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アシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、合成及び使用の方法
説明

アシルオキシアルキル・カルバメート・プロドラッグ、合成及び使用の方法

【課題】痙性及び/又は酸逆流疾患を治療又は予防するための(±)-4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸及びその類似体のプロドラッグを提供する。
【解決手段】下式(V)で示される4-アミノ-3-(4-クロロフェニル)ブタン酸及びその類似体のアシルオキシアルキルカルバメート。


[式中、R1はブチル基、フェニル基、2-ピリジル基等を表し、R2は水素原子、メチル基等を表し、R3及びR4は水素原子を表す。]


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式(I):
【化1】

の化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
(式中:
R1は、アシル、置換されたアシル、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される;
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環、を形成する;
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、又はトリアルキルシリル、から成る群から選択される;そして
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリール、から成る群から選択される。)
【請求項2】
式中、R5がハロゲンで置換されたフェニルを含むことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
式中、R5が4-クロロフェニル、R-4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、チエン-2-イル、5-クロロチエン-2-イル、5-ブロモチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、又は2-イミダゾリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
式中、R4が水素である、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
化学式(V):
【化2】

であって、式中、R1、R2、R3、及びR4が請求項1で定義したとおりである、化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項6】
化学式(VI):
【化3】

であって、式中、R1、R2、R3、及びR4が請求項1で定義されたとおりである、化合物、又は医薬的に受容されるその塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項7】
式中、R1が、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジメトキシエチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル
、フェネチル、スチリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジル、である、請求項1に
記載の化合物。
【請求項10】
式中、R2及びR3が、独立に、水素、C1-4アルキル、置換されたC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルコキシカルボニル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、及びピリジル、から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
式中、R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジル、であり、そしてR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
式中、R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、そしてR3が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
式中、R2が、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、又はシクロヘキシルオキシカルボニルであり、そしてR3がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項14】
式中、R4が、水素、C1-6アルキル、置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C7-9フェニルアルキル、置換されたC7-9フェニルアルキル、トリアルキルシリル、及びアリールジアルキルシリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項15】
式中R4が、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
式中、R4が、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項17】
式中、R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
式中、R5が置換されたアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
式中、R5が置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、1,1-ジエトキシエチル、フェニル、シクロヘキシル、2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリ
ジルであり、R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。
【請求項21】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、シクロヘキシル、又は3-ピリジルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。
【請求項22】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R2が、メチル、n-プロピル、又はイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。
【請求項23】
化合物が実質的に一つのジアステレオマーである、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がS-配置である、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がR-配置である、請求項23に記載の化合物。
【請求項26】
式中、R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシルであり、R2がイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。
【請求項27】
式中、R1がイソプロピルであり、R2がイソプロピルであり、R3が水素であり、そしてR4が水素である、請求項6に記載の化合物。
【請求項28】
化合物が実質的に一つのジアステレオマーである、請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がS-配置である、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
R2とR3が付着した炭素原子における立体化学がR-配置である、請求項28に記載の化合物。
【請求項31】
化学式(II):
【化4】

の化合物。
(式中:
Xは、フルオロ、クロロ又はヨードである;
R2とR3は、独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、又は、任意的に、R2とR3は、それらが結合した炭素原子と共に、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、又は置換されたシクロヘテロアルキル環を形成する;
R4は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールジアルキルシリル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、及びトリアルキルシリルから成る群から選択される;そして
R5は、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールから成る群から選択される。)
【請求項32】
式中、R5が4-クロロフェニル、4-クロロフェニルが付着した炭素原子における立体化学がR-配置である4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、チエン-2-イル、5-クロロチエン-2-イル、5-ブロモチエン-2-イル、5-メチルチエン-2-イル、又は2-イミダゾリルである、請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
式中、R4が水素である、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
化学式(VIII):
【化5】

の化合物、又は、医薬的に受容されるその塩、水和物、又は溶媒和物。
(式中:
Xは、フルオロ、クロロ又はヨードである;そして
R2、R3、及びR4は、請求項31で定義されたとおりである。)
【請求項35】
式中、Xがクロロである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
式中、R2が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、フェニル、又はシクロヘキシル、であり、そしてR3が水素である、請求項34に記載の化合物。
【請求項37】
式中、R4が、水素、メチル、エチル、tert-ブチル、アリル、ベンジル、4-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、又はフェニルジメチルシリルである、請求項34に記載の化合物。
【請求項38】
式中、R4が、水素、アリル、ベンジル、又はトリメチルシリルである、請求項34に記載の化合物。
【請求項39】
患者における痙性又は痙性の症状を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項40】
前記痙性の症状が強直、不随意運動、及び/又は痙性に関連した痛み、から成る群から選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
患者における胃−食道逆流性疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項42】
患者における薬嗜癖を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項43】
患者におけるアルコール嗜癖若しくは乱用、又はニコチン嗜癖若しくは乱用を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項44】
患者における咳又は嘔吐を治療又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項45】
請求項1に記載の化合物、及び医薬的に受容されるビヒクルを含んで成る医薬組成物。
【請求項46】
経口持続放出型の剤形を含んで成る、請求項45に記載の組成物。
【請求項47】
前記剤形が患者の腸管腔に該剤形を導入するために患者によって嚥下されるのに適合しており;
該剤形がさらに、上記嚥下の後数時間にわたって患者の腸管腔に請求項1に記載の化合物をゆっくりと放出するのに適合しており、上記ゆっくりした放出によって上記嚥下の後に請求項1に記載の化合物からバクロフェン又はバクロフェン類似体が開裂されて患者の血漿中にバクロフェンの治療的濃度が得られる、請求項46に記載の組成物。
【請求項48】
前記バクロフェン類似体がR-バクロフェンである、請求項47に記載の組成物。
【請求項49】
前記数時間という期間が少なくとも約6時間を含んで成る、請求項47に記載の組成物。
【請求項50】
前記数時間という期間が少なくとも約8時間を含んで成る、請求項47に記載の組成物。
【請求項51】
前記数時間という期間が少なくとも約12時間を含んで成る、請求項47に記載の組成物。
【請求項52】
前記剤形が、0から2時間までに請求項1に記載の化合物の0から30%までを、2から12時間までに請求項1に記載の化合物の20から50%までを、2から12時間までに請求項1に記載の化合物の20から50%までを、3から20時間までに請求項1に記載の化合物の50から85%までを、5から18時間までに請求項1に記載の化合物の75%超を放出する、請求項47に記載の組成物。

【公開番号】特開2013−6842(P2013−6842A)
【公開日】平成25年1月10日(2013.1.10)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−173119(P2012−173119)
【出願日】平成24年8月3日(2012.8.3)
【分割の表示】特願2006−524109(P2006−524109)の分割
【原出願日】平成16年8月20日(2004.8.20)
【出願人】(503455503)ゼノポート,インコーポレイティド (22)
【Fターム(参考)】