アセチレン化合物の製造方法
４−ニトロフルオロベンゼンから医薬品中間体として有用なアセチレン化合物の工業的かつ経済的に有利な製造方法を提供する。
具体的には、式（１）
で表される４−ニトロフルオロベンゼンと式（２）
で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドを−２０〜１０℃で反応させることを特徴とする式（３）
で表されるアセチレン化合物の製造方法である。
具体的には、式（１）
で表される４−ニトロフルオロベンゼンと式（２）
で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドを−２０〜１０℃で反応させることを特徴とする式（３）
で表されるアセチレン化合物の製造方法である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は４−ニトロフルオロベンゼンと２−メチル−３−ブチン−２−オールからアセチレン化合物を製造する方法に関する。この化合物は、例えば抗心房細動薬（特開２００１−１５１７６７号公報参照）や降圧薬（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１１，１５８２−１５８９参照）の合成中間体として有用である。
【背景技術】
従来の、式３で表わされるアセチレン化合物の製造法としては、４−ニトロフェノール（化合物（５））と２−メチル−３−ブチン−２−クロリド（化合物（６））を塩基存在下に反応させる方法が知られている。（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照。）
４−ニトロフェノール（化合物（５））と２−メチル−３−ブチン−２−クロリド（化合物（６））をヨウ化銅触媒、ヨウ化カリウム又は炭酸カリウム存在下に反応させる方法も報告されている。（例えば、非特許文献２参照。）
４−ニトロフェノール（化合物（５））と２−メチル−３−ブチン−２−オールの誘導体（化合物（７））を銅触媒及びＤＢＵ（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）存在下に反応させる方法も報告されている。（例えば、非特許文献３参照。）
又、４−ニトロフェノール（化合物（５））と２−メチル−３−ブチン−２−オールをトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（Ｄｉｅｔｈｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）存在下に反応させる方法も知られている。（光延反応、例えば、非特許文献４参照。）
４−ニトロフルオロベンゼンを原料とする製造方法としては、２−メチル−３−ブチン−２−オールを溶媒代わりとして使用し、２−メチル−３−ブチン−２−オールのカリウムアルコキシドを反応させる方法が知られている。（例えば、非特許文献５参照。）
（式中ＸはＣｌ、−ＯＣＯ２ＣＨ３又は−ＯＣＯＣＦ３を意味する。）
しかし、非特許文献１及び特許文献１に記載の製造方法では収率が低く、比較的不安定な２−メチル−３−ブチン−２−クロリド（化合物（６））を使用するなどの問題点を有している。
非特許文献２に記載の製造方法では、例えば、銅触媒を使用することにより、収率が８９％と改善されるものの、新たに、重金属である銅触媒の除去の問題が生じ、又、ヨウ化カリウムを使用する際は、必ずしも安価とは言えないヨウ化カリウムを多量に使用すること等の問題があり、２−メチル−３−ブチン−２−クロリドの安定性の問題も残されている。
加えて、２−メチル−３−ブチン−２−クロリドを４−ニトロフェノール（化合物（５））の２倍モル使用するなど、操作性及びコストの面での問題がある。
非特許文献３に記載の製造方法は上述の方法に類似するが、２−メチル−３−ブチン−２−クロリドを用いた場合の収率は８１％に留まっており、最も収率の良い（８８％）トリフルオロアセテートの使用は明らかにコスト的に不利であり、又、使用するＤＢＵもコスト高であり、工業的な製造法としては不適である。
非特許文献４に記載の製造方法も収率（４５％）が低いこと及びＤＥＡＤ等のコスト面の観点から工業的製造法としては不適である。
非特許文献５に記載の製造方法は、比較的安価で安定な、２−メチル−３−ブチン−２−オールと４−ニトロフルオロベンゼンを原料とし、又、重金属等の触媒を使用しないという点で、コスト的及び操作性に優れた製造方法と言えるが、収率が３５％と低く、反応時間が長い（室温、３日間）などの問題点を有していた。
特許文献１ ：特開昭５８−１８８８８０号公報
非特許文献１：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１１，ｐ．１５８２．
非特許文献２：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，ｖｏｌ．６，ｐ．７０７．
非特許文献３：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，ｖｏｌ．３５，ｐ．６４０５．
非特許文献４：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，ｖｏｌ．１９，ｐ．１２５５．
非特許文献５：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，ｖｏｌ．３７，ｐ．８４１．
【発明の開示】
本発明者らは、上記課題を解決するために、４−ニトロフルオロベンゼンと２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドとの反応条件を鋭意検討した結果、操作性がよく、且つ良好な収率で目的物が得られる製造方法を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、式（１）
で表される４−ニトロフルオロベンゼンと式（２）
で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドを−２０〜１０℃で反応させることを特徴とする式（３）
で表されるアセチレン化合物の製造方法に関するものである。
又、本発明の製造方法により、以降の工程で容易に除去ができない副生物（化合物（４））の生成を抑制しうることも判明した。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の式（３）で表されるアセチレン化合物の製造方法について説明する。
式（３）で表されるアセチレン化合物は、溶媒中、式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドと式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンを−２０〜１０℃で反応させることにより、良好な収率で製造することができる。
本発明に使用される、式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドとしては、通常金属アルコキシドが使用され、金属アルコキシドの金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属が好ましく、操作の簡便さや反応性の観点からはナトリウムがより好ましい。
式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドの使用量としては、式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンの使用量に対して、０．５〜２０倍モルの範囲であるが、１倍モル以下では収率が低下するため、１倍モル以上が好ましく、又、コストの観点から１〜３倍モルの範囲がより好ましい。
反応の操作法としては、溶媒と式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドよりなる溶液に、式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンを滴下して加えるのが好ましい。
滴下する際の時間は、反応系中で急激な温度上昇が起こらず、設定温度が維持できる範囲であれば特に限定しないが、０．５〜５時間が好ましい。
本発明に使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド系溶媒、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒及びジクロルメタンやクロロホルムのようなハロゲン系炭化水素系溶媒並びに上記溶媒の複数の混合溶媒を使用することができる。
好ましい溶媒としては、式（３）で表されるアセチレン化合物の収率の観点から、アミド系溶媒が挙げられ、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンが挙げられる。
溶媒の使用量としては、式（４）で表される副生物の生成を抑制するという観点から、式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンの使用量に対して２質量倍以上使用することが好ましく、コストの観点からより好ましくは、例えば、２〜４質量倍の範囲、又例えば、２〜３質量倍の範囲が挙げられる。
反応温度は、−２０〜１０℃の範囲であるが、反応温度低下による反応時間の延長の点及び式（４）で表される副生物の生成の抑制の観点から、−１０〜０℃の範囲がより好ましい。
反応時間は反応温度やアルコキシドの使用量などによって異なるため、一概には決定できない。
生成物である、式（３）で表されるアセチレン化合物は、水を加えた後、トルエンなどの有機溶媒を用いて抽出し、洗浄後に溶媒留去することにより粗生成物を得ることができる。
ベンゾピラン中間体の製造には粗生成物のまま使用することができるが、必要に応じてカラムクロマトグラフィーや蒸留等の方法で精製することもできる。
本発明の原料である式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドは、通常、式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールを水素化金属、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等で処理したり、又、金属、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム、金属リチウム等で処理する事によっても製造することができる。
本発明により製造された式（３）で表されるアセチレン化合物は、以下の反応式により示された製造法により、抗心房細動薬や降圧薬の合成中間体であるベンゾピラン誘導体に導かれる。
即ち、式（３）で表されるアセチレン化合物を加熱環化によってベンゾピラン化合物に導いた後、還元、アセチル化を経て上記の抗心房細動薬や降圧薬の合成中間体に変換する事ができる。
式（３）で表されるアセチレン化合物の製造時に生成した式（４）で表される副生成物は、上記アセチルアミノ体の結晶化によっても完全に除去できないため、式（３）で表されるアセチレン化合物の製造時に式（４）で表される副生成物の生成を抑制することは、以降の製造の効率化において重要である。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
尚、ＨＰＬＣ相対面積百分率は以下の分析条件にて測定した。
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ φ４．６×２５０ｍｍ（財団法人 化学物質評価研究機構 製）
溶離液：０〜４５ｍｉｎ ＣＨ３ＣＮ−０．０１Ｍ ＡｃＯＮＨ４（４５／５５ｖ／ｖ）
４５〜６５ｍｉｎ ＣＨ３ＣＮ−０．０１Ｍ ＡｃＯＮＨ４（４５／５５→９５／５ｖ／ｖ）
６５〜８５ｍｉｎ ＣＨ３ＣＮ−０．０１Ｍ ＡｃＯＮＨ４（９５／５ｖ／ｖ）
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：４０℃
【実施例１】
温度計、攪拌装置、滴下ロートを装着した３００ｍＬの反応フラスコに９６．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）及び１１．６ｇ（２９０ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル懸濁）を入れ、氷冷下に攪拌しながら、２５．２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを滴下してアルコキシドを製造した（滴下時間２時間）。
３０分攪拌後、３３．８ｇ（２４０ｍｍｏｌ）の４−ニトロフルオロベンゼンを滴下し（氷冷下、滴下時間１．５時間）、同温度で滴下終了後１８時間攪拌した。反応混合物に４８０ｍＬの水と４８０ｍＬのトルエンを加えて振とうし、静置後分液してトルエン層を取った。水層は２４０ｍＬのトルエンで再度抽出し、トルエン層を先のものと合わせて２４０ｍＬの水で洗浄後、溶媒留去することによって、目的物である式（３）で表されるアセチレン化合物の粗物（６３．０ｇ）を得た。この粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４４．０ｇ（ｙ９０％）の目的物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ；８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｓ）、１．７３（６Ｈ，ｓ）
【実施例２】
温度計、攪拌装置、滴下ロートを装着した２Ｌの反応フラスコに２８３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を入れて−１３〜−１２℃に冷却し、攪拌しながら３４．３ｇ（８５６ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル懸濁）を加えた。次に７４．５ｇ（８８６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを滴下してアルコキシドを製造した（内温−１０〜−８℃、滴下時間３．５時間）。
１．５時間攪拌後、１００ｇ（７０９ｍｍｏｌ）の４−ニトロフルオロベンゼンを滴下し（内温−１０〜−５℃、滴下時間１．５時間）、同温度で滴下終了後３８時間攪拌した。１０℃以下の条件で反応混合物に１４２０ｇの水を加え、１時間攪拌後に１４２０ｇの酢酸エチルを加えて振とう、静置、分液して酢酸エチル層を取った。水層は７０９ｇの酢酸エチルで抽出して酢酸エチル層を先のものと合わせて７０９ｇの水で洗浄後、溶媒留去することによって、目的物である式（３）で表されるアセチレン化合物の粗物（１７７ｇ）を得た。
反応３８時間後及び（３）で表されるアセチレン化合物の粗物、及び式（４）で表される副生成物のＨＰＬＣ相対面積百分率を表１に示した。
参考例１
温度計、攪拌装置、ジムロート冷却管、滴下ロートを装着した１Ｌの反応フラスコに１６２ｇのオルトジクロルベンゼンを入れ、１７０℃まで加熱した中に、実施例２で得られた式（３）で表されるアセチレン化合物の粗物全量を１８６ｇのオルトジクロルベンゼンに溶解したものを３時間４０分かけて滴下した（内温１６８〜１７６℃）。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した後、溶媒留去して目的物である２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｎｉｔｒｏ−２Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎの粗物１６９ｇを得た。これを３１７ｇのメタノールと５６ｇの水の混合溶媒中、加熱、溶解し、２℃まで徐冷した後、０〜５℃で２時間３０分晶析させた。生じた結晶をろ過、洗浄して取り、５０℃で減圧乾燥して２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｎｉｔｒｏ−２Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ １３７ｇ（ｙ９４％）を得た。この結晶には水素化ナトリウムのミネラルオイルなどが混入しているため、ＨＰＬＣで内標定量を行なったところ、純度が８９．４％であった。従って収率は２工程通算して８４％であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したサンプルの物性値を以下に記載する。
ＭＰ：７４．６−７４．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ；８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）
実施例３〜５（反応温度及び溶媒量の影響）
反応温度及び溶媒量を変えた以外は、実施例２と同様の条件で反応を行い、反応終了後及び（３）で表されるアセチレン化合物の粗物、及び式（４）で表される副生成物のＨＰＬＣ相対面積百分率を表２に示した。
尚、反応時間は、条件によって異なった。
又、溶媒量は、式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンの使用量に対する質量倍で表した。
比較のために実施例２の結果も記載した。
実施例６（溶媒としてＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用した例）
温度計、攪拌装置、滴下ロートを装着した３００ｍＬの反応フラスコに９６．０ｇのＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）及び１１．６ｇ（２９０ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル懸濁）を入れ、氷冷下に攪拌しながら、２５．２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを滴下してアルコキシドを製造した（内温１０℃以下、滴下時間１．５時間、滴下終了後３０ｍｉｎ攪拌）。
続いて３３．８ｇ（２４０ｍｍｏｌ）の４−ニトロフルオロベンゼンを滴下し、氷冷下に１８時間攪拌して反応させた。反応混合物に４８０ｍＬのトルエンと、４８０ｍＬの水を加えて振とう後、静置、分液してトルエン層を取った。水層は２４０ｍＬのトルエンで抽出してトルエン層を先のものと合わせた。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去することによって目的物である（３）で表されるアセチレン化合物の粗物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５００ｇのシリカゲル、溶離液 酢酸エチル−ヘキサン＝１／２０）を実施したところ、式（３）で表されるアセチレン化合物の精製品４３．５ｇ（ｙ８９％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ分析を実施したところ目的物の相対面積百分率が９１．２％、４−ニトロフルオロベンゼン相対面積百分率が７．９％となったが、４−ニトロフルオロベンゼンは４倍の感度比を示すため、補正したＨＰＬＣ純度は９７．９％であった。
比較例１
温度計、攪拌装置、滴下ロートを装着した１Ｌの反応フラスコに９６ｇのジＮ，Ｎ−メチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を入れて３℃まで冷却し、攪拌しながら１１．６ｇ（２８９ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル懸濁）を加えた。次に２５．２ｇ（２９９ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを滴下してアルコキシドを製造した（内温３〜１０℃、滴下時間１時間）。
続いて、３３．８ｇ（２３９ｍｍｏｌ）の４−ニトロフルオロベンゼンを滴下し（内温２〜５℃、滴下時間１．５時間）、滴下終了後１０〜１５℃で２０時間攪拌した。以下、実施例２と同様にして粗物の（３）で表されるアセチレン化合物を得た。
反応１８時間後及び（３）で表されるアセチレン化合物の粗物、及び式（４）で表される副生成物のＨＰＬＣ相対面積百分率を表３に示した。
比較例２（４−ニトロフェノールと２−メチル−３−ブチン−２−クロリドの反応）
温度計、攪拌装置を装着した３Ｌの反応フラスコに１４８ｇ（１．０６ｍｏｌ）のニトロフェノール及び１０００ｍＬの水を入れ、水酸化ナトリウム水溶液［ＮａＯＨ６４．７ｇ（１．６２ｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ １００ｍＬ］を加えて溶解した（発熱により３５℃まで上昇）。続いて１１００ｍＬのジクロルメタン、１６６ｇ（１．６２ｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−クロリド、９２．０ｇのトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド（４０％メタノール溶液）を順次添加し、室温で５日間攪拌した。静置後分液してジクロルメタン層を取り、水層は５００ｍＬのクロロホルムで抽出してクロロホルム層を先のジクロルメタン層と合わせた。これを１０００ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液、７００ｍＬの水、５００ｍＬの水で順次洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒留去したところ、目的物である（３）で表されるアセチレン化合物７１．３ｇ（ｙ３３％）を黒褐色油状物として得た。
本発明により、安価に入手できる４−ニトロフルオロベンゼンから医薬品中間体として有用な、式（３）で表されるアセチレン化合物の工業的かつ経済的に有利な製造方法を確立することができた。
【産業上の利用可能性】
本発明の方法により得られた式（３）で表されるアセチレン化合物は、例えば抗心房細動薬や降圧薬の合成中間体として有用である為に、例えば医薬品業界等において有益である。
【技術分野】
本発明は４−ニトロフルオロベンゼンと２−メチル−３−ブチン−２−オールからアセチレン化合物を製造する方法に関する。この化合物は、例えば抗心房細動薬（特開２００１−１５１７６７号公報参照）や降圧薬（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１１，１５８２−１５８９参照）の合成中間体として有用である。
【背景技術】
従来の、式３で表わされるアセチレン化合物の製造法としては、４−ニトロフェノール（化合物（５））と２−メチル−３−ブチン−２−クロリド（化合物（６））を塩基存在下に反応させる方法が知られている。（例えば、非特許文献１及び特許文献１参照。）
４−ニトロフェノール（化合物（５））と２−メチル−３−ブチン−２−クロリド（化合物（６））をヨウ化銅触媒、ヨウ化カリウム又は炭酸カリウム存在下に反応させる方法も報告されている。（例えば、非特許文献２参照。）
４−ニトロフェノール（化合物（５））と２−メチル−３−ブチン−２−オールの誘導体（化合物（７））を銅触媒及びＤＢＵ（１，８−Ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）存在下に反応させる方法も報告されている。（例えば、非特許文献３参照。）
又、４−ニトロフェノール（化合物（５））と２−メチル−３−ブチン−２−オールをトリフェニルホスフィン及びＤＥＡＤ（Ｄｉｅｔｈｙｌ ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）存在下に反応させる方法も知られている。（光延反応、例えば、非特許文献４参照。）
４−ニトロフルオロベンゼンを原料とする製造方法としては、２−メチル−３−ブチン−２−オールを溶媒代わりとして使用し、２−メチル−３−ブチン−２−オールのカリウムアルコキシドを反応させる方法が知られている。（例えば、非特許文献５参照。）
（式中ＸはＣｌ、−ＯＣＯ２ＣＨ３又は−ＯＣＯＣＦ３を意味する。）
しかし、非特許文献１及び特許文献１に記載の製造方法では収率が低く、比較的不安定な２−メチル−３−ブチン−２−クロリド（化合物（６））を使用するなどの問題点を有している。
非特許文献２に記載の製造方法では、例えば、銅触媒を使用することにより、収率が８９％と改善されるものの、新たに、重金属である銅触媒の除去の問題が生じ、又、ヨウ化カリウムを使用する際は、必ずしも安価とは言えないヨウ化カリウムを多量に使用すること等の問題があり、２−メチル−３−ブチン−２−クロリドの安定性の問題も残されている。
加えて、２−メチル−３−ブチン−２−クロリドを４−ニトロフェノール（化合物（５））の２倍モル使用するなど、操作性及びコストの面での問題がある。
非特許文献３に記載の製造方法は上述の方法に類似するが、２−メチル−３−ブチン−２−クロリドを用いた場合の収率は８１％に留まっており、最も収率の良い（８８％）トリフルオロアセテートの使用は明らかにコスト的に不利であり、又、使用するＤＢＵもコスト高であり、工業的な製造法としては不適である。
非特許文献４に記載の製造方法も収率（４５％）が低いこと及びＤＥＡＤ等のコスト面の観点から工業的製造法としては不適である。
非特許文献５に記載の製造方法は、比較的安価で安定な、２−メチル−３−ブチン−２−オールと４−ニトロフルオロベンゼンを原料とし、又、重金属等の触媒を使用しないという点で、コスト的及び操作性に優れた製造方法と言えるが、収率が３５％と低く、反応時間が長い（室温、３日間）などの問題点を有していた。
特許文献１ ：特開昭５８−１８８８８０号公報
非特許文献１：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１１，ｐ．１５８２．
非特許文献２：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，ｖｏｌ．６，ｐ．７０７．
非特許文献３：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，ｖｏｌ．３５，ｐ．６４０５．
非特許文献４：Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８９，ｖｏｌ．１９，ｐ．１２５５．
非特許文献５：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，ｖｏｌ．３７，ｐ．８４１．
【発明の開示】
本発明者らは、上記課題を解決するために、４−ニトロフルオロベンゼンと２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドとの反応条件を鋭意検討した結果、操作性がよく、且つ良好な収率で目的物が得られる製造方法を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、式（１）
で表される４−ニトロフルオロベンゼンと式（２）
で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドを−２０〜１０℃で反応させることを特徴とする式（３）
で表されるアセチレン化合物の製造方法に関するものである。
又、本発明の製造方法により、以降の工程で容易に除去ができない副生物（化合物（４））の生成を抑制しうることも判明した。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の式（３）で表されるアセチレン化合物の製造方法について説明する。
式（３）で表されるアセチレン化合物は、溶媒中、式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドと式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンを−２０〜１０℃で反応させることにより、良好な収率で製造することができる。
本発明に使用される、式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドとしては、通常金属アルコキシドが使用され、金属アルコキシドの金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属が好ましく、操作の簡便さや反応性の観点からはナトリウムがより好ましい。
式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドの使用量としては、式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンの使用量に対して、０．５〜２０倍モルの範囲であるが、１倍モル以下では収率が低下するため、１倍モル以上が好ましく、又、コストの観点から１〜３倍モルの範囲がより好ましい。
反応の操作法としては、溶媒と式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドよりなる溶液に、式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンを滴下して加えるのが好ましい。
滴下する際の時間は、反応系中で急激な温度上昇が起こらず、設定温度が維持できる範囲であれば特に限定しないが、０．５〜５時間が好ましい。
本発明に使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド系溶媒、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒及びジクロルメタンやクロロホルムのようなハロゲン系炭化水素系溶媒並びに上記溶媒の複数の混合溶媒を使用することができる。
好ましい溶媒としては、式（３）で表されるアセチレン化合物の収率の観点から、アミド系溶媒が挙げられ、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンが挙げられる。
溶媒の使用量としては、式（４）で表される副生物の生成を抑制するという観点から、式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンの使用量に対して２質量倍以上使用することが好ましく、コストの観点からより好ましくは、例えば、２〜４質量倍の範囲、又例えば、２〜３質量倍の範囲が挙げられる。
反応温度は、−２０〜１０℃の範囲であるが、反応温度低下による反応時間の延長の点及び式（４）で表される副生物の生成の抑制の観点から、−１０〜０℃の範囲がより好ましい。
反応時間は反応温度やアルコキシドの使用量などによって異なるため、一概には決定できない。
生成物である、式（３）で表されるアセチレン化合物は、水を加えた後、トルエンなどの有機溶媒を用いて抽出し、洗浄後に溶媒留去することにより粗生成物を得ることができる。
ベンゾピラン中間体の製造には粗生成物のまま使用することができるが、必要に応じてカラムクロマトグラフィーや蒸留等の方法で精製することもできる。
本発明の原料である式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドは、通常、式（２）で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールを水素化金属、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等で処理したり、又、金属、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム、金属リチウム等で処理する事によっても製造することができる。
本発明により製造された式（３）で表されるアセチレン化合物は、以下の反応式により示された製造法により、抗心房細動薬や降圧薬の合成中間体であるベンゾピラン誘導体に導かれる。
即ち、式（３）で表されるアセチレン化合物を加熱環化によってベンゾピラン化合物に導いた後、還元、アセチル化を経て上記の抗心房細動薬や降圧薬の合成中間体に変換する事ができる。
式（３）で表されるアセチレン化合物の製造時に生成した式（４）で表される副生成物は、上記アセチルアミノ体の結晶化によっても完全に除去できないため、式（３）で表されるアセチレン化合物の製造時に式（４）で表される副生成物の生成を抑制することは、以降の製造の効率化において重要である。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
尚、ＨＰＬＣ相対面積百分率は以下の分析条件にて測定した。
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ φ４．６×２５０ｍｍ（財団法人 化学物質評価研究機構 製）
溶離液：０〜４５ｍｉｎ ＣＨ３ＣＮ−０．０１Ｍ ＡｃＯＮＨ４（４５／５５ｖ／ｖ）
４５〜６５ｍｉｎ ＣＨ３ＣＮ−０．０１Ｍ ＡｃＯＮＨ４（４５／５５→９５／５ｖ／ｖ）
６５〜８５ｍｉｎ ＣＨ３ＣＮ−０．０１Ｍ ＡｃＯＮＨ４（９５／５ｖ／ｖ）
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
カラム温度：４０℃
【実施例１】
温度計、攪拌装置、滴下ロートを装着した３００ｍＬの反応フラスコに９６．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）及び１１．６ｇ（２９０ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル懸濁）を入れ、氷冷下に攪拌しながら、２５．２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを滴下してアルコキシドを製造した（滴下時間２時間）。
３０分攪拌後、３３．８ｇ（２４０ｍｍｏｌ）の４−ニトロフルオロベンゼンを滴下し（氷冷下、滴下時間１．５時間）、同温度で滴下終了後１８時間攪拌した。反応混合物に４８０ｍＬの水と４８０ｍＬのトルエンを加えて振とうし、静置後分液してトルエン層を取った。水層は２４０ｍＬのトルエンで再度抽出し、トルエン層を先のものと合わせて２４０ｍＬの水で洗浄後、溶媒留去することによって、目的物である式（３）で表されるアセチレン化合物の粗物（６３．０ｇ）を得た。この粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、４４．０ｇ（ｙ９０％）の目的物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ；８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｓ）、１．７３（６Ｈ，ｓ）
【実施例２】
温度計、攪拌装置、滴下ロートを装着した２Ｌの反応フラスコに２８３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を入れて−１３〜−１２℃に冷却し、攪拌しながら３４．３ｇ（８５６ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル懸濁）を加えた。次に７４．５ｇ（８８６ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを滴下してアルコキシドを製造した（内温−１０〜−８℃、滴下時間３．５時間）。
１．５時間攪拌後、１００ｇ（７０９ｍｍｏｌ）の４−ニトロフルオロベンゼンを滴下し（内温−１０〜−５℃、滴下時間１．５時間）、同温度で滴下終了後３８時間攪拌した。１０℃以下の条件で反応混合物に１４２０ｇの水を加え、１時間攪拌後に１４２０ｇの酢酸エチルを加えて振とう、静置、分液して酢酸エチル層を取った。水層は７０９ｇの酢酸エチルで抽出して酢酸エチル層を先のものと合わせて７０９ｇの水で洗浄後、溶媒留去することによって、目的物である式（３）で表されるアセチレン化合物の粗物（１７７ｇ）を得た。
反応３８時間後及び（３）で表されるアセチレン化合物の粗物、及び式（４）で表される副生成物のＨＰＬＣ相対面積百分率を表１に示した。
参考例１
温度計、攪拌装置、ジムロート冷却管、滴下ロートを装着した１Ｌの反応フラスコに１６２ｇのオルトジクロルベンゼンを入れ、１７０℃まで加熱した中に、実施例２で得られた式（３）で表されるアセチレン化合物の粗物全量を１８６ｇのオルトジクロルベンゼンに溶解したものを３時間４０分かけて滴下した（内温１６８〜１７６℃）。滴下終了後、同温度で１時間攪拌した後、溶媒留去して目的物である２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｎｉｔｒｏ−２Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎの粗物１６９ｇを得た。これを３１７ｇのメタノールと５６ｇの水の混合溶媒中、加熱、溶解し、２℃まで徐冷した後、０〜５℃で２時間３０分晶析させた。生じた結晶をろ過、洗浄して取り、５０℃で減圧乾燥して２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｎｉｔｒｏ−２Ｈ−１−ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎ １３７ｇ（ｙ９４％）を得た。この結晶には水素化ナトリウムのミネラルオイルなどが混入しているため、ＨＰＬＣで内標定量を行なったところ、純度が８９．４％であった。従って収率は２工程通算して８４％であった。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したサンプルの物性値を以下に記載する。
ＭＰ：７４．６−７４．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ；８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、１．４８（６Ｈ，ｓ）
実施例３〜５（反応温度及び溶媒量の影響）
反応温度及び溶媒量を変えた以外は、実施例２と同様の条件で反応を行い、反応終了後及び（３）で表されるアセチレン化合物の粗物、及び式（４）で表される副生成物のＨＰＬＣ相対面積百分率を表２に示した。
尚、反応時間は、条件によって異なった。
又、溶媒量は、式（１）で表される４−ニトロフルオロベンゼンの使用量に対する質量倍で表した。
比較のために実施例２の結果も記載した。
実施例６（溶媒としてＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）を使用した例）
温度計、攪拌装置、滴下ロートを装着した３００ｍＬの反応フラスコに９６．０ｇのＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）及び１１．６ｇ（２９０ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル懸濁）を入れ、氷冷下に攪拌しながら、２５．２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを滴下してアルコキシドを製造した（内温１０℃以下、滴下時間１．５時間、滴下終了後３０ｍｉｎ攪拌）。
続いて３３．８ｇ（２４０ｍｍｏｌ）の４−ニトロフルオロベンゼンを滴下し、氷冷下に１８時間攪拌して反応させた。反応混合物に４８０ｍＬのトルエンと、４８０ｍＬの水を加えて振とう後、静置、分液してトルエン層を取った。水層は２４０ｍＬのトルエンで抽出してトルエン層を先のものと合わせた。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、溶媒留去することによって目的物である（３）で表されるアセチレン化合物の粗物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５００ｇのシリカゲル、溶離液 酢酸エチル−ヘキサン＝１／２０）を実施したところ、式（３）で表されるアセチレン化合物の精製品４３．５ｇ（ｙ８９％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ分析を実施したところ目的物の相対面積百分率が９１．２％、４−ニトロフルオロベンゼン相対面積百分率が７．９％となったが、４−ニトロフルオロベンゼンは４倍の感度比を示すため、補正したＨＰＬＣ純度は９７．９％であった。
比較例１
温度計、攪拌装置、滴下ロートを装着した１Ｌの反応フラスコに９６ｇのジＮ，Ｎ−メチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を入れて３℃まで冷却し、攪拌しながら１１．６ｇ（２８９ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（ミネラルオイル懸濁）を加えた。次に２５．２ｇ（２９９ｍｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−オールを滴下してアルコキシドを製造した（内温３〜１０℃、滴下時間１時間）。
続いて、３３．８ｇ（２３９ｍｍｏｌ）の４−ニトロフルオロベンゼンを滴下し（内温２〜５℃、滴下時間１．５時間）、滴下終了後１０〜１５℃で２０時間攪拌した。以下、実施例２と同様にして粗物の（３）で表されるアセチレン化合物を得た。
反応１８時間後及び（３）で表されるアセチレン化合物の粗物、及び式（４）で表される副生成物のＨＰＬＣ相対面積百分率を表３に示した。
比較例２（４−ニトロフェノールと２−メチル−３−ブチン−２−クロリドの反応）
温度計、攪拌装置を装着した３Ｌの反応フラスコに１４８ｇ（１．０６ｍｏｌ）のニトロフェノール及び１０００ｍＬの水を入れ、水酸化ナトリウム水溶液［ＮａＯＨ６４．７ｇ（１．６２ｍｏｌ）／Ｈ２Ｏ １００ｍＬ］を加えて溶解した（発熱により３５℃まで上昇）。続いて１１００ｍＬのジクロルメタン、１６６ｇ（１．６２ｍｏｌ）の２−メチル−３−ブチン−２−クロリド、９２．０ｇのトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド（４０％メタノール溶液）を順次添加し、室温で５日間攪拌した。静置後分液してジクロルメタン層を取り、水層は５００ｍＬのクロロホルムで抽出してクロロホルム層を先のジクロルメタン層と合わせた。これを１０００ｇの１０％水酸化ナトリウム水溶液、７００ｍＬの水、５００ｍＬの水で順次洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒留去したところ、目的物である（３）で表されるアセチレン化合物７１．３ｇ（ｙ３３％）を黒褐色油状物として得た。
本発明により、安価に入手できる４−ニトロフルオロベンゼンから医薬品中間体として有用な、式（３）で表されるアセチレン化合物の工業的かつ経済的に有利な製造方法を確立することができた。
【産業上の利用可能性】
本発明の方法により得られた式（３）で表されるアセチレン化合物は、例えば抗心房細動薬や降圧薬の合成中間体として有用である為に、例えば医薬品業界等において有益である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
で表される４−ニトロフルオロベンゼンと式（２）
で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドを−２０〜１０℃で反応させることを特徴とする式（３）
で表されるアセチレン化合物の製造方法。
【請求項２】
溶媒としてアミド系溶媒を使用する請求項１記載のアセチレン化合物の製造方法。
【請求項３】
溶媒の使用量が、４−ニトロフルオロベンゼンの使用量の２質量倍以上である請求項１又は請求項２に記載のアセチレン化合物の製造方法。
【請求項１】
式（１）
で表される４−ニトロフルオロベンゼンと式（２）
で表される２−メチル−３−ブチン−２−オールのアルコキシドを−２０〜１０℃で反応させることを特徴とする式（３）
で表されるアセチレン化合物の製造方法。
【請求項２】
溶媒としてアミド系溶媒を使用する請求項１記載のアセチレン化合物の製造方法。
【請求項３】
溶媒の使用量が、４−ニトロフルオロベンゼンの使用量の２質量倍以上である請求項１又は請求項２に記載のアセチレン化合物の製造方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５５２０
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【発行日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４４９１２（Ｐ２００４−５４４９１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１２３１２
【国際出願日】平成１５年９月２６日（２００３．９．２６）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【発行日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１２３１２
【国際出願日】平成１５年９月２６日（２００３．９．２６）
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
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