アゼチジングリシン輸送体インヒビター
本発明は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害し、グリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経学的及び精神医学的障害やグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療に有用であるアゼチジン化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
統合失調症は、消極的症状（感情の鈍麻、自閉、無快感）及び積極的症状（妄想、幻覚、譫妄）と顕著な認識欠損との併存を特徴とする消耗性の精神医学的障害である。統合失調症の病因は現在でもまだ解明されていないが、この疾患は、生物学的要因、環境要因及び遺伝的要因の複雑な相互作用によって発症すると考えられる。フェンシクリジン（ＰＣＰ）が、統合失調症患者に観察される状態に酷似した精神病的状態をヒトに誘発することは４０年以上も前から知見されていた。ＰＣＰの主要な作用モードがイオン向性（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）グルタメート受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）サブタイプの非競合的アンタゴニストの主要モードであるという知見が一連の研究を促進し、統合失調症のＮＭＤＡ受容体機能低下モデルの開発を導いた（Ｊｅｎｔｓｃｈ ＪＤ ａｎｄ Ｒｏｔｈ ＲＨ，１９９９ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。
【０００２】
哺乳類の中枢神経系における高速グルタメート作動性（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ）伝達は、主としてイオン向性グルタメート受容体（ｉＧｌｕＲ）類に作用する興奮性アミノ酸グルタメートによって仲介される。これらのｉＧｌｕＲ類は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸塩及びＮＭＤＡ受容体のサブタイプなどの３つの主要なサブクラスを含む（Ｈｏｌｌｍａｎｎ Ｍ ａｎｄ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これら３つのサブクラスは、グルタメート結合に応答して開き、分極性の興奮性シナプス後電流を誘導するマルチマーリガンドでゲート化されるカチオンチャンネルである。分子クローニングによって、ＮＭＤＡ受容体ファミリーが２つの主要サブユニットＮＲ１及びＮＲ２から成ることが解明された。更に、ＮＲ３と命名された発生的に調節される新規な阻害性サブユニットが最近になって発表された。サブユニットの各セットには高度な分子多様性が存在する。現在までにクローニングされたＮＲ１サブユニット遺伝子は１つだけである。しかしながら、交互スプライシングによって８つの異なるＮＲ１遺伝子サブユニットを産生できる。ＮＲ２サブユニットについては対照的に、４つの遺伝子（ＮＲ２Ａ，ＮＲ２Ｂ，ＮＲ２Ｃ，及びＮＲ２Ｄ）がクローニングされ、それらのうちの幾つかは交互スプライシングを示す（Ｈｏｌｌｍａｎｎ Ｍ ａｎｄ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これらの複数サブユニットはヘテロマーグルタメートでゲート化されるイオンチャンネルを形成する。天然に産生する受容体のサブユニットの正確な化学量論はいまだ解明されていないが、機能的に活性な受容体−チャンネル複合体が哺乳類発現系で発現するにはＮＲ１及びＮＲ２の両方のサブユニットが必要である。ＮＭＤＡ受容体の活性化にはグルタメート及びグリシンの双方の結合が必要である（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＪＷ ａｎｄ Ａｓｃｈｅｒ Ｐ，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ ３２５：５２９）。部位特異的な突然変異誘発試験によって判断すると、興味深いことに、これらの２つのコアゴニストの結合部位は別々のサブユニットに存在する（Ｌａｕｂｅ Ｂ，Ｈｉｒａｉ Ｈ，Ｓｔｕｒｇｅｓｓ Ｍ，Ｂｅｔｚ Ｈ ａｎｄ Ｋｕｈｓｅ Ｊ，１９９７，Ｎｅｕｒｏｎ １８：４９３）。ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｂサブユニットには、受容体のＮ−末端と細胞外ループとの相互作用によってグルタメートに関する結合ポケットが形成される。同様の実験では、グリシン結合部位をＮＲ１サブユニットの相同領域に配置した（Ｋｕｒｙａｔｏｖ Ａ， Ｌａｕｂｅ Ｂ， Ｂｅｔｚ Ｈ ａｎｄ Ｋｕｈｓｅ Ｊ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｎ １２：１２９１）。サブユニットの実際の組成に依存して、グルタメート及びグリシンは、ナノモルの後半〜マイクロモルの前半の範囲のＥＣ５０値でＮＭＤＡ受容体を活性化する。更に、ＮＭＤＡ受容体の細孔はマグネシウム不透過である。正常静止条件下で、細胞外マグネシウムは細孔内部の部位に結合してチャンネルのマグネシウムブロックを生じ得る。このマグネシウムブロックはチャンネルに強い電圧依存性を与え、これによってＮＭＤＡ受容体は、電流導通前にグルタメート、グリシンの結合及びシナプス後分極の発生を必要とする同時発生デテクタとして作用できる。特に興味深いのは、精神異常作用薬ＭＫ−８０１、ＰＣＰ及びケタミンがいずれも、マグネシウム結合部位にオーバーラップする部位に結合することによってＮＭＤＡ受容体−チャンネルの開チャンネルブロッカーとして作用するという知見である。ＮＭＤＡ受容体サブユニット及び調節部位の豊かな多様性が、生理学的及び薬理学的に異なるヘテロマー受容体の複雑な組合せを提供することは明らかであり、このためＮＭＤＡ受容体は新規な治療用化合物を設計するための理想的なターゲットとなり得る。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス柔軟性、認識、注意及び記憶を非限定例とする様々な神経生理学的現象において、極めて重要な役割を果す（Ｂｌｉｓｓ Ｔ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ Ｗ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１；Ｍｏｒｒｉｓ ＲＧＭら，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３１９：７７４）。精神異常作用薬は、精神運動刺激剤（コカイン、アンフェタミン）、幻覚剤（１ＳＤ）及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＰＣＰ、ケタミン）のような広範な薬物クラスを構成する。これらのうちでもＮＭＤＡ受容体アンタゴニストだけが統合失調症の陽性、陰性及び認識症状のロバストな誘発を惹起すると考えられる。ヒト対象でのケタミン誘発精神病の管理試験、及び、ＰＣＰを快感薬として濫用している患者の症状の観察から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘発精神病と統合失調症との類似性を確信させるリストが得られた（Ｊｅｎｔｓｃｈ ＪＤ ａｎｄ Ｒｏｔｈ ＲＨ，１９９９ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、双方の臨床的識別が難しくなるほど統合失調症の症状を忠実に模倣する。更に、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を悪化させ得、また、安定な患者の症状の再発をトリガーし得る。最後に、グリシン、Ｄ−シクロセリン及びＤ−セリンのようなＮＭＤＡ受容体コアゴニストが統合失調症患者に有益な効果を与えるという知見は、この障害にＮＭＤＡ受容体の機能低下が関与していること、及び、ＮＭＤＡ受容体の活性化増進が治療効果を与える可能性があることを示唆する（Ｌｅｉｄｅｒｍａｎ Ｅら，９９６，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３９：２１３，Ｊａｖｉｔｔ ＤＣら，１９９４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５１：１２３４，Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ Ｕ，２０００，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：２４３，Ｔｓａｉ Ｇら，１９９８，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４４：１０８１）。動物モデルでの多数の試験は統合失調症のＮＭＤＡ機能低下説を立証した。ＮＭＤＡ ＮＲ１サブユニットを正常レベルの５％しか発現しない突然変異マウスの最新世代は、機能性ＮＭＤＡ受容体のこのような減少が統合失調症に罹患している他の動物モデルで観察される状態に酷似した状態を誘発することを証明した（Ｍｏｈｎ ＡＲら，１９９９，Ｃｅｌｌ ９８：４２７）。グルタメート経路の機能不全は、統合失調症以外にも、認識欠損、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病及び双極性異常を非限定例とする、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの疾患状態に関与していた。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体の機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変更することによって変調できる。このアプローチは、ＮＭＤＡ受容体の活性依存的活性化を維持するという極めて大きい利点を有している。何故なら、グルタメート非存在下ではグリシンのシナプス濃度の増加がＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないからである。シナプスのグルタメートレベルは高親和性輸送メカニズムによって高度に維持されるので、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分を強化できるのはグリシン部位の活性化強化のみである。標準的な神経弛緩療法にアドオンとして高用量グリシンを経口投与した臨床試験は、統合失調症患者の症状の改善を示した（Ｊａｖｉｔｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）４：３８５−３９１）。外因性グリシンを投与しないでシナプスのグリシンレベルを向上させる１つの方法は、シナプスからグリシン除去を阻止することである。このアプローチが統合失調症の治療に有効であるという証拠は、統合失調症に罹患しているが抗精神病薬に対する応答が乏しい患者にサルコシンを投与した二重盲検プラセボ試験から得られる。陽性、陰性及び認識症状に対する有益な効果が観察され、このことは、グリシンの再取込み阻害が統合失調症治療の合理的アプローチであることを示す。
【０００５】
２つの特異的グリシン輸送体ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２が同定され、これらはタウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン及びオーファン輸送体を含むＮａ＋／Ｃ１−依存性の神経伝達物質輸送体ファミリーに属することが証明された（Ｓｍｉｔｈ ＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ Ｂら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ １０：８５１；Ｌｉｕ ＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２；Ｋｉｍ ＫＭら，１９９４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：６０８；Ｍｏｒｒｏｗ ＪＡら，１９９８，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４３９：３３４；Ｎｅ１Ｓｏｎ Ｎ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１：１７８５）。ＧｌｙＴｌ及びＧｌｙＴ２は様々な種から単離され、アミノ酸レベルの一致は５０％しかないことが判明した。これらはまた、哺乳類の中枢神経系では異なる発現パターンを有しており、ＧｌｙＴ２は、脊髄、脳幹及び小脳で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域と、皮質、海馬、中隔及び視床のような前脳区域に存在する（Ｓｍｉｔｈ ＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ Ｂら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ １０：８５１；Ｌｉｕ ＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２）。細胞レベルでは、ＧｌｙＴ２はラット脊髄のグリシン作動性神経終末によって発現されると報告されたが、ＧｌｙＴ１はグリア細胞によって優先的に発現されると考えられる（Ｚａｆｒａ Ｆら，１９９５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９５２）。これらの発現試験は、ＧｌｙＴ２が主としてグリシン作動性シナプスでのグリシン取込みを担当し、ＧｌｙＴ１がＮＭＤＡ受容体発現シナプス近傍でグリシン濃度モニターに関与するという結論を導いた。ラットで行った最近の機能性試験は、強力なインヒビターである（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１遮断がラットのＮＭＤＡ受容体活性、及び、ＮＭＤＡ受容体依存性の長期増強作用を強化することを示した（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ Ｒら，１９９８，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９５：１５７３０；Ｋｉｎｎｅｙ Ｇら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：７５８６）。更に、ＮＦＰＳは、統合失調症患者で欠損していることが公知である知覚ゲーティング尺度であるプレパルス阻害をマウスで強化すると報告されている（Ｋｉｎｎｅｙ Ｇら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：７５８６）。前脳領域におけるＧｌｙＴ１のこれらの生理学的効果は、ＧｌｙＴ１インヒビターであるサルコシンが統合失調症患者の症状を改善するのに有益な効果を示すという臨床報告（Ｔｓａｉ ａｎｄ Ｃｏｙｌｅ Ｗ０９９／５２５１９）と合わせて、選択的ＧｌｙＴ１取込みインヒビターが新規なクラスの抗精神病薬となることを示す。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、グルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経学的及び精神医学的障害ならびにグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療に有用であるグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害化合物に関する。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１０】
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５または−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５であり、ここでｎは０−６であり、Ｒ１５は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換された複素環、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたフェニル、または、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル、１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（５）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９、ここでＲ９は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）１−６フルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここでＲ１０及びＲ１１は、独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、１−６フルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、ここでＲ１２及びＲ１３は独立に水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される、
（ｃ）ヒドロキシ、１−６フルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される、
（８）−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、
から成るグループから選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（ａ）１−６ハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または、
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）１−６ハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、フェニルまたは複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここでこのフェニルまたは複素環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（５）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（ａ）１−６ハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｄ） −ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）１−６ハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ３は、
（１）１−６ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、または、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（２）１−６ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び
（４）−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
から成るグループから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立に
（１）水素、及び
（２）ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルから成るグループから選択されるか、または、Ｒ４とＲ５とが一緒にＣ３−６シクロアルキル環を形成しており、
Ａは、
（１）−Ｏ−、及び、
（２）−ＮＲ１０−
から成るグループから選択され、
ｍは０または１であり、ｍが０のときＲ２はカルボニルに直接結合している］
の化合物、及び医薬的に許容されるその塩並びにそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーに向けられている。
【０００９】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ：
【００１０】
【化１１】
［式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
本発明の代替的な実施態様は、式Ｉａ’：
【００１１】
【化１２】
［式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
本発明の代替実施態様は、式Ｉａ”：
【００１２】
【化１３】
［式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
本発明の代替的な実施態様は、式Ｉａ”’：
【００１３】
【化１４】
［式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１４】
本発明の代替実施態様は、式Ｉａ””：
【００１５】
【化１５】
［式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１６】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ１が、
（１）ハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されるかまたは未置換のフェニル、
（２）ハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されるかまたは未置換のピリジル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、ここでｎは１−３である、及び
（４）−（ＣＯ）−モルホリニル
から成るグループから選択された化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１７】
更に本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）−（ＣＨ２）−シクロプロピル、及び、
（４）−（ＣＯ）−モルホリニル
から成るグループから選択される化合物が含まれる。
【００１８】
更に本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ１が２−ピリジルである化合物が含まれる。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｂ：
【００２０】
【化１６】
［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは本明細書中で定義される通り］の化合物または医薬的に許容されるその塩、または、それらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ４がＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルである化合物を含む。
【００２２】
この実施態様のうちには、Ｒ４が（Ｓ）立体配置のＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素である化合物が含まれる。
【００２３】
また、この実施態様のうちには、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素である化合物も含まれる。
【００２４】
また、この実施態様のうちには、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がメチルである化合物も含まれる。
【００２５】
また、この実施態様のうちには、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である化合物も含まれる。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、ｍが０である化合物を含む。
【００２７】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｃ：
【００２８】
【化１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩、または、それらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００２９】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２が、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたチエニル、
（３）１−６ハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここでフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２Ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３０】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３１】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＮＨ２
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３２】
また、本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ
から成るグループから選択される化合物が含まれる。
【００３３】
また、本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ：
【００３４】
【化１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書中で定義される通り］の化合物、及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３５】
また、本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ’：
【００３６】
【化１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ３は本明細書中で定義される通り］の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３７】
また、本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ”：
【００３８】
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３及びＲ４は本明細書中で定義される通り］の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３９】
本発明の１つの実施態様は、Ａが−ＮＲ１０−である化合物を含む。
【００４０】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｆ：
【００４１】
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書中で定義される通り］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００４２】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｆ’：
【００４３】
【化２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書中で定義される通り］の化合物及び医薬的に許容されるその塩並びにそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、Ａが−ＮＲ１０−である化合物を含む。
【００４５】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｇ：
【００４６】
【化２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は本明細書中で定義される通り］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００４７】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｇ’：
【００４８】
【化２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１０は本明細書中で定義される通り］の化合物及び医薬的に許容されるその塩並びにそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００４９】
本発明の１つの実施態様はＡが−Ｏ−である化合物を含む。
【００５０】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｈ：
【００５１】
【化２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書中で定義される通り］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００５２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、または、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）である化合物を含む。
【００５３】
本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である化合物が含まれる。
【００５４】
本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＣＨ３である化合物が含まれる。
【００５５】
本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３がシクロプロピルである化合物が含まれる。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、本明細書の実施例の表題化合物、及び医薬的に許容されるそれらの塩とそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーから成るグループから選択される化合物を包含する。
【００５７】
本発明の化合物は１つまたは複数のキラル中心を有することができ、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーの形態で生成し得る。分子に存在する種々の置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在することもある。このような非対称中心の各々が独立に２つの光学異性体を生成し、混合物の形態及び純粋または部分的に純粋な化合物の形態を有し得る光学異性体及びジアステレオマーは全て本発明の範囲に包含されると理解されたい。本発明はこれらの化合物のこのような異性形態の全てを含意する。式Ｉは化合物のこのクラスの構造を好ましい化学量論を含まないで示す。
【００５８】
これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示した方法に適切な修正を加えることによって当分野で公知の手順で行うことができる。それらの絶対的化学量論は、既知の絶対的立体配置の非対称中心を有している試薬によって、必要に応じて誘導体化した結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定できる。
【００５９】
所望の場合には、個別の鏡像異性体が単離されるように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせる当分野で公知の方法によってジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法によって個別のジアステレオマーを分離する手順で行う。結合反応はしばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用して塩を形成させる反応である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。また、キラル固定相を使用する当分野で公知のクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接分離してもよい。
【００６０】
あるいは、既知の立体配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用する立体選択的合成によって化合物のいずれかの鏡像異性体を当分野で公知の方法で得ることもできる。
【００６１】
当業者には明らかであろうが、本明細書中に使用したハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含意する。同様に、Ｃ１−６アルキルのようなＣ１−６は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝状の配列で有している基を表すと定義される。従ってＣ１−８アルキルは具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。置換基で独立に置換されていると指定された基は多数のこのような置換基で独立に置換されていてもよい。本明細書中に使用した“複素環”という用語は、不飽和及び飽和複素環部分の双方を包含し、不飽和複素環部分（即ち、“ヘテロアリール”）は、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びそれらのＮ−オキシドを包含し、飽和複素環部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、及び、メチレンジオキシベンゾイル、及び、それらのＮ−オキシドを包含する。本発明の実施態様で、複素環は、ピリジルもしくはピリミジルのような不飽和複素環部分（“ヘテロアリール”）またはピペリジンもしくはアゼチジンのような飽和複素環部分である。
【００６２】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸のような医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などの塩である。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物の形態でもよい。医薬的に許容される有機の無毒性塩基に由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生置換アミンのような置換アミン、環状アミンの塩、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。本発明の化合物が塩基性であるとき、無機酸及び有機酸のような医薬的に許容される無毒性酸から塩が製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などである。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書中に使用された本発明の化合物という用語が医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
【００６３】
本発明の代表例では、実施例及び本明細書中に開示した化合物を使用する。本発明の範囲内の具体的な化合物は、後出の実施例に開示した化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個別のジアステレオマーから成るグループから選択された化合物を包含する。
【００６４】
表題化合物は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害することが必要な哺乳動物などの患者に有効量の化合物を投与する段階を含む、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性阻害方法に有用である。本発明は、本明細書中に開示された化合物をグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性のインヒビターとしての使用に向けられている。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法で治療できる。
【００６５】
本発明は更に、本発明の化合物と医薬的担体または希釈剤とを組合せる段階を含む、ヒト及び動物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性阻害医薬の製造方法に向けられている。
【００６６】
本発明方法で治療される対象は一般に、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害が望まれる哺乳動物、好ましくはヒトの男性または女性である。“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医師、内科医または他の臨床医が求めるような生物学的または医学的な応答を誘発する表題化合物の量を意味する。現在障害を患っている患者の治療またはこのような障害を患っている患者の予防的治療を有効量の本発明の化合物で行うことによって神経学的または精神医学的障害に影響を及ぼすことができることは当業者に理解されよう。本明細書中に使用した“治療”及び“治療する”という用語は、本明細書中に記載した神経学的及び精神医学的障害の進行の遅延、中断、制止、管理または停止をもたらす全てのプロセスを表すが、障害症状全部の完全な除去を必ずしも意味しない。該用語はまた、特にこのような疾患または障害の素因がある患者で上記の状態の進行を遅延させるかまたは危険を抑制する予防的治療も含意する。
【００６７】
本明細書中に使用した“組成物”という用語は、特定成分を特定の量で含む製品、及び、特定量の特定成分の組合せから直接または間接に得られる製品を包含する。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種または複数の）有効成分と、担体を構成する（１種または複数の）不活性成分とを含む製品、及び、２種類以上の成分の組合せ、複合化または凝集から、または、１種以上の成分の解離から、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる製品を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶性でなければならないこと、及び、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
【００６８】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療が必要な個体に与えることを意味すると理解されたい。
【００６９】
グリシン輸送体活性、特にＧｌｙＴ１活性を阻害する本発明の化合物の有効性は、当分野で公知の方法によって証明し得る。ＧｌｙＴ１を内在的に発現しているヒト胎盤絨毛癌細胞（ＪＡＲ細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＨＴＢ−１４４）を、９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に入れ、１０％ウシ胎仔血清を含有しているＲＰＭＩ １６４０培地中でペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）の存在下に培養した。アッセイ前に、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃で細胞を４０−４８時間増殖させた。培養培地をＣｙｔｏｓｔａｒプレートから除去し、本発明の化合物を添加または不添加の３０μｌのＴＢ１Ａバッファ（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＬ−アラニン，トリス塩基でｐＨ７．５に調整）と共にＪＡＲ細胞を１分間インキュベートした。次に、ＴＢ１Ａで希釈した３０μｌの［１４Ｃ］−グリシンを各ウェルに最終濃度１０マイクロモルになるまで加えた。室温で３時間インキュベーション後、Ｃｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレートを密閉し、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。１０ｍＭの非標識グリシンの存在下で［１４Ｃ］−グリシンの非特異的吸収を定量した。非特異的吸収を定量するために１０ｍＭの非標識タウリンを使用した以外は同じプロトコルに従って［１４Ｃ］タウリン吸収実験を行った。力価を測定するために、一連の濃度の本発明の化合物を細胞に添加し、次いで一定濃度の［１４Ｃ］グリシンを添加した。［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を５０％阻害した本発明の化合物の濃度（ＩＣ５０値）をアッセイデータから非線形曲線適合によって決定した。
【００７０】
特に、後出の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を阻害する活性を一般に約１０マイクロモル未満のＩＣ５０値で有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上記アッセイで［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を阻害する活性を約１マイクロモル未満のＩＣ５０値で有していた。これらの化合物は、（ＪＡＲ細胞中のタウリン輸送体ＴａｕＴによる）［１４Ｃ］タウリン吸収に比べて（ＪＡＲ細胞中のＧｌｙＴ１による）［１４Ｃ］グリシン吸収に選択的であった。このような結果は、ＧｌｙＴ１輸送体活性のインヒビターとして使用された化合物の固有活性を表す。
【００７１】
ＮＭＤＡ受容体は広範囲のＣＮＳプロセスの中心であり、ヒトまたは他の種の多様な疾患状態で１つの役割を果している。ＧｌｙＴ１輸送体の作用はＮＭＤＡ受容体周囲のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。選択的ＧｌｙＴ１インヒビターはシナプスからのグリシン除去を減速させ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。これがＮＭＤＡ受容体のグリシン結合の占有率を増加させ、前シナプス終末からのグルタメート放出後のＮＭＤＡ受容体の活性を増加させる。ＮＭＤＡ受容体が効率的に機能するためにはある量のグリシンが必要なので、この局所濃度の変化はＮＭＤＡ仲介性神経伝達に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ仲介性神経伝達の変化は、認知症、抑鬱、及び、例えば統合失調症のような精神病、及び、例えば注意不足症や自閉症のような学習及び記憶障害などの幾つかの神経精神医学的障害に関与していた。
【００７２】
本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１種以上を含むグルタメート作動性神経伝達機能不全に関連する様々な神経医学的及び精神医学的障害の治療に有効性を有する：統合失調症または精神病、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または分類不能型）、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想性異常症、一時的精神異常症、共有精神異常症、全身の病的状態が原因の精神異常症、物質誘発または薬物誘発（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激剤及びコカイン）精神病、精神異常症、情動障害に付随する精神病、一時的反応性精神病、分裂情動精神病、“精神分裂スペクトル”障害例えば分裂病質もしくは分裂病性人格障害、または、統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性の双方の症状を含む精神病に付随する病気（例えば、主要うつ病、躁鬱異常性（双極性）障害、アルツハイマー病、外傷後ストレス症候群）；認識障害、例えば、痴呆（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性痴呆、外傷、血管的問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素症、他の全身の病的状態または物質濫用））；譫妄、健忘症または加齢関連認識減退；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、一般的不安異常症、強迫異常症、パニック発作、パニック異常症、外傷後ストレス異常症、隔離不安異常症、社交恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安症、全身の病的状態が原因の不安；物質関連障害及び耽溺行為（例えば、物質誘発譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または不安症；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬または不安寛解剤などの物質に対する耐性、依存、禁断）；肥満、神経性過食症、強迫摂食障害；双極性障害、情緒異常症例えば抑鬱障害；抑鬱、例えば、単極性抑鬱、季節的抑鬱及び分娩後抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前気分不快症（ＰＤＤ）、全身の病的状態が原因の情緒異常症、物質誘発情緒異常症；学習障害、ひねくれ発達異常症例えば自閉症、注意不足症例えば注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）、行状異常症；ＮＭＤＡ−受容体関連障害、例えば、自閉症、抑鬱、良性健忘症、小児期学習障害及びｃｌｏｓｅｄ ｈｅａｄ傷害；運動障害、例えば、無動症、無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソニズム−Ａ１Ｓ痴呆コンプレックス、基底神経節石灰化）、薬剤誘発パーキンソニズム（神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経遮断悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー（筋緊張異常）、神経遮断薬誘発急性アカシジア（静坐不能）、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジー（異常運動症）、薬物誘発姿勢振戦）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、筋肉の痙直または弱化に付随する障害例えば振戦；ジスキネジー［振戦（安静時振戦、姿勢性振戦、企図時振戦）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病及び片側バリスム）、ミオクローヌス（筋間代痙攣）（全身ミオクローヌス及び局所ミオクローヌス）、チック（単純チック、複合チック、症候性チック）、ジストニー（全身ジストニー、例えば、特発性ジストニー、薬物誘発ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニー、並びに、局所ジストニー、例えば、眼瞼痙攣、口顎筋ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニー）］；尿失禁；神経損傷、例えば、視神経損傷、網膜症または眼の黄斑変性、耳鳴り、難聴、聴力喪失、脳浮腫；嘔吐；不眠症及びナルコレプシーのような睡眠障害。
【００７３】
上記障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性抑鬱、季節性抑鬱及び分娩後抑鬱などの抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前気分不快症（ＰＤＤ）、学習障害、自閉症のようなひねくれ発達異常症、注意不足／活動亢進異常症のような注意障害、自閉、トゥレット病のようなチック症、恐怖症及び外傷後ストレス障害のような不安障害、痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙直、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴り及び難聴、聴力喪失に付随する認識障害の治療が特に重要である。
【００７４】
特定の実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、認識障害の治療方法を提供する。具体的な認識障害は、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退のような認識障害の診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“認識障害”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“認識障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７５】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、不安障害の治療方法を提供する。具体的な不安障害は、全身性不安障害、強迫異常症、パニック発作である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、全身性不安障害、強迫異常症、パニック発作のような不安障害の診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“不安障害”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“不安障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７６】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神病は、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型統合失調症及び物質誘発精神病的異常症である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型統合失調症及び物質誘発精神病的異常症の診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“統合失調症または精神病”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“統合失調症または精神病”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７７】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、物質関連障害及び耽溺行為の治療方法を提供する。具体的な物質関連障害及び耽溺行為は、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または物質濫用によって誘発される不安症；濫用物質に対する耐性、依存、禁断である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または物質濫用によって誘発される不安症；濫用物質に対する耐性、依存、禁断のような物質関連障害及び耽溺行為の診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“物質関連障害及び耽溺行為”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“物質関連障害及び耽溺行為”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７８】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、疼痛の治療方法を提供する。具体的な疼痛の例は、骨及び関節の痛み（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌の痛み、筋膜性疼痛（筋肉傷害、線維筋肉痛）、手術関連疼痛（外科手術全般、婦人科）、慢性疼痛及び神経性疼痛である。
【００７９】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、過食に付随する肥満または摂食障害及びそれらに付随する合併症の治療方法を提供する。現在、肥満は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓの第１０版（ＩＣＤ−１０）（１９９２ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に全身の病的状態として含まれている。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、病的状態に影響を及ぼす心理的要因の存在下の肥満を含む診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、ＩＣＤ−１０及びＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような病的状態の治療を含む。全身の病的状態の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００８０】
表題化合物は更に、本明細書中に示した疾患、障害及び状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するための方法に有用である。
【００８１】
表題化合物は更に、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性のインヒビターのような他の薬剤と組合せて、上記に挙げた疾患、障害及び状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するための方法に有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有効性を発揮する上記に挙げた疾患または状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するために、薬剤の併用がいずれか１つの薬剤の単独使用よりも安全で効果的である場合には１種以上の他の薬剤と併用し得る。このような（１種または複数の）他の薬剤は、それらの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と本発明の化合物とを含有している単一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とをオーバーラップする別々の投与計画で投与する治療方法も併用療法に包含される。１種以上の他の有効成分と併用する場合には、本発明の化合物及び他の有効成分は、各々が単独で使用されるときよりも低い用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を包含する。
【００８３】
上記併用には、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との併用も含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効な疾患または状態の予防、治療、管理、改善、またはその危険性を低減するために使用される他の薬剤と併用し得る。このような他の薬剤は、それらの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物も包含する。
【００８４】
本発明の化合物対第二有効成分の重量比は、各成分の有効用量に応じて変更できる。一般には各成分の有効用量を使用する。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用するとき、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は一般には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と複数の他の有効成分との組合せも一般的に上記の範囲内であろうが、どの場合にも、各有効成分の有効用量を使用しなければならない。
【００８５】
このような併用では、本発明の化合物と他の有効薬剤とを別々に投与してもよく、または、合体させて投与してもよい。更に、一方の要素の投与が他方の（１種または複数の）薬剤の投与の前、同時または後のいずれでもよい。
【００８６】
従って、表題化合物は、単独で使用してもよく、対象適応症に有効であることが判っている他の薬剤と併用してもよく、あるいは、受容体や酵素に影響を及ぼして本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を増強するかまたは望ましくない副作用や毒性を減少させる他の薬物と併用してもよい。表題化合物及び他の薬剤は、共存療法としてまたは固定配合薬として同時投与し得る。
【００８７】
１つの実施態様において表題化合物は、抗アルツハイマー薬、ベータ−セクレターゼインヒビター、ガンマ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、イブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ類、ビタミンＥ、及び、抗アミロイド抗体と併用し得る。
【００８８】
別の実施態様において表題化合物は、鎮静剤、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クローラルベタイン、クローラルヒドレート、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロルエタン、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフラー、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及び、それらの塩、それらの組合せ、などと併用してもよく、または表題化合物の投与を、光治療もしくは電気刺激のような物理療法と併用してもよい。
【００８９】
別の実施態様において表題化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビター添加または不添加）、ビペリデン（場合によっては塩酸塩または乳酸塩の形態）及びトリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作動薬、エンタカポーンのようなＣＯＭＴインヒビター、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと併用し得る。ドーパミンアゴニストが医薬的に許容される塩の形態、例えば、アレンテモールヒドロブロミド、ブロモクリプチンメシラート、フェノルドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩、ペルゴリドメシラートでもよいことは理解されよう。リスリド及びプラミペキソールは通常、非塩形態で使用される。
【００９０】
別の実施態様において表題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの神経遮断薬と併用し得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンである。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセン及びチオチキセンである。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンがある。表題化合物と併用するときの神経遮断薬は、医薬的に許容される塩の形態でよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシラート、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドンであることは理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは非塩形態で使用されるのが普通である。従って、表題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用し得る。
【００９１】
別の実施態様において表題化合物は、抗抑鬱剤または抗不安剤、例えば、ノルエピネフリン再吸収インヒビター（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系など）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗抑鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、及び、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストと併用し得る。具体的な薬剤は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及び、医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００９２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、または、インプラント）、噴霧吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在的投与経路によって投与でき、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適正な投与単位配合物として単独でまたは組合せて配合し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するために有効である。
【００９３】
本明細書中に使用した“組成物”という用語は、特定成分を所定の量または割合で含む製品、及び、特定した量の特定成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含意する。医薬組成物に関するこの用語は、１種以上の有効成分と不活性成分のような任意の担体とを含む製品、並びに、２種以上の成分の配合、複合化もしくは凝集、または、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる製品を含意する。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体またはこれら双方と均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば製品を所望の配合物に形成することによって調製できる。有効表題化合物は、疾患の進行または症状に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物に含有される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製した任意の組成物を包含する。
【００９４】
経口使用するための医薬組成物は、製薬業界で公知の方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤とするための甘味料、嬌味料、着色料及び保存料から成るグループから選択された１種以上の添加剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された有効成分を含有している。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させこれによって長期間の持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。経口使用するための組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分を水もしくは油媒体例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョン、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液は当分野で公知の標準方法によって調製できる。
【００９５】
グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害が必要な状態を治療する場合、適正投与量レベルは、一般には１日に患者の体重１ｋｇあたり約０．０１−５００ｍｇでよく、この量を一回でまたは複数回に分割して投与できる。投与量レベルは、好ましくは１日に約０．１−約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１日に約０．５−約１００ｍｇ／ｋｇであろう。適正投与量レベルは、１日に約０．０１−２５０ｍｇ／ｋｇ、１日に約０．０５−１００ｍｇ／ｋｇ、または、１日に約０．１−５０ｍｇ／ｋｇであろう。この範囲内で投与量は１日あたり０．０５−０．５、０．５−５または５−５０ｍｇ／ｋｇでよい。経口投与の場合、治療される患者への投与量を対症的に調整するために、組成物が、１．０−１０００ミリグラムの有効成分、特に、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態を有しているのが好ましい。化合物は１日に１−４回、好ましくは１日に１回または２回のレジメで投与するとよい。この投与レジメンは最適な治療レスポンスを生じるように調整し得る。しかしながら、個々の患者に対する具体的な投与量レベル及び投与頻度は変更でき、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重篤度、及び、宿主が受けている治療、などに左右されることは理解されよう。
【００９６】
化学的な記載及び実施例に使用した略号の意味を以下に示す：ＣＨ２Ｃｌ２ − ジクロロメタン；ＬＨＭＤＳ − リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＥＤＣＩ − １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル；Ｒａ−Ｎｉ − ラネーニッケル；ＨＯＢｔ − ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＨＦ − テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ − メタノール。
【００９７】
本発明の化合物の幾つかの製造方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料及び必要な中間体は幾つかの場合には市販されており、または、文献に記載の手順で製造するかもしくは本明細書中に示した手順で製造できる。
【００９８】
本発明の化合物は、以下のスキームに示すような反応を、文献で公知のまたは実験手順に例示した他の標準的操作と共に使用して製造できる。スキームに示した置換基の番号は、特許請求の範囲に使用した番号と必ずしも相関していない。また、明瞭化のためにしばしば、上記に定義の条件下で多数の置換基が可能な化合物に対しても１個の置換基の結合だけを示している。本発明の化合物を生成させるために使用した反応は、本明細書中のスキーム及び実施例に示した反応を、文献から公知であるかまたは実験手順で例示したようなエステル加水分解、保護基の開裂、などのような他の標準的操作と共に使用するように準備する。
【００９９】
幾つかの場合には、例えば、置換基の操作によって最終生成物を更に改変し得る。これらの操作の非限定例は、当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び、加水分解、などの反応である。幾つかの場合には、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物の形成を防止するよう上記反応スキームの実施順序を改変し得る。本発明がより十分に理解されるよう、以下の実施例を示す。これらの実施例は単に例示的なものであり、本発明がこれらに限定されると解釈してはならない。
【０１００】
【化２６】
【０１０１】
反応スキームＩに一般に示すように、適宜置換された３−シアノアゼチジンをグリニャール試薬と反応させ、還元させて、対応するアミンを生じる。クロマトグラフィーによるラセミ混合物の分割後、この物質を標準条件下でアシル化して、対応するアミドまたはウレアを与える（反応スキームＩ中のＲ２は−（Ａ）ｍ−Ｒ２を表す）。脱保護し、標準条件下でスルホニルクロリドと反応させると最終物質が得られる。この場合、全てのスルホニルクロリド、酸塩化物、グリニャール試薬及びカルボン酸は市販品であった。出発４−シアノアゼチジンは市販されている。
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】
あるいは、反応スキームＩＩに一般に示すように、適宜置換された３−シアノアゼチジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させると、対応するスルホンアミドを生じる。ニトリルを対応するアミンに還元した後、この化合物を標準条件下でアシル化すると最終物質を得る（反応スキームＩＩ中のＲ２は−（Ａ）ｍ−Ｒ２を表す）。この場合、全てのスルホニルクロリド、酸塩化物及びカルボン酸は市販品であった。出発３−シアノアゼチジンは市販されている。
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２）
室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（２．６ｍＬ，３０．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１，５．０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液を５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。６時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２）が黄褐色オイルとして得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．００４分。この物質を、それ以上精製しないで後続の反応に使用した。
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３）
室温でトルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２，５．０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下したＭｅＭｇＢｒ（ジブチルエーテル中の１．０Ｍ溶液を５５ｍＬ）によって処理した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）をゆっくりと添加してクエンチし、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−アミノエチル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３）が得られた。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを使用し、この物質をＩＲ異性体とＩＳ異性体とに完全に分割した（＞９９％ｅｅ）。Ｍｏｓｈｅｒ’ｓアミドのＮＯＥ分析により、各異性体の絶対的立体化学を確認した。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．６８９分。
【０１０７】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛（１Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３，１．３５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２，４−ジクロロ安息香酸（１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６９０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１８時間後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２，５０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛（１Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．０１０分。この物質を、それ以上精製しないで後続の反応に使用した。
【０１０８】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］−エチル｝ベンズアミド（Ｉ−５）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛（１Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４，１．３５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のサンプルをＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ溶液を４０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル）エチル］ベンズアミド塩酸塩（１．５４ｇ，８６％）が得られ、それ以上精製しないで使用した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル）エチル］ベンズアミド塩酸塩（１．５４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．１ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）及びｎ−ＰｒＳＯ２Ｃｌ（０．７５ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。３時間後、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド（Ｉ−５）が白色非晶質固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．９５４分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６５．４，１６０．２，１４９．２，１３７．２，１３６．７，１３３．７，１３１．６，１３１．３，１３０．１，１２７．５，１２２．５，１２１．７，５８．３，５６．６，５３．３，５２．０，４４．８，１７．０，１５．８，１３．０；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４５６．０９１４（Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋に必要な量４５６．０９１０）。
【０１０９】
【化２９】
【０１１０】
１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル （ＩＩ−１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２，４８５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のサンプルを、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ溶液を２０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮すると、３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（３６５ｍｇ，９９％）が得られ、それ以上精製しないで使用した。
【０１１１】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（３６５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）及びｎ−ＰｒＳＯ２Ｃｌ（０．３５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。４時間後、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、７２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル（ＩＩ−１）が橙色オイルとして得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．６６４分。この物質を、それ以上精製しないで後続の反応に使用した。
【０１１２】
１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メタンアミン（ＩＩ−２）
２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル（ＩＩ−１，３７９ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を過剰量のラネーニッケルで処理し、Ｐａｒｒ装置に入れてＨ２（４０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。５時間後、反応混合物をセライト（ＭｅＯＨ洗液）で濾過し、減圧下で濃縮すると、１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メタンアミン（ＩＩ−２）が黄色オイルとして得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），１．７９１分。この物質を、それ以上精製しないで後続の反応に使用した。
【０１１３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（ＩＩ−３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メタンアミン（ＩＩ−２，１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（２０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。３時間後、Ｎ２流下で揮発分を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（ＩＩ−３）が白色非晶質固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．７０７分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５４−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４ （ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．２，１６１．５，１４９．２，１３７．７，１３７．１，１３３．４，１３１．７，１３１．５，１３０．３，１２７．７，１２２．８，１２１．３，５８．４，５３．３（２Ｃ），４６．５，４２．３，１７．２，１３．２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４４２．０７６６（Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋に必要な量４４２．０７５４）。
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（１４．２ｇ，５５ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、メチルトリフラートで処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで還流しながら室温で終夜撹拌した（溶液中に出発材料が全く存在しない）。得られた橙／褐色の沈殿物を濾別し、追加量の１，２−ジクロロエタンで洗浄した。次いで固体をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、酢酸（１．５当量，５．５ｍｌ）を加えた。二酸化白金（１．５ｇ）を添加し、反応物をｐａｒｒに載せて４０ｐｓｉで終夜水素化した。ＴＬＣ及びＭＳ（質量分析）は完全変換を示した。反応物を窒素下で濾過し、濾液を蒸発乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートがオイルとして得られたので、それ以上精製しないで使用した。 ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）２８０。
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８．１ｇ，２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中の２Ｍのアンモニアに溶解し、ラネーニッケル（水中の５０％スラリーを５．０ｇ（２．５ｇのラネーニッケル））を添加し、混合物をｐａｒｒに載せて４５ｐｓｉに１日間維持してＴＬＣが完了を示すまで水素化した。反応物を窒素下で濾過し、濾液を蒸発乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートがオイルとして得られた。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）２８４。
【０１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．３８ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．５４ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温させた。３０分後、ＬＣ−ＭＳは出発材料の完全消費を示した。反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。メタノール勾配（０−８％）上のジクロロメタン（１％のアンモニア含有）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートが白色固体として得られた。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）４５８。
【０１１８】
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（０．２０ｇ，６４％）が得られたので、それ以上精製しないで使用した。０℃のジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）にプロパン−１−スルホニルクロリド（０．０４ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５当量）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。メタノール勾配（０−５％）上のジクロロメタン（１％アンモニア含有）で溶出させるシリカカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミドが黄白色固体として得られた。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）４６４，１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；４．０７（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７（ｓ，２Ｈ）；３．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，２Ｈ）；１．７５（ｓ，１Ｈ）；１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．０Ｈｚ，５Ｈ）；１．３９（ｓ，２Ｈ）；０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１９】
【化３１】
【０１２０】
１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−カルボニトリル
氷浴に入れたフラスコに、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（３．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（１．６９ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１ｍｌ）を導入し、次いでヨウ化亜鉛（０．００３ｇ）を添加した。これによって黄色懸濁液が形成され、室温で２０分間撹拌した後に橙色溶液に変った。溶液に、メタノール（６ｍＬ）中のモルホリン（１．１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を終夜還流させると、ＴＬＣでは出発材料が全く残存していなかった。反応混合物を蒸発乾固し、生成物を酢酸エチル／イソ−ヘキサンから晶出させると、１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−カルボニトリルが淡黄色の結晶質固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），５．７４分。
【０１２１】
［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝アミン
−７８℃のエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ，６ｍｌ）に、エーテル（２０ｍｌ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−カルボニトリル（１．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて添加した。混合物を低温で１時間撹拌し、次いで３時間で室温に昇温させた。反応物を４５℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳは出発材料が存在しないことを示したので、反応をクエンチし、混合物を氷浴で冷却し、混合物に、水（０．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）次いで水（０．５ｍｌ）を添加した。得られた白色の顆粒状固体を濾別し、フィルターケーキをジエチルエーテル及び高温の酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を蒸発させると、［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝アミンが淡黄色オイルとして得られたので、それ以上精製しないで使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）３３８。
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル）メチル］カルバメート
［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝アミン（１．００ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いでトリエチルアミン（０．６２ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。有機相を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメートが得られた。メタノール（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメート（１．２０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及び炭素に付けた２０％水酸化パラジウム（０．１２ｇ）をｐａｒｒに載せて４５ｐｓｉで２日間水素化した（ＬＣ−ＭＳによれば生成物への完全変換）。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。メタノールを蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル［（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル）メチル］カルバメートが得られ、それ以上精製しないで使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）２７２。
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメート
プロパン−１−スルホニルクロリド（０．４４ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル）メチル］カルバメート（０．７１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）に添加した。次いで反応物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５当量）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固すると、粗ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメートが得られたので、それ以上精製しないで使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）３７８。
【０１２４】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメート（０．９８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝アミンが得られ、それ以上精製しないで使用した。２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）中の｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝アミンに添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に加温した。３０分後、ＬＣ−ＭＳは出発材料の完全消費を示した。反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。分取ＴＬＣによって精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミドがオイル（１５ｍｇ，４％）として得られた。これを高温エタノール（１ｍｌ）に溶解し、エタノール（最少量）中のシュウ酸（２当量）を添加した。エタノールを蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミドのシュウ酸塩が白色固体として得られた（１５ｍｇ，４％）。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），４．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ）；３．８１−３．６９（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）；１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
反応スキームＩ及びＩＩに示した手順で、スキーム１−４及び上記実施例に記載したような適宜置換されたスルホニルクロリド及び／または酸クロリド／カルボン酸を置換することによって、表１の化合物を合成した。必要な出発材料は市販品であるか、文献に記載されているか、または、有機合成分野の当業者により容易に合成された。
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
本発明をその幾つかの特定実施態様に基づいて記載及び説明してきたが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコルの様々な応用、変更、改変、置換、削除または付加が可能であることが当業者には理解されよう。
【背景技術】
【０００１】
統合失調症は、消極的症状（感情の鈍麻、自閉、無快感）及び積極的症状（妄想、幻覚、譫妄）と顕著な認識欠損との併存を特徴とする消耗性の精神医学的障害である。統合失調症の病因は現在でもまだ解明されていないが、この疾患は、生物学的要因、環境要因及び遺伝的要因の複雑な相互作用によって発症すると考えられる。フェンシクリジン（ＰＣＰ）が、統合失調症患者に観察される状態に酷似した精神病的状態をヒトに誘発することは４０年以上も前から知見されていた。ＰＣＰの主要な作用モードがイオン向性（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）グルタメート受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）サブタイプの非競合的アンタゴニストの主要モードであるという知見が一連の研究を促進し、統合失調症のＮＭＤＡ受容体機能低下モデルの開発を導いた（Ｊｅｎｔｓｃｈ ＪＤ ａｎｄ Ｒｏｔｈ ＲＨ，１９９９ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。
【０００２】
哺乳類の中枢神経系における高速グルタメート作動性（ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ）伝達は、主としてイオン向性グルタメート受容体（ｉＧｌｕＲ）類に作用する興奮性アミノ酸グルタメートによって仲介される。これらのｉＧｌｕＲ類は、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）、カイニン酸塩及びＮＭＤＡ受容体のサブタイプなどの３つの主要なサブクラスを含む（Ｈｏｌｌｍａｎｎ Ｍ ａｎｄ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これら３つのサブクラスは、グルタメート結合に応答して開き、分極性の興奮性シナプス後電流を誘導するマルチマーリガンドでゲート化されるカチオンチャンネルである。分子クローニングによって、ＮＭＤＡ受容体ファミリーが２つの主要サブユニットＮＲ１及びＮＲ２から成ることが解明された。更に、ＮＲ３と命名された発生的に調節される新規な阻害性サブユニットが最近になって発表された。サブユニットの各セットには高度な分子多様性が存在する。現在までにクローニングされたＮＲ１サブユニット遺伝子は１つだけである。しかしながら、交互スプライシングによって８つの異なるＮＲ１遺伝子サブユニットを産生できる。ＮＲ２サブユニットについては対照的に、４つの遺伝子（ＮＲ２Ａ，ＮＲ２Ｂ，ＮＲ２Ｃ，及びＮＲ２Ｄ）がクローニングされ、それらのうちの幾つかは交互スプライシングを示す（Ｈｏｌｌｍａｎｎ Ｍ ａｎｄ Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ Ｓ，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１）。これらの複数サブユニットはヘテロマーグルタメートでゲート化されるイオンチャンネルを形成する。天然に産生する受容体のサブユニットの正確な化学量論はいまだ解明されていないが、機能的に活性な受容体−チャンネル複合体が哺乳類発現系で発現するにはＮＲ１及びＮＲ２の両方のサブユニットが必要である。ＮＭＤＡ受容体の活性化にはグルタメート及びグリシンの双方の結合が必要である（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＪＷ ａｎｄ Ａｓｃｈｅｒ Ｐ，１９８７，Ｎａｔｕｒｅ ３２５：５２９）。部位特異的な突然変異誘発試験によって判断すると、興味深いことに、これらの２つのコアゴニストの結合部位は別々のサブユニットに存在する（Ｌａｕｂｅ Ｂ，Ｈｉｒａｉ Ｈ，Ｓｔｕｒｇｅｓｓ Ｍ，Ｂｅｔｚ Ｈ ａｎｄ Ｋｕｈｓｅ Ｊ，１９９７，Ｎｅｕｒｏｎ １８：４９３）。ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｂサブユニットには、受容体のＮ−末端と細胞外ループとの相互作用によってグルタメートに関する結合ポケットが形成される。同様の実験では、グリシン結合部位をＮＲ１サブユニットの相同領域に配置した（Ｋｕｒｙａｔｏｖ Ａ， Ｌａｕｂｅ Ｂ， Ｂｅｔｚ Ｈ ａｎｄ Ｋｕｈｓｅ Ｊ，１９９４，Ｎｅｕｒｏｎ １２：１２９１）。サブユニットの実際の組成に依存して、グルタメート及びグリシンは、ナノモルの後半〜マイクロモルの前半の範囲のＥＣ５０値でＮＭＤＡ受容体を活性化する。更に、ＮＭＤＡ受容体の細孔はマグネシウム不透過である。正常静止条件下で、細胞外マグネシウムは細孔内部の部位に結合してチャンネルのマグネシウムブロックを生じ得る。このマグネシウムブロックはチャンネルに強い電圧依存性を与え、これによってＮＭＤＡ受容体は、電流導通前にグルタメート、グリシンの結合及びシナプス後分極の発生を必要とする同時発生デテクタとして作用できる。特に興味深いのは、精神異常作用薬ＭＫ−８０１、ＰＣＰ及びケタミンがいずれも、マグネシウム結合部位にオーバーラップする部位に結合することによってＮＭＤＡ受容体−チャンネルの開チャンネルブロッカーとして作用するという知見である。ＮＭＤＡ受容体サブユニット及び調節部位の豊かな多様性が、生理学的及び薬理学的に異なるヘテロマー受容体の複雑な組合せを提供することは明らかであり、このためＮＭＤＡ受容体は新規な治療用化合物を設計するための理想的なターゲットとなり得る。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、シナプス柔軟性、認識、注意及び記憶を非限定例とする様々な神経生理学的現象において、極めて重要な役割を果す（Ｂｌｉｓｓ Ｔ ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ Ｗ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６１：３１；Ｍｏｒｒｉｓ ＲＧＭら，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３１９：７７４）。精神異常作用薬は、精神運動刺激剤（コカイン、アンフェタミン）、幻覚剤（１ＳＤ）及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（ＰＣＰ、ケタミン）のような広範な薬物クラスを構成する。これらのうちでもＮＭＤＡ受容体アンタゴニストだけが統合失調症の陽性、陰性及び認識症状のロバストな誘発を惹起すると考えられる。ヒト対象でのケタミン誘発精神病の管理試験、及び、ＰＣＰを快感薬として濫用している患者の症状の観察から、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト誘発精神病と統合失調症との類似性を確信させるリストが得られた（Ｊｅｎｔｓｃｈ ＪＤ ａｎｄ Ｒｏｔｈ ＲＨ，１９９９ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０：２０１）。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、双方の臨床的識別が難しくなるほど統合失調症の症状を忠実に模倣する。更に、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは統合失調症の症状を悪化させ得、また、安定な患者の症状の再発をトリガーし得る。最後に、グリシン、Ｄ−シクロセリン及びＤ−セリンのようなＮＭＤＡ受容体コアゴニストが統合失調症患者に有益な効果を与えるという知見は、この障害にＮＭＤＡ受容体の機能低下が関与していること、及び、ＮＭＤＡ受容体の活性化増進が治療効果を与える可能性があることを示唆する（Ｌｅｉｄｅｒｍａｎ Ｅら，９９６，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３９：２１３，Ｊａｖｉｔｔ ＤＣら，１９９４，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １５１：１２３４，Ｈｅｒｅｓｃｏ−Ｌｅｖｙ Ｕ，２０００，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：２４３，Ｔｓａｉ Ｇら，１９９８，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４４：１０８１）。動物モデルでの多数の試験は統合失調症のＮＭＤＡ機能低下説を立証した。ＮＭＤＡ ＮＲ１サブユニットを正常レベルの５％しか発現しない突然変異マウスの最新世代は、機能性ＮＭＤＡ受容体のこのような減少が統合失調症に罹患している他の動物モデルで観察される状態に酷似した状態を誘発することを証明した（Ｍｏｈｎ ＡＲら，１９９９，Ｃｅｌｌ ９８：４２７）。グルタメート経路の機能不全は、統合失調症以外にも、認識欠損、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病及び双極性異常を非限定例とする、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの疾患状態に関与していた。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体の機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変更することによって変調できる。このアプローチは、ＮＭＤＡ受容体の活性依存的活性化を維持するという極めて大きい利点を有している。何故なら、グルタメート非存在下ではグリシンのシナプス濃度の増加がＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないからである。シナプスのグルタメートレベルは高親和性輸送メカニズムによって高度に維持されるので、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分を強化できるのはグリシン部位の活性化強化のみである。標準的な神経弛緩療法にアドオンとして高用量グリシンを経口投与した臨床試験は、統合失調症患者の症状の改善を示した（Ｊａｖｉｔｔら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）４：３８５−３９１）。外因性グリシンを投与しないでシナプスのグリシンレベルを向上させる１つの方法は、シナプスからグリシン除去を阻止することである。このアプローチが統合失調症の治療に有効であるという証拠は、統合失調症に罹患しているが抗精神病薬に対する応答が乏しい患者にサルコシンを投与した二重盲検プラセボ試験から得られる。陽性、陰性及び認識症状に対する有益な効果が観察され、このことは、グリシンの再取込み阻害が統合失調症治療の合理的アプローチであることを示す。
【０００５】
２つの特異的グリシン輸送体ＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２が同定され、これらはタウリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミン及びオーファン輸送体を含むＮａ＋／Ｃ１−依存性の神経伝達物質輸送体ファミリーに属することが証明された（Ｓｍｉｔｈ ＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ Ｂら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ １０：８５１；Ｌｉｕ ＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２；Ｋｉｍ ＫＭら，１９９４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：６０８；Ｍｏｒｒｏｗ ＪＡら，１９９８，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４３９：３３４；Ｎｅ１Ｓｏｎ Ｎ，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７１：１７８５）。ＧｌｙＴｌ及びＧｌｙＴ２は様々な種から単離され、アミノ酸レベルの一致は５０％しかないことが判明した。これらはまた、哺乳類の中枢神経系では異なる発現パターンを有しており、ＧｌｙＴ２は、脊髄、脳幹及び小脳で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域と、皮質、海馬、中隔及び視床のような前脳区域に存在する（Ｓｍｉｔｈ ＫＥら，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ ８：９２７；Ｂｏｒｏｗｓｋｙ Ｂら，１９９３，Ｎｅｕｒｏｎ １０：８５１；Ｌｉｕ ＱＲら，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２２８０２）。細胞レベルでは、ＧｌｙＴ２はラット脊髄のグリシン作動性神経終末によって発現されると報告されたが、ＧｌｙＴ１はグリア細胞によって優先的に発現されると考えられる（Ｚａｆｒａ Ｆら，１９９５，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９５２）。これらの発現試験は、ＧｌｙＴ２が主としてグリシン作動性シナプスでのグリシン取込みを担当し、ＧｌｙＴ１がＮＭＤＡ受容体発現シナプス近傍でグリシン濃度モニターに関与するという結論を導いた。ラットで行った最近の機能性試験は、強力なインヒビターである（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１遮断がラットのＮＭＤＡ受容体活性、及び、ＮＭＤＡ受容体依存性の長期増強作用を強化することを示した（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ Ｒら，１９９８，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ９５：１５７３０；Ｋｉｎｎｅｙ Ｇら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：７５８６）。更に、ＮＦＰＳは、統合失調症患者で欠損していることが公知である知覚ゲーティング尺度であるプレパルス阻害をマウスで強化すると報告されている（Ｋｉｎｎｅｙ Ｇら，２００３，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：７５８６）。前脳領域におけるＧｌｙＴ１のこれらの生理学的効果は、ＧｌｙＴ１インヒビターであるサルコシンが統合失調症患者の症状を改善するのに有益な効果を示すという臨床報告（Ｔｓａｉ ａｎｄ Ｃｏｙｌｅ Ｗ０９９／５２５１９）と合わせて、選択的ＧｌｙＴ１取込みインヒビターが新規なクラスの抗精神病薬となることを示す。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、グルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経学的及び精神医学的障害ならびにグリシン輸送体ＧｌｙＴ１が関与する疾患の治療に有用であるグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害化合物に関する。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１０】
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５または−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５であり、ここでｎは０−６であり、Ｒ１５は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換された複素環、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたフェニル、または、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル、１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（５）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９、ここでＲ９は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）１−６フルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここでＲ１０及びＲ１１は、独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、１−６フルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、ここでＲ１２及びＲ１３は独立に水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される、
（ｃ）ヒドロキシ、１−６フルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される、
（８）−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、
から成るグループから選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（ａ）１−６ハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または、
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）１−６ハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、フェニルまたは複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここでこのフェニルまたは複素環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（５）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（ａ）１−６ハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｄ） −ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）１−６ハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ３は、
（１）１−６ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、または、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（２）１−６ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び
（４）−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
から成るグループから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立に
（１）水素、及び
（２）ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルから成るグループから選択されるか、または、Ｒ４とＲ５とが一緒にＣ３−６シクロアルキル環を形成しており、
Ａは、
（１）−Ｏ−、及び、
（２）−ＮＲ１０−
から成るグループから選択され、
ｍは０または１であり、ｍが０のときＲ２はカルボニルに直接結合している］
の化合物、及び医薬的に許容されるその塩並びにそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーに向けられている。
【０００９】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉａ：
【００１０】
【化１１】
［式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
本発明の代替的な実施態様は、式Ｉａ’：
【００１１】
【化１２】
［式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
本発明の代替実施態様は、式Ｉａ”：
【００１２】
【化１３】
［式中のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
本発明の代替的な実施態様は、式Ｉａ”’：
【００１３】
【化１４】
［式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１４】
本発明の代替実施態様は、式Ｉａ””：
【００１５】
【化１５】
［式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ及びｍは本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１６】
本発明の１つの実施態様では、Ｒ１が、
（１）ハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されるかまたは未置換のフェニル、
（２）ハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されるかまたは未置換のピリジル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、ここでｎは１−３である、及び
（４）−（ＣＯ）−モルホリニル
から成るグループから選択された化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００１７】
更に本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）−（ＣＨ２）−シクロプロピル、及び、
（４）−（ＣＯ）−モルホリニル
から成るグループから選択される化合物が含まれる。
【００１８】
更に本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ１が２−ピリジルである化合物が含まれる。
【００１９】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｂ：
【００２０】
【化１６】
［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは本明細書中で定義される通り］の化合物または医薬的に許容されるその塩、または、それらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ４がＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルである化合物を含む。
【００２２】
この実施態様のうちには、Ｒ４が（Ｓ）立体配置のＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素である化合物が含まれる。
【００２３】
また、この実施態様のうちには、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素である化合物も含まれる。
【００２４】
また、この実施態様のうちには、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がメチルである化合物も含まれる。
【００２５】
また、この実施態様のうちには、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である化合物も含まれる。
【００２６】
本発明の１つの実施態様は、ｍが０である化合物を含む。
【００２７】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｃ：
【００２８】
【化１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書中で定義される通り］
の化合物または医薬的に許容されるその塩、または、それらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００２９】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２が、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたチエニル、
（３）１−６ハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここでフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２Ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３０】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３１】
更に本発明のこの実施態様は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＮＨ２
から成るグループから選択される化合物を含む。
【００３２】
また、本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ
から成るグループから選択される化合物が含まれる。
【００３３】
また、本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ：
【００３４】
【化１８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書中で定義される通り］の化合物、及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３５】
また、本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ’：
【００３６】
【化１９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ３は本明細書中で定義される通り］の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３７】
また、本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｄ”：
【００３８】
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３及びＲ４は本明細書中で定義される通り］の化合物及び医薬的に許容されるその塩及びそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーも含まれる。
【００３９】
本発明の１つの実施態様は、Ａが−ＮＲ１０−である化合物を含む。
【００４０】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｆ：
【００４１】
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書中で定義される通り］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む。
【００４２】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｆ’：
【００４３】
【化２２】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書中で定義される通り］の化合物及び医薬的に許容されるその塩並びにそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーが含まれる。
【００４４】
本発明の１つの実施態様は、Ａが−ＮＲ１０−である化合物を含む。
【００４５】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｇ：
【００４６】
【化２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は本明細書中で定義される通り］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００４７】
本発明の１つの実施態様は、式Ｉｇ’：
【００４８】
【化２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１０は本明細書中で定義される通り］の化合物及び医薬的に許容されるその塩並びにそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００４９】
本発明の１つの実施態様はＡが−Ｏ−である化合物を含む。
【００５０】
本発明のこの実施態様のうちには、式Ｉｈ：
【００５１】
【化２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書中で定義される通り］の化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個別の鏡像異性体もしくはジアステレオマーが含まれる。
【００５２】
本発明の１つの実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、または、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）である化合物を含む。
【００５３】
本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である化合物が含まれる。
【００５４】
本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＣＨ３である化合物が含まれる。
【００５５】
本発明のこの実施態様のうちには、Ｒ３がシクロプロピルである化合物が含まれる。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、本明細書の実施例の表題化合物、及び医薬的に許容されるそれらの塩とそれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーから成るグループから選択される化合物を包含する。
【００５７】
本発明の化合物は１つまたは複数のキラル中心を有することができ、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーの形態で生成し得る。分子に存在する種々の置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在することもある。このような非対称中心の各々が独立に２つの光学異性体を生成し、混合物の形態及び純粋または部分的に純粋な化合物の形態を有し得る光学異性体及びジアステレオマーは全て本発明の範囲に包含されると理解されたい。本発明はこれらの化合物のこのような異性形態の全てを含意する。式Ｉは化合物のこのクラスの構造を好ましい化学量論を含まないで示す。
【００５８】
これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示した方法に適切な修正を加えることによって当分野で公知の手順で行うことができる。それらの絶対的化学量論は、既知の絶対的立体配置の非対称中心を有している試薬によって、必要に応じて誘導体化した結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定できる。
【００５９】
所望の場合には、個別の鏡像異性体が単離されるように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせる当分野で公知の方法によってジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法によって個別のジアステレオマーを分離する手順で行う。結合反応はしばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を使用して塩を形成させる反応である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。また、キラル固定相を使用する当分野で公知のクロマトグラフィー方法によって化合物のラセミ混合物を直接分離してもよい。
【００６０】
あるいは、既知の立体配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用する立体選択的合成によって化合物のいずれかの鏡像異性体を当分野で公知の方法で得ることもできる。
【００６１】
当業者には明らかであろうが、本明細書中に使用したハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含意する。同様に、Ｃ１−６アルキルのようなＣ１−６は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を線状または分枝状の配列で有している基を表すと定義される。従ってＣ１−８アルキルは具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。置換基で独立に置換されていると指定された基は多数のこのような置換基で独立に置換されていてもよい。本明細書中に使用した“複素環”という用語は、不飽和及び飽和複素環部分の双方を包含し、不飽和複素環部分（即ち、“ヘテロアリール”）は、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びそれらのＮ−オキシドを包含し、飽和複素環部分は、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、及び、メチレンジオキシベンゾイル、及び、それらのＮ−オキシドを包含する。本発明の実施態様で、複素環は、ピリジルもしくはピリミジルのような不飽和複素環部分（“ヘテロアリール”）またはピペリジンもしくはアゼチジンのような飽和複素環部分である。
【００６２】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基及び無機または有機の酸のような医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。無機塩基に由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、などの塩である。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物の形態でもよい。医薬的に許容される有機の無毒性塩基に由来の塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然産生置換アミンのような置換アミン、環状アミンの塩、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを包含する。本発明の化合物が塩基性であるとき、無機酸及び有機酸のような医薬的に許容される無毒性酸から塩が製造され得る。このような酸は、酢酸、ベンゼスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、などである。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書中に使用された本発明の化合物という用語が医薬的に許容される塩も含意することは理解されよう。
【００６３】
本発明の代表例では、実施例及び本明細書中に開示した化合物を使用する。本発明の範囲内の具体的な化合物は、後出の実施例に開示した化合物及び医薬的に許容されるそれらの塩及びそれらの個別のジアステレオマーから成るグループから選択された化合物を包含する。
【００６４】
表題化合物は、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性を阻害することが必要な哺乳動物などの患者に有効量の化合物を投与する段階を含む、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性阻害方法に有用である。本発明は、本明細書中に開示された化合物をグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性のインヒビターとしての使用に向けられている。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法で治療できる。
【００６５】
本発明は更に、本発明の化合物と医薬的担体または希釈剤とを組合せる段階を含む、ヒト及び動物のグリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性阻害医薬の製造方法に向けられている。
【００６６】
本発明方法で治療される対象は一般に、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害が望まれる哺乳動物、好ましくはヒトの男性または女性である。“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医師、内科医または他の臨床医が求めるような生物学的または医学的な応答を誘発する表題化合物の量を意味する。現在障害を患っている患者の治療またはこのような障害を患っている患者の予防的治療を有効量の本発明の化合物で行うことによって神経学的または精神医学的障害に影響を及ぼすことができることは当業者に理解されよう。本明細書中に使用した“治療”及び“治療する”という用語は、本明細書中に記載した神経学的及び精神医学的障害の進行の遅延、中断、制止、管理または停止をもたらす全てのプロセスを表すが、障害症状全部の完全な除去を必ずしも意味しない。該用語はまた、特にこのような疾患または障害の素因がある患者で上記の状態の進行を遅延させるかまたは危険を抑制する予防的治療も含意する。
【００６７】
本明細書中に使用した“組成物”という用語は、特定成分を特定の量で含む製品、及び、特定量の特定成分の組合せから直接または間接に得られる製品を包含する。医薬組成物に関するこのような用語は、（１種または複数の）有効成分と、担体を構成する（１種または複数の）不活性成分とを含む製品、及び、２種類以上の成分の組合せ、複合化または凝集から、または、１種以上の成分の解離から、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる製品を含意する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造されたいかなる組成物も包含する。“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶性でなければならないこと、及び、そのレシピエントに有害でないことを意味する。
【００６８】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療が必要な個体に与えることを意味すると理解されたい。
【００６９】
グリシン輸送体活性、特にＧｌｙＴ１活性を阻害する本発明の化合物の有効性は、当分野で公知の方法によって証明し得る。ＧｌｙＴ１を内在的に発現しているヒト胎盤絨毛癌細胞（ＪＡＲ細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＨＴＢ−１４４）を、９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に入れ、１０％ウシ胎仔血清を含有しているＲＰＭＩ １６４０培地中でペニシリン（１００μｇ／ｍｌ）及びストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）の存在下に培養した。アッセイ前に、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃で細胞を４０−４８時間増殖させた。培養培地をＣｙｔｏｓｔａｒプレートから除去し、本発明の化合物を添加または不添加の３０μｌのＴＢ１Ａバッファ（１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＬ−アラニン，トリス塩基でｐＨ７．５に調整）と共にＪＡＲ細胞を１分間インキュベートした。次に、ＴＢ１Ａで希釈した３０μｌの［１４Ｃ］−グリシンを各ウェルに最終濃度１０マイクロモルになるまで加えた。室温で３時間インキュベーション後、Ｃｙｔｏｓｔａｒシンチレーティングマイクロプレートを密閉し、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。１０ｍＭの非標識グリシンの存在下で［１４Ｃ］−グリシンの非特異的吸収を定量した。非特異的吸収を定量するために１０ｍＭの非標識タウリンを使用した以外は同じプロトコルに従って［１４Ｃ］タウリン吸収実験を行った。力価を測定するために、一連の濃度の本発明の化合物を細胞に添加し、次いで一定濃度の［１４Ｃ］グリシンを添加した。［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を５０％阻害した本発明の化合物の濃度（ＩＣ５０値）をアッセイデータから非線形曲線適合によって決定した。
【００７０】
特に、後出の実施例の化合物は、上記アッセイにおいて［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を阻害する活性を一般に約１０マイクロモル未満のＩＣ５０値で有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は、上記アッセイで［１４Ｃ］グリシンの特異的吸収を阻害する活性を約１マイクロモル未満のＩＣ５０値で有していた。これらの化合物は、（ＪＡＲ細胞中のタウリン輸送体ＴａｕＴによる）［１４Ｃ］タウリン吸収に比べて（ＪＡＲ細胞中のＧｌｙＴ１による）［１４Ｃ］グリシン吸収に選択的であった。このような結果は、ＧｌｙＴ１輸送体活性のインヒビターとして使用された化合物の固有活性を表す。
【００７１】
ＮＭＤＡ受容体は広範囲のＣＮＳプロセスの中心であり、ヒトまたは他の種の多様な疾患状態で１つの役割を果している。ＧｌｙＴ１輸送体の作用はＮＭＤＡ受容体周囲のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。選択的ＧｌｙＴ１インヒビターはシナプスからのグリシン除去を減速させ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。これがＮＭＤＡ受容体のグリシン結合の占有率を増加させ、前シナプス終末からのグルタメート放出後のＮＭＤＡ受容体の活性を増加させる。ＮＭＤＡ受容体が効率的に機能するためにはある量のグリシンが必要なので、この局所濃度の変化はＮＭＤＡ仲介性神経伝達に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ仲介性神経伝達の変化は、認知症、抑鬱、及び、例えば統合失調症のような精神病、及び、例えば注意不足症や自閉症のような学習及び記憶障害などの幾つかの神経精神医学的障害に関与していた。
【００７２】
本発明の化合物は、以下の状態または疾患の１種以上を含むグルタメート作動性神経伝達機能不全に関連する様々な神経医学的及び精神医学的障害の治療に有効性を有する：統合失調症または精神病、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または分類不能型）、精神分裂病型障害、分裂情動障害、妄想性異常症、一時的精神異常症、共有精神異常症、全身の病的状態が原因の精神異常症、物質誘発または薬物誘発（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激剤及びコカイン）精神病、精神異常症、情動障害に付随する精神病、一時的反応性精神病、分裂情動精神病、“精神分裂スペクトル”障害例えば分裂病質もしくは分裂病性人格障害、または、統合失調症及び他の精神病の陽性及び陰性の双方の症状を含む精神病に付随する病気（例えば、主要うつ病、躁鬱異常性（双極性）障害、アルツハイマー病、外傷後ストレス症候群）；認識障害、例えば、痴呆（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性痴呆、外傷、血管的問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、分娩時低酸素症、他の全身の病的状態または物質濫用））；譫妄、健忘症または加齢関連認識減退；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、一般的不安異常症、強迫異常症、パニック発作、パニック異常症、外傷後ストレス異常症、隔離不安異常症、社交恐怖症、特定恐怖症、物質誘発不安症、全身の病的状態が原因の不安；物質関連障害及び耽溺行為（例えば、物質誘発譫妄、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または不安症；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠薬または不安寛解剤などの物質に対する耐性、依存、禁断）；肥満、神経性過食症、強迫摂食障害；双極性障害、情緒異常症例えば抑鬱障害；抑鬱、例えば、単極性抑鬱、季節的抑鬱及び分娩後抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前気分不快症（ＰＤＤ）、全身の病的状態が原因の情緒異常症、物質誘発情緒異常症；学習障害、ひねくれ発達異常症例えば自閉症、注意不足症例えば注意不足活動亢進症（ＡＤＨＤ）、行状異常症；ＮＭＤＡ−受容体関連障害、例えば、自閉症、抑鬱、良性健忘症、小児期学習障害及びｃｌｏｓｅｄ ｈｅａｄ傷害；運動障害、例えば、無動症、無動−硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、皮質基底変性、パーキンソニズム−Ａ１Ｓ痴呆コンプレックス、基底神経節石灰化）、薬剤誘発パーキンソニズム（神経遮断薬誘発パーキンソニズム、神経遮断悪性症候群、神経遮断薬誘発急性ジストニー（筋緊張異常）、神経遮断薬誘発急性アカシジア（静坐不能）、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジー（異常運動症）、薬物誘発姿勢振戦）、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、癲癇、筋肉痙攣、筋肉の痙直または弱化に付随する障害例えば振戦；ジスキネジー［振戦（安静時振戦、姿勢性振戦、企図時振戦）、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発舞踏病及び片側バリスム）、ミオクローヌス（筋間代痙攣）（全身ミオクローヌス及び局所ミオクローヌス）、チック（単純チック、複合チック、症候性チック）、ジストニー（全身ジストニー、例えば、特発性ジストニー、薬物誘発ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニー、並びに、局所ジストニー、例えば、眼瞼痙攣、口顎筋ジストニー、痙攣性発声障害、痙攣性斜頸、軸性ジストニー、ジストニー性書痙及び片麻痺性ジストニー）］；尿失禁；神経損傷、例えば、視神経損傷、網膜症または眼の黄斑変性、耳鳴り、難聴、聴力喪失、脳浮腫；嘔吐；不眠症及びナルコレプシーのような睡眠障害。
【００７３】
上記障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性抑鬱、季節性抑鬱及び分娩後抑鬱などの抑鬱、月経前症候群（ＰＭＳ）及び月経前気分不快症（ＰＤＤ）、学習障害、自閉症のようなひねくれ発達異常症、注意不足／活動亢進異常症のような注意障害、自閉、トゥレット病のようなチック症、恐怖症及び外傷後ストレス障害のような不安障害、痴呆、ＡＩＤＳ痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙直、ミオクローヌス、筋肉痙攣、耳鳴り及び難聴、聴力喪失に付随する認識障害の治療が特に重要である。
【００７４】
特定の実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、認識障害の治療方法を提供する。具体的な認識障害は、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、痴呆、譫妄、健忘症及び加齢関連認識減退のような認識障害の診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“認識障害”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“認識障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７５】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、不安障害の治療方法を提供する。具体的な不安障害は、全身性不安障害、強迫異常症、パニック発作である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、全身性不安障害、強迫異常症、パニック発作のような不安障害の診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“不安障害”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“不安障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７６】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、統合失調症または精神病の治療方法を提供する。具体的な統合失調症または精神病は、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型統合失調症及び物質誘発精神病的異常症である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、妄想型、解体型、緊張型または分類不能型統合失調症及び物質誘発精神病的異常症の診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“統合失調症または精神病”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“統合失調症または精神病”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７７】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、物質関連障害及び耽溺行為の治療方法を提供する。具体的な物質関連障害及び耽溺行為は、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または物質濫用によって誘発される不安症；濫用物質に対する耐性、依存、禁断である。現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、持続性痴呆、持続性健忘症、精神病的障害または物質濫用によって誘発される不安症；濫用物質に対する耐性、依存、禁断のような物質関連障害及び耽溺行為の診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“物質関連障害及び耽溺行為”という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような精神障害の治療を含む。精神障害の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“物質関連障害及び耽溺行為”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００７８】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、疼痛の治療方法を提供する。具体的な疼痛の例は、骨及び関節の痛み（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌の痛み、筋膜性疼痛（筋肉傷害、線維筋肉痛）、手術関連疼痛（外科手術全般、婦人科）、慢性疼痛及び神経性疼痛である。
【００７９】
別の特定実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を要治療患者に投与する段階を含む、過食に付随する肥満または摂食障害及びそれらに付随する合併症の治療方法を提供する。現在、肥満は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｂｌｅｍｓの第１０版（ＩＣＤ−１０）（１９９２ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）に全身の病的状態として含まれている。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの改訂第四版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ）が、病的状態に影響を及ぼす心理的要因の存在下の肥満を含む診断ツールを提供している。本明細書中に使用した“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、ＩＣＤ−１０及びＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるような病的状態の治療を含む。全身の病的状態の代替的命名法、疾病分類表及び分類系が存在すること、また、これらの系が医学及び科学の進歩と共に発展することが当業者には理解されよう。従って、“過食に付随する肥満または摂食障害”という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を含意する。
【００８０】
表題化合物は更に、本明細書中に示した疾患、障害及び状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するための方法に有用である。
【００８１】
表題化合物は更に、グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性のインヒビターのような他の薬剤と組合せて、上記に挙げた疾患、障害及び状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するための方法に有用である。
【００８２】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の薬剤が有効性を発揮する上記に挙げた疾患または状態を予防、治療、管理、改善またはその危険性を低減するために、薬剤の併用がいずれか１つの薬剤の単独使用よりも安全で効果的である場合には１種以上の他の薬剤と併用し得る。このような（１種または複数の）他の薬剤は、それらの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と本発明の化合物とを含有している単一剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤とをオーバーラップする別々の投与計画で投与する治療方法も併用療法に包含される。１種以上の他の有効成分と併用する場合には、本発明の化合物及び他の有効成分は、各々が単独で使用されるときよりも低い用量で使用できると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を包含する。
【００８３】
上記併用には、本発明の化合物と１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との併用も含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効な疾患または状態の予防、治療、管理、改善、またはその危険性を低減するために使用される他の薬剤と併用し得る。このような他の薬剤は、それらの常用の経路及び量で本発明の化合物と同時または順次に投与するとよい。本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用するとき、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する医薬組成物も包含する。
【００８４】
本発明の化合物対第二有効成分の重量比は、各成分の有効用量に応じて変更できる。一般には各成分の有効用量を使用する。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用するとき、本発明の化合物対他の薬剤の重量比は一般には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と複数の他の有効成分との組合せも一般的に上記の範囲内であろうが、どの場合にも、各有効成分の有効用量を使用しなければならない。
【００８５】
このような併用では、本発明の化合物と他の有効薬剤とを別々に投与してもよく、または、合体させて投与してもよい。更に、一方の要素の投与が他方の（１種または複数の）薬剤の投与の前、同時または後のいずれでもよい。
【００８６】
従って、表題化合物は、単独で使用してもよく、対象適応症に有効であることが判っている他の薬剤と併用してもよく、あるいは、受容体や酵素に影響を及ぼして本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を増強するかまたは望ましくない副作用や毒性を減少させる他の薬物と併用してもよい。表題化合物及び他の薬剤は、共存療法としてまたは固定配合薬として同時投与し得る。
【００８７】
１つの実施態様において表題化合物は、抗アルツハイマー薬、ベータ−セクレターゼインヒビター、ガンマ−セクレターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、イブプロフェンのようなＮＳＡＩＤ類、ビタミンＥ、及び、抗アミロイド抗体と併用し得る。
【００８８】
別の実施態様において表題化合物は、鎮静剤、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、弱トランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンズオクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クローラルベタイン、クローラルヒドレート、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロルエタン、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクローラルフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフラー、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォル、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及び、それらの塩、それらの組合せ、などと併用してもよく、または表題化合物の投与を、光治療もしくは電気刺激のような物理療法と併用してもよい。
【００８９】
別の実施態様において表題化合物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼインヒビター添加または不添加）、ビペリデン（場合によっては塩酸塩または乳酸塩の形態）及びトリヘキシルフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩のような抗コリン作動薬、エンタカポーンのようなＣＯＭＴインヒビター、ＭＯＡ−Ｂインヒビター、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールのようなドーパミン受容体アゴニストと併用し得る。ドーパミンアゴニストが医薬的に許容される塩の形態、例えば、アレンテモールヒドロブロミド、ブロモクリプチンメシラート、フェノルドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩、ペルゴリドメシラートでもよいことは理解されよう。リスリド及びプラミペキソールは通常、非塩形態で使用される。
【００９０】
別の実施態様において表題化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの神経遮断薬と併用し得る。フェノチアジンの適例は、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンである。チオキサンテンの適例は、クロルプロチキセン及びチオチキセンである。ジベンズアゼピンの一例はクロザピンである。ブチロフェノンの一例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例はピモジドである。インドロンの一例はモリンドロンである。他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンがある。表題化合物と併用するときの神経遮断薬は、医薬的に許容される塩の形態でよく、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシラート、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、塩酸モリンドンであることは理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは非塩形態で使用されるのが普通である。従って、表題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと併用し得る。
【００９１】
別の実施態様において表題化合物は、抗抑鬱剤または抗不安剤、例えば、ノルエピネフリン再吸収インヒビター（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系など）、選択的セロトニン再吸収インヒビター（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性インヒビター（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリンの再吸収インヒビター（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗抑鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、及び、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストと併用し得る。具体的な薬剤は、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及び、医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００９２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、または、インプラント）、噴霧吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在的投与経路によって投与でき、各投与経路に適した医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適正な投与単位配合物として単独でまたは組合せて配合し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するために有効である。
【００９３】
本明細書中に使用した“組成物”という用語は、特定成分を所定の量または割合で含む製品、及び、特定した量の特定成分の組合せから直接または間接に得られる製品を含意する。医薬組成物に関するこの用語は、１種以上の有効成分と不活性成分のような任意の担体とを含む製品、並びに、２種以上の成分の配合、複合化もしくは凝集、または、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の別のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる製品を含意する。一般に医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体またはこれら双方と均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば製品を所望の配合物に形成することによって調製できる。有効表題化合物は、疾患の進行または症状に所望の効果を生じるために十分な量で医薬組成物に含有される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製した任意の組成物を包含する。
【００９４】
経口使用するための医薬組成物は、製薬業界で公知の方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤とするための甘味料、嬌味料、着色料及び保存料から成るグループから選択された１種以上の添加剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された有効成分を含有している。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させこれによって長期間の持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。経口使用するための組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分を水もしくは油媒体例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、水中油型エマルジョン、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液は当分野で公知の標準方法によって調製できる。
【００９５】
グリシン輸送体ＧｌｙＴ１活性の阻害が必要な状態を治療する場合、適正投与量レベルは、一般には１日に患者の体重１ｋｇあたり約０．０１−５００ｍｇでよく、この量を一回でまたは複数回に分割して投与できる。投与量レベルは、好ましくは１日に約０．１−約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１日に約０．５−約１００ｍｇ／ｋｇであろう。適正投与量レベルは、１日に約０．０１−２５０ｍｇ／ｋｇ、１日に約０．０５−１００ｍｇ／ｋｇ、または、１日に約０．１−５０ｍｇ／ｋｇであろう。この範囲内で投与量は１日あたり０．０５−０．５、０．５−５または５−５０ｍｇ／ｋｇでよい。経口投与の場合、治療される患者への投与量を対症的に調整するために、組成物が、１．０−１０００ミリグラムの有効成分、特に、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態を有しているのが好ましい。化合物は１日に１−４回、好ましくは１日に１回または２回のレジメで投与するとよい。この投与レジメンは最適な治療レスポンスを生じるように調整し得る。しかしながら、個々の患者に対する具体的な投与量レベル及び投与頻度は変更でき、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重篤度、及び、宿主が受けている治療、などに左右されることは理解されよう。
【００９６】
化学的な記載及び実施例に使用した略号の意味を以下に示す：ＣＨ２Ｃｌ２ − ジクロロメタン；ＬＨＭＤＳ − リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＥＤＣＩ − １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル；Ｒａ−Ｎｉ − ラネーニッケル；ＨＯＢｔ − ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＨＦ − テトラヒドロフラン；ＭｅＯＨ − メタノール。
【００９７】
本発明の化合物の幾つかの製造方法を以下のスキーム及び実施例に示す。出発材料及び必要な中間体は幾つかの場合には市販されており、または、文献に記載の手順で製造するかもしくは本明細書中に示した手順で製造できる。
【００９８】
本発明の化合物は、以下のスキームに示すような反応を、文献で公知のまたは実験手順に例示した他の標準的操作と共に使用して製造できる。スキームに示した置換基の番号は、特許請求の範囲に使用した番号と必ずしも相関していない。また、明瞭化のためにしばしば、上記に定義の条件下で多数の置換基が可能な化合物に対しても１個の置換基の結合だけを示している。本発明の化合物を生成させるために使用した反応は、本明細書中のスキーム及び実施例に示した反応を、文献から公知であるかまたは実験手順で例示したようなエステル加水分解、保護基の開裂、などのような他の標準的操作と共に使用するように準備する。
【００９９】
幾つかの場合には、例えば、置換基の操作によって最終生成物を更に改変し得る。これらの操作の非限定例は、当業者に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、及び、加水分解、などの反応である。幾つかの場合には、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物の形成を防止するよう上記反応スキームの実施順序を改変し得る。本発明がより十分に理解されるよう、以下の実施例を示す。これらの実施例は単に例示的なものであり、本発明がこれらに限定されると解釈してはならない。
【０１００】
【化２６】
【０１０１】
反応スキームＩに一般に示すように、適宜置換された３−シアノアゼチジンをグリニャール試薬と反応させ、還元させて、対応するアミンを生じる。クロマトグラフィーによるラセミ混合物の分割後、この物質を標準条件下でアシル化して、対応するアミドまたはウレアを与える（反応スキームＩ中のＲ２は−（Ａ）ｍ−Ｒ２を表す）。脱保護し、標準条件下でスルホニルクロリドと反応させると最終物質が得られる。この場合、全てのスルホニルクロリド、酸塩化物、グリニャール試薬及びカルボン酸は市販品であった。出発４−シアノアゼチジンは市販されている。
【０１０２】
【化２７】
【０１０３】
あるいは、反応スキームＩＩに一般に示すように、適宜置換された３−シアノアゼチジンを標準反応条件下でスルホニルクロリドと反応させると、対応するスルホンアミドを生じる。ニトリルを対応するアミンに還元した後、この化合物を標準条件下でアシル化すると最終物質を得る（反応スキームＩＩ中のＲ２は−（Ａ）ｍ−Ｒ２を表す）。この場合、全てのスルホニルクロリド、酸塩化物及びカルボン酸は市販品であった。出発３−シアノアゼチジンは市販されている。
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２）
室温でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（２．６ｍＬ，３０．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−１，５．０ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液を５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。６時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２）が黄褐色オイルとして得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．００４分。この物質を、それ以上精製しないで後続の反応に使用した。
【０１０６】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３）
室温でトルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２，５．０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下したＭｅＭｇＢｒ（ジブチルエーテル中の１．０Ｍ溶液を５５ｍＬ）によって処理した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）をゆっくりと添加してクエンチし、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−アミノエチル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３）が得られた。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを使用し、この物質をＩＲ異性体とＩＳ異性体とに完全に分割した（＞９９％ｅｅ）。Ｍｏｓｈｅｒ’ｓアミドのＮＯＥ分析により、各異性体の絶対的立体化学を確認した。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．６８９分。
【０１０７】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛（１Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３，１．３５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、２，４−ジクロロ安息香酸（１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６９０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１８時間後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２，５０−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛（１Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４）が得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），３．０１０分。この物質を、それ以上精製しないで後続の反応に使用した。
【０１０８】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］−エチル｝ベンズアミド（Ｉ−５）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛（１Ｓ）−１−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］エチル｝−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４，１．３５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のサンプルをＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ溶液を４０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル）エチル］ベンズアミド塩酸塩（１．５４ｇ，８６％）が得られ、それ以上精製しないで使用した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル）エチル］ベンズアミド塩酸塩（１．５４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．１ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）及びｎ−ＰｒＳＯ２Ｃｌ（０．７５ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。３時間後、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド（Ｉ−５）が白色非晶質固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．９５４分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６５．４，１６０．２，１４９．２，１３７．２，１３６．７，１３３．７，１３１．６，１３１．３，１３０．１，１２７．５，１２２．５，１２１．７，５８．３，５６．６，５３．３，５２．０，４４．８，１７．０，１５．８，１３．０；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４５６．０９１４（Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋に必要な量４５６．０９１０）。
【０１０９】
【化２９】
【０１１０】
１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル （ＩＩ−１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２，４８５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のサンプルを、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ溶液を２０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮すると、３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（３６５ｍｇ，９９％）が得られ、それ以上精製しないで使用した。
【０１１１】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（３６５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）及びｎ−ＰｒＳＯ２Ｃｌ（０．３５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。４時間後、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、７２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル（ＩＩ−１）が橙色オイルとして得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．６６４分。この物質を、それ以上精製しないで後続の反応に使用した。
【０１１２】
１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メタンアミン（ＩＩ−２）
２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−カルボニトリル（ＩＩ−１，３７９ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を過剰量のラネーニッケルで処理し、Ｐａｒｒ装置に入れてＨ２（４０ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。５時間後、反応混合物をセライト（ＭｅＯＨ洗液）で濾過し、減圧下で濃縮すると、１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メタンアミン（ＩＩ−２）が黄色オイルとして得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），１．７９１分。この物質を、それ以上精製しないで後続の反応に使用した。
【０１１３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（ＩＩ−３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メタンアミン（ＩＩ−２，１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（２０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。３時間後、Ｎ２流下で揮発分を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［１−（プロピルスルホニル）−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（ＩＩ−３）が白色非晶質固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），２．７０７分。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５４−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）， ４．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４ （ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６６．２，１６１．５，１４９．２，１３７．７，１３７．１，１３３．４，１３１．７，１３１．５，１３０．３，１２７．７，１２２．８，１２１．３，５８．４，５３．３（２Ｃ），４６．５，４２．３，１７．２，１３．２；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４４２．０７６６（Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ＋に必要な量４４２．０７５４）。
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
１，２−ジクロロエタン（１２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−ピリジン−２−イルアゼチジン−１−カルボキシレート（１４．２ｇ，５５ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、メチルトリフラートで処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで還流しながら室温で終夜撹拌した（溶液中に出発材料が全く存在しない）。得られた橙／褐色の沈殿物を濾別し、追加量の１，２−ジクロロエタンで洗浄した。次いで固体をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、酢酸（１．５当量，５．５ｍｌ）を加えた。二酸化白金（１．５ｇ）を添加し、反応物をｐａｒｒに載せて４０ｐｓｉで終夜水素化した。ＴＬＣ及びＭＳ（質量分析）は完全変換を示した。反応物を窒素下で濾過し、濾液を蒸発乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートがオイルとして得られたので、それ以上精製しないで使用した。 ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）２８０。
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８．１ｇ，２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中の２Ｍのアンモニアに溶解し、ラネーニッケル（水中の５０％スラリーを５．０ｇ（２．５ｇのラネーニッケル））を添加し、混合物をｐａｒｒに載せて４５ｐｓｉに１日間維持してＴＬＣが完了を示すまで水素化した。反応物を窒素下で濾過し、濾液を蒸発乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートがオイルとして得られた。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）２８４。
【０１１７】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（０．３８ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．５４ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−（アミノメチル）−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温させた。３０分後、ＬＣ−ＭＳは出発材料の完全消費を示した。反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。メタノール勾配（０−８％）上のジクロロメタン（１％のアンモニア含有）で溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートが白色固体として得られた。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）４５８。
【０１１８】
２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝−３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ，０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（０．２０ｇ，６４％）が得られたので、それ以上精製しないで使用した。０℃のジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）にプロパン−１−スルホニルクロリド（０．０４ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５当量）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。メタノール勾配（０−５％）上のジクロロメタン（１％アンモニア含有）で溶出させるシリカカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−クロロ−３，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−（１−メチルピペリジン−２−イル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミドが黄白色固体として得られた。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）４６４，１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；４．０７（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７（ｓ，２Ｈ）；３．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，２Ｈ）；１．７５（ｓ，１Ｈ）；１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．０Ｈｚ，５Ｈ）；１．３９（ｓ，２Ｈ）；０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１９】
【化３１】
【０１２０】
１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−カルボニトリル
氷浴に入れたフラスコに、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（３．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（１．６９ｍｌ，１２．６ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（１ｍｌ）を導入し、次いでヨウ化亜鉛（０．００３ｇ）を添加した。これによって黄色懸濁液が形成され、室温で２０分間撹拌した後に橙色溶液に変った。溶液に、メタノール（６ｍＬ）中のモルホリン（１．１ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を終夜還流させると、ＴＬＣでは出発材料が全く残存していなかった。反応混合物を蒸発乾固し、生成物を酢酸エチル／イソ−ヘキサンから晶出させると、１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−カルボニトリルが淡黄色の結晶質固体として得られた。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），５．７４分。
【０１２１】
［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝アミン
−７８℃のエーテル中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ，６ｍｌ）に、エーテル（２０ｍｌ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−カルボニトリル（１．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて添加した。混合物を低温で１時間撹拌し、次いで３時間で室温に昇温させた。反応物を４５℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳは出発材料が存在しないことを示したので、反応をクエンチし、混合物を氷浴で冷却し、混合物に、水（０．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）次いで水（０．５ｍｌ）を添加した。得られた白色の顆粒状固体を濾別し、フィルターケーキをジエチルエーテル及び高温の酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を蒸発させると、［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝アミンが淡黄色オイルとして得られたので、それ以上精製しないで使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）３３８。
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル［（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル）メチル］カルバメート
［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝アミン（１．００ｇ，３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．７１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いでトリエチルアミン（０．６２ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。有機相を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固すると、ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメートが得られた。メタノール（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（ジフェニルメチル）−３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメート（１．２０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及び炭素に付けた２０％水酸化パラジウム（０．１２ｇ）をｐａｒｒに載せて４５ｐｓｉで２日間水素化した（ＬＣ−ＭＳによれば生成物への完全変換）。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。メタノールを蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル［（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル）メチル］カルバメートが得られ、それ以上精製しないで使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）２７２。
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメート
プロパン−１−スルホニルクロリド（０．４４ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（９ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−３−イル）メチル］カルバメート（０．７１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）に添加した。次いで反応物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５当量）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固すると、粗ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメートが得られたので、それ以上精製しないで使用した。ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）３７８。
【０１２４】
２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝カルバメート（０．９８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝アミンが得られ、それ以上精製しないで使用した。２，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．１４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃のジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）中の｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝アミンに添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した後、室温に加温した。３０分後、ＬＣ−ＭＳは出発材料の完全消費を示した。反応をクエンチし、得られた混合物をジクロロメタンと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。分取ＴＬＣによって精製すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミドがオイル（１５ｍｇ，４％）として得られた。これを高温エタノール（１ｍｌ）に溶解し、エタノール（最少量）中のシュウ酸（２当量）を添加した。エタノールを蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕すると、２，４−ジクロロ−Ｎ−｛［３−モルホリン−４−イル−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル］メチル｝ベンズアミドのシュウ酸塩が白色固体として得られた（１５ｍｇ，４％）。分析用ＬＣＭＳ：単一ピーク（２１４ｎｍ），４．３５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ８．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ）；３．８１−３．６９（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；３．１０−３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）；１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
反応スキームＩ及びＩＩに示した手順で、スキーム１−４及び上記実施例に記載したような適宜置換されたスルホニルクロリド及び／または酸クロリド／カルボン酸を置換することによって、表１の化合物を合成した。必要な出発材料は市販品であるか、文献に記載されているか、または、有機合成分野の当業者により容易に合成された。
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
本発明をその幾つかの特定実施態様に基づいて記載及び説明してきたが、本発明の要旨及び範囲を逸脱することなく、手順及びプロトコルの様々な応用、変更、改変、置換、削除または付加が可能であることが当業者には理解されよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５または−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５であり、ここでｎは０−６であり、Ｒ１５は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換された複素環、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたフェニル、または、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル、１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（５）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９、ここでＲ９は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）１−６フルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここでＲ１０及びＲ１１は、独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、１−６フルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、ここでＲ１２及びＲ１３は独立に水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される、
（ｃ）ヒドロキシ、１−６フルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される、
（８）−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、
から成るグループから選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（ａ）１−６ハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または、
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）１−６ハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、フェニルまたは複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここでこのフェニルまたは複素環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（５）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（ａ）１−６ハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）１−６ハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ３は、
（１）１−６ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、または、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（２）１−６ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び
（４）−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
から成るグループから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立に
（１）水素、及び
（２）ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルから成るグループから選択されるか、または、Ｒ４とＲ５とが一緒にＣ３−６シクロアルキル環を形成しており、
Ａは、
（１）−Ｏ−、及び、
（２）−ＮＲ１０−
から成るグループから選択され、
ｍは０または１であり、ｍが０のときＲ２はカルボニルに直接結合している］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｉａ’：
【化３】
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）ハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されるかまたは未置換のフェニル、
（２）ハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されるかまたは未置換のピリジル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、ここでｎは１−３である、及び
（４）−（ＣＯ）−モルホリニル
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が２−ピリジルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｂ：
【化４】
［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルである］で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４がＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が（Ｓ）立体配置のＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｃ：
【化５】
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式Ｉｄ：
【化６】
で示される請求項１２に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式Ｉｄ’：
【化７】
で示される請求項１２に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式Ｉｄ”：
【化８】
で示される請求項１２に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたチエニル、
（３）１−６ハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここでフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２Ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成るグループから選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＮＨ２
から成るグループから選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、または、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＣＨ３である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がシクロプロピルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
以下のグループ：
【化９】
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２４】
医薬的に許容される担体と請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩の投与を含む、その必要がある哺乳動物におけるグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法。
【請求項２６】
請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤と組合せる段階を含む、その必要がある哺乳動物におけるグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する医薬の製造方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、当該治療を要する哺乳類患者におけるグリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経学的及び精神医学的障害の治療方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、当該治療を要する哺乳類患者における統合失調症の治療方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５または−（ＣＯ）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１５であり、ここでｎは０−６であり、Ｒ１５は、
（１）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換された複素環、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたフェニル、または、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキル、１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（５）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−ＣＯ２Ｒ９、ここでＲ９は独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）１−６フルオロで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ベンジル、及び
（ｄ）フェニル
から選択される、
（７）−ＮＲ１０Ｒ１１、ここでＲ１０及びＲ１１は、独立に
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、１−６フルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、ここでＲ１２及びＲ１３は独立に水素及び−Ｃ１−６アルキルから選択される、
（ｃ）ヒドロキシ、１−６フルオロまたは−ＮＲ１２Ｒ１３で置換されるかまたは未置換の−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）ベンジル、及び
（ｅ）フェニル
から選択される、
（８）−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１、
から成るグループから選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（ａ）１−６ハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または、
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）１−６ハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ２は、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、フェニルまたは複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここでこのフェニルまたは複素環はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（５）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）（ａ）１−６ハロゲン、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル、または
（ｄ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
で置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル、
（４）１−６ハロゲンで置換されるかまたは未置換の−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＳＣＦ３、
（７）−ＳＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＨ３、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＳＯ２Ｒ９、
（１２）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１４）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１５）−ＮＯ２
から成るグループから選択され、
Ｒ３は、
（１）１−６ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＲ１０Ｒｌｌ、または、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換された複素環で置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキル、
（２）１−６ハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル、
（３）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換の−Ｃ１−６アルキル−（Ｃ３−６シクロアルキル）、及び
（４）−ＮＲｌ０Ｒｌｌ、
から成るグループから選択され、
Ｒ４及びＲ５は独立に
（１）水素、及び
（２）ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されるかまたは未置換のＣ１−６アルキルから成るグループから選択されるか、または、Ｒ４とＲ５とが一緒にＣ３−６シクロアルキル環を形成しており、
Ａは、
（１）−Ｏ−、及び、
（２）−ＮＲ１０−
から成るグループから選択され、
ｍは０または１であり、ｍが０のときＲ２はカルボニルに直接結合している］
の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
式Ｉａ’：
【化３】
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）ハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されるかまたは未置換のフェニル、
（２）ハロゲンまたは−Ｃ１−６アルキルで置換されるかまたは未置換のピリジル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、ここでｎは１−３である、及び
（４）−（ＣＯ）−モルホリニル
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が２−ピリジルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｂ：
【化４】
［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルである］で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４がＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素またはＣ１−３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が（Ｓ）立体配置のＣ１−３アルキルであり、Ｒ５が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５が水素である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｃ：
【化５】
で示される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式Ｉｄ：
【化６】
で示される請求項１２に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式Ｉｄ’：
【化７】
で示される請求項１２に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式Ｉｄ”：
【化８】
で示される請求項１２に記載の化合物及び医薬的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、
（１）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたフェニル、
（２）Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されたチエニル、
（３）１−６ハロゲン、フェニルまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ１−８アルキル、ここでフェニルはＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃで置換されている、
（４）１−６ハロゲン、ヒドロキシまたは−ＮＲ１０Ｒｌｌで置換されるかまたは未置換のＣ３−６シクロアルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２Ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＣＨＦ２、
（８）−ＳＣＦ３、
（９）−ＳＣＨＦ２、及び
（１０）−ＮＨ２
から成るグループから選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃが独立に、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＮＨ２
から成るグループから選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、または、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が−（ＣＨ２）２ＣＨ３である請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がシクロプロピルである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
以下のグループ：
【化９】
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２４】
医薬的に許容される担体と請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩の投与を含む、その必要がある哺乳動物におけるグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の阻害方法。
【請求項２６】
請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤と組合せる段階を含む、その必要がある哺乳動物におけるグリシン輸送体ＧｌｙＴ１を阻害する医薬の製造方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、当該治療を要する哺乳類患者におけるグリシン作動性またはグルタメート作動性神経伝達の機能不全に関連する神経学的及び精神医学的障害の治療方法。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１の化合物または医薬的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、当該治療を要する哺乳類患者における統合失調症の治療方法。
【公表番号】特表２００７−５３５５３８（Ｐ２００７−５３５５３８Ａ）
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１０８４０（Ｐ２００７−５１０８４０）
【出願日】平成１７年４月２５日（２００５．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３９５６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１０９８３
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２５日（２００５．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３９５６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１０９８３
【国際公開日】平成１７年１１月２４日（２００５．１１．２４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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