アスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての化合物の調製および使用
化学式Ｉの化合物（Ｉ）、或いはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、並びに化学式Ｉの化合物を含む薬学的組成物が開示され、式中、Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）−であり；Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ（ＯＲ９）、又は−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）−であり；Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、本明細書に定義される通りである。又、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、具体的には、心臓血管疾患、認知症、及び神経変性疾患を処置する方法、並びにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、及び原虫酵素を阻害する方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として機能する複素環式化合物、その調製、前記化合物を含む薬学的組成物、心臓血管疾患、認知症、及び神経変性疾患の処置における使用法、並びにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、及び原虫酵素の阻害剤としての使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
アスパラギン酸プロテアーゼは、種々の病態に関与してきたペプシンＡ及びＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ナプシンＡ、並びにカテプシンＤを含めて、これまでに幾つか知られている。
【０００３】
血圧及び流体電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、十分に確立されている（非特許文献１）。副腎アルドステロンを放出するための有効な血管収縮剤及び刺激剤であるオクタペプチドアンギオテンシン−ＩＩは、前駆体デカペプチドアンギオテンシン−Ｉから処理され、これはその後レニン酵素によってアンギオテンシノーゲンから処理された。アンギオテンシン−ＩＩは又、血管平滑筋細胞の成長、炎症、活性酸素種の生成、及び血栓症において役割を果たし、アテローム発生及び血管の損傷に影響を与えることも判明している。臨床的には、アンギオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用によりアンギオテンシン−ＩＩの生成を中断する利益が周知であり、ＡＣＥ阻害剤薬が幾つか市販されている。アンギオテンシノーゲンからアンギオテンシン−Ｉへのより早期の変換の遮断、即ち、レニン酵素の阻害は、同様であるが同一ではない効果を有することが予想されている。レニンは、唯一の天然基質がアンギオテンシノーゲンであるアスパルチルプロテアーゼであることから、阻害を介してアンギオテンシン−ＩＩにより調節される高血圧及び関係症状の管理において、副作用がより少ないと考えられる。
【０００４】
別のプロテアーゼであるカテプシン−Ｄは、リソソーム生物発生及びタンパク質ターゲティングに関与しており、抗原の処理及びペプチド断片の提示にも関与する場合がある。これは、アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィー、及び乳がんを含めた数多くの疾患に関連付けられてきた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的には死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、推論、見当識及び判断に関連する認知機能が徐々に失われていくことに関連する。混乱、抑うつ及び攻撃を含めた行動の変化も、疾患が進行するにつれて明らかになる。認知及び行動の機能不全は、海馬及び大脳皮質におけるニューロン機能の変化及びニューロンの喪失が原因であると考えられている。現在利用可能なＡＤの処置は姑息的であり、認知及び行動の疾患を軽減するものの、疾患の進行を阻止するものではない。従って、疾患の進行を停止させるＡＤの処置が、医療において必要とされている。
【０００６】
ＡＤの病理学的な特徴としては、細胞外β−アミロイド（Ａβ）斑、及び異常にリン酸化したタンパク質タウからなる細胞内神経原線維濃縮体の沈着がある。ＡＤ患者は、記憶及び認知に重要であることが既知の脳領域において特徴的なＡβ沈着物を示す。Ａβは、認知及び行動の減退に関連するニューロン細胞の喪失及び機能不全の基本的な原因因子であると考えられている。アミロイド斑は主に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を処理することに由来する４０〜４２個のアミノ酸残基からなるＡβペプチドで構成される。ＡＰＰは、複数の別個のプロテアーゼ活性によって処理される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に対応する位置においてβ−セクレターゼにより、並びにＣ−末端においてγ−セクレターゼ活性により、ＡＰＰを開裂することから得られる。ＡＰＰは又、可溶性ＡＰＰとして既知の分泌された非アミロイド形成断片をもたらすα−セクレターゼ活性によっても開裂される。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１として既知のアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ−末端に対応する位置においてＡＰＰを開裂する役割を担うβ−セクレターゼ活性として同定されている。
【０００８】
これまでに培われてきた生化学的及び遺伝学的証拠により、ＡＤの病因におけるＡβ３の中心的役割が裏付けられている。例えば、Ａβは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、並びに齧歯類の脳へ注射する際に、ニューロン細胞に対して毒性であることが示されている。更に、ＡＰＰ又はプレセニリンの明確な突然変異が存在する、早期発症ＡＤの遺伝的形態が知られている。これらの突然変異は、Ａβの生成を促進し、ＡＤの原因であると見なされている。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼ活性の結果として形成されることから、ＢＡＣＥ−１の阻害によって、Ａβペプチドの形成が阻害されるはずである。従って、ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβ斑の沈着によって生じるＡＤ、並びにその他の認知症及び神経変性疾患の処置に対する治療的手法である。
【００１０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。これまで研究者の主な対象は、ＨＩＶ−１プロテアーゼであったが、これはレニンに関連するアスパルチルプロテアーゼである。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害剤であるインジナビル、リトナビル及びサキナビル等の化合物は、ウイルスの負荷を下げることが臨床的に実証されている。従って、本明細書に記載の化合物は、ＡＩＤＳの処置に有用であることが予期される。
【００１１】
更に、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人のＴ細胞白血病及びその他の慢性疾患と臨床的に関連付けられてきたヒトレトロウイルスである。その他のレトロウイルスと同様に、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを生成するウイルス前駆体タンパク質を処理するために、アスパルチルプロテアーゼを必要とする。これにより、プロテアーゼは、阻害剤の設計に魅力的な対象となる（Ｍｏｏｒｅ，ら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＬＶ−１ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ５５ｔｈ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ａｔｌａｎｔａ， ＧＡ， ＵＳ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １６−１９， ２００３ （２００３）， １０７３． ＣＯＤＥＮ； ６９ＥＵＣＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， ＡＮ ２００４：１３７６４１ ＣＡＰＬＵＳ）。
【００１２】
プラスメプシンは、マラリア原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン、特にＩ、ＩＩ、ＩＶ及びＨＡＰを阻害する化合物は、マラリアを処置するために開発中である（Ｆｒｅｉｒｅ，ら、特許文献１、非特許文献２）。更に、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＨＡＰ）をターゲティングするために使用される化合物は、マラリア原虫を殺傷し、それによってマラリア原虫に苦しむ患者を処置するために使用されてきた。特定の化合物は、カテプシンＤに対する阻害活性をも示した。
【００１３】
アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として作用する化合物は、例えば、参考として本明細書に組み入れられている、２００４年１２月１３日出願の米国特許出願第ＵＳＳＮ １１／０１０，７７２号に記載されている。
【００１４】
参考として本明細書に組み入れられている国際公開第ＷＯ／９３０４０４７号には、キナゾリン−２−（チ）オン核を有する化合物が記載されている。この文献は、記載された化合物がＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤であると主張されている。
【００１５】
参考として本明細書に組み入れられている特許文献２では、ジフェニルイミダゾピリミジン又はイミダゾールアミンについて記載されており、これらは、患者のβ−アミロイド沈着又はβ−アミロイドレベルの増大を特徴とする疾患又は障害の治療的処置、予防又は軽減に有用であるとされている。本特許公開に記載の疾患状態には、アルツハイマー病、中等度の認知障害、ダウン症候群、ダッチタイプのアミロイド形成を有する遺伝性大脳出血、大脳アミロイド脈管障害、及び変性痴呆が含まれる。
【００１６】
参考として本明細書に組み入れられている特許文献２では、アミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロンについて記載されており、これらは、患者のβ−アミロイド沈着又はβ−アミロイドレベルの増大を特徴とする疾患又は障害の治療的処置、予防又は軽減に有用であるとされている。本特許公開に記載の疾患状態には、アルツハイマー病、中等度の認知障害、ダウン症候群、ダッチタイプのアミロイド形成を有する遺伝性大脳出血、大脳アミロイド脈管障害、及び変性痴呆が含まれる。
【００１７】
アルツハイマー病の処置に有用な化合物が開示されているその他の特許公開には、β−セクレターゼの阻害剤であるとされるスピロピペリジンを開示する特許文献３、及びＡβ関連の病状の処置又は予防に有用であるとされる置換アミノ化合物を開示する特許文献４が含まれ、これらの特許公開は何れも、参考として組み入れられている。
【特許文献１】国際公開第０２／０７４７１９号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書
【特許文献３】国際公開第０６／０４４４９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０６／０４１４０４号パンフレット
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ，Ｓ，ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（１９７４）２９１：３８１−４０１／４４６−５７
【非特許文献２】Ｎａ Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋ，ら、Ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｗｉｌｄ ｉｓｏｌａｔｅｓ Ｋｏｒｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ （２００４ Ｊｕｎｅ）４２（２） ６１−６． Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｄｅ： ９４３５８００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、以下：
【００１９】
【化２０】
の構造式Ｉを有する化合物或いはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関し、
式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）−であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ（ＯＲ９）、又は−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）−であり；
【００２０】
【化２１】
は、単結合又は二重結合であり；
並びに場合により、
（ｉ）Ｒ４及びＲ５は一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）である場合に、Ｒ５及びＲ６’は一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｉｉ）ａ）ＸがＮ（Ｒ１）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、Ｒ１及びＲ６’は一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換されるか；或いは、ｂ）Ｘが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、Ｒ６及びＲ６’は一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｖ）Ｒ４及びＲ５は一緒になって、上に定義した通り、４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、ａ）ＸはＮ（Ｒ１）であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−であるか、又はｂ）Ｘは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、ａ）Ｒ１及びＲ６’、又はｂ）Ｒ６及びＲ６’は一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、又はオキソによって場合により置換されるか；或いは、
（ｖ）Ａが、−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）である場合に、
ｉ）Ｒ４’及びＲ４は一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール若しくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分によって、及び／若しくはオキソによって場合により置換されるか；或いは、
ｉｉ）Ｒ４’及びＲ５は一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル若しくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、ヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分によって、及び／若しくはオキソによって場合により置換されるが；
但し、ｉ）Ｒ４及びＲ５並びにｉｉ）Ｒ５及びＲ６’は、環化して同時に環を形成することはできないことを条件とし；
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２、及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは場合により、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環；又はｂ）１〜５個のＲ１４部分及び／若しくはオキソによって場合により置換され、１個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
Ｒ３’及びＲ４’は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは場合により、Ｒ３’及びＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環、又はｂ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換され、１個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環；又はｂ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換され、１個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
並びに場合により、ｉ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、又はｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の：
【００２１】
【化２２】
多環式基の１つを形成し、式中、
Ｍは独立して、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｑは０、１又は２であり；
Ａ及びＢは独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルであり；
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり；
Ｆは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルであるが；
但し、ｉ）Ｒ３及びＲ４、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７、並びにｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’は、前記：
【００２２】
【化２３】
多環式基を同時に形成するように組み合わせることができないことを条件とし、好ましくは、ｉ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、又はｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下：
【００２３】
【化２４】
の多環式基の１つを形成し、式中、
Ｍは、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１９）−、又は−Ｎ（Ｒ１９）−ＣＨ２−であり；
Ａ及びＢは独立して、アリール又はヘテロアリールであり；
ｑは０又は１であるが；
但し、ｉ）Ｒ３及びＲ４、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’、ｉｉ）Ｒ６及びＲ７、並びにｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’は、前記多環式基
【００２４】
【化２５】
を同時に形成するように組み合わせることができないことを条件とし；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、及びＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか；或いは、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、
【００２５】
【化２６】
であり、
式中、Ｒ２３は、総計０〜５個の置換基になり、ｍは０〜６であり、ｎは１〜５であり；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；
或いは、隣接する炭素上の２つのＲ１８部分は、共に連結して、
【００２６】
【化２７】
を形成してもよく；
Ｒ１９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
式中、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールのそれぞれ、並びに、
ｉｉ）Ｒ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４におけるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれ
は独立して、非置換であるか、又はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２１基によって置換され；
Ｒ２１におけるアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれは独立して、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２２基によって置換されるか；
或いは、隣接する炭素上の２つのＲ２１部分又は２つのＲ２２部分は、共に連結して、
【００２７】
【化２８】
を形成してもよく；
Ｒ２１又はＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、及び−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合に、Ｒ１５及びＲ１６は一緒になって、場合により、１個、２個又は３個の環炭素が−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｈ）−によって置き換えられてもよいＣ２〜Ｃ４鎖であってもよく、Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ２３によって場合により置換される５員〜７員環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；Ｒ２３におけるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれは独立して、非置換であるか、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２７基によって置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリール、及びＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２８】
別の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つ及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを、このような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００３０】
より具体的には、本発明は、高血圧症、腎不全症、又はレニン阻害によって変調される疾患等の心臓血管疾患を処置する方法；ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法；アルツハイマー病等の認知症又は神経変性疾患を処置する方法；マラリアを処置するためにプラスメプシンＩ及びＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳がん、及び卵巣がんを処置するためにカテプシンＤを阻害する方法；並びに真菌感染を処置するためにプラスモディウムファルシパルナム（ｆａｌｃｉｐａｒｎｕｍ）等の原虫酵素を阻害する方法を含む。前記処置方法は、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つをこのような処置を必要とする患者に投与することを含む。具体的には、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを、このような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００３１】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つと、コリンエステラーゼ阻害剤、又はムスカリンｍ２アンタゴニスト若しくはｍ１ムスカリンアゴニストを含むがこれらに限定されないムスカリン受容体のモジュレーターとの組み合わせを、このような処置することを必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００３２】
本発明の別の態様は、有効量の請求項１の化合物、並びにβセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆アゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤；及びαセクレターゼ活性の促進剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の薬剤を含む薬学的組成物、ならびに本化合物に関連する疾患状態を処置する方法である。
【００３３】
最後の態様において、本発明は、併用する薬学的組成物を単一のパッケージの別々の容器に組み合わせて含むキットであって、一方の容器が薬学的に許容される担体中に化学式Ｉの化合物を含み、第２の容器が薬学的に許容される担体中にコリンエステラーゼ阻害剤又はムスカリンアンタゴニストを含み、組み合わせた量が、アルツハイマー病等の認知症又は神経変性疾患を処置するのに有効な量であるキットに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
（詳細な説明）
本明細書で使用される用語は、通常の意味を有し、このような用語の意味は、その出現毎に独立している。それにもかかわらず、特に指示のない限り、以下の定義が、本明細書及び請求項全体に適用される。化学名、一般的名称及び化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用される場合がある。これらの定義は、特に指示がない限り、用語が単独で使用されるか、その他の用語と組み合わせて使用されるかに関係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分にも適用される。
【００３５】
上で使用した通り、本明細書全体を通して、以下の用語は、特に指示のない限り、以下の意味を有するものとして理解されるものとする。
【００３６】
「患者」は、ヒト及び動物の両方を含む。
【００３７】
「哺乳動物」は、ヒト及びその他の哺乳類動物を意味する。
【００３８】
「アルキル」は、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もあり、且つ約１個〜約２０個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子を鎖内に含む。より好ましいアルキル基は、約１個〜約６個の炭素原子を鎖内に含む。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の下級アルキル基の１つ以上が、線形アルキル鎖に結合していることを意味する。「下級アルキル」とは、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もある鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、及びデシルが含まれる。Ｒ３２置換アルキル基には、フルオロメチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルメチルが含まれる。
【００３９】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もあり、且つ約２個〜約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は、約２個〜約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２個〜約６個の炭素原子を鎖内に有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の下級アルキル基の１つ以上が線形アルケニル鎖に結合していることを意味する。「下級アルケニル」とは、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もある鎖内の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３―メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、及びデシニルが含まれる。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直線又は分枝とすることが可能であり、且つ約２〜約１５の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２個〜約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２〜約４の炭素原子を鎖内に有する。分枝鎖とは、メチル、エチル、又はプロピル等の下級アルキル基の１つ以上が線形アルキニル鎖に結合していることを意味する。「下級アルキニル」とは、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もある鎖内における約２個〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、及びデシニルが含まれる。
【００４１】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。アリール基は、同じである場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義される通りである１つ以上の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２等）によって場合により置換されてもよければ、隣接する炭素上の２つの置換基が、共に連結して、
【００４２】
【化２９】
を形成してもよい。好適なアリール基の非限定的な例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、芳香族の単環式又は多環式環系を意味し、環原子の１個〜４個が、窒素、酸素又は硫黄等のような、炭素以外の単独の又は組み合わせた元素である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じである場合もあれば異なる場合もあり、本明細書で定義される通りである１つ以上のＲ２１置換基によって場合により置換されてもよい。ヘテロアリールの起源名の前に付く接頭辞アザ、オキサ、又はチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ酸化物に場合により酸化されてもよい。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じである場合もあれば異なる場合もあり、本明細書で定義される通りである１つ以上のＲ２１置換基で場合により置換されてもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。シクロアルキルの更なる非限定的な例には、以下が含まれる：
【００４５】
【化３０】
「シクロアルキルエーテル」とは、酸素原子及び２個〜７個の炭素原子を含む３員〜７員の非芳香族環を意味する。環の炭素原子は、置換されてもよいが、但し、環の酸素に隣接する置換基が、酸素、窒素又は硫黄原子を介して環に接合されるハロ又は置換基を含まないことを条件とする。
【００４６】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニル環は、同じである場合もあれば異なる場合もあり、上に定義した通りである１つ以上のＲ２１置換基で場合により置換されてもよい。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が含まれる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。
【００４７】
「ヘテロシクレニル」（又は「ヘテロシクロアルケンイル」）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系の原子の１つ以上が、窒素、酸素又は硫黄原子等のような、炭素以外の単独の又は組み合わせた元素であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。隣接する酸素及び／又は硫黄原子はこの環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの起源名の前に付く接頭辞アザ、オキサ、又はチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基によって場合により置換されてもよく、「環系置換基」とは、上に定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、又はＳ，Ｓ−二酸化物に場合により酸化されてもよい。好適な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等が含まれる。好適なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等が含まれる。好適な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルがある。好適な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００４８】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味する。フルオロ、クロロ、又はブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。
【００４９】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１つ以上の水素原子が上に定義したハロ基に置き換えられている、上に定義したようなアルキルを意味する。
【００５０】
「ヘテロシクリル」（又はヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系の原子の１個〜３個、好ましくは１個又は２個が、窒素、酸素又は硫黄等のような、炭素以外の単独の又は組み合わせた元素である、非芳香族飽和の単環式又は多環式環系を意味する。隣接する酸素及び／又は硫黄原子は環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの起源名の前に付く接頭辞アザ、オキサ、又はチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じである場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義した通りである１つ以上のＲ２１置換基によって場合により置換されてもよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、又はＳ，Ｓ−二酸化物に場合により酸化されてもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００５１】
「アリールアルキル」とは、アリール及びアルキルが以前に記載されている通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、下級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５２】
「アリールシクロアルキル」とは、本明細書に定義されるような縮合アリール及びシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、且つシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１個〜５個のＲ２１置換基によって場合により置換されてもよい。好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が含まれる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００５３】
「アリールヘテロシクロアルキル」とは、本明細書に定義されるような縮合アリール及びヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、且つヘテロシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１個〜５個のＲ２１置換基によって場合により置換されてもよい。好適なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、
【００５４】
【化３１】
が含まれる。
【００５５】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００５６】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、及び「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルが以前に記載されている通りである、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、又はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味する。又、「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」、及び「ヘテロシクロアルケニルアリール」という用語も同様に、以前に記載されているようなアリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−、及びヘテロシクロアルケニル−基の組み合わせによって表されることも理解される。好ましい基は、下級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５７】
「アシル」は、種々の基が以前に記載されている通りである、−Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、下級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、及びシクロヘキサノイルが含まれる。
【００５８】
「アルコキシ」とは、アルキル基が以前に記載されている通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びヘプトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５９】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書に定義されるようなアルコキシ及びアルキルに由来する基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６０】
「アリールアルケニル」とは、本明細書に定義されるようなアリール及びアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、且つアルケニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つ以上のＲ２７置換基によって場合により置換されてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００６１】
「アリールアルキニル」は、本明細書に定義されるようなアリール及びアルキニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、且つアルキニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つ以上のＲ２７置換基によって場合により置換されてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００６２】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等に付く接尾辞「エン」は、２価部分を表し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００６３】
【化３２】
はパラ−フェニレンである。
【００６４】
「場合により置換される」という用語は、使用可能な１つ以上の位置における所定の基、遊離基又は部分で場合により置換されることを意味する。
【００６５】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル部分における置換には、基の環部分及び／又はアルキル部分における置換が含まれる。
【００６６】
例えば−Ｎ（Ｒ８）２におけるＲ８等のように、基の中で変数が複数回現れる場合、又は例えばＲ１５がＲ１及びＲ３の両方に現れるように、化学式Ｉの構造の中で変数が複数回現れる場合、これらの変数は、同じであってもよければ、異なっていてもよい。
【００６７】
化合物中における部分（例えば、置換基、基又は環）の数に関して、特に定義のない限り、「１つ以上の」及び「少なくとも１つの」という語句は、化学的に許容されるだけの部分が存在してもよく、このような部分の最大数を決定することが、当業者の知識の範囲内に含まれる。「化学式Ｉの化合物の少なくとも１つ」を使用することを含む組成物及び方法に関して、化学式Ｉの化合物の１個〜３個は、同時に、好ましくは一度に投与されてよい。
【００６８】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の量の所定の材料、並びに特定の量の特定の材料の組み合わせから直接又は間接に得られる任意の産物を包含することを意図する。
【００６９】
結合を表す波線
【００７０】
【化３３】
は一般的に、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体化学を含む、可能な異性体の混合物又はそれらの何れかを表す。例えば、
【００７１】
【化３４】
例えば以下のように、環系の中に引かれた線は：
【００７２】
【化３５】
示した線（結合）が、置換可能な環炭素原子の何れかに結合する場合があることを表す。
【００７３】
「オキソ」とは、例えば、
【００７４】
【化３６】
のようにシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環の環炭素に二重結合する酸素原子として定義される。
【００７５】
線
【００７６】
【化３７】
は、ＸとＹの間に形成する場合がある単結合又は二重結合を表す。変数Ｒ、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、原子価を満たすように存在する場合もあれば欠失する場合もある。
【００７７】
化学式Ｉの炭素は、全ての原子価の要件が満たされる限り、１個〜３個のケイ素原子で置き換えられる場合があることに留意する。
【００７８】
本明細書において、複数の酸素及び／又は硫黄原子が環系に存在する場合、隣接する何れかの酸素及び／又は硫黄は、前記環系に存在することができない。
【００７９】
当技術分野で周知の通り、結合の末端に部分が描かれていない特定の原子から描かれた結合は、特に指示のない限り、その結合を介して原子に結合するメチル基を表す。例えば、
【００８０】
【化３８】
又、本明細書の本文、図式、例、構造式、及び任意の表における原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすように１つ以上の水素原子を有することが想定されることにも留意しなければならない。
【００８１】
当業者であれば、化学式Ｉの特定の化合物が互変異性体であり、このような互変異性体の形態が全て、本明細書では本発明の一部として見なされることを認識するであろう。
【００８２】
Ｒ２１及びＲ２２が、例えば、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、且つＲ１５及びＲ１６が環を形成する場合、形成された部分は、例えば、
【００８３】
【化３９】
である。
【００８４】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も、本明細書において考慮される。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、被験体に投与されると、代謝又は化学プロセスによって化学変換が行われ、化学式Ｉの化合物或いはその塩及び／又は溶媒和物をもたらす医薬品前駆体である化合物を表す。プロドラッグの考察については、何れも参考として本明細書に組み入れられている、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， （１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【００８５】
例えば、化学式（Ｉ）の化合物、或いはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、並びにピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基で、酸基の水素原子を置き換えることによって形成されたエステルを含んでもよい。
【００８６】
同様に、化学式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基で、アルコール基の水素原子を置き換えることによって形成することができ、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基を除去することにより得られる遊離基）等から独立して選択される。
【００８７】
化学式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル等の基でアミン基の水素原子を置き換えることによって形成することができ、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、或いはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル又は天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イル）等である。
【００８８】
化学式Ｉの化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することが可能である。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的関連付けを意味する。この物理的な関連付けは、水素結合を含めて、異なる程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある場合では、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、隔離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び隔離可能な溶媒和物の両方を含む。好適な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレート等が含まれる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８９】
「有効量」又は「治療有効量」とは、アスパルチルプロテアーゼを阻害し、及び／又はＢＡＣＥ−１を阻害し、従って好適な患者において所望の治療効果を生成するのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を記述することを意味する。
【００９０】
化学式Ｉの化合物は又、本発明の適用範囲内に含まれる塩を形成する。本明細書の化学式Ｉの化合物は、特に指示のない限り、その塩への言及を含むことを理解されたい。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機酸及び／又は有機酸で形成された酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基で形成された塩基性塩を表す。更に、化学式Ｉの化合物が、ピリジン又はイミダゾールを含むがこれらに限定されない塩基性部分、及びカルボン酸を含むがこれに限定されない酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、本明細書で使用される「塩」という用語の適用範囲内に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。化学式Ｉの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体において、又は水性媒体において、化学式Ｉの化合物と、等量のようなある量の酸又は塩基とを反応させた後、凍結乾燥させることによって、形成される場合がある。塩基性（又は酸性）の薬剤化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに好適であると一般的に考えられる酸（及び塩基）については、例えば、開示内容が参考として本明細書に組み入れられている、Ｓ． Ｂｅｒｇｅ，ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１） １−１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ． ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；及びＰ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （２００２） Ｉｎｔ’ｌ． Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐｐ．３３０−３３１で考察されている。
【００９１】
例示的な酸追加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパル酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホネート、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォレート、カンファースルホンネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルホネート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプタエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオネート、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載のもの）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）、ウンデカノエート等が含まれる。
【００９２】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩等のアルカリ性土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トルメタミン等の有機塩（例えば有機アミン）を有する塩、アルギニン、リシン等のアミノ酸を有する塩が含まれる。塩基性窒素包含基が、下級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリール塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル臭化物及びフェネチル臭化物）等で４級化される場合がある。
【００９３】
このような酸性塩及び塩基性塩は全て、本発明の適用範囲内に含まれる薬学的に許容される塩であるものとして意図され、酸性塩及び塩基性塩は全て、本発明の目的において対応する化合物の遊離形態に等価であると見なされる。
【００９４】
鏡像異性体形態（非対称炭素が存在しない場合でも存在する場合がある）、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオ異性体形態を含めて、種々の置換基上の非対称炭素のために存在する可能性があるもの等、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩及び溶媒和物のものを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）が、本発明の適用範囲内で考慮される。例えば、化学式（Ｉ）の化合物が二重結合又は融合環を組み込む場合、シス形態及びトランス形態の両方並びに混合物が、本発明の適用範囲内に包含される。例えば、本発明の化合物の個々の立体異性体は、他の異性体がほぼ存在しないことが可能であり、或いは、例えば、立体異性体として、又は全ての他の若しくは他の選択される立体異性体と混和される場合がある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されたＳ構成又はＲ構成を有してもよい。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等の用語を使用することは、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、及びプロドラッグに等しく適用されるものとして意図される。
【００９５】
ジアステレオ異性体混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶等によって、当業者に周知の方法によって物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、好適な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール等のキラル補助剤又はモッシャの酸塩化物）と反応させ、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換することにより分離することができる。又、化学式（Ｉ）の化合物の幾つかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部として見なされる。鏡像異性体は又、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【００９６】
化学式Ｉの化合物、並びにその化合物の塩、溶媒和物、及びプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００９７】
本発明は又、本発明において列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が、通常本質的に認められる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられているということで、本発明の同位体標識化合物をも包含する。本発明の化合物に組み込まれてもよい同位体の例にはそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素等の同位体が含まれる。
【００９８】
化学式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布試験において有用である。三重（即ち、３Ｈ）同位体及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出が容易であるために特に好ましい。更に、二重水素（即ち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換することにより、より優れた代謝安定性による特定の治療利益（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大又は投与量要件の低減等）が得られる場合があり、従って、幾つかの環境において好ましい場合がある。化学式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般的に、好適な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代用とすることによって、以下の図式及び／又は例に開示されるものと同様の以下の手順によって調製することができる。
【００９９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲全体において、原子価が満たされてない何れかの化学式、化合物、部分、又は化学例は、文脈において結合が示されない限り、原子価を満たす水素原子を有すると想定されることに留意しなければならない。
【０１００】
変数が上に定義した通りである化学式Ｉの化合物は、以下の独立して好ましい構造を含む：
【０１０１】
【化４０】
構造ＩＥ、ＩＦ及びＩＧにおいて、ｎ’は、０〜３の整数であることが好ましい。構造ＩＨにおいて、環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環であり、前記環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換される。
【０１０２】
化学式Ｉの好ましい化合物の別の基は、
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択される
基である。
【０１０３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、好ましくはアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。
【０１０４】
好ましい化合物の基において、
ＸはＮＲ１であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、好ましくはメチル、Ｒ２１−アルキル、好ましくは−ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクリル、又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクリル、又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、又はＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、又はＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｒ１８−アルキル、アルキル、又は
【０１０５】
【化４１】
であり；
Ｒ２１は、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、又は−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり；
ｎは１であり；
ｍは１であり；
Ｒ１８は−ＯＲ２０であり；
Ｒ２０はアリールであり；
Ｒ２３はアルキルである。
【０１０６】
好ましい化合物の基において、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、
【０１０７】
【化４２】
（式中、Ｔは、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−、Ｒ’’Ｓ（Ｏ）２、Ｒ’’ＮＣＯ−であり、ｎ’’は、１から４である）、
【０１０８】
【化４３】
（式中、Ｔは、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−、Ｒ’’Ｓ（Ｏ）２、Ｒ’’ＮＣＯ−であり、ｎ’’は、１から４であり；
式中、Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールである）、
【０１０９】
【化４４】
であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、
【０１１０】
【化４５】
である。Ｒ２１の好ましい定義には、アルキル、ハロ、フェニル、Ｒ２２−フェニルがあり、Ｒ２２は、例えば、アルキル、ハロ、又は−ＯＲ１５である場合がある。
【０１１１】
好ましい化合物の追加の基において、
Ｘは−Ｎ（ＣＨ３）であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、−Ｈ、ＣＨ３、又はシクロプロピルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、好ましくはメチル、Ｒ２１−アルキル、好ましくは−ＣＨ２ＣＦ３、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アルキル、アルキル、アリール、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、アリールアルキル、
【０１１２】
【化４６】
であり；
ｎは１又は２であり；
ｍは０又は１であり；
Ｒ１８は−ＯＲ２０又はハロであり；
Ｒ２０は、アリール又はハロ置換アリールであり；
Ｒ２１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２２−アルキル、Ｒ２２−アリール、Ｒ２２−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、又は−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり；
Ｒ２２は、−ＯＲ１５、ハロ、アルケニル、アルキニル、好ましくは−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、又は−ＣＮであり；
Ｒ２３はＨ又はアルキルである。
【０１１３】
本発明のより好ましい化合物は、以下：
【０１１４】
【化４７】
の化学式のものであり、式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、好ましくはメチル、Ｒ２１−アルキル、好ましくは−ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｒ２１−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｒ２１−アリールであり；
Ｒ４は、アルキル、Ｒ２１−アルキル、シクロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、アリール、又はＲ２１−アリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである。
【０１１５】
上の定義において、Ｒ２１がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２３−ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、Ｒ２３−アリール、ハロ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１５である化合物が、好ましい実施形態である。
【０１１６】
化学式ＩＨの好ましい実施形態には、以下：
【０１１７】
【化４８】
の化学式の化合物が含まれ、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１４は、上記で定義されており、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ−、又は−Ｓ−であり、ＲはＨ又はアルキルである。
【０１１８】
化学式Ｉのその他の実施形態には、以下
【０１１９】
【化４９】
の化学式の化合物が含まれる：
別の好ましい実施形態は、以下
【０１２０】
【化５０】
の化学式の化合物である。
【０１２１】
化学式Ｉの化合物は、当技術分野で既知の手順を使用して作成することができる。以下には、出発材料及び化学式Ｉの化合物を調製する調製方法が、一般的な反応スキームとして、続いて特定の手順によって示すが、当業者であれば、その他の手順も好適であってよいことを理解するであろう。本発明の化合物の調製に使用される特定のプロセスは、所望の特定の化合物により異なる。特定の部分及び種々の部分上の特定の置換基の選択等の因子は全て、特定の化合物の調製に使用される合成経路において役割を果たす。これらの因子は、実務者の技能レベルの範囲内に十分含まれる。
【０１２２】
何れかの特定の化合物を合成するに当たっては、保護基の使用が必要とされる場合があることを、当業者であれば理解するであろう。好適な保護基の説明については、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている。以下の図式及び例においては、以下の略語が使用される：
メチル：Ｍｅ；
エチル：Ｅｔ；
保護基：ＰＧ
ベンジル：ｂｎ
トリフェニルホスフィン：Ｐｈ３Ｐ
アルコール：ＲＯＨ（例えば、メタノール、エタノール等）
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
２，４−ビス（メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド：ローソン試薬
液体クロマトグラフィー質量分光法：ＬＣＭＳ
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
室温：ＲＴ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
酢酸：ＡｃＯＨ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
エチル酢酸塩：ＥＴＡｃ
分取薄層クロマトグラフィー：プレップＴＬＣ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
核磁気共鳴：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分光測定法：ＬＣＭＳ
重水素化ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ−ｄ６
ＲＴ：保持時間。
【０１２３】
ＮＭＲデータは全て、特に指示のない限り、４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で収集される。Ｃ−１８カラム及び可動相として水中に５％〜９５％のＭｅＣＮを有するＬＣ電気噴霧質量分光法が、分子量及び保持時間の測定に使用される。
【０１２４】
一般的に、本発明の化合物は、当業者には既知のプロセスによって、及びそれと同様の既知のプロセスによって生成されることが可能である。以下の反応スキームは、これらのプロセスの例として作用する。特定の実施形態を調製するために以下で記述される反応スキームにおいて、当業者であれば、実際に使用される試薬及び溶媒が、有効な同等物である当技術分野で周知の幾つかの試薬及び溶媒から選択される場合があることを理解するであろう。従って、特定の溶媒又は試薬について述べる場合は、その特定の反応スキーム望ましい条件、並びに以下に記載の調剤及び例の例示的な例であるものとして意図される。
【０１２５】
化学式Ｉの化合物を調製する一般的な方法
以下の反応スキームにおいて、各変数は、その変数の定義内の何れかの部分である場合がある。
【０１２６】
化学式ＩＡ及びＩＣの化合物は、化学式１Ａの化合物を作成する３つの代替経路を示す反応スキームＩにより合成することができる。第１経路では、Ｇｅｒ． Ｏｆｆｅｎ， １０２１２０５４（２００３年１０月２日）に記載のものから適合させた方法を使用して調製された化合物Ｉが、酸触媒の存在下でケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させて、化学式１Ａの化合物を形成する。或いは、ＰＧ１がアミン基である化合物２が、化合物４を調製するために化合物３と反応させ、Ｘは、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子であり、Ｒは、ヒドロカルビル、環式ヒドロカルビル、又は芳香族基（例えば、メチル、エチル、又はフェニル）であり、或いは、ＲＸは、ハロ（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）である場合があり、このハロは次いで、加熱しながら、トリエチルアミン又はＮａＨ等の塩基の存在下で環化される。第３経路は、ケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と酸触媒を反応させた後、水中のＨ２Ｏ２等の酸化剤と後に反応させることによって、ジチオビウレット１ｂを化合物２ｂに変換する（Ｔ． Ｔｓａｏ，ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．， ２２（１１）， １５９７−１６０１ （１９９２）を参照）。２ｂをＰ２Ｓ５又はローソン試薬と反応させ、Ｈ２Ｏ２及びアミンＲ２ＮＨ２を使用してアミノ分解することによって、化合物１Ａを得る。
【０１２７】
化学式１Ｃの化合物を、化学式１Ａの化合物をオキシ塩化リンと反応させた後、水素或いはＬＡＨ又はＮａＢＨ４等の水素化物源と反応させることによって、化学式１Ａの化合物から調製することができる。
【０１２８】
【化５１】
化学式ＩＢの化合物は、反応スキーム２により調製することができる。ＰＧがアミン保護基である化合物５を、塩基の存在下でまず化合物６と反応させた後、アンモニアと反応させて、化合物７を得る。次いで、化合物７を、酸触媒の存在下でケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させて、化学式ＩＢの化合物を得る。
【０１２９】
【化５２】
反応スキーム３は、化学式１Ｃの化合物を調製する代替経路を示す。このプロセスでは、化合物８をＣＨ（ＯＥｔ）３と反応させて、化合物９を得る。次いで、化合物９は、酸触媒の存在下でアミンＲ５ＮＨ２及びケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させて、化学式１Ｃの化合物を得る。
【０１３０】
【化５３】
反応スキーム４は、化学式１Ｄの化合物を調製するプロセスを示す。化合物１０をアルコールＲＯＨと反応させて中間化合物１１を形成する反応については、Ｓｈａｗ ａｎｄ Ｓｈｅｔｌａｒ， Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ ４９（３）， ｐｐ．２６７−７１ （１９８９）に記載されている。化学式１Ｄの化合物は、酸触媒の存在下で化合物１１をケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させることによって形成される。
【０１３１】
【化５４】
化学式１Ｅの化合物は、反応スキーム５により調製することができる。化合物１２は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５３（２７）， ９２３３−９２４０ （１９９７）で考察される手順と同様に調製することができる。化合物１２をＤＰＰＡと反応させることにより、化合物１３を得て、これを次にＲ２Ｎ３及びトリフェニルホスフィンと反応させて、化合物１４を得る。次いで、化合物１４をアミンＲ１ＮＨ２と反応させて、化学式ＩＥの化合物を得る。
【０１３２】
【化５５】
化学式１Ｆの化合物は、Ｍｕｅｎｓｔｅｒ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， ６（１１）， ｐｐ．２６７３−２６７４ （１９９５）に記載の手順に従って調製することができる化合物１５と、硫化水素及びアミンＲ２ＮＨ２とを反応させて、化合物１６を形成することによって、反応スキーム６に従い調製することができる。次いで、化合物１６を、酸触媒の存在下でケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させる。
【０１３３】
【化５６】
反応スキーム７は、化学式ＩＧの化合物を調製するプロセスを概説しており、環Ａは上に定義されている。酸触媒の存在下で、出発材料１７をケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させることにより、中間物１８を得る。化合物１８をローソン試薬及びヨウ化メチルと反応させ、化合物１８を生成し、これを次にアミンＲ２ＮＨ２と反応させて、１Ｇを得る。
【０１３４】
【化５７】
以下の調製例は、本発明の適用範囲を例示するものとして意図されるが、限定するものとしては意図されない。
【実施例】
【０１３５】
（調製実施例）
（化合物例１）
【０１３６】
【化５８】
ジチオビウレットＡｌ（１．３５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−アセトフェノン（２．１９ｇ）の溶液に懸濁させた。ＨＣｌ気体を反応混合物の中に約４０分間泡立たせ、まず澄んだ黄色の溶液を得た後、白色の沈殿を得た。混合物をＲＴにて３０分撹拌した後、過剰の１ＮのＮａＯＨを添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。３０分後、混合物を冷却し、ＡｃＯＨで中和して、ろ過によって白色の固体を収集した（２．６５ｇ）。この固体の一部（１．７７ｇ）を２．５ＮのＮａＯＨ（９．７４ｍＬ）に溶解させ、４０〜４５℃に短時間で加熱した後、冷却して、反応温度を４０〜４５℃に維持するために、３０％のＨ２Ｏ２（５．１ｍＬ）を滴下した。添加が完了したら、混合物を８０℃まで軽く加熱した後、ＲＴに冷却し、２ＮのＨ２ＳＯ４で中和して、Ａ２を白色の固体（１．３８ｇ）として得た。
【０１３７】
手順３：
【０１３８】
【化５９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＡ２（１．２５ｇ）及びＤＭＦジメチルアセタール（１．１８ｍＬ）を１００℃に１時間加熱した後、水を添加し（４ｍＬ）、混合物を３０分撹拌し、真空下で約１０ｍＬの容積に濃縮した。次いで、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、固体を得て、これをろ過によって収集し、ＤＣＭで粉砕して、化合物Ａ３を明褐色の固体（０．４６ｇ）として得た。
【０１３９】
手順４：
【０１４０】
【化６０】
ＴＨＥ（５０ｍＬ）中のＡ３（０．２７ｇ）を２Ｍのナトリウム（ビス（トリメチルシリル）アミド（０．３８ｍＬ）で処理した。２時間後、ヨウ化メチル（０．０４８ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分割した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭを使用してプレップＴＬＣによって残留物を精製し、Ａ４を得た。
【０１４１】
手順５：
【０１４２】
【化６１】
トルエン（１２ｍＬ）中のＡ４（０．２８ｇ）をローソン試薬（０．２４ｇ）で処理し、封止管にて１００℃で２０時間加熱した後、濃縮し、ＤＣＭを使用してプレップＴＬＣによって残留物を精製し、化合物Ａ５（０．１８ｇ）を収集した。
【０１４３】
手順６：
【０１４４】
【化６２】
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中のＡ５（０．１８ｇ）、ＮＨ４ＯＨ（７．５ｍＬ）、及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．２５ｍＬ）の混合物をＲＴにて４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、白色の残留物を得て、これをプレップＴＬＣによって精製し、１９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０９４ｇ）で例１を溶出した。
【０１４５】
【化６３】
（化合物例２）
【０１４６】
【化６４】
上の例１にて調製したＡ３から開始し、手順５及び６に従って例２を調製した。
【０１４７】
【化６５】
（化合物例３）
【０１４８】
【化６６】
例１（０．０１２ｇ）及び３−シアノフェニルホウ酸（０．０１５ｇ）パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０１５ｇ）ＥｔＯＨ（２ｍＬ）並びに１ＮのＫ２ＣＯ３（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンでパージし、封止バイアルをマイクロ波反応器にて３０分間１１０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、ＤＣＭを使用して２ｇのシリカゲル炭酸塩カートリッジにより混合物をろ過した。次いで、ＤＣＭ溶液をプレップＴＬＣプレートの上に置き、１９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して例３（０．００５ｇ）を溶出した。
【０１４９】
【化６７】
化合物例３の手順に続いて、好適なアリールホウ酸を使用して、以下の追加の化合物例４、５、６及び７を得た。
【０１５０】
（化合物例４）
【０１５１】
【化６８】
（化合物例５）
【０１５２】
【化６９】
（化合物例６）
【０１５３】
【化７０】
（化合物例７）
【０１５４】
【化７１】
（化合物例８）
【０１５５】
【化７２】
例３の手順に従うが、例２を出発材料として使用して、例８を得た。
【０１５６】
【化７３】
以下の試験は、化学式Ｉの化合物の生物活性の測定に使用される場合がある。
【０１５７】
ヒトカテプシンＤ ＦＲＥＴ試験
以下に記載の基質については、Ｙ． Ｙａｓｕｄａ，ら、Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １２５， １１３７ （１９９９）に記載されている。基質及び酵素は市販されている。４μＭのＫｍが、記載の試験条件下にて以下の基質で測定されており、これはＹａｓｕｄａ， ｅｔ ａｌ．と一致する。
【０１５８】
試験は、３８４ウェルＮｕｎｃブラックプレートを使用して３０μＬの最終容積にて実施する。８つの濃度の化合物を酵素と共に３０分間３７℃にて事前培養した後、基質を添加し、引き続き３７℃にて４５分間培養する。蛍光の増加速度は、１時間にわたり線形を示し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＥＸステーションプレート読取り装置を使用して培養期間の終了時に測定する。４μＭのＫｍ値及び２．５μＭの基質濃度を使用して、ＫｉをＩＣ５０から内挿する。
【０１５９】
試薬
酢酸ナトリウムｐＨ５
１０％ストック由来の１％のＢｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製された（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ カタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｂａｃｈｅｍ：製品Ｍ−２４５５Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２
ペプスタチンは、対照阻害剤（Ｋｉ：約０．５ｎＭ）として使用され、Ｓｉｇｍａから販売されている
Ｎｕｎｃ３８４ウェルブラックプレート。
【０１６０】
最終試験緩衝液の条件
１００ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）
０．０２％のＢｒｉｊ−３５
１％のＤＭＳＯ。
【０１６１】
３％のＤＭＳＯを含む試験緩衝液において、化合物を３倍最終濃度に希釈する。１０μＬの化合物を、ＤＭＳＯを有さない試験緩衝液において希釈された１０μＬの２．２５ｎＭ酵素（３倍）に添加し、軽く混合し、遠心分離し、３７℃にて３０分間培養する。ＤＭＳＯを有さない１倍試験緩衝液において、３倍基質（７．５μＭ）を調製する。１０μＬの基質を各ウェルに添加して混合し、軽く遠心分離して反応を開始させる。試験プレートを３７℃にて４５分間インキュベートし、３２８ｎｍのＥＸ及び３９３ｎｍのＥＭを使用して、３８４ウェルに適合した蛍光プレート読取り装置上で読み取る。
【０１６２】
ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質の発現及び精製
アドバンテージ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ［米国カリフォルニア州パロ・アルト］）を使用してＰＣＲによって、完全長ＢＡＣＥ１ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物における完全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ）から、ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１−４５４に対応する）を生成する。クレノー（Ｋｌｅｎｏｗ）を使用して、ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥｌｍｙｃ／ＨｉｓのＨｉｎｄｌｌｌ／Ｐｍｅｌ断片の末端を平滑にし、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ Ｉ部位内にサブクローニングする。ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）に転位させることによって、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組み換えバクミド（ｂａｃｍｉｄ）を生成する。その後、組み換えバキュロウイルスを生成するために、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物をｓｆ９細胞に形質移入する。３％の熱不活化ＦＢＳ及び０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＳＦ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、Ｓｆ９細胞を成長させる。５ｍＬの高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを使用して、１Ｌの対数増殖しているｓｆ９細胞を７２時間感染させる。３０００×ｇにて１５分間遠心分離することによって、無傷の細胞をペレット化する。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含む上澄み液を収集し、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０で５０％ｖ／ｖに希釈する。希釈した培地をＱ−セファロースカラム上に添加する。Ｑ−セファロースカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。
【０１６３】
タンパク質を緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）でＱ−セファロースカラムから溶出する。Ｑ−セファロースカラムからタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムに添加する。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを緩衝液Ｃ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。次いで、結合タンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭのイミダゾール）で溶出する。Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、ブラッドフォードアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ［米国カリフォルニア州］）により測定したピークタンパク質分画を濃縮する。ｓＢＡＣＥ１の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＣｏｍｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ染色による評価で約９０％であると推定される。Ｎ末端配列決定は、精製されたｓＢＡＣＥ１の９０％超がプロドメインを含んでいたことを示す。従って、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と呼ばれる。
【０１６４】
ペプチド加水分解試験
阻害剤、２５ｎＭのＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−ＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ［フランス］）、５μＭの非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ［米国カリフォルニア州サニーヴェール］）、７ｎＭのｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭの ＰＩＰＥＳ ｐＨ５．０、０．１％のＢｒｉｊ−３５（タンパク質グレード、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ［米国カリフォルニア州サンディエゴ）、及び１０％のグリセロールを３０℃にて３０分間事前培養する。５μＬのアリコートにて基質を添加することによって反応を開始し、２５μＬの全容積を得る。３０℃にて３時間後、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５ＭのＫＦ、０．００１％のＢｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンに結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ［フランス］）（０．５μｇ／ウェル）を含む等量の２倍停止緩衝液を添加することによって、反応を終了させる。プレートを短時間振とうし、１２００×ｇにて１０秒間遠心分離し、培養前に全ての液体をプレートの底部にペレット化する。３３７ｍｍのレーザ光を使用して試料を励起し、続いて、５０μｓの遅延、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの両方の放射の同時測定を４００μｓ間行うＰａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標） ＨＴＲＦプレート読取り装置上でＨＴＲＦ測定を行った。
【０１６５】
阻害剤（Ｉ）の異なる濃度並びに酵素及び基質の固定濃度の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光で割った６６５ｎｍにおける相対蛍光（６６５／６２０比）の変化率を測定することによって、ＩのＩＣ５０を測定する。このデータの非線形回帰分析を、可変傾斜を許容する４パラメータ・ロジスティック式を選択するＧｒａｐｈＰａｄプリズム３．０ソフトウェアを使用して実施する。Ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒル傾斜））；Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは、比の変化率であり、Ｙは、上記の試験を使用して底部において始まり、例１〜９及び１２〜２０の化合物のＫｉ値を決定した。Ｋｉ値は、１〜１，０００，０００ｎＭにわたり、幾つかの好ましい化合物は、１００ｎＭｍ未満のＫｉ値を示し、Ｓ上の形状で上部に向かった。
【０１６６】
上記の試験を使用して、例１〜８の化合物のＫｉ値を測定した。Ｋｉ値は、約１，３００ｎＭ〜約４８，０００ｎＭの範囲であり、例７は、１３６３ｎＭのＫｉ値を有していた。
【０１６７】
ヒト成熟レニン酵素試験
ヒトレニンは、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリからクローニングされ、ｐＣＤＮＡ３．１にＶ５−６Ｈｉｓ配列でＣ末端エピトープタグ付けされる。ｐＣＮＤＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞において安定に発現し、標準的なＮｉ−親和性クロマトグラフィーを使用して＞８０％に精製される。組み換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインは、固定化ＴＰＣＫトリプシンを使用して限定タンパク質加水分解によって除去され、成熟ヒトレニンを得る。異なる濃度の試験化合物の存在下又は非存在下において、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢｒｉｊ−３５、及び５％のＤＭＳＯ緩衝液中で、３０℃にて４０分間、市販の蛍光共鳴エネルギー移入（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ［米国オレゴン州ユージーン］）を使用して、レニン酵素活性を監視する。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭにおいて存在する。阻害活性は、酵素のないビヒクル対照及び試料と比較して、４０分の培養の終了時におけるレニン誘導蛍光の割合の減少として定義される。
【０１６８】
化学式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせに関する本発明の態様では、アセチル−及び／又はブチリルクロリンステラーゼ阻害剤を使用することができる。コリンエステラーゼ阻害剤の例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガラントアミン、ピリドスチグミン、及びネオスチグミンがあり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガラントアミンが好ましい。
【０１６９】
化学式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加の薬剤との組み合わせに関する本発明の態様では、追加の薬剤の非限定的な例には、例えばムスカリンアンタゴニストｍ１があり、又はｍ２アンタゴニストが使用される場合もある。ｍ１アンタゴニストの例は、当技術分野で既知である。ｍ２アンタゴニストの例も当技術分野で既知であり、具体的にｍ２アンタゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６号、第６，０３７，３５２号、第５，８８９，００６号、第６，０４３，２５５号、第５，９５２，３４９号、第５，９３５，９５８号、第６，０６６，６３６号、第５，９７７，１３８号、第６，２９４，５５４号、第６，０４３，２５５号、及び第６，４５８，８１２号、並びに国際公開第０３／０３１４１２号に開示されており、これらは全て、参考として本明細書に組み入れられている。
【０１７０】
薬剤の他の例には、βセクレターゼ阻害剤；アトルバスタチン、ロバスタチン、シムビスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、及びロスバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤、メマンチン等のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト、ヒト化単クローン抗体を含む反アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆アゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；ドシシクリン等の抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤；α・セクレターゼ活性の促進剤、及び例えばエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ）等の胆汁分散剤であるコレステロール吸収阻害剤が含まれる。
【０１７１】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は、固体又は液体とすることができる。固体形態の調剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。粉末及び錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から組み合わせることが可能である。好適な固体担体は、当技術分野で既知であり、これには、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、又はラクトースが含まれる。錠剤、粉末、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に好適な固体投与形態として使用することができる。薬学的に許容される担体、及び種々の組成物の製造方法の例については、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９０）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【０１７２】
液体形態の調剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。例としては、甘味料を非経口的に注入又は添加するための水又は水プロピレングリコール溶液、並びに経口溶液、懸濁液及びエマルジョン用の乳白剤が挙げられる。液体形態の調製には又、鼻腔内投与用の溶液が含まれる場合もある。
【０１７３】
吸入に好適なエアロゾル調剤は、溶液及び粉末形態の固体を含むことが可能であり、窒素等の不活性圧縮気体等の薬学的に許容される担体と組み合わせることが可能である。
【０１７４】
又、使用の直前に経口投与又は非経口投与のための液体形態の調剤に変換されることを意図する固体形態の調剤も含まれる。このような液体の形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物は又、経皮送達が可能な場合もある。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、及び／又はエマルジョンの形態をとることができ、この目的において当技術分野で従来のようにマトリックス又はリザーバータイプの経皮パッチに含まれてもよい。
【０１７６】
化合物は経口投与されることが好ましい。
【０１７７】
調剤は単位用量形態をとるのが好ましい。このような形態では、調剤は、所望の目的を達成するのに有効な量等、適切な量の活性化合物を含む好適なサイズの単位用量に更に分けられる。
【０１７８】
単位用量の調剤における活性化合物の量は、特定用途に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変化するか、又は調整される場合がある。
【０１７９】
使用する実際の投与量は、患者の要件及び処置されている病態の重症度に応じて変化する場合がある。特定の状況に好適な投与計画を決定することは、当技術分野の範囲内に含まれる。便宜上、１日の全投与量を、必要に応じて１日に複数回に分けて投与される場合もある。
【０１８０】
本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を投与する量及び頻度は、患者の年齢、病態及び大きさ、並びに処置されている症状の重症度等の因子を考慮する担当臨床医の判断により、調節される。経口投与において通常推奨される１日の投与計画は、２回〜４回に分割した投与において、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日とすることができる。
【０１８１】
幾つかの有用な用語が、以下において記述される。
【０１８２】
カプセル剤：活性成分を含む組成物を保持又は包含するために、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性ゼラチン若しくはスターチからなる特別な容器又はエンクロージャを指す。硬い殻カプセル剤は、通常、比較的ゲル強度の高い骨と豚の皮膚ゼラチンを混合して作成される。カプセル剤自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤、及び保存剤を含む場合がある。
【０１８３】
錠剤：好適な希釈剤と共に活性成分を包含する圧縮又は成型された固体投与形態を指す。錠剤は、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化、又は圧縮によって得られた混合物又は顆粒を圧縮することによって調製することができる。
【０１８４】
経口ゲル：親水性の半固体マトリックスに分散又は溶解した活性成分を指す。
【０１８５】
構成用の粉末：水又はジュースに懸濁させることができる活性成分及び好適な希釈剤を包含する粉末配合物を指す。
【０１８６】
希釈剤：通常の場合、組成物又は投与量形態の主要部分からなる物質を指す。好適な希釈剤には、ラクロース、スクロース、マニトール、及びソルビトール等の糖、小麦、とうもろこし、米、及びジャガイモ由来のスターチ、微小結晶性セルロース等のセルロースが含まれる。組成物における希釈剤の量は、組成物全体の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、更により好ましくは約１２〜約６０％の範囲となってもよい。
【０１８７】
崩壊剤：組成物が別々に壊れ（崩壊し）、薬物を放出することを補助するために、組成物に追加された材料を指す。好適な崩壊剤には、スターチ；ナトリウムカルボキシメチルスターチ等の「冷水溶性」修飾スターチ；イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントゴム、及びアガー等の天然ゴム及び合成ゴム；メチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体；ナトリウムクロスカルメロース等の微小結晶性セルロース及び架橋微小結晶性セルロース；アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩；ベントナイト等のクレイ；並びに発泡性混合物が含まれる。組成物における崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲となってもよい。
【０１８８】
結合剤：粉末を共に結合又は「接着」し、顆粒を形成することによってそれらを凝集させ、従って、調合物において「接着剤」として作用する物質を指す。結合剤は、希釈剤又はバルキング剤において既に利用可能な凝集強度を追加する。好適な結合剤には、スクロース等の糖；小麦、とうもろこし、米、及びジャガイモ由来のスターチ；アカシア、ゼラチン、及びトラガカントゴム等の天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム等の海草の導出物；メチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料；ポリビニルピロリドン；ケイ酸マグネシウムアルミニウム等の無機物が含まれる。組成物における結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、更により好ましくは約３〜約６重量％の範囲となってもよい。
【０１８９】
潤滑剤：錠剤、顆粒等が、摩擦又は磨耗を低減することによって、圧縮された後に型又は鋳型から取り出せるようにするために、投与形態に追加される物質を指す。好適な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸カリウム等の金属性ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス；並びに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びｄ’ｌ−ロイシン等の水溶性潤滑剤が含まれる。潤滑剤は通常、圧縮前の直前の手順にて追加されるが、これは、顆粒の表面上並びに顆粒と錠剤プレス機の部品の間に潤滑剤が存在しなければならないためである。組成物における潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲となってもよい。
【０１９０】
滑沢剤：亀裂を防止し、流れが滑らかで一様であるように、顆粒の流れ特性を向上させる材料。好適な滑沢剤には、二酸化ケイ素及びタルクが含まれる。組成物における滑沢剤の量は、組成物全体の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲となってもよい。
【０１９１】
着色剤：組成物又は投与形態に着色を可能にする賦形剤。このような賦形剤は、食品グレード染料及びクレイ又はアルミニウム酸化物等の好適な吸収剤において吸収された食品グレード染料を含んでもよい。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲となってもよい。
【０１９２】
生物学的利用能：活性医薬品成分又は治療成分が、標準又は対照に比べて、投与された投与形態から体循環に吸収される率及び程度を指す。錠剤を調製する従来の方法が知られている。このような方法には、直接圧縮及び圧縮によって生成される顆粒の圧縮等の乾燥方法、又は湿潤方法、或いは他の特別な手順が含まれる。例えばカプセル剤、坐剤等を投与するために他の投与形態を製造する従来の方法も周知である。
【０１９３】
化学式Ｉの化合物が認知症を処置するためにコリンエステラーゼ阻害剤と併用されるとき、これらの２つの活性化合物は、同時に又は順番に共投与されることが可能であり、或いは、化学式Ｉの化合物及びコリンエステラーゼ阻害剤を薬学的に許容される担体中に含む単一の薬学的組成物を投与することができる。組成物の化合物は、カプセル剤、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻噴霧等の任意の従来の経口的投与又は非経口的投与において、個々に又は一緒に投与することができる。コリンエステラーゼ阻害剤の投与量は、公開された材料から決定することができ、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となる場合がある。
【０１９４】
化学式Ｉの化合物の別々の薬学的組成物及びコリンエステラーゼ阻害剤が投与されるとき、化学式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体中に含む１つの容器と、コリンエステラーゼ阻害剤を薬学的に許容される担体に含む別の容器とを単一パッケージに含むキットで提供することができ、化学式Ｉ及びコリンエステラーゼ阻害剤は、組み合わせが治療有効量で存在する。キットは、例えば、構成要素が異なる時間間隔において投与されなければならない場合、又は異なる投与形態である場合に、組み合わせを投与するのに有利である。
【０１９５】
以上において、上述の特定の実施形態と併せて本発明を説明してきたが、この代替物、改変及びバリエーションが、当業者には明らかになるであろう。このような代替物、改変及びバリエーションは全て、本発明の趣旨及び適用範囲内に含まれるものとして意図される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として機能する複素環式化合物、その調製、前記化合物を含む薬学的組成物、心臓血管疾患、認知症、及び神経変性疾患の処置における使用法、並びにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、及び原虫酵素の阻害剤としての使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
アスパラギン酸プロテアーゼは、種々の病態に関与してきたペプシンＡ及びＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ナプシンＡ、並びにカテプシンＤを含めて、これまでに幾つか知られている。
【０００３】
血圧及び流体電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、十分に確立されている（非特許文献１）。副腎アルドステロンを放出するための有効な血管収縮剤及び刺激剤であるオクタペプチドアンギオテンシン−ＩＩは、前駆体デカペプチドアンギオテンシン−Ｉから処理され、これはその後レニン酵素によってアンギオテンシノーゲンから処理された。アンギオテンシン−ＩＩは又、血管平滑筋細胞の成長、炎症、活性酸素種の生成、及び血栓症において役割を果たし、アテローム発生及び血管の損傷に影響を与えることも判明している。臨床的には、アンギオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用によりアンギオテンシン−ＩＩの生成を中断する利益が周知であり、ＡＣＥ阻害剤薬が幾つか市販されている。アンギオテンシノーゲンからアンギオテンシン−Ｉへのより早期の変換の遮断、即ち、レニン酵素の阻害は、同様であるが同一ではない効果を有することが予想されている。レニンは、唯一の天然基質がアンギオテンシノーゲンであるアスパルチルプロテアーゼであることから、阻害を介してアンギオテンシン−ＩＩにより調節される高血圧及び関係症状の管理において、副作用がより少ないと考えられる。
【０００４】
別のプロテアーゼであるカテプシン−Ｄは、リソソーム生物発生及びタンパク質ターゲティングに関与しており、抗原の処理及びペプチド断片の提示にも関与する場合がある。これは、アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィー、及び乳がんを含めた数多くの疾患に関連付けられてきた。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的には死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、推論、見当識及び判断に関連する認知機能が徐々に失われていくことに関連する。混乱、抑うつ及び攻撃を含めた行動の変化も、疾患が進行するにつれて明らかになる。認知及び行動の機能不全は、海馬及び大脳皮質におけるニューロン機能の変化及びニューロンの喪失が原因であると考えられている。現在利用可能なＡＤの処置は姑息的であり、認知及び行動の疾患を軽減するものの、疾患の進行を阻止するものではない。従って、疾患の進行を停止させるＡＤの処置が、医療において必要とされている。
【０００６】
ＡＤの病理学的な特徴としては、細胞外β−アミロイド（Ａβ）斑、及び異常にリン酸化したタンパク質タウからなる細胞内神経原線維濃縮体の沈着がある。ＡＤ患者は、記憶及び認知に重要であることが既知の脳領域において特徴的なＡβ沈着物を示す。Ａβは、認知及び行動の減退に関連するニューロン細胞の喪失及び機能不全の基本的な原因因子であると考えられている。アミロイド斑は主に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を処理することに由来する４０〜４２個のアミノ酸残基からなるＡβペプチドで構成される。ＡＰＰは、複数の別個のプロテアーゼ活性によって処理される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に対応する位置においてβ−セクレターゼにより、並びにＣ−末端においてγ−セクレターゼ活性により、ＡＰＰを開裂することから得られる。ＡＰＰは又、可溶性ＡＰＰとして既知の分泌された非アミロイド形成断片をもたらすα−セクレターゼ活性によっても開裂される。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１として既知のアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ−末端に対応する位置においてＡＰＰを開裂する役割を担うβ−セクレターゼ活性として同定されている。
【０００８】
これまでに培われてきた生化学的及び遺伝学的証拠により、ＡＤの病因におけるＡβ３の中心的役割が裏付けられている。例えば、Ａβは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、並びに齧歯類の脳へ注射する際に、ニューロン細胞に対して毒性であることが示されている。更に、ＡＰＰ又はプレセニリンの明確な突然変異が存在する、早期発症ＡＤの遺伝的形態が知られている。これらの突然変異は、Ａβの生成を促進し、ＡＤの原因であると見なされている。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼ活性の結果として形成されることから、ＢＡＣＥ−１の阻害によって、Ａβペプチドの形成が阻害されるはずである。従って、ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβ斑の沈着によって生じるＡＤ、並びにその他の認知症及び神経変性疾患の処置に対する治療的手法である。
【００１０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。これまで研究者の主な対象は、ＨＩＶ−１プロテアーゼであったが、これはレニンに関連するアスパルチルプロテアーゼである。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害剤であるインジナビル、リトナビル及びサキナビル等の化合物は、ウイルスの負荷を下げることが臨床的に実証されている。従って、本明細書に記載の化合物は、ＡＩＤＳの処置に有用であることが予期される。
【００１１】
更に、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人のＴ細胞白血病及びその他の慢性疾患と臨床的に関連付けられてきたヒトレトロウイルスである。その他のレトロウイルスと同様に、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを生成するウイルス前駆体タンパク質を処理するために、アスパルチルプロテアーゼを必要とする。これにより、プロテアーゼは、阻害剤の設計に魅力的な対象となる（Ｍｏｏｒｅ，ら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＬＶ−１ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ５５ｔｈ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ａｔｌａｎｔａ， ＧＡ， ＵＳ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １６−１９， ２００３ （２００３）， １０７３． ＣＯＤＥＮ； ６９ＥＵＣＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ， ＡＮ ２００４：１３７６４１ ＣＡＰＬＵＳ）。
【００１２】
プラスメプシンは、マラリア原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン、特にＩ、ＩＩ、ＩＶ及びＨＡＰを阻害する化合物は、マラリアを処置するために開発中である（Ｆｒｅｉｒｅ，ら、特許文献１、非特許文献２）。更に、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶ及びＨＡＰ）をターゲティングするために使用される化合物は、マラリア原虫を殺傷し、それによってマラリア原虫に苦しむ患者を処置するために使用されてきた。特定の化合物は、カテプシンＤに対する阻害活性をも示した。
【００１３】
アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として作用する化合物は、例えば、参考として本明細書に組み入れられている、２００４年１２月１３日出願の米国特許出願第ＵＳＳＮ １１／０１０，７７２号に記載されている。
【００１４】
参考として本明細書に組み入れられている国際公開第ＷＯ／９３０４０４７号には、キナゾリン−２−（チ）オン核を有する化合物が記載されている。この文献は、記載された化合物がＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤であると主張されている。
【００１５】
参考として本明細書に組み入れられている特許文献２では、ジフェニルイミダゾピリミジン又はイミダゾールアミンについて記載されており、これらは、患者のβ−アミロイド沈着又はβ−アミロイドレベルの増大を特徴とする疾患又は障害の治療的処置、予防又は軽減に有用であるとされている。本特許公開に記載の疾患状態には、アルツハイマー病、中等度の認知障害、ダウン症候群、ダッチタイプのアミロイド形成を有する遺伝性大脳出血、大脳アミロイド脈管障害、及び変性痴呆が含まれる。
【００１６】
参考として本明細書に組み入れられている特許文献２では、アミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロンについて記載されており、これらは、患者のβ−アミロイド沈着又はβ−アミロイドレベルの増大を特徴とする疾患又は障害の治療的処置、予防又は軽減に有用であるとされている。本特許公開に記載の疾患状態には、アルツハイマー病、中等度の認知障害、ダウン症候群、ダッチタイプのアミロイド形成を有する遺伝性大脳出血、大脳アミロイド脈管障害、及び変性痴呆が含まれる。
【００１７】
アルツハイマー病の処置に有用な化合物が開示されているその他の特許公開には、β−セクレターゼの阻害剤であるとされるスピロピペリジンを開示する特許文献３、及びＡβ関連の病状の処置又は予防に有用であるとされる置換アミノ化合物を開示する特許文献４が含まれ、これらの特許公開は何れも、参考として組み入れられている。
【特許文献１】国際公開第０２／０７４７１９号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書
【特許文献３】国際公開第０６／０４４４９２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０６／０４１４０４号パンフレット
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ，Ｓ，ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ（１９７４）２９１：３８１−４０１／４４６−５７
【非特許文献２】Ｎａ Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋ，ら、Ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｗｉｌｄ ｉｓｏｌａｔｅｓ Ｋｏｒｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ （２００４ Ｊｕｎｅ）４２（２） ６１−６． Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｄｅ： ９４３５８００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要旨）
本発明は、以下：
【００１９】
【化２０】
の構造式Ｉを有する化合物或いはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物に関し、
式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）−であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）−又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ（ＯＲ９）、又は−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）−であり；
【００２０】
【化２１】
は、単結合又は二重結合であり；
並びに場合により、
（ｉ）Ｒ４及びＲ５は一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）である場合に、Ｒ５及びＲ６’は一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｉｉ）ａ）ＸがＮ（Ｒ１）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、Ｒ１及びＲ６’は一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換されるか；或いは、ｂ）Ｘが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、Ｒ６及びＲ６’は一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｖ）Ｒ４及びＲ５は一緒になって、上に定義した通り、４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、ａ）ＸはＮ（Ｒ１）であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−であるか、又はｂ）Ｘは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｙは−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、ａ）Ｒ１及びＲ６’、又はｂ）Ｒ６及びＲ６’は一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、又はオキソによって場合により置換されるか；或いは、
（ｖ）Ａが、−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）である場合に、
ｉ）Ｒ４’及びＲ４は一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール若しくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分によって、及び／若しくはオキソによって場合により置換されるか；或いは、
ｉｉ）Ｒ４’及びＲ５は一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル若しくはヘテロアリール環を形成し、前記環は、ヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分によって、及び／若しくはオキソによって場合により置換されるが；
但し、ｉ）Ｒ４及びＲ５並びにｉｉ）Ｒ５及びＲ６’は、環化して同時に環を形成することはできないことを条件とし；
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２、及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは場合により、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環；又はｂ）１〜５個のＲ１４部分及び／若しくはオキソによって場合により置換され、１個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
Ｒ３’及びＲ４’は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは場合により、Ｒ３’及びＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環、又はｂ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換され、１個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環；又はｂ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換され、１個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
並びに場合により、ｉ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、又はｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の：
【００２１】
【化２２】
多環式基の１つを形成し、式中、
Ｍは独立して、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｑは０、１又は２であり；
Ａ及びＢは独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルであり；
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり；
Ｆは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルであるが；
但し、ｉ）Ｒ３及びＲ４、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７、並びにｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’は、前記：
【００２２】
【化２３】
多環式基を同時に形成するように組み合わせることができないことを条件とし、好ましくは、ｉ）Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、又はｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下：
【００２３】
【化２４】
の多環式基の１つを形成し、式中、
Ｍは、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１９）−、又は−Ｎ（Ｒ１９）−ＣＨ２−であり；
Ａ及びＢは独立して、アリール又はヘテロアリールであり；
ｑは０又は１であるが；
但し、ｉ）Ｒ３及びＲ４、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’、ｉｉ）Ｒ６及びＲ７、並びにｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’は、前記多環式基
【００２４】
【化２５】
を同時に形成するように組み合わせることができないことを条件とし；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、及びＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか；或いは、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、
【００２５】
【化２６】
であり、
式中、Ｒ２３は、総計０〜５個の置換基になり、ｍは０〜６であり、ｎは１〜５であり；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；
或いは、隣接する炭素上の２つのＲ１８部分は、共に連結して、
【００２６】
【化２７】
を形成してもよく；
Ｒ１９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
式中、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールのそれぞれ、並びに、
ｉｉ）Ｒ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４におけるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれ
は独立して、非置換であるか、又はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２１基によって置換され；
Ｒ２１におけるアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれは独立して、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２２基によって置換されるか；
或いは、隣接する炭素上の２つのＲ２１部分又は２つのＲ２２部分は、共に連結して、
【００２７】
【化２８】
を形成してもよく；
Ｒ２１又はＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、及び−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合に、Ｒ１５及びＲ１６は一緒になって、場合により、１個、２個又は３個の環炭素が−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｈ）−によって置き換えられてもよいＣ２〜Ｃ４鎖であってもよく、Ｒ１５及びＲ１６は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ２３によって場合により置換される５員〜７員環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；Ｒ２３におけるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれは独立して、非置換であるか、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２７基によって置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリール、及びＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。
【００２８】
別の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つ及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを、このような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００３０】
より具体的には、本発明は、高血圧症、腎不全症、又はレニン阻害によって変調される疾患等の心臓血管疾患を処置する方法；ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法；アルツハイマー病等の認知症又は神経変性疾患を処置する方法；マラリアを処置するためにプラスメプシンＩ及びＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳がん、及び卵巣がんを処置するためにカテプシンＤを阻害する方法；並びに真菌感染を処置するためにプラスモディウムファルシパルナム（ｆａｌｃｉｐａｒｎｕｍ）等の原虫酵素を阻害する方法を含む。前記処置方法は、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つをこのような処置を必要とする患者に投与することを含む。具体的には、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つを、このような処置を必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００３１】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、化学式Ｉの化合物の少なくとも１つと、コリンエステラーゼ阻害剤、又はムスカリンｍ２アンタゴニスト若しくはｍ１ムスカリンアゴニストを含むがこれらに限定されないムスカリン受容体のモジュレーターとの組み合わせを、このような処置することを必要とする患者に投与することを含む方法を含む。
【００３２】
本発明の別の態様は、有効量の請求項１の化合物、並びにβセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆アゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤；及びαセクレターゼ活性の促進剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の薬剤を含む薬学的組成物、ならびに本化合物に関連する疾患状態を処置する方法である。
【００３３】
最後の態様において、本発明は、併用する薬学的組成物を単一のパッケージの別々の容器に組み合わせて含むキットであって、一方の容器が薬学的に許容される担体中に化学式Ｉの化合物を含み、第２の容器が薬学的に許容される担体中にコリンエステラーゼ阻害剤又はムスカリンアンタゴニストを含み、組み合わせた量が、アルツハイマー病等の認知症又は神経変性疾患を処置するのに有効な量であるキットに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
（詳細な説明）
本明細書で使用される用語は、通常の意味を有し、このような用語の意味は、その出現毎に独立している。それにもかかわらず、特に指示のない限り、以下の定義が、本明細書及び請求項全体に適用される。化学名、一般的名称及び化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用される場合がある。これらの定義は、特に指示がない限り、用語が単独で使用されるか、その他の用語と組み合わせて使用されるかに関係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等の「アルキル」部分にも適用される。
【００３５】
上で使用した通り、本明細書全体を通して、以下の用語は、特に指示のない限り、以下の意味を有するものとして理解されるものとする。
【００３６】
「患者」は、ヒト及び動物の両方を含む。
【００３７】
「哺乳動物」は、ヒト及びその他の哺乳類動物を意味する。
【００３８】
「アルキル」は、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もあり、且つ約１個〜約２０個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子を鎖内に含む。より好ましいアルキル基は、約１個〜約６個の炭素原子を鎖内に含む。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の下級アルキル基の１つ以上が、線形アルキル鎖に結合していることを意味する。「下級アルキル」とは、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もある鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。好適なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、及びデシルが含まれる。Ｒ３２置換アルキル基には、フルオロメチル、トリフルオロメチル、及びシクロプロピルメチルが含まれる。
【００３９】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もあり、且つ約２個〜約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は、約２個〜約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２個〜約６個の炭素原子を鎖内に有する。分枝鎖とは、メチル、エチル又はプロピル等の下級アルキル基の１つ以上が線形アルケニル鎖に結合していることを意味する。「下級アルケニル」とは、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もある鎖内の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３―メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、及びデシニルが含まれる。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直線又は分枝とすることが可能であり、且つ約２〜約１５の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２個〜約１２個の炭素原子を鎖内に有し、より好ましくは約２〜約４の炭素原子を鎖内に有する。分枝鎖とは、メチル、エチル、又はプロピル等の下級アルキル基の１つ以上が線形アルキニル鎖に結合していることを意味する。「下級アルキニル」とは、直鎖である場合もあれば分枝鎖である場合もある鎖内における約２個〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、及びデシニルが含まれる。
【００４１】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。アリール基は、同じである場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義される通りである１つ以上の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２等）によって場合により置換されてもよければ、隣接する炭素上の２つの置換基が、共に連結して、
【００４２】
【化２９】
を形成してもよい。好適なアリール基の非限定的な例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、芳香族の単環式又は多環式環系を意味し、環原子の１個〜４個が、窒素、酸素又は硫黄等のような、炭素以外の単独の又は組み合わせた元素である。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じである場合もあれば異なる場合もあり、本明細書で定義される通りである１つ以上のＲ２１置換基によって場合により置換されてもよい。ヘテロアリールの起源名の前に付く接頭辞アザ、オキサ、又はチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ酸化物に場合により酸化されてもよい。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じである場合もあれば異なる場合もあり、本明細書で定義される通りである１つ以上のＲ２１置換基で場合により置換されてもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチル等が含まれる。シクロアルキルの更なる非限定的な例には、以下が含まれる：
【００４５】
【化３０】
「シクロアルキルエーテル」とは、酸素原子及び２個〜７個の炭素原子を含む３員〜７員の非芳香族環を意味する。環の炭素原子は、置換されてもよいが、但し、環の酸素に隣接する置換基が、酸素、窒素又は硫黄原子を介して環に接合されるハロ又は置換基を含まないことを条件とする。
【００４６】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。シクロアルケニル環は、同じである場合もあれば異なる場合もあり、上に定義した通りである１つ以上のＲ２１置換基で場合により置換されてもよい。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が含まれる。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。
【００４７】
「ヘテロシクレニル」（又は「ヘテロシクロアルケンイル」）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系の原子の１つ以上が、窒素、酸素又は硫黄原子等のような、炭素以外の単独の又は組み合わせた元素であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。隣接する酸素及び／又は硫黄原子はこの環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの起源名の前に付く接頭辞アザ、オキサ、又はチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基によって場合により置換されてもよく、「環系置換基」とは、上に定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、又はＳ，Ｓ−二酸化物に場合により酸化されてもよい。好適な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等が含まれる。好適なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等が含まれる。好適な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルがある。好適な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００４８】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味する。フルオロ、クロロ、又はブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。
【００４９】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１つ以上の水素原子が上に定義したハロ基に置き換えられている、上に定義したようなアルキルを意味する。
【００５０】
「ヘテロシクリル」（又はヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系の原子の１個〜３個、好ましくは１個又は２個が、窒素、酸素又は硫黄等のような、炭素以外の単独の又は組み合わせた元素である、非芳香族飽和の単環式又は多環式環系を意味する。隣接する酸素及び／又は硫黄原子は環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの起源名の前に付く接頭辞アザ、オキサ、又はチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、同じである場合もあれば異なる場合もあり、本明細書に定義した通りである１つ以上のＲ２１置換基によって場合により置換されてもよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物、又はＳ，Ｓ−二酸化物に場合により酸化されてもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。
【００５１】
「アリールアルキル」とは、アリール及びアルキルが以前に記載されている通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、下級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、及びナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５２】
「アリールシクロアルキル」とは、本明細書に定義されるような縮合アリール及びシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、且つシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１個〜５個のＲ２１置換基によって場合により置換されてもよい。好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が含まれる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００５３】
「アリールヘテロシクロアルキル」とは、本明細書に定義されるような縮合アリール及びヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、且つヘテロシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１個〜５個のＲ２１置換基によって場合により置換されてもよい。好適なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、
【００５４】
【化３１】
が含まれる。
【００５５】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００５６】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、及び「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルが以前に記載されている通りである、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、又はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味する。又、「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」、及び「ヘテロシクロアルケニルアリール」という用語も同様に、以前に記載されているようなアリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−、及びヘテロシクロアルケニル−基の組み合わせによって表されることも理解される。好ましい基は、下級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００５７】
「アシル」は、種々の基が以前に記載されている通りである、−Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、下級アルキルを含む。好適なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、及びシクロヘキサノイルが含まれる。
【００５８】
「アルコキシ」とは、アルキル基が以前に記載されている通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、及びヘプトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５９】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書に定義されるようなアルコキシ及びアルキルに由来する基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６０】
「アリールアルケニル」とは、本明細書に定義されるようなアリール及びアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、且つアルケニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つ以上のＲ２７置換基によって場合により置換されてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００６１】
「アリールアルキニル」は、本明細書に定義されるようなアリール及びアルキニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、且つアルキニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つ以上のＲ２７置換基によって場合により置換されてもよい。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００６２】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等に付く接尾辞「エン」は、２価部分を表し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００６３】
【化３２】
はパラ−フェニレンである。
【００６４】
「場合により置換される」という用語は、使用可能な１つ以上の位置における所定の基、遊離基又は部分で場合により置換されることを意味する。
【００６５】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル部分における置換には、基の環部分及び／又はアルキル部分における置換が含まれる。
【００６６】
例えば−Ｎ（Ｒ８）２におけるＲ８等のように、基の中で変数が複数回現れる場合、又は例えばＲ１５がＲ１及びＲ３の両方に現れるように、化学式Ｉの構造の中で変数が複数回現れる場合、これらの変数は、同じであってもよければ、異なっていてもよい。
【００６７】
化合物中における部分（例えば、置換基、基又は環）の数に関して、特に定義のない限り、「１つ以上の」及び「少なくとも１つの」という語句は、化学的に許容されるだけの部分が存在してもよく、このような部分の最大数を決定することが、当業者の知識の範囲内に含まれる。「化学式Ｉの化合物の少なくとも１つ」を使用することを含む組成物及び方法に関して、化学式Ｉの化合物の１個〜３個は、同時に、好ましくは一度に投与されてよい。
【００６８】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の量の所定の材料、並びに特定の量の特定の材料の組み合わせから直接又は間接に得られる任意の産物を包含することを意図する。
【００６９】
結合を表す波線
【００７０】
【化３３】
は一般的に、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体化学を含む、可能な異性体の混合物又はそれらの何れかを表す。例えば、
【００７１】
【化３４】
例えば以下のように、環系の中に引かれた線は：
【００７２】
【化３５】
示した線（結合）が、置換可能な環炭素原子の何れかに結合する場合があることを表す。
【００７３】
「オキソ」とは、例えば、
【００７４】
【化３６】
のようにシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環の環炭素に二重結合する酸素原子として定義される。
【００７５】
線
【００７６】
【化３７】
は、ＸとＹの間に形成する場合がある単結合又は二重結合を表す。変数Ｒ、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、原子価を満たすように存在する場合もあれば欠失する場合もある。
【００７７】
化学式Ｉの炭素は、全ての原子価の要件が満たされる限り、１個〜３個のケイ素原子で置き換えられる場合があることに留意する。
【００７８】
本明細書において、複数の酸素及び／又は硫黄原子が環系に存在する場合、隣接する何れかの酸素及び／又は硫黄は、前記環系に存在することができない。
【００７９】
当技術分野で周知の通り、結合の末端に部分が描かれていない特定の原子から描かれた結合は、特に指示のない限り、その結合を介して原子に結合するメチル基を表す。例えば、
【００８０】
【化３８】
又、本明細書の本文、図式、例、構造式、及び任意の表における原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすように１つ以上の水素原子を有することが想定されることにも留意しなければならない。
【００８１】
当業者であれば、化学式Ｉの特定の化合物が互変異性体であり、このような互変異性体の形態が全て、本明細書では本発明の一部として見なされることを認識するであろう。
【００８２】
Ｒ２１及びＲ２２が、例えば、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、且つＲ１５及びＲ１６が環を形成する場合、形成された部分は、例えば、
【００８３】
【化３９】
である。
【００８４】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も、本明細書において考慮される。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、被験体に投与されると、代謝又は化学プロセスによって化学変換が行われ、化学式Ｉの化合物或いはその塩及び／又は溶媒和物をもたらす医薬品前駆体である化合物を表す。プロドラッグの考察については、何れも参考として本明細書に組み入れられている、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ （１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， （１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【００８５】
例えば、化学式（Ｉ）の化合物、或いはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、並びにピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基で、酸基の水素原子を置き換えることによって形成されたエステルを含んでもよい。
【００８６】
同様に、化学式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基で、アルコール基の水素原子を置き換えることによって形成することができ、各α−アミノアシル基は、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基を除去することにより得られる遊離基）等から独立して選択される。
【００８７】
化学式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル等の基でアミン基の水素原子を置き換えることによって形成することができ、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、或いはＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル又は天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル、又はピロリジン−１−イル）等である。
【００８８】
化学式Ｉの化合物は、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在することが可能である。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的関連付けを意味する。この物理的な関連付けは、水素結合を含めて、異なる程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある場合では、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、隔離することができる。「溶媒和物」は、溶液相及び隔離可能な溶媒和物の両方を含む。好適な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレート等が含まれる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８９】
「有効量」又は「治療有効量」とは、アスパルチルプロテアーゼを阻害し、及び／又はＢＡＣＥ−１を阻害し、従って好適な患者において所望の治療効果を生成するのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を記述することを意味する。
【００９０】
化学式Ｉの化合物は又、本発明の適用範囲内に含まれる塩を形成する。本明細書の化学式Ｉの化合物は、特に指示のない限り、その塩への言及を含むことを理解されたい。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機酸及び／又は有機酸で形成された酸性塩、並びに無機塩基及び／又は有機塩基で形成された塩基性塩を表す。更に、化学式Ｉの化合物が、ピリジン又はイミダゾールを含むがこれらに限定されない塩基性部分、及びカルボン酸を含むがこれに限定されない酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、本明細書で使用される「塩」という用語の適用範囲内に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。化学式Ｉの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような媒体において、又は水性媒体において、化学式Ｉの化合物と、等量のようなある量の酸又は塩基とを反応させた後、凍結乾燥させることによって、形成される場合がある。塩基性（又は酸性）の薬剤化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに好適であると一般的に考えられる酸（及び塩基）については、例えば、開示内容が参考として本明細書に組み入れられている、Ｓ． Ｂｅｒｇｅ，ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７） ６６（１） １−１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ． ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）；及びＰ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ （２００２） Ｉｎｔ’ｌ． Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｐｐ．３３０−３３１で考察されている。
【００９１】
例示的な酸追加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパル酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホネート、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォレート、カンファースルホンネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルホネート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプタエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオネート、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載のもの）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても知られる）、ウンデカノエート等が含まれる。
【００９２】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩等のアルカリ性土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トルメタミン等の有機塩（例えば有機アミン）を有する塩、アルギニン、リシン等のアミノ酸を有する塩が含まれる。塩基性窒素包含基が、下級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリール塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル臭化物及びフェネチル臭化物）等で４級化される場合がある。
【００９３】
このような酸性塩及び塩基性塩は全て、本発明の適用範囲内に含まれる薬学的に許容される塩であるものとして意図され、酸性塩及び塩基性塩は全て、本発明の目的において対応する化合物の遊離形態に等価であると見なされる。
【００９４】
鏡像異性体形態（非対称炭素が存在しない場合でも存在する場合がある）、回転異性体形態、アトロプ異性体、及びジアステレオ異性体形態を含めて、種々の置換基上の非対称炭素のために存在する可能性があるもの等、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩及び溶媒和物のものを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）が、本発明の適用範囲内で考慮される。例えば、化学式（Ｉ）の化合物が二重結合又は融合環を組み込む場合、シス形態及びトランス形態の両方並びに混合物が、本発明の適用範囲内に包含される。例えば、本発明の化合物の個々の立体異性体は、他の異性体がほぼ存在しないことが可能であり、或いは、例えば、立体異性体として、又は全ての他の若しくは他の選択される立体異性体と混和される場合がある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されたＳ構成又はＲ構成を有してもよい。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」等の用語を使用することは、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、及びプロドラッグに等しく適用されるものとして意図される。
【００９５】
ジアステレオ異性体混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶等によって、当業者に周知の方法によって物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、好適な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール等のキラル補助剤又はモッシャの酸塩化物）と反応させ、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換することにより分離することができる。又、化学式（Ｉ）の化合物の幾つかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部として見なされる。鏡像異性体は又、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【００９６】
化学式Ｉの化合物、並びにその化合物の塩、溶媒和物、及びプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図する。
【００９７】
本発明は又、本発明において列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が、通常本質的に認められる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられているということで、本発明の同位体標識化合物をも包含する。本発明の化合物に組み込まれてもよい同位体の例にはそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌ等の、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素等の同位体が含まれる。
【００９８】
化学式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布試験において有用である。三重（即ち、３Ｈ）同位体及び炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出が容易であるために特に好ましい。更に、二重水素（即ち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換することにより、より優れた代謝安定性による特定の治療利益（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大又は投与量要件の低減等）が得られる場合があり、従って、幾つかの環境において好ましい場合がある。化学式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般的に、好適な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代用とすることによって、以下の図式及び／又は例に開示されるものと同様の以下の手順によって調製することができる。
【００９９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲全体において、原子価が満たされてない何れかの化学式、化合物、部分、又は化学例は、文脈において結合が示されない限り、原子価を満たす水素原子を有すると想定されることに留意しなければならない。
【０１００】
変数が上に定義した通りである化学式Ｉの化合物は、以下の独立して好ましい構造を含む：
【０１０１】
【化４０】
構造ＩＥ、ＩＦ及びＩＧにおいて、ｎ’は、０〜３の整数であることが好ましい。構造ＩＨにおいて、環Ａは、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環であり、前記環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換される。
【０１０２】
化学式Ｉの好ましい化合物の別の基は、
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７が、好ましくはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択される
基である。
【０１０３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、好ましくはアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。
【０１０４】
好ましい化合物の基において、
ＸはＮＲ１であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、好ましくはメチル、Ｒ２１−アルキル、好ましくは−ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクリル、又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクリル、又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、又はＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、又はＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｒ１８−アルキル、アルキル、又は
【０１０５】
【化４１】
であり；
Ｒ２１は、アルキル、アリール、ハロ、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、又は−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり；
ｎは１であり；
ｍは１であり；
Ｒ１８は−ＯＲ２０であり；
Ｒ２０はアリールであり；
Ｒ２３はアルキルである。
【０１０６】
好ましい化合物の基において、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、
【０１０７】
【化４２】
（式中、Ｔは、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−、Ｒ’’Ｓ（Ｏ）２、Ｒ’’ＮＣＯ−であり、ｎ’’は、１から４である）、
【０１０８】
【化４３】
（式中、Ｔは、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−、Ｒ’’Ｓ（Ｏ）２、Ｒ’’ＮＣＯ−であり、ｎ’’は、１から４であり；
式中、Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールである）、
【０１０９】
【化４４】
であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、
【０１１０】
【化４５】
である。Ｒ２１の好ましい定義には、アルキル、ハロ、フェニル、Ｒ２２−フェニルがあり、Ｒ２２は、例えば、アルキル、ハロ、又は−ＯＲ１５である場合がある。
【０１１１】
好ましい化合物の追加の基において、
Ｘは−Ｎ（ＣＨ３）であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ５は、−Ｈ、ＣＨ３、又はシクロプロピルであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、好ましくはメチル、Ｒ２１−アルキル、好ましくは−ＣＨ２ＣＦ３、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アルキル、アルキル、アリール、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、アリールアルキル、
【０１１２】
【化４６】
であり；
ｎは１又は２であり；
ｍは０又は１であり；
Ｒ１８は−ＯＲ２０又はハロであり；
Ｒ２０は、アリール又はハロ置換アリールであり；
Ｒ２１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２２−アルキル、Ｒ２２−アリール、Ｒ２２−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、又は−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり；
Ｒ２２は、−ＯＲ１５、ハロ、アルケニル、アルキニル、好ましくは−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、又は−ＣＮであり；
Ｒ２３はＨ又はアルキルである。
【０１１３】
本発明のより好ましい化合物は、以下：
【０１１４】
【化４７】
の化学式のものであり、式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、好ましくはメチル、Ｒ２１−アルキル、好ましくは−ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、Ｒ２１−シクロアルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、又はＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３は、Ｒ２１−アリールであり；
Ｒ４は、アルキル、Ｒ２１−アルキル、シクロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、アリール、又はＲ２１−アリールであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルである。
【０１１５】
上の定義において、Ｒ２１がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２３−ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、Ｒ２３−アリール、ハロ、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ１５である化合物が、好ましい実施形態である。
【０１１６】
化学式ＩＨの好ましい実施形態には、以下：
【０１１７】
【化４８】
の化学式の化合物が含まれ、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１４は、上記で定義されており、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ−、又は−Ｓ−であり、ＲはＨ又はアルキルである。
【０１１８】
化学式Ｉのその他の実施形態には、以下
【０１１９】
【化４９】
の化学式の化合物が含まれる：
別の好ましい実施形態は、以下
【０１２０】
【化５０】
の化学式の化合物である。
【０１２１】
化学式Ｉの化合物は、当技術分野で既知の手順を使用して作成することができる。以下には、出発材料及び化学式Ｉの化合物を調製する調製方法が、一般的な反応スキームとして、続いて特定の手順によって示すが、当業者であれば、その他の手順も好適であってよいことを理解するであろう。本発明の化合物の調製に使用される特定のプロセスは、所望の特定の化合物により異なる。特定の部分及び種々の部分上の特定の置換基の選択等の因子は全て、特定の化合物の調製に使用される合成経路において役割を果たす。これらの因子は、実務者の技能レベルの範囲内に十分含まれる。
【０１２２】
何れかの特定の化合物を合成するに当たっては、保護基の使用が必要とされる場合があることを、当業者であれば理解するであろう。好適な保護基の説明については、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に記載されている。以下の図式及び例においては、以下の略語が使用される：
メチル：Ｍｅ；
エチル：Ｅｔ；
保護基：ＰＧ
ベンジル：ｂｎ
トリフェニルホスフィン：Ｐｈ３Ｐ
アルコール：ＲＯＨ（例えば、メタノール、エタノール等）
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
２，４−ビス（メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド：ローソン試薬
液体クロマトグラフィー質量分光法：ＬＣＭＳ
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
室温：ＲＴ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
酢酸：ＡｃＯＨ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
エチル酢酸塩：ＥＴＡｃ
分取薄層クロマトグラフィー：プレップＴＬＣ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
核磁気共鳴：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分光測定法：ＬＣＭＳ
重水素化ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ−ｄ６
ＲＴ：保持時間。
【０１２３】
ＮＭＲデータは全て、特に指示のない限り、４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で収集される。Ｃ−１８カラム及び可動相として水中に５％〜９５％のＭｅＣＮを有するＬＣ電気噴霧質量分光法が、分子量及び保持時間の測定に使用される。
【０１２４】
一般的に、本発明の化合物は、当業者には既知のプロセスによって、及びそれと同様の既知のプロセスによって生成されることが可能である。以下の反応スキームは、これらのプロセスの例として作用する。特定の実施形態を調製するために以下で記述される反応スキームにおいて、当業者であれば、実際に使用される試薬及び溶媒が、有効な同等物である当技術分野で周知の幾つかの試薬及び溶媒から選択される場合があることを理解するであろう。従って、特定の溶媒又は試薬について述べる場合は、その特定の反応スキーム望ましい条件、並びに以下に記載の調剤及び例の例示的な例であるものとして意図される。
【０１２５】
化学式Ｉの化合物を調製する一般的な方法
以下の反応スキームにおいて、各変数は、その変数の定義内の何れかの部分である場合がある。
【０１２６】
化学式ＩＡ及びＩＣの化合物は、化学式１Ａの化合物を作成する３つの代替経路を示す反応スキームＩにより合成することができる。第１経路では、Ｇｅｒ． Ｏｆｆｅｎ， １０２１２０５４（２００３年１０月２日）に記載のものから適合させた方法を使用して調製された化合物Ｉが、酸触媒の存在下でケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させて、化学式１Ａの化合物を形成する。或いは、ＰＧ１がアミン基である化合物２が、化合物４を調製するために化合物３と反応させ、Ｘは、Ｓ又はＯ等のヘテロ原子であり、Ｒは、ヒドロカルビル、環式ヒドロカルビル、又は芳香族基（例えば、メチル、エチル、又はフェニル）であり、或いは、ＲＸは、ハロ（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）である場合があり、このハロは次いで、加熱しながら、トリエチルアミン又はＮａＨ等の塩基の存在下で環化される。第３経路は、ケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と酸触媒を反応させた後、水中のＨ２Ｏ２等の酸化剤と後に反応させることによって、ジチオビウレット１ｂを化合物２ｂに変換する（Ｔ． Ｔｓａｏ，ら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．， ２２（１１）， １５９７−１６０１ （１９９２）を参照）。２ｂをＰ２Ｓ５又はローソン試薬と反応させ、Ｈ２Ｏ２及びアミンＲ２ＮＨ２を使用してアミノ分解することによって、化合物１Ａを得る。
【０１２７】
化学式１Ｃの化合物を、化学式１Ａの化合物をオキシ塩化リンと反応させた後、水素或いはＬＡＨ又はＮａＢＨ４等の水素化物源と反応させることによって、化学式１Ａの化合物から調製することができる。
【０１２８】
【化５１】
化学式ＩＢの化合物は、反応スキーム２により調製することができる。ＰＧがアミン保護基である化合物５を、塩基の存在下でまず化合物６と反応させた後、アンモニアと反応させて、化合物７を得る。次いで、化合物７を、酸触媒の存在下でケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させて、化学式ＩＢの化合物を得る。
【０１２９】
【化５２】
反応スキーム３は、化学式１Ｃの化合物を調製する代替経路を示す。このプロセスでは、化合物８をＣＨ（ＯＥｔ）３と反応させて、化合物９を得る。次いで、化合物９は、酸触媒の存在下でアミンＲ５ＮＨ２及びケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させて、化学式１Ｃの化合物を得る。
【０１３０】
【化５３】
反応スキーム４は、化学式１Ｄの化合物を調製するプロセスを示す。化合物１０をアルコールＲＯＨと反応させて中間化合物１１を形成する反応については、Ｓｈａｗ ａｎｄ Ｓｈｅｔｌａｒ， Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ ４９（３）， ｐｐ．２６７−７１ （１９８９）に記載されている。化学式１Ｄの化合物は、酸触媒の存在下で化合物１１をケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させることによって形成される。
【０１３１】
【化５４】
化学式１Ｅの化合物は、反応スキーム５により調製することができる。化合物１２は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５３（２７）， ９２３３−９２４０ （１９９７）で考察される手順と同様に調製することができる。化合物１２をＤＰＰＡと反応させることにより、化合物１３を得て、これを次にＲ２Ｎ３及びトリフェニルホスフィンと反応させて、化合物１４を得る。次いで、化合物１４をアミンＲ１ＮＨ２と反応させて、化学式ＩＥの化合物を得る。
【０１３２】
【化５５】
化学式１Ｆの化合物は、Ｍｕｅｎｓｔｅｒ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， ６（１１）， ｐｐ．２６７３−２６７４ （１９９５）に記載の手順に従って調製することができる化合物１５と、硫化水素及びアミンＲ２ＮＨ２とを反応させて、化合物１６を形成することによって、反応スキーム６に従い調製することができる。次いで、化合物１６を、酸触媒の存在下でケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させる。
【０１３３】
【化５６】
反応スキーム７は、化学式ＩＧの化合物を調製するプロセスを概説しており、環Ａは上に定義されている。酸触媒の存在下で、出発材料１７をケトンＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４と反応させることにより、中間物１８を得る。化合物１８をローソン試薬及びヨウ化メチルと反応させ、化合物１８を生成し、これを次にアミンＲ２ＮＨ２と反応させて、１Ｇを得る。
【０１３４】
【化５７】
以下の調製例は、本発明の適用範囲を例示するものとして意図されるが、限定するものとしては意図されない。
【実施例】
【０１３５】
（調製実施例）
（化合物例１）
【０１３６】
【化５８】
ジチオビウレットＡｌ（１．３５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−アセトフェノン（２．１９ｇ）の溶液に懸濁させた。ＨＣｌ気体を反応混合物の中に約４０分間泡立たせ、まず澄んだ黄色の溶液を得た後、白色の沈殿を得た。混合物をＲＴにて３０分撹拌した後、過剰の１ＮのＮａＯＨを添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。３０分後、混合物を冷却し、ＡｃＯＨで中和して、ろ過によって白色の固体を収集した（２．６５ｇ）。この固体の一部（１．７７ｇ）を２．５ＮのＮａＯＨ（９．７４ｍＬ）に溶解させ、４０〜４５℃に短時間で加熱した後、冷却して、反応温度を４０〜４５℃に維持するために、３０％のＨ２Ｏ２（５．１ｍＬ）を滴下した。添加が完了したら、混合物を８０℃まで軽く加熱した後、ＲＴに冷却し、２ＮのＨ２ＳＯ４で中和して、Ａ２を白色の固体（１．３８ｇ）として得た。
【０１３７】
手順３：
【０１３８】
【化５９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＡ２（１．２５ｇ）及びＤＭＦジメチルアセタール（１．１８ｍＬ）を１００℃に１時間加熱した後、水を添加し（４ｍＬ）、混合物を３０分撹拌し、真空下で約１０ｍＬの容積に濃縮した。次いで、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、固体を得て、これをろ過によって収集し、ＤＣＭで粉砕して、化合物Ａ３を明褐色の固体（０．４６ｇ）として得た。
【０１３９】
手順４：
【０１４０】
【化６０】
ＴＨＥ（５０ｍＬ）中のＡ３（０．２７ｇ）を２Ｍのナトリウム（ビス（トリメチルシリル）アミド（０．３８ｍＬ）で処理した。２時間後、ヨウ化メチル（０．０４８ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分割した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭを使用してプレップＴＬＣによって残留物を精製し、Ａ４を得た。
【０１４１】
手順５：
【０１４２】
【化６１】
トルエン（１２ｍＬ）中のＡ４（０．２８ｇ）をローソン試薬（０．２４ｇ）で処理し、封止管にて１００℃で２０時間加熱した後、濃縮し、ＤＣＭを使用してプレップＴＬＣによって残留物を精製し、化合物Ａ５（０．１８ｇ）を収集した。
【０１４３】
手順６：
【０１４４】
【化６２】
ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中のＡ５（０．１８ｇ）、ＮＨ４ＯＨ（７．５ｍＬ）、及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２．２５ｍＬ）の混合物をＲＴにて４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、白色の残留物を得て、これをプレップＴＬＣによって精製し、１９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．０９４ｇ）で例１を溶出した。
【０１４５】
【化６３】
（化合物例２）
【０１４６】
【化６４】
上の例１にて調製したＡ３から開始し、手順５及び６に従って例２を調製した。
【０１４７】
【化６５】
（化合物例３）
【０１４８】
【化６６】
例１（０．０１２ｇ）及び３−シアノフェニルホウ酸（０．０１５ｇ）パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０１５ｇ）ＥｔＯＨ（２ｍＬ）並びに１ＮのＫ２ＣＯ３（０．３ｍＬ）の混合物をアルゴンでパージし、封止バイアルをマイクロ波反応器にて３０分間１１０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、ＤＣＭを使用して２ｇのシリカゲル炭酸塩カートリッジにより混合物をろ過した。次いで、ＤＣＭ溶液をプレップＴＬＣプレートの上に置き、１９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用して例３（０．００５ｇ）を溶出した。
【０１４９】
【化６７】
化合物例３の手順に続いて、好適なアリールホウ酸を使用して、以下の追加の化合物例４、５、６及び７を得た。
【０１５０】
（化合物例４）
【０１５１】
【化６８】
（化合物例５）
【０１５２】
【化６９】
（化合物例６）
【０１５３】
【化７０】
（化合物例７）
【０１５４】
【化７１】
（化合物例８）
【０１５５】
【化７２】
例３の手順に従うが、例２を出発材料として使用して、例８を得た。
【０１５６】
【化７３】
以下の試験は、化学式Ｉの化合物の生物活性の測定に使用される場合がある。
【０１５７】
ヒトカテプシンＤ ＦＲＥＴ試験
以下に記載の基質については、Ｙ． Ｙａｓｕｄａ，ら、Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １２５， １１３７ （１９９９）に記載されている。基質及び酵素は市販されている。４μＭのＫｍが、記載の試験条件下にて以下の基質で測定されており、これはＹａｓｕｄａ， ｅｔ ａｌ．と一致する。
【０１５８】
試験は、３８４ウェルＮｕｎｃブラックプレートを使用して３０μＬの最終容積にて実施する。８つの濃度の化合物を酵素と共に３０分間３７℃にて事前培養した後、基質を添加し、引き続き３７℃にて４５分間培養する。蛍光の増加速度は、１時間にわたり線形を示し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＥＸステーションプレート読取り装置を使用して培養期間の終了時に測定する。４μＭのＫｍ値及び２．５μＭの基質濃度を使用して、ＫｉをＩＣ５０から内挿する。
【０１５９】
試薬
酢酸ナトリウムｐＨ５
１０％ストック由来の１％のＢｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製された（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ カタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｂａｃｈｅｍ：製品Ｍ−２４５５Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ｌｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２
ペプスタチンは、対照阻害剤（Ｋｉ：約０．５ｎＭ）として使用され、Ｓｉｇｍａから販売されている
Ｎｕｎｃ３８４ウェルブラックプレート。
【０１６０】
最終試験緩衝液の条件
１００ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）
０．０２％のＢｒｉｊ−３５
１％のＤＭＳＯ。
【０１６１】
３％のＤＭＳＯを含む試験緩衝液において、化合物を３倍最終濃度に希釈する。１０μＬの化合物を、ＤＭＳＯを有さない試験緩衝液において希釈された１０μＬの２．２５ｎＭ酵素（３倍）に添加し、軽く混合し、遠心分離し、３７℃にて３０分間培養する。ＤＭＳＯを有さない１倍試験緩衝液において、３倍基質（７．５μＭ）を調製する。１０μＬの基質を各ウェルに添加して混合し、軽く遠心分離して反応を開始させる。試験プレートを３７℃にて４５分間インキュベートし、３２８ｎｍのＥＸ及び３９３ｎｍのＥＭを使用して、３８４ウェルに適合した蛍光プレート読取り装置上で読み取る。
【０１６２】
ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質の発現及び精製
アドバンテージ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ［米国カリフォルニア州パロ・アルト］）を使用してＰＣＲによって、完全長ＢＡＣＥ１ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物における完全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ）から、ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１−４５４に対応する）を生成する。クレノー（Ｋｌｅｎｏｗ）を使用して、ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥｌｍｙｃ／ＨｉｓのＨｉｎｄｌｌｌ／Ｐｍｅｌ断片の末端を平滑にし、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ Ｉ部位内にサブクローニングする。ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）に転位させることによって、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組み換えバクミド（ｂａｃｍｉｄ）を生成する。その後、組み換えバキュロウイルスを生成するために、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）を使用して、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物をｓｆ９細胞に形質移入する。３％の熱不活化ＦＢＳ及び０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＳＦ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において、Ｓｆ９細胞を成長させる。５ｍＬの高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを使用して、１Ｌの対数増殖しているｓｆ９細胞を７２時間感染させる。３０００×ｇにて１５分間遠心分離することによって、無傷の細胞をペレット化する。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含む上澄み液を収集し、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０で５０％ｖ／ｖに希釈する。希釈した培地をＱ−セファロースカラム上に添加する。Ｑ−セファロースカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。
【０１６３】
タンパク質を緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）でＱ−セファロースカラムから溶出する。Ｑ−セファロースカラムからタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムに添加する。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを緩衝液Ｃ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。次いで、結合タンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭのイミダゾール）で溶出する。Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、ブラッドフォードアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ［米国カリフォルニア州］）により測定したピークタンパク質分画を濃縮する。ｓＢＡＣＥ１の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＣｏｍｍａｓｓｉｅ Ｂｌｕｅ染色による評価で約９０％であると推定される。Ｎ末端配列決定は、精製されたｓＢＡＣＥ１の９０％超がプロドメインを含んでいたことを示す。従って、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と呼ばれる。
【０１６４】
ペプチド加水分解試験
阻害剤、２５ｎＭのＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−ＢｉｏＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ［フランス］）、５μＭの非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ［米国カリフォルニア州サニーヴェール］）、７ｎＭのｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭの ＰＩＰＥＳ ｐＨ５．０、０．１％のＢｒｉｊ−３５（タンパク質グレード、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ［米国カリフォルニア州サンディエゴ）、及び１０％のグリセロールを３０℃にて３０分間事前培養する。５μＬのアリコートにて基質を添加することによって反応を開始し、２５μＬの全容積を得る。３０℃にて３時間後、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５ＭのＫＦ、０．００１％のＢｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンに結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ［フランス］）（０．５μｇ／ウェル）を含む等量の２倍停止緩衝液を添加することによって、反応を終了させる。プレートを短時間振とうし、１２００×ｇにて１０秒間遠心分離し、培養前に全ての液体をプレートの底部にペレット化する。３３７ｍｍのレーザ光を使用して試料を励起し、続いて、５０μｓの遅延、６２０ｎｍ及び６６５ｎｍの両方の放射の同時測定を４００μｓ間行うＰａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標） ＨＴＲＦプレート読取り装置上でＨＴＲＦ測定を行った。
【０１６５】
阻害剤（Ｉ）の異なる濃度並びに酵素及び基質の固定濃度の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光で割った６６５ｎｍにおける相対蛍光（６６５／６２０比）の変化率を測定することによって、ＩのＩＣ５０を測定する。このデータの非線形回帰分析を、可変傾斜を許容する４パラメータ・ロジスティック式を選択するＧｒａｐｈＰａｄプリズム３．０ソフトウェアを使用して実施する。Ｙ＝底部＋（上部−底部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒル傾斜））；Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは、比の変化率であり、Ｙは、上記の試験を使用して底部において始まり、例１〜９及び１２〜２０の化合物のＫｉ値を決定した。Ｋｉ値は、１〜１，０００，０００ｎＭにわたり、幾つかの好ましい化合物は、１００ｎＭｍ未満のＫｉ値を示し、Ｓ上の形状で上部に向かった。
【０１６６】
上記の試験を使用して、例１〜８の化合物のＫｉ値を測定した。Ｋｉ値は、約１，３００ｎＭ〜約４８，０００ｎＭの範囲であり、例７は、１３６３ｎＭのＫｉ値を有していた。
【０１６７】
ヒト成熟レニン酵素試験
ヒトレニンは、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリからクローニングされ、ｐＣＤＮＡ３．１にＶ５−６Ｈｉｓ配列でＣ末端エピトープタグ付けされる。ｐＣＮＤＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞において安定に発現し、標準的なＮｉ−親和性クロマトグラフィーを使用して＞８０％に精製される。組み換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインは、固定化ＴＰＣＫトリプシンを使用して限定タンパク質加水分解によって除去され、成熟ヒトレニンを得る。異なる濃度の試験化合物の存在下又は非存在下において、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＢｒｉｊ−３５、及び５％のＤＭＳＯ緩衝液中で、３０℃にて４０分間、市販の蛍光共鳴エネルギー移入（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ［米国オレゴン州ユージーン］）を使用して、レニン酵素活性を監視する。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭにおいて存在する。阻害活性は、酵素のないビヒクル対照及び試料と比較して、４０分の培養の終了時におけるレニン誘導蛍光の割合の減少として定義される。
【０１６８】
化学式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせに関する本発明の態様では、アセチル−及び／又はブチリルクロリンステラーゼ阻害剤を使用することができる。コリンエステラーゼ阻害剤の例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガラントアミン、ピリドスチグミン、及びネオスチグミンがあり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、及びガラントアミンが好ましい。
【０１６９】
化学式Ｉの化合物と少なくとも１つの追加の薬剤との組み合わせに関する本発明の態様では、追加の薬剤の非限定的な例には、例えばムスカリンアンタゴニストｍ１があり、又はｍ２アンタゴニストが使用される場合もある。ｍ１アンタゴニストの例は、当技術分野で既知である。ｍ２アンタゴニストの例も当技術分野で既知であり、具体的にｍ２アンタゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６号、第６，０３７，３５２号、第５，８８９，００６号、第６，０４３，２５５号、第５，９５２，３４９号、第５，９３５，９５８号、第６，０６６，６３６号、第５，９７７，１３８号、第６，２９４，５５４号、第６，０４３，２５５号、及び第６，４５８，８１２号、並びに国際公開第０３／０３１４１２号に開示されており、これらは全て、参考として本明細書に組み入れられている。
【０１７０】
薬剤の他の例には、βセクレターゼ阻害剤；アトルバスタチン、ロバスタチン、シムビスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、及びロスバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症剤、メマンチン等のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト、ヒト化単クローン抗体を含む反アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆アゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；ドシシクリン等の抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤；α・セクレターゼ活性の促進剤、及び例えばエゼチミブ（ＺＥＴＩＡ）等の胆汁分散剤であるコレステロール吸収阻害剤が含まれる。
【０１７１】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は、固体又は液体とすることができる。固体形態の調剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。粉末及び錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から組み合わせることが可能である。好適な固体担体は、当技術分野で既知であり、これには、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、又はラクトースが含まれる。錠剤、粉末、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に好適な固体投与形態として使用することができる。薬学的に許容される担体、及び種々の組成物の製造方法の例については、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ （ｅｄ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９０）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【０１７２】
液体形態の調剤には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。例としては、甘味料を非経口的に注入又は添加するための水又は水プロピレングリコール溶液、並びに経口溶液、懸濁液及びエマルジョン用の乳白剤が挙げられる。液体形態の調製には又、鼻腔内投与用の溶液が含まれる場合もある。
【０１７３】
吸入に好適なエアロゾル調剤は、溶液及び粉末形態の固体を含むことが可能であり、窒素等の不活性圧縮気体等の薬学的に許容される担体と組み合わせることが可能である。
【０１７４】
又、使用の直前に経口投与又は非経口投与のための液体形態の調剤に変換されることを意図する固体形態の調剤も含まれる。このような液体の形態には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物は又、経皮送達が可能な場合もある。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、及び／又はエマルジョンの形態をとることができ、この目的において当技術分野で従来のようにマトリックス又はリザーバータイプの経皮パッチに含まれてもよい。
【０１７６】
化合物は経口投与されることが好ましい。
【０１７７】
調剤は単位用量形態をとるのが好ましい。このような形態では、調剤は、所望の目的を達成するのに有効な量等、適切な量の活性化合物を含む好適なサイズの単位用量に更に分けられる。
【０１７８】
単位用量の調剤における活性化合物の量は、特定用途に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変化するか、又は調整される場合がある。
【０１７９】
使用する実際の投与量は、患者の要件及び処置されている病態の重症度に応じて変化する場合がある。特定の状況に好適な投与計画を決定することは、当技術分野の範囲内に含まれる。便宜上、１日の全投与量を、必要に応じて１日に複数回に分けて投与される場合もある。
【０１８０】
本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を投与する量及び頻度は、患者の年齢、病態及び大きさ、並びに処置されている症状の重症度等の因子を考慮する担当臨床医の判断により、調節される。経口投与において通常推奨される１日の投与計画は、２回〜４回に分割した投与において、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日とすることができる。
【０１８１】
幾つかの有用な用語が、以下において記述される。
【０１８２】
カプセル剤：活性成分を含む組成物を保持又は包含するために、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性ゼラチン若しくはスターチからなる特別な容器又はエンクロージャを指す。硬い殻カプセル剤は、通常、比較的ゲル強度の高い骨と豚の皮膚ゼラチンを混合して作成される。カプセル剤自体は、少量の染料、不透明化剤、可塑剤、及び保存剤を含む場合がある。
【０１８３】
錠剤：好適な希釈剤と共に活性成分を包含する圧縮又は成型された固体投与形態を指す。錠剤は、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化、又は圧縮によって得られた混合物又は顆粒を圧縮することによって調製することができる。
【０１８４】
経口ゲル：親水性の半固体マトリックスに分散又は溶解した活性成分を指す。
【０１８５】
構成用の粉末：水又はジュースに懸濁させることができる活性成分及び好適な希釈剤を包含する粉末配合物を指す。
【０１８６】
希釈剤：通常の場合、組成物又は投与量形態の主要部分からなる物質を指す。好適な希釈剤には、ラクロース、スクロース、マニトール、及びソルビトール等の糖、小麦、とうもろこし、米、及びジャガイモ由来のスターチ、微小結晶性セルロース等のセルロースが含まれる。組成物における希釈剤の量は、組成物全体の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、更により好ましくは約１２〜約６０％の範囲となってもよい。
【０１８７】
崩壊剤：組成物が別々に壊れ（崩壊し）、薬物を放出することを補助するために、組成物に追加された材料を指す。好適な崩壊剤には、スターチ；ナトリウムカルボキシメチルスターチ等の「冷水溶性」修飾スターチ；イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントゴム、及びアガー等の天然ゴム及び合成ゴム；メチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体；ナトリウムクロスカルメロース等の微小結晶性セルロース及び架橋微小結晶性セルロース；アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩；ベントナイト等のクレイ；並びに発泡性混合物が含まれる。組成物における崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲となってもよい。
【０１８８】
結合剤：粉末を共に結合又は「接着」し、顆粒を形成することによってそれらを凝集させ、従って、調合物において「接着剤」として作用する物質を指す。結合剤は、希釈剤又はバルキング剤において既に利用可能な凝集強度を追加する。好適な結合剤には、スクロース等の糖；小麦、とうもろこし、米、及びジャガイモ由来のスターチ；アカシア、ゼラチン、及びトラガカントゴム等の天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウムカルシウム等の海草の導出物；メチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料；ポリビニルピロリドン；ケイ酸マグネシウムアルミニウム等の無機物が含まれる。組成物における結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、更により好ましくは約３〜約６重量％の範囲となってもよい。
【０１８９】
潤滑剤：錠剤、顆粒等が、摩擦又は磨耗を低減することによって、圧縮された後に型又は鋳型から取り出せるようにするために、投与形態に追加される物質を指す。好適な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸カリウム等の金属性ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス；並びに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びｄ’ｌ−ロイシン等の水溶性潤滑剤が含まれる。潤滑剤は通常、圧縮前の直前の手順にて追加されるが、これは、顆粒の表面上並びに顆粒と錠剤プレス機の部品の間に潤滑剤が存在しなければならないためである。組成物における潤滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲となってもよい。
【０１９０】
滑沢剤：亀裂を防止し、流れが滑らかで一様であるように、顆粒の流れ特性を向上させる材料。好適な滑沢剤には、二酸化ケイ素及びタルクが含まれる。組成物における滑沢剤の量は、組成物全体の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲となってもよい。
【０１９１】
着色剤：組成物又は投与形態に着色を可能にする賦形剤。このような賦形剤は、食品グレード染料及びクレイ又はアルミニウム酸化物等の好適な吸収剤において吸収された食品グレード染料を含んでもよい。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲となってもよい。
【０１９２】
生物学的利用能：活性医薬品成分又は治療成分が、標準又は対照に比べて、投与された投与形態から体循環に吸収される率及び程度を指す。錠剤を調製する従来の方法が知られている。このような方法には、直接圧縮及び圧縮によって生成される顆粒の圧縮等の乾燥方法、又は湿潤方法、或いは他の特別な手順が含まれる。例えばカプセル剤、坐剤等を投与するために他の投与形態を製造する従来の方法も周知である。
【０１９３】
化学式Ｉの化合物が認知症を処置するためにコリンエステラーゼ阻害剤と併用されるとき、これらの２つの活性化合物は、同時に又は順番に共投与されることが可能であり、或いは、化学式Ｉの化合物及びコリンエステラーゼ阻害剤を薬学的に許容される担体中に含む単一の薬学的組成物を投与することができる。組成物の化合物は、カプセル剤、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、鼻噴霧等の任意の従来の経口的投与又は非経口的投与において、個々に又は一緒に投与することができる。コリンエステラーゼ阻害剤の投与量は、公開された材料から決定することができ、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となる場合がある。
【０１９４】
化学式Ｉの化合物の別々の薬学的組成物及びコリンエステラーゼ阻害剤が投与されるとき、化学式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体中に含む１つの容器と、コリンエステラーゼ阻害剤を薬学的に許容される担体に含む別の容器とを単一パッケージに含むキットで提供することができ、化学式Ｉ及びコリンエステラーゼ阻害剤は、組み合わせが治療有効量で存在する。キットは、例えば、構成要素が異なる時間間隔において投与されなければならない場合、又は異なる投与形態である場合に、組み合わせを投与するのに有利である。
【０１９５】
以上において、上述の特定の実施形態と併せて本発明を説明してきたが、この代替物、改変及びバリエーションが、当業者には明らかになるであろう。このような代替物、改変及びバリエーションは全て、本発明の趣旨及び適用範囲内に含まれるものとして意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
の構造式の化合物或いはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
Ａが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）−であり；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ１）−又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；
Ｙが、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ（ＯＲ９）、又は−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）−であり；
【化２】
が、単結合又は二重結合であり；
並びに場合により、
（ｉ）Ｒ４及びＲ５が一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、該環が、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）である場合に、Ｒ５及びＲ６’が一緒になって、該Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、該環が、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｉｉ）ａ）ＸがＮ（Ｒ１）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、Ｒ１及びＲ６’が一緒になって、該Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、該環が、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換されるか；或いは、ｂ）Ｘが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、Ｒ６及びＲ６’が一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、該環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｖ）Ｒ４及びＲ５が一緒になって、上に定義した通り、４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、ａ）ＸがＮ（Ｒ１）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−であるか、又はｂ）Ｘが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、ａ）Ｒ１及びＲ６’、又はｂ）Ｒ６及びＲ６’が一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、該環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換されるか；或いは、
（ｖ）Ａが−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）である場合に、
ｉ）Ｒ４’及びＲ４が一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール若しくはヘテロアリール環を形成し、該環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分によって、及び／若しくはオキソによって場合により置換されるか；或いは、
ｉｉ）Ｒ４’及びＲ５が一緒になって、該Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル若しくはヘテロアリール環を形成し、該環が、ヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分によって、及び／若しくはオキソによって場合により置換されるが；
但し、ｉ）Ｒ４及びＲ５並びにｉｉ）Ｒ５及びＲ６’が、環化して同時に環を形成することはできないことを条件とし；
Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２、及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは場合により、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環、又はｂ）１〜５個のＲ１４部分及び／若しくはオキソによって場合により置換される、一個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
Ｒ３’及びＲ４’が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは場合により、Ｒ３’及びＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分および／またはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環、又はｂ）１〜５個のＲ１４部分及び／若しくはオキソによって場合により置換される、一個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環、又はｂ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される、一個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
並びに場合により、ｉ）Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になってか、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になってか、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になってか、又はｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下
【化３】
の多環式基の１つを形成し；
式中、
Ｍが、独立して、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｑが０、１又は２であり；
Ａ及びＢが独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルであり；
Ｅがアリール又はヘテロアリールであり；
Ｆが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルであるが；
但し、ｉ）Ｒ３及びＲ４、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７、並びにｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’が、該多環式基
【化４】
を同時に形成するように、組み合わせることができないことを条件とし；
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立して選択され；
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、及びＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか；或いは、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、
【化５】
であり、
式中、Ｒ２３が、総計０〜５個の置換基になり、ｍが０〜６であり、ｎが１〜５であり；
Ｒ１８が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；
或いは、隣接する炭素上の２つのＲ１８部分が、共に連結して、
【化６】
を形成してもよく；
Ｒ１９が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
式中、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’における該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールのそれぞれ、並びに、
ｉｉ）Ｒ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４における該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリールシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基のそれぞれ
が独立して、非置換であるか、又はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２１基によって置換され；
Ｒ２１における該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれが独立して、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２２基によって置換されるか；
或いは、隣接する炭素上の２つのＲ２１部分又は２つのＲ２２部分が、共に連結して、
【化７】
を形成してもよく；
Ｒ２１又はＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、及び−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合に、Ｒ１５及びＲ１６が一緒になって、場合により、１個、２個又は３個の環炭素が−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｈ）−によって置き換えられてもよいＣ２〜Ｃ４鎖であってもよく、Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ２３によって場合により置換される５員〜７員環を形成し；
Ｒ２３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；Ｒ２３における該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれが独立して、非置換であるか、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２７基によって置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリール、及びＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２９が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項２】
以下
【化８】
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＲ２１−アリール又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下
【化９】
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＲ２１−アリール又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下
【化１０】
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＲ２１−アリール又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素、アルキル、シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下
【化１１】
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下
【化１２】
の構造を有し、
式中、ｎ’が０〜３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下
【化１３】
の構造を有し：
式中、ｎ’が０〜３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下
【化１４】
の構造を有し：
式中、ｎ’が０〜４の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下
【化１５】
の構造を有し：
式中、環Ａが、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環であり、該環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下
【化１６】
の化学式の１つを有し：
式中、Ｑが−Ｏ−、−ＮＲ−又は−Ｓ−であり、ＲがＨ又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下
【化１７】
の化学式の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下
【化１８】
の化学式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下
【化１９】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に有効な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を当該処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
心臓血管疾患、認知症、及び神経変性疾患を処置する方法、並びにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、及び原虫酵素を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を当該処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
認知症又は神経変性疾患が処置される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病が処置される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量、並びに薬学的に有効な担体中のコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリンｍ２アンタゴニスト、又はムスカリンｍ１アゴニストの有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物、並びに請求項１に記載の化合物の有効量、及びβセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆アゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤；及びαセクレターゼ活性の促進剤又はコレステロール吸収阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の薬剤を含む少なくとも１つの第２の薬学的組成物。
【請求項２４】
認知症又は神経変性疾患を処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を、コリンエステラーゼ阻害剤の有効量と組み合わせて、当該処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項１】
以下：
【化１】
の構造式の化合物或いはその立体異性体、互変異性体、又は薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、
式中、
Ａが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）−であり；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ１）−又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；
Ｙが、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＰＯ（ＯＲ９）、又は−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）−であり；
【化２】
が、単結合又は二重結合であり；
並びに場合により、
（ｉ）Ｒ４及びＲ５が一緒になって、Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、該環が、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）である場合に、Ｒ５及びＲ６’が一緒になって、該Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、該環が、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｉｉ）ａ）ＸがＮ（Ｒ１）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、Ｒ１及びＲ６’が一緒になって、該Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、該環が、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換されるか；或いは、ｂ）Ｘが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、Ｒ６及びＲ６’が一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、該環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換され；
（ｉｖ）Ｒ４及びＲ５が一緒になって、上に定義した通り、４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル又はヘテロアリール環を形成し、ａ）ＸがＮ（Ｒ１）であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−であるか、又はｂ）Ｘが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−である場合に、ａ）Ｒ１及びＲ６’、又はｂ）Ｒ６及びＲ６’が一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成し、該環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換されるか；或いは、
（ｖ）Ａが−Ｃ（Ｒ３’）（Ｒ４’）である場合に、
ｉ）Ｒ４’及びＲ４が一緒になって、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール若しくはヘテロアリール環を形成し、該環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分によって、及び／若しくはオキソによって場合により置換されるか；或いは、
ｉｉ）Ｒ４’及びＲ５が一緒になって、該Ｎ原子の他に、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ）−、及びＳからなる群から選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル若しくはヘテロアリール環を形成し、該環が、ヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分によって、及び／若しくはオキソによって場合により置換されるが；
但し、ｉ）Ｒ４及びＲ５並びにｉｉ）Ｒ５及びＲ６’が、環化して同時に環を形成することはできないことを条件とし；
Ｒが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２、及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から独立して選択され；
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは場合により、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環、又はｂ）１〜５個のＲ１４部分及び／若しくはオキソによって場合により置換される、一個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
Ｒ３’及びＲ４’が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは場合により、Ｒ３’及びＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分および／またはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環、又はｂ）１〜５個のＲ１４部分及び／若しくはオキソによって場合により置換される、一個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立して選択されるか；
或いは、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ａ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される３員〜７員のシクロアルキル環、又はｂ）１〜５個のＲ１４部分若しくはオキソによって場合により置換される、一個の酸素原子を有する３員〜７員のシクロアルキルエーテル基を形成し；
並びに場合により、ｉ）Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と一緒になってか、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になってか、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７が、それらが結合する炭素原子と一緒になってか、又はｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下
【化３】
の多環式基の１つを形成し；
式中、
Ｍが、独立して、−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｑが０、１又は２であり；
Ａ及びＢが独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルであり；
Ｅがアリール又はヘテロアリールであり；
Ｆが、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルであるが；
但し、ｉ）Ｒ３及びＲ４、ｉｉ）Ｒ３’及びＲ４’、ｉｉｉ）Ｒ６及びＲ７、並びにｉｖ）Ｒ６’及びＲ７’が、該多環式基
【化４】
を同時に形成するように、組み合わせることができないことを条件とし；
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立して選択され；
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、及びＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるか；或いは、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、
【化５】
であり、
式中、Ｒ２３が、総計０〜５個の置換基になり、ｍが０〜６であり、ｎが１〜５であり；
Ｒ１８が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であるか；
或いは、隣接する炭素上の２つのＲ１８部分が、共に連結して、
【化６】
を形成してもよく；
Ｒ１９が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルであり；
式中、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’における該アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールのそれぞれ、並びに、
ｉｉ）Ｒ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４における該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、アリールシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基のそれぞれ
が独立して、非置換であるか、又はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２１基によって置換され；
Ｒ２１における該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれが独立して、非置換であるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２２基によって置換されるか；
或いは、隣接する炭素上の２つのＲ２１部分又は２つのＲ２２部分が、共に連結して、
【化７】
を形成してもよく；
Ｒ２１又はＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、及び−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択される場合に、Ｒ１５及びＲ１６が一緒になって、場合により、１個、２個又は３個の環炭素が−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｈ）−によって置き換えられてもよいＣ２〜Ｃ４鎖であってもよく、Ｒ１５及びＲ１６が、それらが結合する原子と一緒になって、Ｒ２３によって場合により置換される５員〜７員環を形成し；
Ｒ２３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個の基であり；Ｒ２３における該アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基のそれぞれが独立して、非置換であるか、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立して選択される１〜５個のＲ２７基によって置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリール、及びＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２７が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ２８が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２９が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである、化合物。
【請求項２】
以下
【化８】
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＲ２１−アリール又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下
【化９】
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、又はシクロアルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＲ２１−アリール又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下
【化１０】
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＲ２１−アリール又はＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ４がアルキルであり；
Ｒ５が水素、アルキル、シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
以下
【化１１】
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下
【化１２】
の構造を有し、
式中、ｎ’が０〜３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下
【化１３】
の構造を有し：
式中、ｎ’が０〜３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下
【化１４】
の構造を有し：
式中、ｎ’が０〜４の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下
【化１５】
の構造を有し：
式中、環Ａが、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５員〜７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環であり、該環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルである場合に、１〜５個の独立して選択されるＲ１４部分、及び／又はオキソによって場合により置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下
【化１６】
の化学式の１つを有し：
式中、Ｑが−Ｏ−、−ＮＲ−又は−Ｓ−であり、ＲがＨ又はアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下
【化１７】
の化学式の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下
【化１８】
の化学式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下
【化１９】
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
有効量の請求項１に記載の化合物及び薬学的に有効な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を当該処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
心臓血管疾患、認知症、及び神経変性疾患を処置する方法、並びにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ、及び原虫酵素を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を当該処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
認知症又は神経変性疾患が処置される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
アルツハイマー病が処置される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量、並びに薬学的に有効な担体中のコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリンｍ２アンタゴニスト、又はムスカリンｍ１アゴニストの有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物、並びに請求項１に記載の化合物の有効量、及びβセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆アゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤；及びαセクレターゼ活性の促進剤又はコレステロール吸収阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの第２の薬剤を含む少なくとも１つの第２の薬学的組成物。
【請求項２４】
認知症又は神経変性疾患を処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を、コリンエステラーゼ阻害剤の有効量と組み合わせて、当該処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【公表番号】特表２００８−５４６６９７（Ｐ２００８−５４６６９７Ａ）
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１６９９９（Ｐ２００８−５１６９９９）
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８２６６
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月２５日（２００８．１２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９２０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８２６６
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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