説明

アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤

本発明は、アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に関する。本発明のあるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、以下の構造式で表すことができる:


またはその医薬的に許容しうる塩である。また本発明は、開示したアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤を含む医薬組成物にも関する。さらに本発明は、開示したアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤を使用して、それを必要とする対象において、1種以上のアスパラギン酸プロテアーゼを拮抗する方法および対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在障害を治療する方法にも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造式:
【化1】

(式中、
Zは、−O−または−CH−であり、
は、共有結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−であり、
は、共有結合またはC−C10アルキレン、C−C10アルケニレンまたはC−C10アルキニレンであって、それぞれ、場合によっては、1個以上の置換可能な炭素原子がハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシまたはハロ(C−C)アルコキシで置換され、ただしXが共有結合の場合にのみYは共有結合であり、
は、a)(C−C)シクロアルキル、あるいはb)フェニル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであって、場合によっては、1)フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシおよび(C−C)アルカンスルホニル、あるいは2)それぞれが場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)−アルコキシ、およびハロ(C−C)アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシから独立して選択される1〜3個の基で置換されたものであり、
は、−OC(O)(NH)、−OC(S)(NH)、−SC(S)(NH)、−SC(O)(NH)、−OC(O)(NHR)、−OC(S)(NHR)、−SC(S)(NHR)、−SC(O)(NHR)、−NHC(O)OR、−NHC(S)SR、−NHC(S)OR、−NHC(O)SR、−C(O)R、−C(S)R、−C(O)(NH)、−C(S)(NH)、−C(O)(NHR)、−C(S)(NHR)または−NHC(O)H(ここで、Rは、直鎖または分岐状C−Cアルキル、直鎖または分岐状C−Cハロアルキル、(C−C)シクロアルキルまたは直鎖または分岐状C−Cアルコキシアルキルである)であり、
は、−H、−F、C−Cアルキル、−NHC(O)R10、−OHまたは−OR10(ここで、R10は、C−Cアルキルである)であり、ただし、Rが−Fまたは−OHの場合、Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−ではなく、R−Y−Xは、−OC(O)(NH)、−OC(S)(NH)、−SC(S)(NH)、−SC(O)(NH)、−OC(O)(NHR)、−OC(S)(NHR)、−SC(S)(NHR)、−SC(O)(NHR)、−NHC(O)OR、−NHC(S)OR、−NHC(S)SR、−NHC(O)SRまたは−NHC(O)Hではなく、
Qは、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5またはQ6:
【化2】

であり、
は、Hまたは(C−C)アルキルであり、
およびRは、独立して、a)H、(C−C10)アルキル、(C−C10)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C10)アルキル、ヒドロキシ(C−C10)アルキル、ハロ(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ハロゲン化(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ジ(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C10)ビシクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C12)トリシクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルキルチオ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキルチオ(C−C)アルキルまたは飽和ヘテロシクリル(C−C)アルキル、あるいはb)フェニル(C−C)アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール(C−C)アルキルであって、それぞれ、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシおよびハロ(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換され、ただし、RおよびRは、同時にHではなく、
Gは、OH、NHまたはNHRであり、
は、a)(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルまたはアミノカルボニル(C−C)アルキル、b)場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシおよびハロ(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル(C−C)アルキル、あるいはc)RおよびRは、一緒になって、場合によっては、フッ素、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ヒドロキシ(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキル、ヒドロキシル化(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシおよびヘテロシクリルから独立して選択される1または2個の基で置換された、−CH−、−(CH−、−(CH−または−(CH−である)
で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項2】
以下の構造式:
【化3】

で表される請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項3】
およびRの1つが、−Hまたはメチルであり、もう1つが、a)H、(C−C10)アルキル、(C−C10)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C10)アルキル、ヒドロキシ(C−C10)アルキル、ハロ(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ハロゲン化(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ジ(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C10)ビシクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C12)トリシクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルキルチオ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキルチオ(C−C)アルキルまたは飽和ヘテロシクリル(C−C)アルキル、あるいはb)それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシおよびハロ(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル(C−C)アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール(C−C)アルキルである請求項2記載の化合物。
【請求項4】
が、−Hまたはメチルである請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
が、−Hまたはメチルである請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
以下の構造式:
【化4】

で表される請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項7】
以下の構造式:
【化5】

(式中、R11は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシおよび(C−C)アルカンスルホニル、あるいは2)それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)−アルコキシ、およびハロ(C−C)アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
nは、0、1、2または3であり、
mは、2または3である)
で表される請求項6に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項8】
は、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
はメチルであるか、あるいはRおよびRが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された−(CH−である請求項7に記載の化合物。
【請求項9】
が、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
が、−Hまたはメチルであり、
Gが、NHまたはNHRであり、
はメチルであるか、あるいは、RとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された−(CH−である請求項7に記載の化合物。
【請求項10】
が、メチルまたはエチルであり、
11が、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
が、メチルまたはエチルであり、
11が、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
以下の構造式:
【化6】

(式中、Rは、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり;
Gは、NHまたはNHRであり、
は、メチルであるか、またはRおよびRが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された−(CH−である)
で表される請求項7に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項13】
は、メチルまたはエチルであり、
11は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
【化7】

から選択される構造式で表される請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項15】
以下の構造式:
【化8】

で表される請求項4に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項16】
以下の構造式:
【化9】

(式中、
11は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシおよび(C−C)アルカンスルホニル、あるいは2)それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、およびハロ(C−C)アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
nは、0、1、2または3であり、
mは、2または3である)
で表される請求項15記載の化合物またはその塩。
【請求項17】
は、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
はメチルであるか、あるいはRとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−(CH−である請求項16記載の化合物。
【請求項18】
は、メチルまたはエチルであり、
11は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項17記載の化合物。
【請求項19】
以下の構造式:
【化10】

(式中、Rは、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
は、メチルであるか、あるいはRとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された−(CH−である)
で表される請求項16記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項20】
は、メチルまたはエチルであり、
11は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
【化11】

【化12】

から選択される構造式で表される請求項20に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項22】
以下の構造式:
【化13】

で表される請求項4に記載の化合物、または医薬的に許容しうる塩。
【請求項23】
以下の構造式:
【化14】

(式中、
11は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシおよび(C−C)アルカンスルホニル、あるいは2)それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、およびハロ(C−C)アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
nは、0、1、2または3であり、
mは、2、3または4である)
で表される請求項22に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項24】
は、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
は、メチルであるか、あるいはRとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−(CH−である請求項23記載の化合物。
【請求項25】
は、メチルまたはエチルであり、
11は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項24記載の化合物。
【請求項26】
以下の構造式:
【化15】

(式中、Rは、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
は、メチルであるか、あるいはRとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−(CH−である)
で表される請求項23に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項27】
は、メチルまたはエチルであり、
11は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項26に記載の化合物。
【請求項28】
【化16】

から選択される構造式で表される請求項27に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項29】
以下の構造式:
【化17】

で表される請求項4に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項30】
以下の構造式:
【化18】

(式中、R11は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシおよび(C−C)アルカンスルホニル、あるいは、2)それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、およびハロ(C−C)アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
nは、0、1、2または3であり、
mは、2または3である)
で表される請求項29記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項31】
は、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
は、メチルであるか、あるいはRとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−(CH−である請求項30に記載の化合物。
【請求項32】
は、メチルまたはエチルであり、
11は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項31に記載の化合物。
【請求項33】
以下の構造式:
【化19】

(式中、Rは、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
は、メチルであるか、あるいはRとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−(CH−である)
で表される請求項30に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項34】
は、メチルまたはエチルであり、
11は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
【化20】

【化21】

から選択される構造式によって表される請求項34に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項36】
以下の構造式:
【化22】

で表される請求項4に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項37】
以下の構造式:
【化23】

(式中、R11は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシおよび(C−C)アルカンスルホニル、または2)それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、およびハロ(C−C)アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
nは、0、1、2または3であり、
mは、2、3または4である)
で表される請求項36記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項38】
は、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
は、メチルであるか、あるいはRとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された−(CH−である請求項37に記載の化合物。
【請求項39】
は、メチルまたはエチルであり、
11は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項38に記載の化合物。
【請求項40】
以下の構造式:
【化24】

(式中、Rは、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、ヒドロキシ(C−C)アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、2−(シクロヘキシル)エチル、(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキルシクロヘキシルメチル、(3−ノルアダマンチル)メチルまたは(テトラヒドロピラニル)メチルであり、
は、−Hまたはメチルであり、
Gは、NHまたはNHRであり、
は、メチルであるか、あるいはRとRとが一緒になって、場合によっては、C−Cアルキルまたはシクロヘキシルで置換された−(CH−である)
で表される請求項37に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項41】
は、メチルまたはエチルであり、
11が、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
【化25】

から選択される構造式によって表される請求項41に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項43】
メチル(S)−4−(3−クロロフェニル)−4−((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブチルカルバメート、
メチル(S)−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブチルカルバメート、
メチル(S)−4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−4−((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブチルカルバメート、
メチル(S)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−((R)−1−((S)−1−(トランス−4−フルオロシクロヘキシル)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシブチルカルバメート、
メチル(S)−4−アセトアミド−4−(3−クロロフェニル)−4−((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)ブチルカルバメート、
メチル(S)−4−(3−クロロフェニル)−4−((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)−4−プロピオンアミドブチルカルバメート、
メチル2−((R)−((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−フルオロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−((R)−1−((S)−1−アミノ−3−シクロヘキシルプロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−クロロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−((R)−1−((2S,3R)−3−アミノ−1−シクロヘキシルブタン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(3−クロロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−((3R)−1−((2S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(2,3−ジフルオロフェニル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−1−(3−クロロフェニル)−1−((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)エトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)((R)−1−((S)−1−シクロヘキシル−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−1−(トランス−4−フルオロシクロヘキシル)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート、
メチル2−((R)−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)((R)−1−((S)−1−(トランス−4−フルオロシクロヘキシル)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート、および
メチル2−((R)−(3−クロロフェニル)((R)−1−((S)−1−(3−ノルアダマンチル)−3−(メチルアミノ)プロパン−2−イルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)メトキシ)エチルカルバメート、あるいは
前記のいずれかの医薬的に許容しうる塩。
【請求項44】
医薬的に許容しうる担体または希釈剤と、請求項1〜44のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項45】
さらに、α−遮断剤、β−遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、ナトリウム利尿剤、塩類利尿剤、中枢作用性抗高血圧剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)抑制剤、二重ACEおよび中性エンドペプチダーゼ(NEP)抑制剤、アンギオテンシン受容体遮断剤(ARB)、アルドステロン合成酵素抑制剤、アルドステロン受容体拮抗剤、またはエンドセリン受容体拮抗剤を含む請求項44に記載の医薬組成物。
【請求項46】
それを必要とする対象において、1種以上のアスパラギン酸プロテアーゼを拮抗する方法であって、該対象に、有効量の請求項1〜43のいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項47】
前記アスパラギン酸プロテアーゼがレニンである請求項46に記載の方法。
【請求項48】
対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在障害を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項1〜43のいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項49】
前記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大症、心線維症、梗塞後の心筋症、腎臓障害、脈管障害および神経障害、冠状血管の疾患、手術後の高血圧、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認知障害である請求項48に記載の方法。
【請求項50】
さらに、α−遮断剤、β−遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)抑制剤、二重ACEおよび中性エンドペプチダーゼ(NEP)抑制剤、アンギオテンシン受容体遮断剤(ARB)、アルドステロン合成酵素抑制剤、アルドステロン受容体拮抗剤、およびエンドセリン受容体拮抗剤からなる群から選択される1種以上の追加の薬剤を投与するステップを含む請求項48に記載の方法。
【請求項51】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セレクターゼである請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである請求項50に記載の方法。
【請求項53】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、HIVプロテアーゼである請求項50に記載の方法。
【請求項54】
以下の構造式:
【化26】

(式中、Zは、−O−または−(CH−(ここで、qは0〜3である)であり、
は、共有結合、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−であり、
は、共有結合またはC−C10アルキレン、C−C10アルケニレン、あるいはC−C10アルキニレンであって、それぞれが、1以上の置換可能な炭素原子において、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシまたはハロ(C−C)アルコキシで置換され、ただし、Xが共有結合の場合にのみYは共有結合であり、
は、(C−C)シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであって、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシおよび(C−C)アルカンスルホニル、ならびに、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、およびハロ(C−C)アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシから独立して選択された1〜3個の基で置換され、
は、−NHC(=NR12)(NH)、−NHC(=NR12)(NHR)、
【化27】

、−OC(O)(NH)、−OC(S)(NH)、−SC(S)(NH)、−SC(O)(NH)、−OC(O)(NHR)、−OC(S)(NHR)、−SC(S)(NHR)、−SC(O)(NHR)、−NHC(O)OR、−NHC(S)SR、−NHC(S)OR、−NHC(O)SR、−C(O)R、−C(S)R、−C(O)(NH)、−C(S)(NH)、−C(O)(NHR)、−C(S)(NHR)または−NHC(O)H(ここで、Rは、直鎖または分岐状C−Cアルキル、直鎖または分岐状C−Cハロアルキル、(C−C)シクロアルキルまたは直鎖または分岐状C−Cアルコキシアルキルであり、R12は、H、(C−C)アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、−S(O)R、−S(O)R、−S(O)NHR、−S(O)NR、−C(O)R、−C(S)R、−C(O)OR、−C(S)OR、−C(O)(NH)、−C(O)(NHR)である)であり、
は、−H、−F、C−Cアルキル、−NHC(O)R10、−OHまたは−OR10(ここで、R10はC−Cアルキルである)であり、ただし、Rが−Fまたは−OHのとき、Xは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−ではなく、R−Y−Xは−OC(O)(NH)、−OC(S)(NH)、−SC(S)(NH)、−SC(O)(NH)、−OC(O)(NHR)、−OC(S)(NHR)、−SC(S)(NHR)、−SC(O)(NHR)、−NHC(O)OR、−NHC(S)OR、−NHC(S)SR、−NHC(O)SRまたは−NHC(O)Hではなく、
Qは、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5またはQ6:
【化28】

であり、
は、−Hまたは(C−C)アルキルであり、
は、a)H、(C−C10)アルキル、(C−C10)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C10)アルキル、ヒドロキシ(C−C10)アルキル、ハロ(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ハロゲン化(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ジ(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C10)ビシクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C12)トリシクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルキルチオ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキルチオ(C−C)アルキル、または飽和ヘテロシクリル(C−C)アルキルであり、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシ、(C−C)アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択された1〜3個の基で置換され、あるいはb)フェニル(C−C)アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール(C−C)アルキルであり、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシ、(C−C)アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換され(ここで、sは1または2である)、
は、a)−H、(C−C10)アルキル、(C−C10)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C10)アルキル、ヒドロキシ(C−C10)アルキル、ハロ(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ハロゲン化(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ジ(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ(C−C)アルキル(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C10)ビシクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C12)トリシクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、(C−C)アルキルチオ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキルチオ(C−C)アルキルまたは飽和ヘテロシクリル(C−C)アルキルであって、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシ、(C−C)アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換され、あるいはb)フェニル(C−C)アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール(C−C)アルキルであって、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルケニル、(C−C)シクロアルキルアルケニル、(C−C)アルキニル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキルアルキル、ハロ(C−C)アルケニル、ハロ(C−C)アルキニル、ハロ(C−C)−シクロアルキルアルキニル、(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、(C−C)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルキルアルコキシ、(C−C)アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される1〜3個の基で置換され、ただし、RおよびRが同時に−Hであることはなく、
Gは、OH、NHまたはNHRであり、
は、a)(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C10)シクロアルキルアルキル、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル、またはアミノカルボニル(C−C)アルキル、またはb)場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシおよびハロ(C−C)アルコキシから独立して選択される1〜3個の基で置換された、フェニル(C−C)アルキルであるか、あるいはc)RおよびRは一緒になって、場合によっては、フッ素、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)シクロアルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル、ヒドロキシ(C−C)シクロアルキル、(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキル、ハロ(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキル、ヒドロキシル化(C−C)シクロアルキル(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、(C−C)シクロアルコキシ、ハロ(C−C)シクロアルコキシおよびヘテロシクリルから独立して選択される1または2個の基で置換された、−CH−、−(CH−、−(CH−または−(CH−である)
で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【公表番号】特表2009−515893(P2009−515893A)
【公表日】平成21年4月16日(2009.4.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−540236(P2008−540236)
【出願日】平成18年11月13日(2006.11.13)
【国際出願番号】PCT/US2006/043920
【国際公開番号】WO2007/070201
【国際公開日】平成19年6月21日(2007.6.21)
【出願人】(507114738)ビテ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (11)
【Fターム(参考)】