アゼチジン環化合物およびその医薬
ＥＤＧ−５拮抗作用を有する化合物を提供すること。
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、全ての記号は明細書記載の通り。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはＥＤＧ−５拮抗作用を有するので、ＥＤＧ−５介在性疾患、例えば、血管の収縮に起因する疾患（例えば、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進症または静脈瘤等）、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、呼吸器系疾患（例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、腎症、糖尿病または高脂血症等の予防および／または治療剤として有用である。
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、全ての記号は明細書記載の通り。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはＥＤＧ−５拮抗作用を有するので、ＥＤＧ−５介在性疾患、例えば、血管の収縮に起因する疾患（例えば、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進症または静脈瘤等）、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、呼吸器系疾患（例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、腎症、糖尿病または高脂血症等の予防および／または治療剤として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、環Ａはさらに置換基を有していてもよいアゼチジン環を、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、−ＳＯ２Ｒ５基または置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は、それぞれ独立して、隣接する窒素原子と一緒になって、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表してもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが酸素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ−１）
【化２】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、−ＳＯ２Ｒ５基または置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ１とＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表してもよく、Ｒ１１は置換基を表し、ｎは０または１−５の整数を表す。ただし、ｎが２以上のとき、複数のＲ１１は同じでも異なっていてもよい。）で示される請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す請求の範囲第１項または第４項記載の化合物。
【請求項６】
含窒素複素環基がピペリジン、ピペラジンまたはインドリン環である請求の範囲第１項または第５項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲第１項または第４項記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［メチル（フェニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキサミドおよびＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［エチル（フェニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキサミドからなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項９】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐ受容体拮抗剤である請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＥＤＧ−５拮抗剤である請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血管の収縮に起因する疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血管の収縮に起因する疾患が、脳血管攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症または門脈圧亢進症である請求の範囲第１２項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
呼吸器系疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
呼吸器系疾患が気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとカルシウム拮抗薬、血栓溶解薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、エンドセリン拮抗薬、抗酸化薬、ラジカルスカベンジャー、ポリＡＤＰリボース合成酵素阻害薬、アストロサイト機能改善薬、血管拡張薬およびＲｈｏキナーゼ阻害薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１７】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＥＤＧ−５介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
ＥＤＧ−５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、環Ａはさらに置換基を有していてもよいアゼチジン環を、Ｘは酸素原子、硫黄原子または置換基を有していてもよい窒素原子を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、−ＳＯ２Ｒ５基または置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は、それぞれ独立して、隣接する窒素原子と一緒になって、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表してもよい。）
で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが酸素原子である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ−１）
【化２】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、−ＳＯ２Ｒ５基または置換基を有していてもよい複素環基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ１とＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表してもよく、Ｒ１１は置換基を表し、ｎは０または１−５の整数を表す。ただし、ｎが２以上のとき、複数のＲ１１は同じでも異なっていてもよい。）で示される請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す請求の範囲第１項または第４項記載の化合物。
【請求項６】
含窒素複素環基がピペリジン、ピペラジンまたはインドリン環である請求の範囲第１項または第５項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲第１項または第４項記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フェノキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［メチル（フェニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキサミドおよびＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［エチル（フェニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキサミドからなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項９】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
【請求項１０】
Ｓ１Ｐ受容体拮抗剤である請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＥＤＧ−５拮抗剤である請求の範囲第１０項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血管の収縮に起因する疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血管の収縮に起因する疾患が、脳血管攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症または門脈圧亢進症である請求の範囲第１２項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
呼吸器系疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
呼吸器系疾患が気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとカルシウム拮抗薬、血栓溶解薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、エンドセリン拮抗薬、抗酸化薬、ラジカルスカベンジャー、ポリＡＤＰリボース合成酵素阻害薬、アストロサイト機能改善薬、血管拡張薬およびＲｈｏキナーゼ阻害薬から選択される１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１７】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＥＤＧ−５介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
ＥＤＧ−５介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３７０４
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【発行日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１６６５７（Ｐ２００５−５１６６５７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１９４００
【国際出願日】平成１６年１２月２４日（２００４．１２．２４）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【発行日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１９４００
【国際出願日】平成１６年１２月２４日（２００４．１２．２４）
【出願人】（０００１８５９８３）小野薬品工業株式会社 (180)
【Ｆターム（参考）】
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