００５８】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸など。
【００５９】
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリンなど。
【００６０】
基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、プロピレングリコールなど。
【００６１】
本発明の組成物は、その剤型については特に制限されず、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、貼付剤、スプレー剤、エアゾール剤等の剤型が広く挙げられる。これらの中で、好ましくは液剤、軟膏剤である。
【００６２】
本発明の組成物は、その剤型等に応じて、適当な基剤や添加剤を適宜使用して、通常の方法に従って製造することができる。
【００６３】
本発明の組成物は、アレルギー原因物質の放出抑制効果のみならず、抗アレルギー剤単独では得られないかゆみ等のアレルギー症状に対する即効性をも得られる。また、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤の両成分を適用する際に感じられる刺激が低減され、使用感が良好であるので、刺激を感じやすい粘膜（角膜及び結膜等の眼粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜等）に適用又は接触される形態の組成物として有用である。例えば、経粘膜又は経皮的に適用される医薬組成物、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤等としての使用が挙げられる。このような組成物の一例として、点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、眼軟膏薬、点鼻薬（点鼻剤）、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬、外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューションなど）等が挙げられる。なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。これらの中で、好ましくは点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）及び点鼻剤等の局所粘膜適用製剤を挙げることができる。また、本発明の組成物の好適な他の一例として、眼科分野で使用される組成物、即ち、点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤等の眼科用組成物が挙げられる。
【００６４】
特に、本発明の組成物を眼科用組成物として調製する場合、該眼科用組成物の一態様と
して、キサンチン誘導体を含まない組成物が挙げられる。
【発明の効果】
【００６５】
本発明の組成物によれば、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤を併用した組成物において、これら両成分の作用を有効に発揮させながら、不可避的に生じる刺激感と共に、ねばつき、異物感、不快な味等の不快感を改善し、使用感を良好にできる。それ故、本発明の組成物は、特に、刺激感や不快感を感じやすい粘膜（例えば、眼粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜等）に適用される局所粘膜適用製剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１
表１に示す組成の点眼剤（実施例１−２及び比較例１−３）を調製し、これらの点眼剤を用いてビジュアルアナログスケール(VAS)により不快度の評価を行った。具体的には、
４人のパネラーに上記点眼剤を点眼し、点眼時に感じられる「刺激感」、「ねばつき感」、「異物感」及び「不快な味」の４項目について、それぞれ１０ｃｍの線が引いてある自覚症状調査シートに、感じられない場合を０ｃｍ、感じられる場合を５ｃｍ、強く感じられる場合を１０ｃｍとして、パネラーが感じた症状の程度のところにチェックしてもらい、自覚症状の重症度としてこの長さ(ｃｍ)を測定し、これを不快度スコアとした。各評価項目毎に４名のパネラーのスコア平均値を算出することにより、不快度の評価を行った。また、別にアシタザノラスト・1水和物を含まないこと以外は比較例１と同様の処方の点
眼剤をブランクとして試験を行い、平均値を各スコアより引いた。更に、各項目の不快度スコアの総和をトータル不快度指数とし、点眼時の全体的な不快度を算出し比較した。
【００６７】
得られた結果を表１に併せて示す。この結果から、ジフェンヒドラミンでは単品でもやや点眼時に不快感が感じられ、アシタザノラストを組み合わせることにより不快度が飛躍的に増した（比較例１−３参照）。一方、ジフェンヒドラミン及びアシタザノラストと共に、メントールを配合した組成物では、刺激、ねばつき、異物感、不快な味の全ての項目において、改善効果が認められた。特に、メントールの配合割合が0.004重量％以下であ
る場合に、優れた刺激低減効果が認められ、向上した使用感が得られることが明らかとなった。更に、メントールと共に、クロロブタノールを配合することによっても、その使用感が良好になることが確認された。
【００６８】
【表１】
【００６９】
試験例２
表２に示す組成の点眼剤（実施例３−４及び比較例４−６）を調製し、これらの点眼剤を用いてビジュアルアナログスケール(VAS)により、点眼時に感じられる「刺激感」の評
価試験を行った。本試験は、パネラー２名により、上記試験例１と同様の方法で実施した。２名のパネラーのスコア平均値を算出することにより、刺激感の評価をした。なお、ブランクとしては、アシタザノラストを含まないこと以外は比較例４と同様の点眼剤を用いた。
【００７０】
得られた結果を表２に示す。抗ヒスタミン剤としてマレイン酸クロルフェニラミンを使用した場合でも、塩酸ジフェンヒドラミンの場合と同様、アシタザノラストとの共存下で、使用時の刺激感が著しく増大した（比較例４−６参照）。これに対して、l-メントールの配合、又はl-メントールとクロロブタノールの配合によって、点眼時の刺激感が大幅に改善されることが確認された（実施例３−４参照）。
【００７１】
【表２】
【００７２】
実施例５−２３
常法に従って、以下の表３及び４に記載の処方の点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液（表中、CL装着液と表記する）及びコンタクトレンズ用消毒剤（表中、CL消毒剤と表記する）を調製した。
【００７３】
【表３】
【００７４】
【表４】
【００７５】
実施例２４ 眼軟膏剤
アシタザノラスト一水和物 100mg
マレイン酸クロルフェニラミン 30mg
ｌ−メントール 0.3mg
プロピレングリコール 500mg
パラオキシ安息香酸メチル 300mg
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 2ｇ
モノステアリン酸グリセリン 3ｇ
流動パラフィン 10ｇ
白色ワセリン 適量
全量 100ｇ
上記処方の眼軟膏剤（無菌製剤）を、公知の方法により調製した。
【００７６】
実施例２５ 眼軟膏剤
アシタザノラスト一水和物 100mg
塩酸ジフェンヒドラミン 50mg
l−メントール 10mg
クロロブタノール 200mg
プロピレングリコール 500mg
パラオキシ安息香酸メチル 300mg
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 2ｇ
モノステアリン酸グリセリン 3.5ｇ
流動パラフィン 10ｇ
白色ワセリン 適量
全量 100ｇ
上記処方の眼軟膏剤（無菌製剤）を、公知の方法により調製した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシタザノラスト及び／又はその塩と抗ヒスタミン剤を含有し、刺激感がなく使用感が良好である組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシタザノラストは、抗アレルギーや眼圧降下等の薬理作用を有しており、点眼剤に配合され使用されている（例えば、特許文献１参照）。医薬分野では、一般に、薬理作用を増強又は付与する目的で、種々の薬理成分を併用することが行われており、アシタザノラストを含有する医薬組成物においても、抗ヒスタミン剤を配合することによって、アレルギーに伴う症状を総合的に抑制する効果を備えさせ得ることが分かっている。
【０００３】
一方、アシタザノラストは、粘膜や皮膚に適用しても、刺激や不快感を殆ど感じないことが分かっている。また、抗ヒスタミン剤については、粘膜や皮膚に適用すると、使用上許容される範囲内で、若干の刺激や不快感が感じられる場合がある。しかしながら、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤を併用して粘膜や皮膚に適用すると、感知される刺激や不快感（具体的には、ねばつき、異物感、不快な味等）が増強され、使用感が極めて悪くなるという問題点がある。
【０００４】
そのため、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤を併用した医薬組成物を実用に供するには、不可避的に生じる刺激感や不快感を改善し、使用感を良好にすることが不可欠である。
【０００５】
従来、粘膜や皮膚に適用される組成物の使用感を良好にする処方について、種々報告されている。例えば、不快な刺激を生じる化合物と共に、カフェインやテオフィリン等のキサンチン誘導体を配合することによって、皮膚や粘膜に適用した際の使用感を良好にできることが知られている（例えば、特許文献２等参照）。しかしながら、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤の併用により生じる刺激や不快感に対して、メントールやクロロブタノールが如何なる作用を及ぼすかについては一切分かっていない。
【特許文献１】特開平９−３０９６８号公報
【特許文献２】特開２００３−１３７７８１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、アシタザノラスト及び／又はその塩と共に、抗ヒスタミン剤を含有し、優れた抗アレルギー作用を発揮でき、しかも粘膜や皮膚に対する刺激や、ねばつき、異物感、不快な味等の不快感が低減されており、使用感が良好である組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねたところ、(i)アシタザノラスト
及び／又はその塩と、(ii)抗ヒスタミン剤を含有する組成物において、(iii)メントール
を配合することにより、粘膜や皮膚に対する刺激や不快感を抑制でき、良好な使用感が得られることを見出した。更に、メントールの配合割合を0.0002〜0.004重量％にすること
により一層良好な使用感を実現できること、及びメントールと共にクロロブタノールを配合することによっても使用感を一層向上させ得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる組成物を提供する：
項１．(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、及び(iii)メントールを含有することを特徴とする、組成物。
項２． (iii)成分を0.0002〜0.004重量％の割合で含有する、項１に記載の組成物。
項３． 更に、(iv)クロロブタノールを含有する、項１又は２に記載の組成物。
項４． (ii)抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、項１乃至３のいずれかに記載の組成物。
項５． 局所粘膜適用製剤である、項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
項６． 眼科用組成物である、項１乃至５のいずれかに記載の組成物。
【０００９】
更に、本発明の組成物の好適な態様として、具体的には、以下の組成物を提供する：
1-1.(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、及び(iii)メントールを含有し、且つ該(iii)成分を0.0002〜0.004重量％の割合で含有することを特徴とする、組成物。
1-2.更に、(iv)クロロブタノールを含有する、1-1に記載の組成物。
1-3.(ii)抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、1-1又は1-2に記載の組成物。
1-4.局所粘膜適用製剤である、1-1乃至1-3のいずれかに記載の組成物。
1-5. 眼科用組成物である、1-1乃至1-4のいずれかに記載の組成物。
2-1.(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、(iii)メントール、及び(iv)クロロブタノールを含有することを特徴とする、組成物。
2-2.(ii)抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、2-1に記載の組成物。
2-3.局所粘膜適用製剤である、2-1又は2-2に記載の組成物。
2-4. 眼科用組成物である、2-1乃至2-3のいずれかに記載の組成物。
3-1.(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、及び(iii)メントールを含有することを特徴とする眼科用組成物（但し、キサンチン誘導体を含む組成物を除く）。
3-2.更に、(iv)クロロブタノールを含有する、3-1に記載の組成物。
3-3.(ii)抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種である、3-1又は3-2に記載の組成物。
3-4.局所粘膜適用製剤である、3-1乃至3-3のいずれかに記載の組成物。
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
本発明の組成物は、(i)成分として、アシタザノラスト及び／又はその塩を含有する。
【００１２】
アシタザノラストとは、3-(1H-テトラゾール-5-イル)オキサニリックアシッド（IUPAC
名）、分子式C9H7N5O3で示される公知の化合物である。該化合物は、公知の方法により合成される。
【００１３】
また、アシタザノラストの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、その他の金属塩（アルミニウム塩等）等の無機塩；メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩等の有機塩が例示される。これらのアシタザノラストの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１４】
本発明で使用されるアシタザノラスト及びその塩は、1/2水和物や１水和物等の水和物
の形態であってもよい。
【００１５】
本発明の組成物において、好適には、アシタザノラスト・１水和物が使用される。
【００１６】
本発明の組成物中の(i)成分の配合割合は、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定
される。通常、組成物中の(i)成分の配合割合として、該成分の総量で0.0001〜2重量％、好ましくは0.0005〜1重量％、更に好ましくは0.001〜0.5重量％、特に好ましくは0.005〜0.11重量％が例示される。
【００１７】
また、本発明の組成物は、(ii)成分として、抗ヒスタミン剤を含有する。
【００１８】
本発明の組成物に配合される抗ヒスタミン剤としては、医薬上又は薬学的に許容される限り、特に制限されるものではない。抗ヒスタミン剤として、具体的には、ケトチフェン、ベポタスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、ヒドロキシジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、及びこれらの化合物の塩が挙げられる。上記化合物の塩としては、薬理学的に又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されなく、例えば、有機酸塩、無機酸塩、金属塩等の各種の塩が挙げられる。具体的には、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、塩酸ジフェニルピラリン等が挙げられる。これら抗ヒスタミンの中で、好ましくは、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩、更に好ましくは塩酸ジフェンヒドラミン、及びマレイン酸クロルフェニラミンが挙げられる。本発明において、これらの抗ヒスタミン剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
上記(i)成分と(ii)成分の中でも、(i)アシタザノラスト及び／又はその塩と、(ii)ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、及びこれらの塩とを併用すると、刺激感や不快感の顕在化が特に著しくなる傾向がある。これに対して、本発明によれば、後述する(iii)
成分乃至(iv)成分が配合されていることによって、これらの成分の組み合わせに対しても、その使用感を良好にできるので、当該(i)及び(ii)成分を配合した組成物を実用化する
上で特に有用である。
【００２０】
本発明の組成物において、上記(ii)成分の配合割合は、該(ii)成分の種類、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定される。通常、組成物中の(ii)成分の配合割合として、該成分の総量で0.0001〜0.5重量％、好ましくは0.0005〜0.1重量％、更に好ましくは0.001
〜0.05重量％が例示される。
【００２１】
また、本発明の組成物において、上記(i)成分に対する上記(ii)成分の配合比率として
は、特に制限されないが、例えば上記(i)成分100重量部に対して、上記(ii)成分が0.1〜10000重量部、好ましくは0.45〜2000重量部、更に好ましくは0.9〜1000重量部となる比率
が例示される。
【００２２】
更に、本発明の組成物は、(iii)成分として、メントールを含有する。本発明で使用さ
れるメントールは、d体、l体、dl体のいずれであってもよいが、好ましくはｌ体である。メントールを上記(i)及び(ii)成分と組み合わせて含有することにより、キサンチン誘導
体等の他の刺激低減成分を含まなくとも、良好な使用感を得ることができる。ここで、キ
サンチン誘導体とは、下記式（１）で表される化合物であり、具体例としては、カフェイン、テオフィリン、オクストリフィリン、ダイフィリン、ジイソブチルアミノベンゾイルオキシプロピルテオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、及びペントキシフィリンが挙げられる。
【００２３】
【化１】
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、又は置換されてもよいＣ１−６アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル基等）を示す。］
【００２５】
本発明の組成物において、上記(iii)成分の配合割合は、該(iii)成分の種類、該組成物の用途や形態等に応じて適宜設定される。通常、組成物中の(iii)成分の配合割合として
、0.00015〜0.5重量％、好ましくは0.0002〜0.05重量％、更に好ましくは0.0003〜0.036
重量％が例示される。
【００２６】
特に、粘膜又は皮膚適用時に感じられる刺激の低減作用、及び不快感の改善作用をより効果的に発現させるという観点から、組成物中の(iii)成分の配合割合を、好ましくは0.0002〜0.004重量％、更に好ましくは0.0003〜0.003重量％に調整することが望ましい。
【００２７】
上記(iii)成分は、上記配合割合を充足し、更に上記(i)成分に対する配合比が以下の範囲を満たしておくことが望ましい：上記(i)成分100重量部に対して、上記(iii)成分が0.04〜400重量部、好ましくは0.18〜60重量部、更に好ましくは0.3〜30重量部。
【００２８】
本発明の組成物において、上記(i)〜(iii)成分に加えて、更に(iv)成分としてクロロブタノールを含有することによって、刺激や不快感を一層改善して、更なる使用感の向上が図られる。
【００２９】
当該(iv)成分の配合割合については、組成物の形態や用途、(i)〜(iii)成分の配合割合等に応じて適宜設定することができる。組成物中に、該成分が通常0.005〜0.4重量％、好ましくは0.01〜0.26重量％、更に好ましくは0.05〜0.2重量％となる割合が例示される。
また、上記(iv)成分は、上記配合割合を充足し、更に上記(i)成分に対する配合比が以下
の範囲を満たしておくことが望ましい：上記(i)成分100重量部に対して、上記(iv)成分が通常2〜26000重量部、好ましくは45〜4000重量部、更に好ましくは50〜400重量部。
【００３０】
更に、本発明の組成物は、ボルネオール、ゲラニオール、ベルガモット油、ユーカリ油、カンフル、フェニルエチルアルコール、クールミント油、ハッカ油、ハッカ水、ウィキョウ油、及びローズ油等の香料成分を含有してもよい。これらの香料成分の内、光学異性体がある化合物については、d体、l体、dl体のいずれを使用してもよい。これらの香料成分は１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００３１】
当該香料成分の配合割合としては、組成物中に、通常0.00001〜0.5重量％、好ましくは0.00005〜0.1重量％、更に好ましくは0.0001〜0.05重量％が例示される。
【００３２】
本発明の組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分又は収斂薬成分、抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分又は殺菌薬成分、糖類、高分子化合物又はその誘導体、セルロース又はその誘導体、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分等が例示できる。本発明において好適な薬理活性成分／生理活性成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。
【００３３】
充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３４】
眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。
【００３５】
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。
【００３６】
抗アレルギー薬成分：例えば、アンレキサノクス、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、イソチペンジル、ジフェテロール、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、メブヒドロリン、フェネタジン、オキサトミド、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウムなど。
【００３７】
ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ユビキノン誘導体など。
【００３８】
アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム、グルタミン酸マグネシウム、イプシロン−アミノカプロン酸、グリシン、アラニン、アルギニン、リジン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ吉草酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００３９】
抗菌薬成分又は殺菌薬成分：例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリ
ン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾールなど。
【００４０】
糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アロース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、グルコビオース、ビシアノース、ルチノース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、スタキオース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
【００４１】
高分子化合物又はその誘導体：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、セラミド、ポリビニルアルコール(完全、または部分ケン化物)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸、およびその薬学上許容される塩類など。
【００４２】
セルロース又はその誘導体：例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。
【００４３】
局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。
【００４４】
ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。
【００４５】
緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カ
ルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。
【００４６】
白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム（Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate）など。
【００４７】
外用、粘膜用製剤等の分野において各種成分の配合量は既知であり、組成物中の上記成分の配合量は、組成物の剤型、活性成分の種類等に応じて適宜選択される。例えば、上記各種成分の配合割合は、組成物全体に対して０．０００１〜３０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％程度の範囲から選択できる。
【００４８】
また、本発明の組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水性溶媒、水性又は油性基剤など）、増粘剤、糖類、糖アルコール類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、キレート剤、緩衝剤、安定化剤、基剤等の各種添加剤を挙げることができる。
【００４９】
以下に本発明の組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。
【００５０】
担体：水、含水エタノール等の水性溶媒。
【００５１】
増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。
【００５２】
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
【００５３】
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
【００５４】
界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など)、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサミ
ンなど）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（具体的には、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオキシルなどの非イオン性界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００５５】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）など。
【００５６】
ｐＨ調節剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、硫酸、リン酸、ポリリン酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、など。
【００５７】
等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。
【００５８】
キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸など。
【００５９】
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリンなど。
【００６０】
基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、綿実油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、プロピレングリコールなど。
【００６１】
本発明の組成物は、その剤型については特に制限されず、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、貼付剤、スプレー剤、エアゾール剤等の剤型が広く挙げられる。これらの中で、好ましくは液剤、軟膏剤である。
【００６２】
本発明の組成物は、その剤型等に応じて、適当な基剤や添加剤を適宜使用して、通常の方法に従って製造することができる。
【００６３】
本発明の組成物は、アレルギー原因物質の放出抑制効果のみならず、抗アレルギー剤単独では得られないかゆみ等のアレルギー症状に対する即効性をも得られる。また、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤の両成分を適用する際に感じられる刺激が低減され、使用感が良好であるので、刺激を感じやすい粘膜（角膜及び結膜等の眼粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜等）に適用又は接触される形態の組成物として有用である。例えば、経粘膜又は経皮的に適用される医薬組成物、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤等としての使用が挙げられる。このような組成物の一例として、点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、眼軟膏薬、点鼻薬（点鼻剤）、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬、外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューションなど）等が挙げられる。なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。これらの中で、好ましくは点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）及び点鼻剤等の局所粘膜適用製剤を挙げることができる。また、本発明の組成物の好適な他の一例として、眼科分野で使用される組成物、即ち、点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤等の眼科用組成物が挙げられる。
【００６４】
特に、本発明の組成物を眼科用組成物として調製する場合、該眼科用組成物の一態様と
して、キサンチン誘導体を含まない組成物が挙げられる。
【発明の効果】
【００６５】
本発明の組成物によれば、アシタザノラストと抗ヒスタミン剤を併用した組成物において、これら両成分の作用を有効に発揮させながら、不可避的に生じる刺激感と共に、ねばつき、異物感、不快な味等の不快感を改善し、使用感を良好にできる。それ故、本発明の組成物は、特に、刺激感や不快感を感じやすい粘膜（例えば、眼粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜等）に適用される局所粘膜適用製剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
以下に、試験例、実施例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１
表１に示す組成の点眼剤（実施例１−２及び比較例１−３）を調製し、これらの点眼剤を用いてビジュアルアナログスケール(VAS)により不快度の評価を行った。具体的には、
４人のパネラーに上記点眼剤を点眼し、点眼時に感じられる「刺激感」、「ねばつき感」、「異物感」及び「不快な味」の４項目について、それぞれ１０ｃｍの線が引いてある自覚症状調査シートに、感じられない場合を０ｃｍ、感じられる場合を５ｃｍ、強く感じられる場合を１０ｃｍとして、パネラーが感じた症状の程度のところにチェックしてもらい、自覚症状の重症度としてこの長さ(ｃｍ)を測定し、これを不快度スコアとした。各評価項目毎に４名のパネラーのスコア平均値を算出することにより、不快度の評価を行った。また、別にアシタザノラスト・1水和物を含まないこと以外は比較例１と同様の処方の点
眼剤をブランクとして試験を行い、平均値を各スコアより引いた。更に、各項目の不快度スコアの総和をトータル不快度指数とし、点眼時の全体的な不快度を算出し比較した。
【００６７】
得られた結果を表１に併せて示す。この結果から、ジフェンヒドラミンでは単品でもやや点眼時に不快感が感じられ、アシタザノラストを組み合わせることにより不快度が飛躍的に増した（比較例１−３参照）。一方、ジフェンヒドラミン及びアシタザノラストと共に、メントールを配合した組成物では、刺激、ねばつき、異物感、不快な味の全ての項目において、改善効果が認められた。特に、メントールの配合割合が0.004重量％以下であ
る場合に、優れた刺激低減効果が認められ、向上した使用感が得られることが明らかとなった。更に、メントールと共に、クロロブタノールを配合することによっても、その使用感が良好になることが確認された。
【００６８】
【表１】
【００６９】
試験例２
表２に示す組成の点眼剤（実施例３−４及び比較例４−６）を調製し、これらの点眼剤を用いてビジュアルアナログスケール(VAS)により、点眼時に感じられる「刺激感」の評
価試験を行った。本試験は、パネラー２名により、上記試験例１と同様の方法で実施した。２名のパネラーのスコア平均値を算出することにより、刺激感の評価をした。なお、ブランクとしては、アシタザノラストを含まないこと以外は比較例４と同様の点眼剤を用いた。
【００７０】
得られた結果を表２に示す。抗ヒスタミン剤としてマレイン酸クロルフェニラミンを使用した場合でも、塩酸ジフェンヒドラミンの場合と同様、アシタザノラストとの共存下で、使用時の刺激感が著しく増大した（比較例４−６参照）。これに対して、l-メントールの配合、又はl-メントールとクロロブタノールの配合によって、点眼時の刺激感が大幅に改善されることが確認された（実施例３−４参照）。
【００７１】
【表２】
【００７２】
実施例５−２３
常法に従って、以下の表３及び４に記載の処方の点眼剤、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液（表中、CL装着液と表記する）及びコンタクトレンズ用消毒剤（表中、CL消毒剤と表記する）を調製した。
【００７３】
【表３】
【００７４】
【表４】
【００７５】
実施例２４ 眼軟膏剤
アシタザノラスト一水和物 100mg
マレイン酸クロルフェニラミン 30mg
ｌ−メントール 0.3mg
プロピレングリコール 500mg
パラオキシ安息香酸メチル 300mg
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 2ｇ
モノステアリン酸グリセリン 3ｇ
流動パラフィン 10ｇ
白色ワセリン 適量
全量 100ｇ
上記処方の眼軟膏剤（無菌製剤）を、公知の方法により調製した。
【００７６】
実施例２５ 眼軟膏剤
アシタザノラスト一水和物 100mg
塩酸ジフェンヒドラミン 50mg
l−メントール 10mg
クロロブタノール 200mg
プロピレングリコール 500mg
パラオキシ安息香酸メチル 300mg
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 2ｇ
モノステアリン酸グリセリン 3.5ｇ
流動パラフィン 10ｇ
白色ワセリン 適量
全量 100ｇ
上記処方の眼軟膏剤（無菌製剤）を、公知の方法により調製した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、及び(iii)メントールを含有することを特徴とする、組成物。
【請求項２】
(iii)成分を0.0002〜0.004重量％の割合で含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
更に、(iv)クロロブタノールを含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
局所粘膜適用製剤である、請求項１乃至３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１】
(i)アシタザノラスト及び／又はその塩、(ii)抗ヒスタミン剤、及び(iii)メントールを含有することを特徴とする、組成物。
【請求項２】
(iii)成分を0.0002〜0.004重量％の割合で含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
更に、(iv)クロロブタノールを含有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
局所粘膜適用製剤である、請求項１乃至３のいずれかに記載の組成物。
【公開番号】特開２０１２−１８４２６９（Ｐ２０１２−１８４２６９Ａ）
【公開日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１５００４９（Ｐ２０１２−１５００４９）
【出願日】平成２４年７月４日（２０１２．７．４）
【分割の表示】特願２００６−２４６９８８（Ｐ２００６−２４６９８８）の分割
【原出願日】平成１８年９月１２日（２００６．９．１２）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年７月４日（２０１２．７．４）
【分割の表示】特願２００６−２４６９８８（Ｐ２００６−２４６９８８）の分割
【原出願日】平成１８年９月１２日（２００６．９．１２）
【出願人】（０００１１５９９１）ロート製薬株式会社 (366)
【Ｆターム（参考）】
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