アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常及び関連症状の治療方法
患者にニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストをＤＰ受容体アンタゴニストと併用投与するアテローム性動脈硬化症の治療方法を開示する。ＤＰ受容体アンタゴニストはその非投与時に発生する可能性のあるフラッシングを緩和、予防又は解消するために投与する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ナイアシンないしニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は血清高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）値を上昇させるのに有効であることがよく知られている薬剤である。しかし、ニコチン酸は皮膚血管拡張（フラッシングとも言う）を併発することが多い。この副作用はニコチン酸によりプロスタグランジンＤ２が皮膚内に放出されることに起因し、非常に重度であるため、ニコチン酸治療を中断する患者が多い。本発明は実質的フラッシングを併発せずに治療を進めることができるように、その非投与時に発生する可能性のある皮膚血管拡張を緩和又は解消する化合物とニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストを併用投与することによりアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病及び関連症状を治療する方法に関する。これはヒトではニコチン酸又はニコチン酸受容体アゴニストとＤＰ受容体を阻害する化合物を投与することにより達成される。
【背景技術】
【０００２】
各種サブタイプの受容体がプロスタグランジンＤ２と相互作用する。１種のプロスタグランジンＤ２受容体は「ＤＰ」と呼ばれ、別のプロスタグランジンＤ２受容体は「ＣＲＴＨ２」として知られる。本発明はその非投与時に発生する可能性のあるフラッシングを予防するか、最小限にするか又は緩和するためにＤＰ受容体のアンタゴニスムを利用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の１つの目的はニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストを使用してアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病及び関連症状についてヒトを治療する間に副作用としての実質的フラッシング（頻度及び／又は重度）を解消、抑制又は緩和することである。
【０００４】
本発明の別の目的は副作用一般を最小限にするアテローム性動脈硬化症の併用治療を提供することである。
【０００５】
本発明の更に別の目的は経口用規定併用医薬組成物を提供することである。
【０００６】
以上及び他の目的は本明細書の記載から自明である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約１０００ｍｇと、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、添付図面に関して本発明を例証する。
【０００９】
ナイアシンないしニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）値の上昇と、脂質プロフィルの他の有益な変化（超低密度（ＶＬＤＬ）、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、トリグリセリド、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及びリポ蛋白（ａ）［Ｌｐ（ａ）］の低下）に有効であることがよく知られている薬剤である。ニコチン酸は約５０ｍｇから約８ｇ／日等の治療有効用量をヒトに投与した場合にＨＤＬ値を上昇させる。しかし、ニコチン酸は皮膚血管拡張（フラッシングとも言う）を併発することが多い。フラッシングは一般に皮膚発赤とほてり、痒み又は炎症を伴う。フラッシングは非常に不快であり、非常に重度であるため、ニコチン酸治療を中断する患者が多い。本発明は実質的フラッシングを併発せずにニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストによりアテローム性動脈硬化症及び本明細書に記載する他の疾患及び症状の治療、予防又は逆行させる方法に関する。これはヒトではニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体を阻害する化合物を投与し、頻度及び／又は重度においてフラッシング効果を予防するか、緩和するか又は最小限にすることにより達成される。
【００１０】
プロスタグランジンＤ２と相互作用する受容体は「ＤＰ」及び「ＣＲＴＨ２」と呼ぶ少なくとも２種類がある。本発明は主にＤＰ受容体のアンタゴニストと併用するニコチン酸又はニコチン酸受容体アゴニストに関する。
【００１１】
本発明の有利な１側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法である。
【００１２】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における血清ＨＤＬ値の上昇方法として、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記併用が実質的フラッシングを併発せずに患者の血清ＨＤＬ値を上昇させるために有効である方法に関する。
【００１３】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における脂質代謝異常の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずに脂質代謝異常を治療するために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬ値の低下方法として、実質的フラッシングを併発せずに患者の血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬ値を低下させるために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における血清トリグリセリド値の低下方法として、実質的フラッシングを併発せずに患者の血清トリグリセリド値を低下させるために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における血清Ｌｐ（ａ）値の低下方法として、実質的フラッシングを併発せずに患者の血清Ｌｐ（ａ）値を低下させるために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。本明細書で使用するＬｐ（ａ）とはリポ蛋白質（ａ）を意味する。
【００１７】
本発明の特に有利な側面はニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物を利用する上記各方法に関する。ニコチン酸を使用すると更に有利である。有利な更に別の側面では、ＤＰ受容体アンタゴニストは患者におけるフラッシング効果を抑制、緩和又は予防するために有効な量のＤＰ受容体を選択的に調節する。
【００１８】
本発明の特に有利な別の側面はニコチン酸を利用し、ＤＰ受容体アンタゴニストがＤＰ受容体を選択的に調節し、ＣＲＴＨ２受容体を実質的に調節しない上記各方法に関する。
【００１９】
本発明の特に有利な別の側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するために有効な量で、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に併用投与することを含む方法に関する。
【００２０】
本発明の特に有利な別の側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するために有効な量で、ａ）ナイアシンにより誘発されるフラッシング応答を抑制するために有効な量のアスピリンと、ｂ）ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ｃ）ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に併用投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状の治療方法として、ニコチン酸により誘発されるフラッシング応答を抑制又は緩和するために有効な量のアスピリンで患者を予備治療又は治療する段階と、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するために有効な量のニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰ受容体アンタゴニストを併用投与する段階を含む方法に関する。
【００２２】
本発明の１側面は実質的フラッシングを併発せずにヒトにおけるアテローム性動脈硬化症を治療するための、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニスト化合物の併用である。
【００２３】
本発明の特に有利な別の側面はＤＰ受容体アンタゴニストが化合物ＡからＡＪと医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物から構成される群から選択される上記方法に関する。
【００２４】
ＤＰ受容体を選択的に阻害し、フラッシング効果を抑制するために特に有用な化合物の例としては以下の化合物と、医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物が挙げられる。
【００２５】
【化１】
【００２６】
本明細書で使用するアテローム性動脈硬化症とは大・中動脈壁の最下層にコレステロールと脂質を含むアテローム斑が沈着することを特徴とする血管疾患の１形態を意味する。アテローム性動脈硬化症は該当医学分野に携わる医師により認識及び理解される血管疾患及び症状を含む。血管再建術後の再狭窄を含むアテローム硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患又は虚血性心疾患とも言う）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起障害を含む末梢血管疾患はいずれもアテローム性動脈硬化症の臨床徴候であるため、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」に含まれる。
【００２７】
「脂質代謝異常」はＨＤＬ（低）、ＬＤＬ（高）、ＶＬＤＬ（高）、トリグリセリド（高）、リポ蛋白質（ａ）（高）、ＦＦＡ（高）及び他の血清脂質又はその組み合わせ等の異常血漿脂質値を意味するために従来通りの意味で使用する。併発症を伴わない症状でもよいし、糖尿病（糖尿病性脂質代謝異常）、メタボリックシンドローム等の特定関連疾患又は症状の一部でもよい。従って、本発明には併発症を伴わない脂質代謝異常と、基礎症状に関連する脂質代謝異常が含まれる。
【００２８】
「患者」なる用語は症状の予防又は治療のために本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にヒトを意味する。患者への薬剤投与は自己投与と他者による投与の両者を含む。患者は既存疾患又は症状の治療を必要とする場合もあるし、アテローム性動脈硬化症の発症の危険を予防又は低減するために予防処置を必要とする場合もある。
【００２９】
「治療有効量」なる用語は所望生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。１例として、ニコチン酸は多くの場合には約５０ｍｇから約８ｇ／日、好ましくは約０．５ｇから約３．０ｇ／日の用量を投与する。ニコチン酸の好適用量は約１から２ｇ／日である。
【００３０】
「予防有効量」及び「予防するために有効な量」なる用語は予防する必要がある生物学的又は医学的イベントの発生の危険を予防又は低減する薬剤の量を意味する。多くの場合には、予防有効量は治療有効量と同一である。
【００３１】
本明細書に記載する本発明は冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント、及び／又は間欠性跛行の発生、又は潜在性がある場合にはその再発の危険を予防又は低減するために本明細書に記載する化合物及び組成物を投与することを含む。冠状動脈性心臓病イベントはＣＨＤ死、心筋梗塞（即ち、心臓発作）、及び冠状血管再建術を含むものとする。脳血管イベントは虚血性又は出血性脳卒中（脳血管障害とも言う）及び一過性脳虚血発作を含むものとする。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床徴候である。本明細書で使用する「アテローム硬化性疾患イベント」なる用語は、冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むものとする。非致死性アテローム硬化性疾患イベントを過去に１回以上経験した人はこのようなイベントの再発の可能性があるとみなす。
【００３２】
従って、本発明はアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するための方法として、実質的フラッシングを予防又は最小限にしながらこのようなイベントの危険のある患者に予防有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法も提供する。患者は投与時に既にアテローム硬化性疾患をもつものでもよいし、発症する危険があるものでもよい。
【００３３】
本方法は更に実質的フラッシングを予防又は最小限にしながら新規アテローム病変又は斑形成を予防又は遅延させ、既存病変又は斑の進行を予防又は遅延させ、更に既存病変又は斑を退行させる方法に関する。
【００３４】
従って、本発明の１側面はアテローム斑進行の停止又は遅延を含むアテローム性動脈硬化症の停止又は遅延方法として、治療を必要とする患者にニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストと共に治療有効量の本明細書に記載のＤＰアンタゴニストのいずれかを投与することを含む方法に関する。本方法も治療開始時に存在するアテローム斑（即ち、「既存アテローム斑」）の進行の停止又は遅延と、アテローム性動脈硬化症をもつ患者における新規アテローム斑の形成の停止又は遅延を含む。
【００３５】
本発明の別の側面はアテローム斑破裂の危険の予防又は低減方法として、治療を必要とする患者にニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストと共に予防有効量の本明細書に記載の化合物のいずれかを投与することを含む方法に関する。本明細書で使用する破裂とは斑が遊離し、場合によっては血管に詰まることを意味する。本発明の別の側面はアテローム性動脈硬化症の発症の危険の予防又は低減方法として、このような治療を必要とする患者に予防有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００３６】
本発明の別の側面はアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常又は関連症状の治療又は予防方法として、フラッシングを抑制又は緩和するのに有効な量のＤＰ受容体アンタゴニストでこのような治療を必要とするヒト患者を予備治療する段階と、その後、実質的フラッシングを併発せずに前記アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常又は関連症状を治療又は予防するために有効な量のニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストで前記患者を治療する段階を含む方法に関する。
【００３７】
本発明の別の側面はＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤で患者を予備治療又は治療する段階を更に含む上記方法に関する。
【００３８】
本発明の別の側面はＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである上記症状の治療又は予防方法に関する。
【００３９】
本明細書に記載する方法の１側面は、本明細書に記載する結果を達成するために有効な量のニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニスト化合物と、ＤＰ受容体を選択的に調節し、ＣＲＴＨ２受容体を実質的に調節しないＤＰ受容体アンタゴニストの併用に関する。従って、ＤＰ受容体アンタゴニストはＤＰ受容体に対する親和性（即ち、Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体に対する親和性の少なくとも約１０倍（Ｋｉ値の数値が小さい）である。これらの基準に従ってＤＰと選択的に相互作用する任意化合物を「ＤＰ選択的」であるとみなす。
【００４０】
「実質的フラッシングを併発せずに」なる用語は治療量のニコチン酸を投与する場合に頻発する副作用を意味する。ニコチン酸のフラッシング効果は一般に患者が治療用量の薬剤に対する耐性を生じるにつれて頻度と重度が低下するが、それでもある程度まではフラッシング効果が生じる。従って、「実質的フラッシングを併発せずに」とはフラッシングが生じる場合にはその重度が低下することを意味するか、又は非投与時よりもフラッシングイベントの発生頻度が低下することを意味する。フラッシング発生率は少なくとも約３分の１低下することが好ましく、発生率は２分の１低下することがより好ましく、フラッシング発生率は約３分の２以上低下することが最も好ましい。同様に、重度は少なくとも約３分の１低下することが好ましく、少なくとも２分の１低下することがより好ましく、少なくとも約３分の２低下することが最も好ましい。当然のことながら、フラッシング発生率及び重度は１００％低下することが最も好ましいが、その必要はない。
【００４１】
残留フラッシングを抑制又は緩和するためにアスピリンも投与することができる。ニコチン酸により誘発される残留フラッシング応答を抑制又は緩和するために有用なアスピリンの量は一般に治療用量を越えず、典型的には治療用量よりも少なく、約２０から２５ｍｇから約６５０ｍｇまでである。特に、本明細書に記載する本発明に有用なアスピリンの量は投与するＤＰ受容体アンタゴニストにより抑制又は緩和されない残留フラッシングを抑制又は緩和するために必要又は有用な量とする。アスピリンは一般にニコチン酸よりも先に投与し、例えばニコチン酸とＤＰ受容体アンタゴニストを投与する約３０分から１時間前とするが、ニコチン酸及びＤＰ受容体アンタゴニストと同時に投与してもよい。例えばニコチン酸とＤＰ受容体アンタゴニストを投与する約３０分前に単回投与することによりニコチン酸とＤＰ受容体アンタゴニストの前に投与してもよいし、ニコチン酸及びＤＰ受容体アンタゴニストと同時に投与し、必要に応じてＤＰ受容体アンタゴニストにより抑制されない残留フラッシング応答を抑制又は緩和するために十分又は有効な量を約４時間までの間隔で反復投与してもよい。
【００４２】
任意特定患者の特定投与レジメン及びレベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤併用及び患者の症状の重篤度等の種々の因子により異なる。症状を予防、逆行、又は進行阻止するために必要な治療有効用量又は予防有効用量を決定する目的でこれらの因子を考慮することは通常の知識をもつ臨床医が可能な範囲内である。本明細書に記載する化合物は患者に該当する症状を治療又は予防するために適切な期間（例えば数カ月、数年又は患者の終生の治療期間）毎日投与することが予想される。
【００４３】
特に有利な治療方法の１側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約１０００ｍｇと、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。
【００４４】
特に有利な治療方法の別の側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約２０００ｍｇと、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ及び３００ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。用量を調節又は記載するために使用する場合の「約」なる用語は妥当な近似が適用可能であることを表すためにその一般的な意味で使用する。例えば、「約１０ｍｇ」とは１０ｍｇよりも多少多いか又は少ない用量を含み、例えば９ｍｇ前後から１１ｍｇ前後である。「約１８．７５ｍｇ」の用量は１７ｍｇ前後から２０ｍｇ前後である。「約２０ｍｇ」の用量は「約１８．７５ｍｇ」とオーバーラップし、１９ｍｇ前後から２１ｍｇ前後の範囲を含む。
【００４５】
１種以上の付加活性剤を本明細書に記載する化合物と併用投与することができる。付加活性剤は脂質調節化合物又は他の医薬活性をもつ物質とすることができ、脂質調節効果と他の医薬活性を併有する物質でもよい。利用可能な付加活性剤の例としては限定されないが、そのラクトン化又はジヒドロキシ開環酸体のスタチンとその医薬的に許容可能な塩及びエステル（限定されないが、例えばロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ピタバスタチン（別称ＮＫ−１０４）（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／２３２００参照）及びロスバスタチン（別称ＺＤ−４５２２）（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号参照））等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤とＡＣＡＴ−１及び−２のデュアル阻害剤を含むアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸抑制剤；ＬＤＬ受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤（例えば糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば一般にグリタゾンと呼ばれる化合物（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）及びチアゾリジンジオンとして知られる構造クラスに含まれる化合物と、チアゾリジンジオン構造クラスに含まれないＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブレート、微粉状フェノフィブレートを含むフェノフィブレート、及びゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）とその医薬的に許容可能な塩（例えばＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）；酸化防止ビタミン類（例えばビタミンＣ及びＥ及びβカロチン）；β遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン）；アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばエナラプリル及びカプトプリル）；レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピン及びジルチアゼム）；エンドテリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する物質；コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、アンタゴニストとアゴニストの両者を含むファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド、ＬＸＲ−βリガンド、ビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ）、並びに血管炎症を緩和する化合物が挙げられる。
【００４６】
コレステロール吸収抑制剤も本発明で使用することができる。このような化合物はコレステロールが腸内腔から小腸壁の腸細胞内に移動するのを阻止し、血清コレステロール値を低下させる。コレステロール吸収抑制剤の例は米国特許第５，８４６，９６６号、５，６３１，３６５号、５，７６７，１１５号、６，１３３，００１号、５，８８６，１７１号、５，８５６，４７３号、５，７５６，４７０号、５，７３９，３２１号、５，９１９，６７２号、並びにＰＣＴ出願ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５、及びＷＯ９５／０８５３２に記載されている。最も注目に値するコレステロール吸収抑制剤は米国特許第５，７６７，１１５号及び５，８４６，９６６号に記載されているエゼチミブ、別称１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンである。
【００４７】
コレステロール吸収抑制剤の治療有効量としては約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの用量が挙げられる。
【００４８】
糖尿病患者には、本発明で使用する化合物を従来の糖尿病治療薬と併用投与することができる。例えば、本明細書に記載するような治療を受けている糖尿病患者にインスリン又は経口糖尿病治療薬を併用投与することができる。本発明で有用な経口糖尿病治療薬の１例はメトフォルミンである。
【００４９】
塩
本明細書で使用するニコチン酸とはピリジン−３−カルボン酸を意味する。しかし、ニコチン酸の塩及び溶媒和物も本発明で使用され、ニコチン酸の多数の医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が本発明で有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウム塩とカリウム塩が本明細書に記載する有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特にカルシウムとマグネシウムも本明細書に記載する有用な塩を形成する。アンモニウム及び置換アンモニウム化合物等の各種アミン塩も本明細書に記載する有用な塩を形成する。同様に、ニコチン酸の溶媒和形態も本発明で有用である。例としては、半水和物、１水和物、２水和物、３水和物及びセスキ水和物が挙げられる。本発明で使用するには遊離酸、ピリジン−３−カルボン酸が特に有利である。
【００５０】
本明細書に記載する有用なニコチン酸の用量は約５０ｍｇ／日から約８ｇ／日を１日１回又は数回に分けて投与する。最初は低用量を使用し、用量を増加してフラッシング効果を更に最小限にすることができる。
【００５１】
ニコチン酸以外のニコチン酸受容体アゴニストの用量は広い範囲を取る。一般に、アテローム性動脈硬化症を治療するために有用なニコチン酸受容体アゴニストは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日を１日１回又は数回に分けて投与する。代表的な用量は約０．１ｍｇ／日から約２ｇ／日である。
【００５２】
本明細書に記載するＤＰアンタゴニストは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日を１日１回又は数回に分けて哺乳動物患者、特にヒトに投与すると、フラッシング効果を緩和又は予防するために有用である。用量は約０．１ｍｇ／日から約１．０ｇ／日を１日１回又は数回に分けて投与することが好ましい。
【００５３】
本明細書に記載する化合物及び製剤は従来の任意投与経路で投与することができる。好ましい投与経路は経口である。
【００５４】
ニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は他のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰアンタゴニストは本発明の範囲内で１日１回又は複数回、例えば１日２回（ｂｉｄ）、１日３回（ｔｉｄ）又は１日４回（ｑｉｄ）に分けて同時又は順次投与することができる。２４時間を越える放出プロフィルを示す徐放製剤等の特に長時間徐放が所望される場合には、１日おきに投与してもよい。しかし、１日１回投与することが好ましい。また、朝晩どちらに投与してもよいが、晩に投与するほうが好ましい。
【００５５】
医薬組成物
本明細書に記載する医薬組成物は一般にニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストと、医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される。
【００５６】
適切な経口組成物の例としては錠剤、カプセル剤、トローチ、ロゼンジ、懸濁液、散剤又は顆粒剤、エマルション、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。キャリヤー成分の例としては希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、フレーバー、着色剤、防腐剤等が挙げられる。希釈剤の例としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムが挙げられる。顆粒化剤及び崩壊剤の例としてはコーンスターチとアルギン酸が挙げられる。結合剤の例としては澱粉、ゼラチン及びアラビアガムがが挙げられる。滑沢剤の例としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、公知技術によりコーティングしてもよい。このようなコーティングは胃腸管での崩壊、従って吸収を遅らせることにより長時間持続作用することができる。
【００５７】
本発明の１態様では、ニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストをＤＰ受容体アンタゴニスト及びキャリヤーと配合し、規定併用製剤を形成する。この規定併用製剤は経口用錠剤又はカプセル剤とすることができる。
【００５８】
より特定的には、本発明の別の態様では、ニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニスト（約１から約１０００ｍｇ）とＤＰアンタゴニスト（約１から約５００ｍｇ）を医薬的に許容可能なキャリヤーと配合し、経口用錠剤又はカプセル剤を提供する。
【００５９】
ニコチン酸医薬組成物の製剤では長時間徐放が特に重要であると思われる。徐放錠が特に好ましい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延剤を利用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号及び４，２６５，８７４号に記載されている技術により製剤をコーティングし、制御放出用浸透圧治療錠を形成してもよい。
【００６０】
他の制御放出技術も利用可能であり、本発明に含まれる。徐放錠中のニコチン酸の放出を遅らせるために有用な典型的成分としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉等の各種セルロース化合物が挙げられる。各種天然及び合成材料も徐放製剤で使用することができる。例としてはアルギン酸と各種アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、各種長鎖アルコール（例えばセチルアルコール）及び蜜蝋が挙げられる。
【００６１】
特に有利な徐放錠は１種以上の上記セルロース化合物とニコチン酸を徐放錠に圧縮してポリマーマトリックスを形成する。ＤＰアンタゴニスト化合物は圧縮前にブレンドに加えてもよいし、マトリックスの外側表面にコーティングしてもよい。
【００６２】
より有利な１態様では、ニコチン酸とマトリックス形成材料を配合及び圧縮して徐放コアを形成し、ＤＰアンタゴニスト化合物を１種以上のコーティング剤とブレンドし、コアの外側表面にコーティングする。
【００６３】
場合により、上記のような錠剤にＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン）をコーティングすると更に有利である。従って、この特定態様は３種の活性成分を含み、そのうち、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤とＤＰアンタゴニストは実質的に摂取直後に放出可能であり、ニコチン酸は上記のように長時間にわたって放出可能である。
【００６４】
本発明の徐放錠の典型的放出時間は約１から約４８時間、好ましくは約４から約２４時間、より好ましくは約８から約１６時間である。
【００６５】
ハードゼラチンカプセルは別の経口用剤形を構成する。このようなカプセル剤も同様に上記のようなキャリヤー材料と混合した活性成分を含む。ソフトゼラチンカプセルは水混和性溶媒（例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール）、又は油（例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合した活性成分を含む。
【００６６】
水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性剤を含むものとして水性懸濁液も想定される。このような賦形剤としては懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム）；分散剤又は湿潤剤（例えばレシチン）；防腐剤（例えばパラヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、着色剤、フレーバー、甘味剤等が挙げられる。
【００６７】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は上記に挙げたものである。
【００６８】
シロップ及びエリキシル剤に製剤化することもできる。
【００６９】
特に有利な医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物と、ＤＰ受容体アンタゴニストから構成される徐放錠である。
【００７０】
特に有利な別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物と、ＤＰ受容体アンタゴニストと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤から構成される徐放錠である。
【００７１】
更に特に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンから構成される徐放錠である。
【００７２】
特に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、化合物ＡからＡＪから構成される群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストから構成される徐放錠である。
【００７３】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストから構成される。
【００７４】
特に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸とＤＰアンタゴニスト化合物Ａから構成される。
【００７５】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｂから構成される。
【００７６】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｄから構成される。
【００７７】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｅから構成される。
【００７８】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｘから構成される。
【００７９】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＡから構成される。
【００８０】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＦから構成される。
【００８１】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＧから構成される。
【００８２】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＨから構成される。
【００８３】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＩから構成される。
【００８４】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＪから構成される。
【００８５】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、上記ＤＰアンタゴニスト化合物の１種と、シンバスタチンから構成される。
【００８６】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、化合物ＡからＡＪから選択されるＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンから構成される徐放錠である。
【００８７】
特に有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸約５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇと、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を含有する。
【００８８】
より特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ及び５０ｍｇから選択される量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を含有する。
【００８９】
より特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３７．５ｍｇを含有する。
【００９０】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、又は３７．５ｍｇを含有する。
【００９１】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９２】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｂ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９３】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｄ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９４】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｅ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９５】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｘ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９６】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９７】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＦ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９８】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＧ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９９】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＨ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【０１００】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＩ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【０１０１】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＪ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【０１０２】
更に特に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンから構成される徐放錠に関する。
【０１０３】
特に有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸約５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇと、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇの量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物と、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０４】
より特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ及び５０ｍｇから選択される量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物と、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０５】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３７．５ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０６】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０７】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０８】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｂ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０９】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｄ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１０】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｅ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１１】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｘ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１２】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１３】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＦ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１４】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＧ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１５】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＨ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１６】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＩ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１７】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＪ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１８】
「組成物」なる用語は上記医薬組成物に加え、活性成分又は賦形剤成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤も含む。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と、任意付加活性成分と、医薬的に許容可能な賦形剤を混合又は他の方法で配合することにより製造される任意組成物を含む。
【０１１９】
本発明の別の側面は医薬の製造におけるニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰアンタゴニストの使用に関する。この医薬は本明細書に記載する用途をもつ。
【０１２０】
より特定的には、本発明の別の側面は医薬の製造におけるニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰアンタゴニストと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン）の使用に関する。この医薬は本明細書に記載する用途をもつ。
【０１２１】
医薬組成物の例を以下に挙げる。
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
製剤例１から５の手順
１．ＤＰアンタゴニスト含有層
化合物Ｄ、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及び黄酸化鉄をＤｉｏｓｎａ Ｐ１０高剪断ミキサーグラニュレーターで乾式混合する。別に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する水溶液を調製し、高剪断ミキサーグラニュレーターに加える。ブレンドを湿式造粒し、Ｓｔｒｅａ−１流動層乾燥機を使用して乾燥する。乾燥した顆粒を粉砕する。粉砕した顆粒をＡｐｅｘ １７Ｌドラムブレンダーでステアリン酸マグネシウムとブレンドし、ＤＰアンタゴニスト顆粒を形成する。
【０１２６】
２．ニコチン酸含有層
ニコチン酸の一部をコロイド状二酸化ケイ素とプレブレンドする。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニコチン酸含有混合物、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロース及びニコチン酸の残量を適切なブレンダーに加え、乾式混合する。ブレンドをＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ １２０ローラーコンパクターで乾式造粒し、粉砕する。粉砕した顆粒をＨａｒｂｒｕｃ ６５Ｌブレンダーでステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドし、ニコチン酸顆粒を形成する。
【０１２７】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加した上記顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１２８】
製剤例６の手順
１．ＤＰアンタゴニスト含有層１
上記製剤例１から５に記載した手順に従って成分をブレンドし、造粒する。
【０１２９】
２．ニコチン酸含有層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニコチン酸及びポビドンをＡｐｅｘ １７Ｌブレンダーに加え、乾式混合する。混合物をＡｐｅｘ １７Ｌドラムブレンダーでステアリン酸とブレンドし、ニコチン酸ブレンドを形成する。
【０１３０】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸及びＤＰアンタゴニストブレンド顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
【表５】
【０１３３】
【表６】
【０１３４】
製剤例７から１１の手順
１．ＤＰアンタゴニスト／シンバスタチン層
化合物Ｄ、シンバスタチン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄及びヒドロキシプロピルメチルセルロースをＤｉｏｓｎａ Ｐ−６高剪断ミキサーグラニュレーターに加え、乾式混合する。ＢＨＡとクエン酸を含有する水性アルコール溶液を調製し、高剪断ミキサーに加え、ブレンドを湿式造粒する。顆粒をＳｔｒｅａ−１流動層乾燥機で乾燥し、粉砕し、粉砕した顆粒をＡｐｅｘ １７Ｌブレンダーで（予め凝塊を分解しておいた）ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
【０１３５】
２．ニコチン酸層
ニコチン酸層は上記製剤例１から５に記載したように作製する。
【０１３６】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸とＤＰアンタゴニスト／シンバスタチン顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１３７】
製剤例１２の手順
１．ＤＰアンタゴニスト層
上記製剤例１から５に記載した手順に従って成分をブレンドし、造粒する。
【０１３８】
２．ニコチン酸層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニコチン酸及びポビドンをＡｐｅｘ １７Ｌブレンダーに加え、乾式混合する。混合物をＡｐｅｘ １７Ｌドラムブレンダーでステアリン酸とブレンドし、ニコチン酸ブレンドを形成する。
【０１３９】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸及びＤＰアンタゴニストブレンド顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
【表８】
【０１４２】
製剤例１３の手順
１．ＤＰアンタゴニスト層
化合物Ｅ、微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びクロスカルメロースナトリウムをＤｉｏｓｎａ Ｐ１０高剪断ミキサーグラニュレーターで乾式混合する。別に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する水溶液を調製し、高剪断ミキサーグラニュレーターに加える。ブレンドを湿式造粒し、Ｓｔｒｅａ−１流動層乾燥機を使用して乾燥する。乾燥した顆粒を粉砕する。粉砕した顆粒をＡｐｅｘ １７Ｌドラムブレンダーでステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドし、ＤＰアンタゴニスト顆粒を形成する。
【０１４３】
２．ニコチン酸層
ニコチン酸層は上記製剤例１から５に記載したように作製する。
【０１４４】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸及びＤＰアンタゴニストブレンド顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１４５】
製剤例１４Ａから１４Ｃの手順
１．ＤＰアンタゴニスト／シンバスタチン層
化合物Ｅ、シンバスタチン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄、ＦＤＣ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２及びヒドロキシプロピルメチルセルロースをＤｉｏｓｎａ Ｐ−６高剪断ミキサーグラニュレーターに加え、乾式混合する。ＢＨＡとクエン酸を含有する水性アルコール溶液を調製し、高剪断ミキサーに加え、ブレンドを湿式造粒する。顆粒をＳｔｒｅａ−１流動層乾燥機で乾燥し、粉砕し、粉砕した顆粒をＡｐｅｘ １７Ｌブレンダーで（予め凝塊を分解しておいた）ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドする。
【０１４６】
２．ニコチン酸層
ニコチン酸層は上記製剤例１から５に記載したように作製する。
【０１４７】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸とＤＰアンタゴニスト／シンバスタチンの顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１４８】
標準ニコチン酸受容体アゴニストであるニコチン酸に加え、多数のニコチン酸受容体アゴニストが記載されている。以下の刊行物がニコチン酸受容体アゴニストである化合物を開示している：
Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５９：３４９−３５７（２００１）、
Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６４：６４５−６４８（２００２）、
Ｓｏｇａ，Ｔ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．３０３：３６４−３６９（２００３）、
Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９：３５２−３５５（２００３）、
Ｗｉｓｅ，Ａ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：９８６９−９８７４（２００３）、及び
Ｖａｎ Ｈｅｒｋ，Ｔ．ら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４６：３９４５−３９５１（２００３）。
【０１４９】
なお、ｖａｎ Ｈｅｒｋらに開示されているもの等のニコチン酸受容体の部分アゴニストも本発明の組成物及び治療方法に含まれる。
【０１５０】
更に、ニコチン酸受容体はＷＯ０２／０８４２９８Ａ２（公開日２００２年１０月２４日）と、Ｓｏｇａ，Ｔ．ら、Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ．ら及びＷｉｓｅ，Ａ．ら（上記引用）に記載され、特性決定されている。
【０１５１】
多数のＤＰ受容体アンタゴニスト化合物が発表されており、本発明の方法で有用であり、本発明の方法に含まれる。例えば、ＤＰ受容体アンタゴニストはＷＯ０１／７９１６９（公開日２００１年１０月２５日）、ＥＰ １３０５２８６（公開日２００３年５月２日）、ＷＯ０２／０９４８３０（公開日２００２年１１月２８日）及びＷＯ０３／０６２２００（公開日２００３年７月３１日）に従って得ることができる。化合物ＡＢはＷＯ０１／６６５２０Ａ１（公開日２００１年９月１３日）の記載に従って合成することができ；化合物ＡＣはＷＯ０３／０２２８１４Ａ１（公開日２００３年３月２０日）の記載に従って合成することができ、化合物ＡＤ及びＡＥはＷＯ０３／０７８４０９（公開日２００３年９月２５日）の記載に従って合成することができる。本発明で使用される他の代表的なＤＰアンタゴニスト化合物は以下の実施例に従って合成することができる。
【０１５２】
（実施例１）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｇ）
【０１５３】
【化２】
【０１５４】
ステップ１：４−クロロニコチンアルデヒド
標記化合物はＦ．Ｍａｒｓａｉｓら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２５，８１（１９８８）により記載されているように製造した。
【０１５５】
ステップ２：４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
ＮａＳＭｅ（９．５ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のステップ１の４−クロロニコチンアルデヒド（１３．５ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１５分間維持した。反応混合物をＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを使用して化合物をシリカゲルで精製すると、標記化合物が得られた。
【０１５６】
ステップ３：（２Ｚ）−２−アジド−３−［４−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル
４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４．８ｇ，３１ｍｍｏｌ）とアジド酢酸メチル（９．０ｇ，７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を−１２℃のＮａＯＭｅの２５％ＭｅＯＨ溶液（１６．９ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）に加えた。内部温度をモニターし、３０分間の添加中、−１０℃から−１２℃に維持した。得られた混合物を次に氷浴中で数時間撹拌した後、冷所にて氷浴中で一晩撹拌した。次に懸濁液を氷とＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ、１０分間撹拌後にスラリーを濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄した後に減圧乾燥すると、標記化合物が多少の塩を含有するベージュ色固体（７．４ｇ）として得られた。次にＥｔＯＡｃを使用して化合物をシリカゲルで精製した。
【０１５７】
ステップ４：４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
ステップ３の化合物（０．４０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のキシレン（１６ｍＬ）懸濁液を１４０℃までゆっくりと加熱した。１４０℃で１５分後に、黄色溶液を室温まで冷却した。窒素形成により発熱する可能性があるので、注意が必要である。その後、懸濁液を０℃まで冷却し、濾過し、キシレンで洗浄すると、標記化合物が得られた。
【０１５８】
ステップ５：４−（メチルチオ）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−７−カルボン酸エチル
ステップ４の化合物（０．３５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１．２当量）を加えた。５分後にｎＢｕ４ＮＩ（０．１０ｇ）と４−ブロモ酪酸エチル（０．４０ｍＬ）を加えた。室温で１時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このビスエステルを次にＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０６Ｍ ＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧乾燥すると、標記化合物がエチルエステルとメチルエステルの混合物として得られた。
【０１５９】
ステップ６：４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−オン
ステップ５の化合物（０．３２ｇ）にＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）と濃Ｃｌ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を５時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３に分配した。有機相を分離し、蒸発させると、標記化合物が得られた。
【０１６０】
ステップ７：（２Ｅ，２Ｚ）−［４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル
ホスホノ酢酸トリエチル（０．４５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に８０％ＮａＨ（０．０６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）とステップ６の化合物（０．２２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃で４時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた。
【０１６１】
ステップ８：［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
熱溶解を使用してステップ７の化合物をＭｅＯＨ−ＴＨＦに溶かした。前記溶液を冷却し、室温でＰｔＯ２を加え、得られた混合物を大気圧水素下に１８時間維持した。ＣＨ２Ｃｌ２を使用して反応混合物をセライトで注意深く濾過した。濾液を減圧蒸発させると、標記化合物が得られた。あるいは、ステップ７の化合物を４０ＰＳＩ Ｈ２下にＥｔＯＡｃ中Ｐｄ（ＯＨ）２で１８時間水素化してもよい。
【０１６２】
ステップ９：［４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
ステップ８の化合物（０．０８ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液にＮａ２ＷＯ４（０．１０ｇ）と３０％Ｈ２Ｏ２（６００μＬ）を加えた。１時間後に反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６３】
ステップ１０：［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド（０．２４ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）にＳＯ２Ｃｌ２（５０μＬ）を加えた。ステップ９の化合物（０．０５ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に前記混合物（から１８０μＬ）を加えた。反応後に１Ｈ ＮＭＲを測定し、出発材料がなくなるまで室温に維持した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、蒸発させ、標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６４】
ステップ１１：［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨの１／１混合物に溶かしたステップ１０の化合物を１Ｎ ＮａＯＨを加えた。室温で１８時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１６５】
（実施例２）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｈ）
【０１６６】
【化３】
【０１６７】
標記化合物は実施例１，ステップ８の化合物から実施例１，ステップ１０及び１１に記載したと同様に製造することができる。ｍ／ｚ４１８。
【０１６８】
（実施例３）
［５−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｉ）
【０１６９】
【化４】
【０１７０】
標記化合物はステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】
ヘキサン中３０％イソプロパノール １７％エタノール ０．２％酢酸を流速８ｍｌ／分で使用してＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ ＯＤカラム２５ｃｍ×２０ｍｍでエナンチオマーを分離した。ヘキサン中３５％イソプロパノール ０．２％酢酸を流速１．０ｍｌ／分で使用してＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ ＯＤカラム２５ｃｍ×４．６ｍｍでその純度を確認した。高移動度エナンチオマーＴｒ＝９．７分、低移動度エナンチオマーＴｒ＝１１．１分。
【０１７２】
（実施例４）
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｊ）
【０１７３】
【化５】
【０１７４】
ステップ１：［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４−クロロベンゾイルクロライド（０．３０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液にＡｌＣｌ３（０．２４ｇ，１．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。５分後に実施例１ステップ８からの［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌｅ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液を前記混合物に加えた。８０℃で４時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７５】
ステップ２：［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液にＮａ２ＷＯ４（０．１ｇ）と３０％Ｈ２Ｏ２（３００μＬ）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７６】
ステップ３：［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチルを実施例１ステップ１１に記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５−３．００（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ４４６。
【０１７７】
（実施例５）
［５−（４−ブロモフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｋ）
【０１７８】
【化６】
【０１７９】
標記化合物は４，４’−ジブロモジフェニルジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１８０】
（実施例６）
方法１
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｌ）
【０１８１】
【化７】
【０１８２】
ステップ１：２−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
標記化合物は溶液を５５℃に２時間加熱した以外は実施例１ステップ２に記載したように２−ブロモニコチンアルデヒド（Ａ．Ｎｕｍａｔａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９９ ｐ．３０６）から製造した。
【０１８３】
ステップ２：（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル
標記化合物は実施例１ステップ３に記載したように製造した。
【０１８４】
ステップ３：４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル（１．００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のメシチレン（５０ｍＬ）溶液を１６０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、０℃まで冷却し、沈殿を濾過し、冷メシチレンで洗浄すると、標記化合物が得られた。
【０１８５】
ステップ４：１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）−トルエン（１２．０ｍＬ）懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２ｍＬ／１．４１ｍｍｏｌ）の１．０６Ｍ ＴＨＦ溶液とアクリル酸メチル（３００μＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌに分配し、セライトで濾過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過すると、標記化合物が得られた。
【０１８６】
ステップ５：１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
実施例１ステップ６に記載したように１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ｐピロリジン−７−カルボン酸メチルを標記化合物に変換した。
【０１８７】
ステップ６：［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．３４ｍＬ）、Ｚｎ−Ｃｕ（０．２２６ｇ）の混合物を２時間音波処理した。次に、反応が完了するまで混合物を６０℃に５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、標記化合物が得られた。化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８８】
ステップ７：［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）中のＮａＩ（０．３００ｇ）にＴＭＳＣｌ（０．２６６ｍＬ）を加えた。この混合物を水浴中で［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル（０．１５ｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）懸濁液に加えた。３０分後に反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８９】
ステップ８：［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
実施例１ステップ９に記載したように［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを標記化合物に変換した。
【０１９０】
ステップ９：［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
ステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１，ステップ１０及び１１に記載したように［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを標記化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．３５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ）１ ３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
（実施例６）
方法２
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
ステップ１：１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール
実施例６，方法１ステップ５からの１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．５５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液にＮａＢＨ４（０．１０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分後にアセトンを加えることにより反応をクエンチした。溶媒を減圧蒸発させ、ＥｔＯＡＣとＨ２Ｏを残渣に加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、濾過した。
【０１９２】
ステップ２：２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル
１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール（０．５４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液にＴＨＦ中１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．３５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）とクロロリン酸ジフェニル（０．５３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後にマロン酸ジメチル（０．７３ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（６．８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで昇温させた後、室温まで昇温させた。次に混合物をＥＴＯＡｃとＮＨ４Ｃｌに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９３】
ステップ３：［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］−酢酸メチル
２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル（０．５９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物にＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）中のＮａＣｌ（０．４５ｇ）を加えた。１５０℃で１８時間後に反応混合物をＥＴＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次に標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９４】
ステップ４：［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３．４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
標記化合物は［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルから実施例６，方法１，ステップ８から９に記載したように得られた。
【０１９５】
（実施例７）
［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸（化合物Ｍ）
【０１９６】
【化８】
【０１９７】
ステップ１：［１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸エチル
標記化合物は実施例６，ステップ３の生成物から実施例１，ステップ５から９に記載したと同様に製造した。
【０１９８】
ステップ２：［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸
ステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１，ステップ１０から１１と同様にステップ１の生成物を標記化合物に変換した。
ＭＳ Ｍ＋１＝４８５。
【０１９９】
（実施例８）
（４−（メチルスルホニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル）酢酸（化合物Ｎ）
【０２００】
【化９】
【０２０１】
標記化合物はビス［４−トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋１）。
【０２０２】
（実施例９）
［５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｏ）
【０２０３】
【化１０】
【０２０４】
標記化合物はビス（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
（実施例１０）
［４−（メチルスルホニル）−５−（２−ナフチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｐ）
【０２０６】
【化１１】
【０２０７】
標記化合物はジ（２−ナフチル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
Ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋１）。
【０２０８】
（実施例１１）
［５−［（２，３−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｑ）
【０２０９】
【化１２】
【０２１０】
標記化合物はビス（２，３−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．８５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｓ １Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２１１】
（実施例１２）
［５−［（４−メチルフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｒ）
【０２１２】
【化１３】
【０２１３】
標記化合物はｐ−トリルジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２１４】
（実施例１３）
［４−（メチルスルホニル）−５−（フェニルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｓ）
【０２１５】
【化１４】
【０２１６】
標記化合物はジフェニルジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２１７】
（実施例１４）
［５−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｔ）
【０２１８】
【化１５】
【０２１９】
標記化合物はビス（２，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。ジスルフィドはエーテル中Ｂｒ２を使用して２，４−ジクロロチオフェニルから製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１５）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｕ）
【０２２１】
【化１６】
【０２２２】
標記化合物は還流下にアジドをデカリンに加えることにより末端環化を実施した以外は実施例１に記載したように３−クロロニコチンアルデヒド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｐ．１５１，１９９３）から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２３】
（実施例１６）
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｖ）
【０２２４】
【化１７】
【０２２５】
標記化合物はステップ１０でビス（４−クロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１ステップ１０及び１１に要約した手順に記載したように実施例６方法１ステップ８の生成物から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２５−８．３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２２６】
（実施例１７）
（−）−［（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｅ）
【０２２７】
【化１８】
【０２２８】
ステップ１：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸エチルエステル
【０２２９】
【化１９】
【０２３０】
４−フルオロ−２−ヨードアニリン１０．００ｇ、２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル６．５７ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１２１ｍｇのベンゼン（１００ｍｌ）溶液をＤｅａｎ−ＳｔａｒｋトラップでＮ２雰囲気下に２４時間還流した。その後、ベンゼンを留去した。次に、ＤＭＦ６０ｍｌを加え、溶液を脱気した後、ヒューニッヒ塩基１９ｍｌとＰｄ（ＯＡｃ）２ ４０５ｍｇを順次加えた。溶液を１１５℃まで３時間加熱した後、室温まで冷却した、反応をクエンチするために、１Ｎ ＨＣｌ ３００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加え、混合物をセライトで濾過した。相分離し、酸相を酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトで濾過し、濃縮した。１００％トルエンを溶離液として粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製すると、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ ９．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【０２３１】
【化２０】
【０２３２】
ステップ２：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
ステップ１からのエステル１．２４ｇの室温のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ ７ｍＬと２Ｎ ＮａＯＨ ７ｍＬを順次加えた。２．５時間後に、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／１Ｎ ＨＣｌを入れた分液漏斗に反応混合物を注入した。相分離し、酸相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸すると、粗油状物が得られ、次段階でそのまま使用した（純度＞９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ １０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
ステップ３：（＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０２３４】
【化２１】
【０２３５】
ステップ２からの酸（純度＞９０％）２．２０ｇのピリジン（３０ｍＬ）溶液に三臭化ピリジニウム（純度９０％）６．８５ｇを−４０℃で加えた。懸濁液を１０分間０℃で撹拌し、３０分間かけて室温まで昇温させた。次に、高真空下で加熱せずに溶媒を除去した。粗材料をＡｃＯＨ ４０ｍＬに溶かし、Ｚｎ微粉２．８８ｇを０℃の冷溶液に少量ずつ加えた。懸濁液を１５分間１５℃で撹拌し、室温まで更に１５分間昇温させた。この時点で１Ｎ ＨＣｌを加えることにより反応混合物をクエンチし、ブライン／ＥｔＯＡｃを入れた分液漏斗にこの混合物を注入した。層分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この材料をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ １０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３６】
ステップ４：（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸
【０２３７】
【化２２】
【０２３８】
ＴＬＣでモニターしながら酸が完全に消費されるまでステップ３からの酸２．１３ｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。次に、溶媒を減圧除去した。こうして形成された粗メチルエステルのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ懸濁液（油中６０％）５３９ｍｇを−７８℃で加えた。懸濁液を１０分間０℃で撹拌し、再び−７８℃まで冷却し、４−クロロベンジルブロマイド１．７０ｇで処理した。５分後に温度を０℃まで上げ、混合物を２０分間撹拌した。この時点でＡｃＯＨ ２ｍＬを加えることにより反応をクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを入れた分液漏斗にこの混合物を注入した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ステップ２に記載した手順を使用してアルキル化物を水素化した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの存在下にトリチュレーションにより粗材料を更に精製すると、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ １０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．３，４３４．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
ステップ５：（＋）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸
【０２４０】
【化２３】
【０２４１】
ステップ４の酸２．３５ｇの８０℃のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン７８０μＬを加えた。溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。回収した塩（１．７ｇ）をＥｔＯＨ ２００ｍＬで再び再結晶した。濾過後、得られた白色固体塩を１Ｎ ＨＣｌで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを溶離液として材料をＳｉＯ２パッドで濾過すると、標記エナンチオマーが得られた。２種のエナンチオマーの保持時間は夫々７．５分と９．４分であった［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム，ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．１）］。高極性エナンチオマーは９８％ｅｅであった。
ｅｅ＝９８％；保持時間＝９．４分［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）］；［α］Ｄ２１＝＋３９．２°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
【０２４２】
ステップ６：（−）−［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸及びナトリウム塩
まず、ステップ５からの酸（１５．４ｇ）をジアゾメタンでエステル化した。こうして形成されたエステルをＮ−メチルピロリジノン中メタンスルフィン酸ナトリウム塩１６．３ｇ及びＣｕＩ（Ｉ）３０．２ｇと混合することによりスルホニル化を実施した。懸濁液をＮ２流下に脱気し、１５０℃まで加熱し、３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応をクエンチするために、酢酸エチル５００ｍｌとヘキサン５００ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃを溶離液として混合物をＳｉＯ２パッドで濾過した。有機相を濃縮した。粗油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中１００％トルエン→５０％トルエンの勾配を溶離液として粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製すると、スルホン酸エステル１４ｇが得られ、ステップ２に記載した手順を使用して加水分解した。酢酸イソプロピル／ヘプタンとＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで順次２回再結晶後に標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ アセトン−ｄ６）δ １０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８Ｈｚ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１６．１Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），２．２７（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ アセトン−ｄ６）δ １７３．０，１５６．５（ｄ，ＪＣＦ＝２３７Ｈｚ），１５３．９，１３９．２，１３３．７，１３３．３，１３０．０（ｄ，ＪＣＦ＝８．９Ｈｚ），１２９．６，１２８．２，１２７．５（ｄ，ＪＣＦ＝７．６Ｈｚ），１２２．２（ｄ，ＪＣＦ＝４．２Ｈｚ），１１２．３（ｄ，ＪＣＦ＝２９．４Ｈｚ），１１１．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．６Ｈｚ）５ ５０．８，４４．７，３８．６，３６．６，３６．５，２３．３。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．１，４３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
ｅｅ＝９７％；保持時間＝１５．３分［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム：２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／２−プロパノール／エタノール／酢酸（９０：５：５：０．２）］；［α］Ｄ２１＝−２９．３°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。Ｍｐ１７５．０℃。
【０２４３】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の上記酸化合物６．４５ｇ（１４．８０ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１４．８０ｍＬで処理することによりナトリウム塩を製造した。有機溶媒を減圧除去し、粗固体を還流下にイソプロピルアルコール１．２Ｌに溶かした。溶媒の蒸留により最終容量を５００ｍＬまで減らした。室温まで冷却することによりナトリウム塩を結晶化させた。結晶ナトリウム塩をＨ２Ｏに懸濁し、ドライアイス浴で凍結させ、高真空下に凍結乾燥すると、標記化合物がナトリウム塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．７Ｈｚ）。
【０２４４】
（実施例１７Ａ）
（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（実施例１７，ステップ４）の代替手順
ステップ１：（＋／−）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＳＡ）塩
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの０．５２６Ｍキシレン溶液を（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル（１．５当量）及び硫酸（０．０２当量）と共に２０時間加熱還流した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で水を共沸除去した。反応後にＮＭＲを測定し、２０時間後に、一般に所望イミン中間体への８０から８５％変換が認められた。反応混合物を１Ｍ重炭酸ナトリウム（０．２容量）で１５分間洗浄し、有機フラクションを蒸発させた。残留シロップを減圧（０．５ｍｍ Ｈｇ）蒸留した。残留キシレンを３０℃で蒸留した後、過剰のケトンと未反応アニリンを５０から１１０℃で回収し、イミンを１１０から１８０℃フラクションで薄茶色透明液体として純度８３％で回収した。
【０２４５】
次にイミン中間体を酢酸カリウム（３当量）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド１水和物（１当量）、酢酸パラジウム（０．０３当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（イミン最終濃度＝０．３６５Ｍ）の脱気混合物に加えた。反応混合物を１１５℃まで５時間加熱し、室温まで冷却した。次に３Ｎ ＫＯＨ（３当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１．０容量）で希釈し、トルエン（３×０．７５容量）で洗浄した。水相を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（２×０．７５容量）で抽出した。有機フラクションを合わせて水洗した（０．７５容量）。薄茶色透明溶液にジシクロヘキシルアミン（１当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。塩を濾過し、酢酸エチル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、標記化合物が得られた。アッセイ：９４ Ａ％。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．２（ｂｒ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２．０５），１．８３（ｄ，４Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０２４６】
ステップ２：（＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
上記ステップ１からのＤＣＨＡ塩のジクロロメタン（０．２４１Ｍ溶液）中スラリーを−２０から−１５℃まで冷却した。ピリジン（２当量）を一度に加え、温度を−２０℃から−１５℃に維持しながら３０から４５分間かけてスラリーに臭素（２．５当量）を滴下した。（臭素を約１／３添加した時点では、反応混合物は高粘性であり、効率的な撹拌が必要であった。その後、臭素を約１／２添加した時点で混合物は再び「低粘性」になった。）添加の完了後、反応混合物を更に１時間−１５℃でエージングさせた。次に酢酸（３．０４当量）を５分間かけて加え、亜鉛微粉（３．０４当量）を少量ずつ加えた。（亜鉛の一部は−１５℃で加え、混合物を約５分間エージングさせて発熱を進行させた（約−１５℃から−１０℃））。約３０分間かけて亜鉛を約５回加えることによりこの操作を繰返した。発熱が観察されなくなったら、残余の亜鉛をより迅速に加えた。全操作は約３０から４５分間を要した。
【０２４７】
添加の完了後、バッチを室温まで昇温させ、１時間エージングさせ、濃縮した。反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，０．８容量）に交換し、１０％酢酸水溶液（０．８容量）を加えた。混合物（塩の結晶化、例えばピリジウム）を室温で１時間エージングさせ、ソルカフロックで濾過した。ソルカフロックパッドをＭＴＢＥ（約０．２容量）でリンスし、濾液（２相，ＭＴＢＥ／水）を抽出器に移した。有機相を水洗した（０．８容量）。ＭＴＢＥ抽出相を濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ，０．２５容量）に交換し、化合物を結晶化させた。水（０．２５容量）を加え、バッチを１時間エージングさせた。更に水（０．３３容量）を１時間加えた。水添加の完了後、バッチを更に１時間エージングさせ、濾過し、３０／７０ ＩＰＡ／水（０．１５容量）でリンスした。結晶化したブロモ酸を＋４５℃のオーブンで乾燥した。
【０２４８】
ステップ３：（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）−酢酸
ステップ２のブロモ酸をジメチルアセトアミド（０．４１６Ｍ溶液）に溶かし、炭酸セシウム（２．５当量）を一度に加えた。スラリーに４−クロロベンジルクロライド（２．５当量）を一度に加え、バッチを５０℃まで２０時間加熱した。バッチを室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム（４．００当量）を５分間かけて加えた（温度は＋４０℃まで上昇した）。反応混合物を５０℃で約３時間エージングさせ、室温まで冷却し、Ｌ抽出器に移した。溶液を酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ，２容量）で希釈し、＋１５℃まで冷却した。溶液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨから２まで酸性化した。層分離し、有機層を水洗した（２×２容量）。ＩＰＡｃ溶液を濃縮し、ＩＰＡ（０．８容量）に交換し、生成物を結晶化させた。水（８Ｌ）を２時間加え、バッチを濾過すると、標記化合物が得られた。バッチを＋４０℃のオーブンで２４時間乾燥してもよい。
【０２４９】
（実施例１８）
（＋／−）−｛４−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｘ）
【０２５０】
【化２４】
【０２５１】
標記化合物はＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００（公開日２００３年７月３０日）の記載に従って合成した。
【０２５２】
（実施例１９）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−メタンスルホニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物Ｙ）
【０２５３】
【化２５】
【０２５４】
標記化合物はＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００（公開日２００３年７月３０日）の記載に従って合成した。
【０２５５】
（実施例２０）
［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物Ｚ）
【０２５６】
【化２６】
【０２５７】
標記化合物はＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００（公開日２００３年７月３０日）の記載に従って合成した。
【０２５８】
（実施例２１）
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸（エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ）（化合物ＡＡ）
【０２５９】
【化２７】
【０２６０】
ステップ１：２−クロロニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（１１０ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−４０℃のｎ−ＢｕＬｉ（３００ｍＬ，７５０ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液を加えた。５分後に、反応混合物を−９５℃まで冷却した後に、ＤＭＰＵ（１５ｍＬ）と２−クロロピリジン（５０ｍＬ，５３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を次に昇温させ、−７８℃で４時間撹拌した。その後、黄色い懸濁液を再び−９５℃まで冷却した後、ＤＭＦ（７０ｍＬ）を加えた。最終反応混合物を−７８℃まで昇温させ、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷ＨＣｌ水溶液（３Ｎ，８００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えてｐＨを７．５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせてＮＨ４Ｃｌ水溶液とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として粗材料をシリカゲルパッドにより更に精製し、生成物を冷ヘキサン中で結晶化させると、標記化合物が薄黄色固体として得られた。
【０２６１】
ステップ２：（２Ｚ）−２−アジド−３−（２−クロロピリジン−３−イル）プロプ−２−エン酸メチル
２−クロロニコチンアルデヒド（２０．０ｇ，１３９．９ｍｍｏｌ）とアジド酢酸メチル（３２．２ｍＬ，３４９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６８ｍＬ）溶液を−２０℃のＮａＯＭｅの２５％ＭｅＯＨ溶液（８０ｍＬ，３４９ｍｍｏｌ）に加えた。内部温度をモニターし、３０分間の添加中、から−２０℃に維持した。得られた混合物を次に氷浴中で数時間撹拌した後、冷所にて氷浴中で一晩撹拌した。次に懸濁液を氷とＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ、スラリーを１０分間撹拌後に濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄した後、減圧乾燥した。粗材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＭｇＳＯ４を加えた。懸濁液をシリカゲルパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２て洗浄した。濾液を減圧濃縮すると、標記生成物のベージュ色沈殿（２０ｇ）が得られた。
【０２６２】
ステップ３：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−クロロピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル（２１ｇ，８８ｍｍｏｌ）のメシチレン（８８０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、０℃まで冷却し、沈殿を濾過し、冷ヘキサンで洗浄した。材料を１：２０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で一晩撹拌すると、濾過後に標記生成物が薄黄色固体（１３．２ｇ）として得られた。
【０２６３】
ステップ４：１−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２．５ｇ，５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）−トルエン（４６０ｍＬ）懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）の１．０ＭＴＨＦ溶液とアクリル酸メチル（５５ｍＬ，６１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に１８時間加熱した。その後、懸濁液を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）とヘキサン（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。固形分をデカントし、濾過し、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄すると、標記化合物が得られた。
【０２６４】
ステップ５：１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
前段階の化合物に１００℃で１時間撹拌下にイソプロパノール（８．０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３に分配した。有機相を分離し、蒸発させると、標記化合物が得られた。
【０２６５】
ステップ６：１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（５．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルアルシン（２．７０ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）の混合物にトリブチルイソプロペニルスタナン（９．６０ｇ，２９．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、７８℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物にＣＨ２Ｃｌ２とセライトを加えた後、セライトで濾過した。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中５０％→１００％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６６】
ステップ７：（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル
１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．６０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とホスホノ酢酸トリエチル（１．００ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に８０％ＮａＨ（０．１２ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで昇温させた後、室温まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６７】
ステップ８：（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル
（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル（０．４０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を加えた。混合物を１気圧Ｈ２下に３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させると、標記化合物が得られた。
【０２６８】
ステップ９：｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル
ビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィド（０．２４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）溶液にＳＯ２Ｃｌ２（０．０３６ｍＬ）を加えた。得られた黄色い混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル（０．１５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に加えた。０℃で１．５時間後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中３０％→４０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６９】
ステップ１０：｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル（０．２３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後にＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶液を濾過し、蒸発させた。残渣を１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの存在下で撹拌すると、濾過後に標記化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ １．１４−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２７０】
ＣＨ２Ｎ２を使用してステップ１０の生成物をそのメチルエステルに変換し、ヘキサン中１２％２−プロパノールを流速６ｍＬ／分で溶離液として使用してエステルをキラル固定相（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム２×２５ｃｍ）でＨＰＬＣ分離した。エナンチオマーＡ（低極性）は保持時間３１．９分であり、エナンチオマーＢ（高極性）は保持時間３５．５分である。Ａ及びＢの両者を実施例１７ステップ１０と同様に加水分解すると、標記化合物のエナンチオマーＡ及びＢが得られた。
【０２７１】
（実施例２２）
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物ＡＪ）
【０２７２】
【化２８】
【０２７３】
ステップ１：塩化２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジニウム
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの−１０℃の濃ＨＣｌ（１．５Ｍ）懸濁液にＮａＮＯ２（１．１当量）の１０．０Ｍ水溶液をゆっくりと加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次に内部温度を１０℃未満に維持しながらＳｎＣｌ２（３．８Ｍ）の冷（−３０℃）濃ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を１０℃で２０分間、次いで室温で１時間機械的に撹拌した。高粘性スラリーを濾過し、固体を一晩風乾した。固体を冷ＨＣｌに再懸濁し、再び濾過した。乾燥した材料をＥｔ２Ｏに懸濁し、１０分間撹拌し、濾過し、一晩風乾すると、標記化合物がベージュ色固体として得られた。
【０２７４】
ステップ２：（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
ステップ１の化合物（１当量）のＡｃＯＨ（０．５Ｍ）懸濁液に（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（１当量）を加えた。混合物を還流下に１６時間撹拌し、冷却し、ＡｃＯＨを減圧蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次にトルエンを溶離液として残渣をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中で撹拌すると、濾過後に標記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ステップ３：（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
ステップ２の化合物（１当量）の無水ＤＭＳＯ（０．２８Ｍ）溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（３当量）とヨウ化銅（３当量）を加えた。Ｎ２を混合物中に５分間バブリングした後、反応混合物を１００℃でＮ２雰囲気下に撹拌した。１２時間後に更にメタンスルフィン酸ナトリウム（２当量）とヨウ化銅（２当量）を加えた。混合物を更に１２時間１００℃で撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えて混合物を酸性化した。懸濁液を３０分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。まず非極性不純物を除去するために溶離液としてトルエンを使用し、次いで所望生成物を溶出させるためにヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物を使用して残渣をシリカゲルパッドで濾液した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物による溶離後の濾液を濃縮すると、標記化合物が薄黄色固体として得られた。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７６】
ステップ４：［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
ヘキサン中１５％ｉＰｒＯＨの混合物を溶離液としてステップ３からのラセミ混合物をｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ分取カラムで分取ＨＰＬＣにより分離した。最終生成物の活性に基づき、高極性エナンチオマー（保持時間が長い）が標記化合物であることが確認された。
【０２７７】
ステップ５：［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
ステップ４の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）及び（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量，参考例１に記載の一般手順に従って製造）のＴＨＦ（０．１７５Ｍ）溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＨＦ中２．１Ｍ，１．５当量）を１０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。トルエン中７％ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物（純度から９０％）が得られ、次段階でそのまま使用した。
【０２７８】
ステップ６：［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸及び［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸
ステップ５の化合物のＴＨＦとメタノール（０．１Ｍ）の２：１混合物溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（３当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨを加え、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃでスウィッシュし、生成物をジエチルエーテルに懸濁し、４５分間音波処理し、濾過し、高真空下に５０℃で２４時間乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２７９】
別法として、（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルをステップ５のアルキル化反応に使用し、［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルの２種のジアステレオマーの混合物を得た。以下の手順を使用してジアステレオマー混合物を選択的加水分解により分解すると、所望［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸が得られた。
【０２８０】
分解：
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルのジアステレオマー混合物（１当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの３．５／１混合物（０．２５Ｍ）に溶かし、０℃に冷却した。１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくりと加え、１２時間又は［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルがほぼ完全に加水分解されるまで混合物を０℃で撹拌し、他方のジアステレオマーはこれらの条件下で僅かしか加水分解されなかった。ＡｃＯＨを加え、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１％ＡｃＯＨを加えたヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸をフラッシュクロマトグラフィーにより分離すると、所望［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸がｄｅ＞９０％で得られ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃでスウィッシュすると、所望化合物が白色固体としてｄｅ＞９５％で得られた。
【０２８１】
ステップ７：［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチル
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−２２６°）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）溶液に炭素担持１０％パラジウム（１０％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。Ｎ２流を混合物に５分間バブリングした。反応混合物を室温でＨ２雰囲気（バルーン）下に２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液としてセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧蒸発により除去し、残渣をＭｅＯＨでスウィッシュすると、化合物［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチルが得られた。
【０２８２】
【化２９】
【０２８３】
ステップ８：（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（化合物ＡＪ）
ステップ７の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）及び（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＨＦ中１Ｍ，１．５当量）を２０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。トルエン中１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸メチル（純度から９０％）が得られ、次段階でそのまま使用した。
【０２８４】
上記エステル（１当量）の０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨの３．５／１混合物（０．２５Ｍ）溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくりと加え、１６時間又はエステルがほぼ完全に加水分解されるまで混合物を０℃で撹拌し、これらの条件下で他方の副ジアステレオマーは加水分解速度が著しく遅い。ＡｃＯＨを加え、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未反応メチルエステルを除去するために、まず１０％ＥｔＯＡｃ／トルエン、次いで１％ＡｃＯＨを加えた６０％ＥｔＯＡｃ／トルエンを溶離液として残渣をシリカゲルパッドで濾過した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでスウィッシュし、高真空下に５０℃で１６時間乾燥すると、標記化合物がｄｅ及びｅｅ＞９５％（キラルＨＰＬＣにより確認）で白色固体として得られた。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ−Ｈ）−。ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−１８１°。
【０２８５】
生物学
選択的ＤＰアンタゴニストとして機能する本発明で使用する化合物は一般にＤＰに対する親和性（Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）の少なくとも約１０倍（Ｋｉ値の数値が小さい）である。本発明で使用する典型的ＤＰアンタゴニストはＤＰ受容体に対する選択性がＣＲＴＨ２受容体の少なくとも約１０倍である。より特定的には、選択的ＤＰ受容体アンタゴニストはＤＰ受容体に対する選択性がＣＲＴＨ２受容体の少なくとも約１００倍である。更に特定的には、ＤＰ選択的アンタゴニスト化合物はＤＰ受容体に対する選択性がＣＲＴＨ２受容体の少なくとも約８００から１０００倍であり、即ちＤＰ受容体に対する親和性（Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）の８００から１０００倍である。
【０２８６】
本明細書で使用する場合には、ある化合物が「ＤＰ受容体を選択的に調節する」とき、この化合物は治療用量で達成可能な濃度でＤＰ受容体と結合し、これを阻害するが、このような治療達成可能な濃度でＣＲＴＨ２を実質的に調節しない。
【０２８７】
一般に、本発明で使用するＤＰアンタゴニストはＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）が約０．５マイクロモル以上である。ＣＲＴＨ２に対する結合親和性が約０．５マイクロモル以上であり、ＤＰ受容体に対する選択性がＣＲＴＨ２の少なくとも約１０倍である化合物がこのような選択的ＤＰアンタゴニストの不在下でニコチン酸を投与する場合に認められるフラッシング効果を抑制するのに有用である。
【０２８８】
組換えヒトＤＰ及びＣＲＴＨ２受容体に対する化合物の親和性及び選択性の測定
Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ Ｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２０００）１４８３：２８５−２９３、及びＳａｗｙｅｒ Ｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００２）；１３７：１１６３−１１７２に記載されているような放射性リガンド結合アッセイを使用してＤＰ及びＣＲＴＨ２に対する化合物の受容体親和性及び選択性を測定した。要約すると、ヒト胚性腎（ＨＥＫ）２９３ＥＢＮＡ（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ Ｎｕｃｌｅａｒ Ａｎｔｉｇｅｎ：エプスタイン・ハケールウイルス核抗原）細胞（ＨＥＫ２９３Ｅ細胞株と呼ぶ）を使用してヒトＤＰ及びＣＲＴＨ２受容体を各々発現する安定な細胞株を樹立した。これらの組換え細胞株から調製した膜フラクションを平衡競合放射性リガンド結合アッセイで利用し、ＤＰ及びＣＲＴＨ２受容体に対する化合物の親和性と選択性を測定した。
【０２８９】
全長コーディング配列に対応するＤＰ及びＣＲＴＨ２ ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の適当な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞で発現させた。分画遠心（いずれも４℃にて１０００×ｇで１０分後、１６０，０００×ｇで３０分）後にプロテアーゼ阻害剤（２ｍＭ ＡＥＢＳＦ，１０μＭ Ｅ−６４，１００μＭロイペプチン及び０．０５ｍｇ／ｍＬペプスタチン）の存在下に氷上で３０分間８００ｐｓｉ窒素キャビテーションにより細胞を溶解させることにより膜を調製した。１ｍＭ ＥＤＴＡを加えた１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）にＤｏｕｎｃｅホモジナイゼーション（Ｄｏｕｎｃｅ Ａ；１０ストローク）により１６０，０００×ｇペレットを約５から１０ｍｇ／ｍＬ蛋白質で再懸濁し、液体窒素で凍結させ、−８０℃で保存した。１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｎＣｌ２及び０．７ｎＭ ［３Ｈ］ＰＧＤ２（２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えた１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）中、最終インキュベーション容量０．２ｍＬで受容体結合アッセイを実施した。１６０，０００×ｇフラクションからの膜蛋白質（ＤＰでは約３０μｇ、ＣＲＴＨ２では１０μｇ）を加えることにより反応を開始した。リガンドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加え、ジメチルスルホキシドは全インキュベーションで１％（ｖ／ｖ）の一定値に維持した。１０μＭ非放射性ＰＧＤ２の存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーションはミニオービタルシェーカーで室温にて６０分間実施した。Ｔｏｍｔｅｃ Ｍａｃｈ ＩＩＩ ９６ウェル半自動セルハーベスターを使用してＥＤＴＡを添加しないアッセイインキュベーションバッファー（４℃）で予め湿潤させておいた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）で迅速濾過により結合アッセイを終了した。フィルターを同一バッファー３から４ｍＬで洗浄し、９０分間５５℃で乾燥し、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｗａｌｌａｃ）カウンターを使用してＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｆ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）５０μＬを添加するシンチレーション計数により個々のフィルターに結合した残留放射能を測定した。
【０２９０】
競合剤の不在下で全結合から非特異的結合を引いた値として最大特異的結合を定義した。各化合物濃度で特異的結合を測定し、最大特異的結合の百分率として表した。試験化合物濃度の関数として最大特異的結合百分率を表すことによりＳ字状平衡競合曲線を作成し、４パラメーター式に基づくシンプレックス法による非線形最小二乗曲線フィットルーチンを利用してカスタム設計ソフトウェアパッケージにより分析し、変曲点（ＩｎＰｔ）を決定した。式Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋（［放射性リガンド］／Ｋｄ）（式中、Ｋｄは放射性リガンド−受容体相互作用の平衡解離定数である）から平衡阻害定数（Ｋｉ）を計算することにより試験化合物の結合親和性を決定した。ＩｎＰｔを決定できない場合には、ＩＣ５０を使用した（即ち最大特異的結合の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度）。
【０２９１】
一般に、本発明で使用する化合物はＤＰ受容体に対するＫｉが約０．４ｎＭから約１６．３ｎＭである。同様に、本発明で使用する化合物は一般にＣＲＴＨ２受容体に対するＫｉが約１８０ｎＭから約２２，０００ｎＭ又はそれ以上である。
【０２９２】
ニコチン酸により誘発されるマウスの血管拡張に対する化合物の効果
本明細書に記載する選択的ＤＰアンタゴニストの効力はヒトニコチン酸により誘発されるフラッシングのマウスモデルを使用してフラッシング抑制効果を測定することにより実証することができる。（対照として）ビヒクル又はＤＰアンタゴニストで予め処置しておいたマウスにニコチン酸を投与後にマウス耳の血流（ヒトにおけるフラッシングの顕著な要素である血管拡張の尺度）を測定する。具体的には、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（から２５ｇ）を試験で使用した。各試験群でマウス５匹を評価した。ネンブタールを最終濃度５ｍｇ／ｍｌまで水で希釈し、０．３ｍｌ／匹を腹腔内注射した。ＤＰアンタゴニストを５％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに最終濃度５ｍｇ／ｍｌで溶かし、化合物を容量０．２ｍｌ／匹（から４０ｍｐｋ）で腹腔内投与した。ニコチン酸を５％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに最終濃度１２．５ｍｇ／ｍｌで溶かした。ニコチン酸ストック溶液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整し、０．２ｍｌ／匹（から１００ｍｐｋ）を皮下注射した。
【０２９３】
ニコチン酸投与の５分前から開始して３０秒おきに１５分間レーザードップラー血流イメージャー（ＰｅｒｉＳｃａｎ ＰＩＭ ＩＩ，Ｐｅｒｉｍｅｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）でマウス耳皮膚の血流をモニターした。ビヒクル又はニコチン酸投与後１０分間の平均血流変化百分率を計算し、時間に対する平均血流変化百分率のグラフを１匹毎に作成した。次に、各グラフから平均血流の曲線下面積（ＡＵＣ）（％Δ×分）を計算し、結果を各群の平均ＡＵＣ±ＳＥＭで表した。
【０２９４】
化合物ＤはＰＧＤ−２により誘発されるマウスの血管拡張を抑制した（図１）。試験したＤＰアンタゴニストはニコチン酸により誘発されるマウスの血管拡張を抑制し、その他、選択化合物のデータを図２及び３に示す。
【０２９５】
ニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストのフラッシング効果のアスピリン抑制に関して、ヒトフラッシングの相関としてＤＰ受容体（ＤＰ１）を遺伝的に欠失するマウスを使用し、ニコチン酸により誘発される血管拡張のマウスモデルで試験した処、ニコチン酸により誘発される血管拡張が多少生じる場合もあるが、血管拡張の程度はＤＰ受容体をもつマウスよりも低いことが判明した。従って、ニコチン酸により誘発される血管拡張の一部はＤＰ受容体に依存しないと思われる。このＤＰ非依存性血管拡張はＣＯＸ−１／ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤であるアスピリンをマウスに投与又は予備投与することにより抑制することができる。ヒト用量は約２０から２５ｍｇから約６５０ｍｇまでであり、ニコチン酸投与の約１時間から約３０分間前から同時投与までとし、必要に応じて約４時間までの間隔で反復する。従って、ＤＰ受容体アンタゴニストとアスピリンの併用はヒトにおけるニコチン酸により誘発されるフラッシングを抑制し、ＤＰ受容体又はアスピリン単独では抑制されないフラッシングの一部又は全部を緩和するために特に有効である。
【０２９６】
本明細書に引用する全特許、特許出願及び刊行物は参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む。本明細書には所定の好ましい態様を詳細に記載したが、多数の代替態様が本発明の範囲に含まれるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【０２９７】
【図１】化合物ＤがプロスタグランジンＤ２により誘発されるマウスの血管拡張を抑制することを示すグラフである。
【図２】化合物Ｄがニコチン酸により誘発されるマウスの血管拡張を抑制することを示すグラフである。
【図３】他の選択化合物がニコチン酸により誘発されるマウスの血管拡張を抑制することを示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
ナイアシンないしニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は血清高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）値を上昇させるのに有効であることがよく知られている薬剤である。しかし、ニコチン酸は皮膚血管拡張（フラッシングとも言う）を併発することが多い。この副作用はニコチン酸によりプロスタグランジンＤ２が皮膚内に放出されることに起因し、非常に重度であるため、ニコチン酸治療を中断する患者が多い。本発明は実質的フラッシングを併発せずに治療を進めることができるように、その非投与時に発生する可能性のある皮膚血管拡張を緩和又は解消する化合物とニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストを併用投与することによりアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病及び関連症状を治療する方法に関する。これはヒトではニコチン酸又はニコチン酸受容体アゴニストとＤＰ受容体を阻害する化合物を投与することにより達成される。
【背景技術】
【０００２】
各種サブタイプの受容体がプロスタグランジンＤ２と相互作用する。１種のプロスタグランジンＤ２受容体は「ＤＰ」と呼ばれ、別のプロスタグランジンＤ２受容体は「ＣＲＴＨ２」として知られる。本発明はその非投与時に発生する可能性のあるフラッシングを予防するか、最小限にするか又は緩和するためにＤＰ受容体のアンタゴニスムを利用する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、本発明の１つの目的はニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストを使用してアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病及び関連症状についてヒトを治療する間に副作用としての実質的フラッシング（頻度及び／又は重度）を解消、抑制又は緩和することである。
【０００４】
本発明の別の目的は副作用一般を最小限にするアテローム性動脈硬化症の併用治療を提供することである。
【０００５】
本発明の更に別の目的は経口用規定併用医薬組成物を提供することである。
【０００６】
以上及び他の目的は本明細書の記載から自明である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約１０００ｍｇと、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、添付図面に関して本発明を例証する。
【０００９】
ナイアシンないしニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）値の上昇と、脂質プロフィルの他の有益な変化（超低密度（ＶＬＤＬ）、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、トリグリセリド、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）及びリポ蛋白（ａ）［Ｌｐ（ａ）］の低下）に有効であることがよく知られている薬剤である。ニコチン酸は約５０ｍｇから約８ｇ／日等の治療有効用量をヒトに投与した場合にＨＤＬ値を上昇させる。しかし、ニコチン酸は皮膚血管拡張（フラッシングとも言う）を併発することが多い。フラッシングは一般に皮膚発赤とほてり、痒み又は炎症を伴う。フラッシングは非常に不快であり、非常に重度であるため、ニコチン酸治療を中断する患者が多い。本発明は実質的フラッシングを併発せずにニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストによりアテローム性動脈硬化症及び本明細書に記載する他の疾患及び症状の治療、予防又は逆行させる方法に関する。これはヒトではニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体を阻害する化合物を投与し、頻度及び／又は重度においてフラッシング効果を予防するか、緩和するか又は最小限にすることにより達成される。
【００１０】
プロスタグランジンＤ２と相互作用する受容体は「ＤＰ」及び「ＣＲＴＨ２」と呼ぶ少なくとも２種類がある。本発明は主にＤＰ受容体のアンタゴニストと併用するニコチン酸又はニコチン酸受容体アゴニストに関する。
【００１１】
本発明の有利な１側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法である。
【００１２】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における血清ＨＤＬ値の上昇方法として、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含み、前記併用が実質的フラッシングを併発せずに患者の血清ＨＤＬ値を上昇させるために有効である方法に関する。
【００１３】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における脂質代謝異常の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずに脂質代謝異常を治療するために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬ値の低下方法として、実質的フラッシングを併発せずに患者の血清ＶＬＤＬ又はＬＤＬ値を低下させるために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における血清トリグリセリド値の低下方法として、実質的フラッシングを併発せずに患者の血清トリグリセリド値を低下させるために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者における血清Ｌｐ（ａ）値の低下方法として、実質的フラッシングを併発せずに患者の血清Ｌｐ（ａ）値を低下させるために有効な量でニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。本明細書で使用するＬｐ（ａ）とはリポ蛋白質（ａ）を意味する。
【００１７】
本発明の特に有利な側面はニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物を利用する上記各方法に関する。ニコチン酸を使用すると更に有利である。有利な更に別の側面では、ＤＰ受容体アンタゴニストは患者におけるフラッシング効果を抑制、緩和又は予防するために有効な量のＤＰ受容体を選択的に調節する。
【００１８】
本発明の特に有利な別の側面はニコチン酸を利用し、ＤＰ受容体アンタゴニストがＤＰ受容体を選択的に調節し、ＣＲＴＨ２受容体を実質的に調節しない上記各方法に関する。
【００１９】
本発明の特に有利な別の側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するために有効な量で、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に併用投与することを含む方法に関する。
【００２０】
本発明の特に有利な別の側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するために有効な量で、ａ）ナイアシンにより誘発されるフラッシング応答を抑制するために有効な量のアスピリンと、ｂ）ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ｃ）ＤＰ受容体アンタゴニストを患者に併用投与することを含む方法に関する。
【００２１】
本発明の別の有利な側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状の治療方法として、ニコチン酸により誘発されるフラッシング応答を抑制又は緩和するために有効な量のアスピリンで患者を予備治療又は治療する段階と、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常、糖尿病又は関連症状を治療するために有効な量のニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰ受容体アンタゴニストを併用投与する段階を含む方法に関する。
【００２２】
本発明の１側面は実質的フラッシングを併発せずにヒトにおけるアテローム性動脈硬化症を治療するための、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニスト化合物の併用である。
【００２３】
本発明の特に有利な別の側面はＤＰ受容体アンタゴニストが化合物ＡからＡＪと医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物から構成される群から選択される上記方法に関する。
【００２４】
ＤＰ受容体を選択的に阻害し、フラッシング効果を抑制するために特に有用な化合物の例としては以下の化合物と、医薬的に許容可能なその塩及び溶媒和物が挙げられる。
【００２５】
【化１】
【００２６】
本明細書で使用するアテローム性動脈硬化症とは大・中動脈壁の最下層にコレステロールと脂質を含むアテローム斑が沈着することを特徴とする血管疾患の１形態を意味する。アテローム性動脈硬化症は該当医学分野に携わる医師により認識及び理解される血管疾患及び症状を含む。血管再建術後の再狭窄を含むアテローム硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患又は虚血性心疾患とも言う）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起障害を含む末梢血管疾患はいずれもアテローム性動脈硬化症の臨床徴候であるため、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」に含まれる。
【００２７】
「脂質代謝異常」はＨＤＬ（低）、ＬＤＬ（高）、ＶＬＤＬ（高）、トリグリセリド（高）、リポ蛋白質（ａ）（高）、ＦＦＡ（高）及び他の血清脂質又はその組み合わせ等の異常血漿脂質値を意味するために従来通りの意味で使用する。併発症を伴わない症状でもよいし、糖尿病（糖尿病性脂質代謝異常）、メタボリックシンドローム等の特定関連疾患又は症状の一部でもよい。従って、本発明には併発症を伴わない脂質代謝異常と、基礎症状に関連する脂質代謝異常が含まれる。
【００２８】
「患者」なる用語は症状の予防又は治療のために本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にヒトを意味する。患者への薬剤投与は自己投与と他者による投与の両者を含む。患者は既存疾患又は症状の治療を必要とする場合もあるし、アテローム性動脈硬化症の発症の危険を予防又は低減するために予防処置を必要とする場合もある。
【００２９】
「治療有効量」なる用語は所望生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。１例として、ニコチン酸は多くの場合には約５０ｍｇから約８ｇ／日、好ましくは約０．５ｇから約３．０ｇ／日の用量を投与する。ニコチン酸の好適用量は約１から２ｇ／日である。
【００３０】
「予防有効量」及び「予防するために有効な量」なる用語は予防する必要がある生物学的又は医学的イベントの発生の危険を予防又は低減する薬剤の量を意味する。多くの場合には、予防有効量は治療有効量と同一である。
【００３１】
本明細書に記載する本発明は冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント、及び／又は間欠性跛行の発生、又は潜在性がある場合にはその再発の危険を予防又は低減するために本明細書に記載する化合物及び組成物を投与することを含む。冠状動脈性心臓病イベントはＣＨＤ死、心筋梗塞（即ち、心臓発作）、及び冠状血管再建術を含むものとする。脳血管イベントは虚血性又は出血性脳卒中（脳血管障害とも言う）及び一過性脳虚血発作を含むものとする。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床徴候である。本明細書で使用する「アテローム硬化性疾患イベント」なる用語は、冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むものとする。非致死性アテローム硬化性疾患イベントを過去に１回以上経験した人はこのようなイベントの再発の可能性があるとみなす。
【００３２】
従って、本発明はアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するための方法として、実質的フラッシングを予防又は最小限にしながらこのようなイベントの危険のある患者に予防有効量の本明細書に記載する化合物を投与することを含む方法も提供する。患者は投与時に既にアテローム硬化性疾患をもつものでもよいし、発症する危険があるものでもよい。
【００３３】
本方法は更に実質的フラッシングを予防又は最小限にしながら新規アテローム病変又は斑形成を予防又は遅延させ、既存病変又は斑の進行を予防又は遅延させ、更に既存病変又は斑を退行させる方法に関する。
【００３４】
従って、本発明の１側面はアテローム斑進行の停止又は遅延を含むアテローム性動脈硬化症の停止又は遅延方法として、治療を必要とする患者にニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストと共に治療有効量の本明細書に記載のＤＰアンタゴニストのいずれかを投与することを含む方法に関する。本方法も治療開始時に存在するアテローム斑（即ち、「既存アテローム斑」）の進行の停止又は遅延と、アテローム性動脈硬化症をもつ患者における新規アテローム斑の形成の停止又は遅延を含む。
【００３５】
本発明の別の側面はアテローム斑破裂の危険の予防又は低減方法として、治療を必要とする患者にニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストと共に予防有効量の本明細書に記載の化合物のいずれかを投与することを含む方法に関する。本明細書で使用する破裂とは斑が遊離し、場合によっては血管に詰まることを意味する。本発明の別の側面はアテローム性動脈硬化症の発症の危険の予防又は低減方法として、このような治療を必要とする患者に予防有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法に関する。
【００３６】
本発明の別の側面はアテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常又は関連症状の治療又は予防方法として、フラッシングを抑制又は緩和するのに有効な量のＤＰ受容体アンタゴニストでこのような治療を必要とするヒト患者を予備治療する段階と、その後、実質的フラッシングを併発せずに前記アテローム性動脈硬化症、脂質代謝異常又は関連症状を治療又は予防するために有効な量のニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストで前記患者を治療する段階を含む方法に関する。
【００３７】
本発明の別の側面はＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤で患者を予備治療又は治療する段階を更に含む上記方法に関する。
【００３８】
本発明の別の側面はＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである上記症状の治療又は予防方法に関する。
【００３９】
本明細書に記載する方法の１側面は、本明細書に記載する結果を達成するために有効な量のニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニスト化合物と、ＤＰ受容体を選択的に調節し、ＣＲＴＨ２受容体を実質的に調節しないＤＰ受容体アンタゴニストの併用に関する。従って、ＤＰ受容体アンタゴニストはＤＰ受容体に対する親和性（即ち、Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体に対する親和性の少なくとも約１０倍（Ｋｉ値の数値が小さい）である。これらの基準に従ってＤＰと選択的に相互作用する任意化合物を「ＤＰ選択的」であるとみなす。
【００４０】
「実質的フラッシングを併発せずに」なる用語は治療量のニコチン酸を投与する場合に頻発する副作用を意味する。ニコチン酸のフラッシング効果は一般に患者が治療用量の薬剤に対する耐性を生じるにつれて頻度と重度が低下するが、それでもある程度まではフラッシング効果が生じる。従って、「実質的フラッシングを併発せずに」とはフラッシングが生じる場合にはその重度が低下することを意味するか、又は非投与時よりもフラッシングイベントの発生頻度が低下することを意味する。フラッシング発生率は少なくとも約３分の１低下することが好ましく、発生率は２分の１低下することがより好ましく、フラッシング発生率は約３分の２以上低下することが最も好ましい。同様に、重度は少なくとも約３分の１低下することが好ましく、少なくとも２分の１低下することがより好ましく、少なくとも約３分の２低下することが最も好ましい。当然のことながら、フラッシング発生率及び重度は１００％低下することが最も好ましいが、その必要はない。
【００４１】
残留フラッシングを抑制又は緩和するためにアスピリンも投与することができる。ニコチン酸により誘発される残留フラッシング応答を抑制又は緩和するために有用なアスピリンの量は一般に治療用量を越えず、典型的には治療用量よりも少なく、約２０から２５ｍｇから約６５０ｍｇまでである。特に、本明細書に記載する本発明に有用なアスピリンの量は投与するＤＰ受容体アンタゴニストにより抑制又は緩和されない残留フラッシングを抑制又は緩和するために必要又は有用な量とする。アスピリンは一般にニコチン酸よりも先に投与し、例えばニコチン酸とＤＰ受容体アンタゴニストを投与する約３０分から１時間前とするが、ニコチン酸及びＤＰ受容体アンタゴニストと同時に投与してもよい。例えばニコチン酸とＤＰ受容体アンタゴニストを投与する約３０分前に単回投与することによりニコチン酸とＤＰ受容体アンタゴニストの前に投与してもよいし、ニコチン酸及びＤＰ受容体アンタゴニストと同時に投与し、必要に応じてＤＰ受容体アンタゴニストにより抑制されない残留フラッシング応答を抑制又は緩和するために十分又は有効な量を約４時間までの間隔で反復投与してもよい。
【００４２】
任意特定患者の特定投与レジメン及びレベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤併用及び患者の症状の重篤度等の種々の因子により異なる。症状を予防、逆行、又は進行阻止するために必要な治療有効用量又は予防有効用量を決定する目的でこれらの因子を考慮することは通常の知識をもつ臨床医が可能な範囲内である。本明細書に記載する化合物は患者に該当する症状を治療又は予防するために適切な期間（例えば数カ月、数年又は患者の終生の治療期間）毎日投与することが予想される。
【００４３】
特に有利な治療方法の１側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約１０００ｍｇと、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。
【００４４】
特に有利な治療方法の別の側面は治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法として、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約２０００ｍｇと、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ及び３００ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む方法に関する。用量を調節又は記載するために使用する場合の「約」なる用語は妥当な近似が適用可能であることを表すためにその一般的な意味で使用する。例えば、「約１０ｍｇ」とは１０ｍｇよりも多少多いか又は少ない用量を含み、例えば９ｍｇ前後から１１ｍｇ前後である。「約１８．７５ｍｇ」の用量は１７ｍｇ前後から２０ｍｇ前後である。「約２０ｍｇ」の用量は「約１８．７５ｍｇ」とオーバーラップし、１９ｍｇ前後から２１ｍｇ前後の範囲を含む。
【００４５】
１種以上の付加活性剤を本明細書に記載する化合物と併用投与することができる。付加活性剤は脂質調節化合物又は他の医薬活性をもつ物質とすることができ、脂質調節効果と他の医薬活性を併有する物質でもよい。利用可能な付加活性剤の例としては限定されないが、そのラクトン化又はジヒドロキシ開環酸体のスタチンとその医薬的に許容可能な塩及びエステル（限定されないが、例えばロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にそのアンモニウム又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ピタバスタチン（別称ＮＫ−１０４）（ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９７／２３２００参照）及びロスバスタチン（別称ＺＤ−４５２２）（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号参照））等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤とＡＣＡＴ−１及び−２のデュアル阻害剤を含むアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）阻害剤；内皮リパーゼ阻害剤；胆汁酸抑制剤；ＬＤＬ受容体インデューサー；血小板凝集阻害剤（例えば糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、例えば一般にグリタゾンと呼ばれる化合物（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）及びチアゾリジンジオンとして知られる構造クラスに含まれる化合物と、チアゾリジンジオン構造クラスに含まれないＰＰＡＲγアゴニスト；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブレート、微粉状フェノフィブレートを含むフェノフィブレート、及びゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）とその医薬的に許容可能な塩（例えばＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）；酸化防止ビタミン類（例えばビタミンＣ及びＥ及びβカロチン）；β遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロサルタン）；アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばエナラプリル及びカプトプリル）；レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピン及びジルチアゼム）；エンドテリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する物質；コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）阻害化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害化合物、アンタゴニストとアゴニストの両者を含むファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド、ＬＸＲ−βリガンド、ビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ）、並びに血管炎症を緩和する化合物が挙げられる。
【００４６】
コレステロール吸収抑制剤も本発明で使用することができる。このような化合物はコレステロールが腸内腔から小腸壁の腸細胞内に移動するのを阻止し、血清コレステロール値を低下させる。コレステロール吸収抑制剤の例は米国特許第５，８４６，９６６号、５，６３１，３６５号、５，７６７，１１５号、６，１３３，００１号、５，８８６，１７１号、５，８５６，４７３号、５，７５６，４７０号、５，７３９，３２１号、５，９１９，６７２号、並びにＰＣＴ出願ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５、及びＷＯ９５／０８５３２に記載されている。最も注目に値するコレステロール吸収抑制剤は米国特許第５，７６７，１１５号及び５，８４６，９６６号に記載されているエゼチミブ、別称１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンである。
【００４７】
コレステロール吸収抑制剤の治療有効量としては約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの用量が挙げられる。
【００４８】
糖尿病患者には、本発明で使用する化合物を従来の糖尿病治療薬と併用投与することができる。例えば、本明細書に記載するような治療を受けている糖尿病患者にインスリン又は経口糖尿病治療薬を併用投与することができる。本発明で有用な経口糖尿病治療薬の１例はメトフォルミンである。
【００４９】
塩
本明細書で使用するニコチン酸とはピリジン−３−カルボン酸を意味する。しかし、ニコチン酸の塩及び溶媒和物も本発明で使用され、ニコチン酸の多数の医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物が本発明で有用である。アルカリ金属塩、特にナトリウム塩とカリウム塩が本明細書に記載する有用な塩を形成する。同様に、アルカリ土類金属、特にカルシウムとマグネシウムも本明細書に記載する有用な塩を形成する。アンモニウム及び置換アンモニウム化合物等の各種アミン塩も本明細書に記載する有用な塩を形成する。同様に、ニコチン酸の溶媒和形態も本発明で有用である。例としては、半水和物、１水和物、２水和物、３水和物及びセスキ水和物が挙げられる。本発明で使用するには遊離酸、ピリジン−３−カルボン酸が特に有利である。
【００５０】
本明細書に記載する有用なニコチン酸の用量は約５０ｍｇ／日から約８ｇ／日を１日１回又は数回に分けて投与する。最初は低用量を使用し、用量を増加してフラッシング効果を更に最小限にすることができる。
【００５１】
ニコチン酸以外のニコチン酸受容体アゴニストの用量は広い範囲を取る。一般に、アテローム性動脈硬化症を治療するために有用なニコチン酸受容体アゴニストは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日を１日１回又は数回に分けて投与する。代表的な用量は約０．１ｍｇ／日から約２ｇ／日である。
【００５２】
本明細書に記載するＤＰアンタゴニストは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日を１日１回又は数回に分けて哺乳動物患者、特にヒトに投与すると、フラッシング効果を緩和又は予防するために有用である。用量は約０．１ｍｇ／日から約１．０ｇ／日を１日１回又は数回に分けて投与することが好ましい。
【００５３】
本明細書に記載する化合物及び製剤は従来の任意投与経路で投与することができる。好ましい投与経路は経口である。
【００５４】
ニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は他のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰアンタゴニストは本発明の範囲内で１日１回又は複数回、例えば１日２回（ｂｉｄ）、１日３回（ｔｉｄ）又は１日４回（ｑｉｄ）に分けて同時又は順次投与することができる。２４時間を越える放出プロフィルを示す徐放製剤等の特に長時間徐放が所望される場合には、１日おきに投与してもよい。しかし、１日１回投与することが好ましい。また、朝晩どちらに投与してもよいが、晩に投与するほうが好ましい。
【００５５】
医薬組成物
本明細書に記載する医薬組成物は一般にニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰ受容体アンタゴニストと、医薬的に許容可能なキャリヤーから構成される。
【００５６】
適切な経口組成物の例としては錠剤、カプセル剤、トローチ、ロゼンジ、懸濁液、散剤又は顆粒剤、エマルション、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。キャリヤー成分の例としては希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、フレーバー、着色剤、防腐剤等が挙げられる。希釈剤の例としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム及びリン酸ナトリウムが挙げられる。顆粒化剤及び崩壊剤の例としてはコーンスターチとアルギン酸が挙げられる。結合剤の例としては澱粉、ゼラチン及びアラビアガムがが挙げられる。滑沢剤の例としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及びタルクが挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、公知技術によりコーティングしてもよい。このようなコーティングは胃腸管での崩壊、従って吸収を遅らせることにより長時間持続作用することができる。
【００５７】
本発明の１態様では、ニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストをＤＰ受容体アンタゴニスト及びキャリヤーと配合し、規定併用製剤を形成する。この規定併用製剤は経口用錠剤又はカプセル剤とすることができる。
【００５８】
より特定的には、本発明の別の態様では、ニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニスト（約１から約１０００ｍｇ）とＤＰアンタゴニスト（約１から約５００ｍｇ）を医薬的に許容可能なキャリヤーと配合し、経口用錠剤又はカプセル剤を提供する。
【００５９】
ニコチン酸医薬組成物の製剤では長時間徐放が特に重要であると思われる。徐放錠が特に好ましい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延剤を利用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号、４，１６６，４５２号及び４，２６５，８７４号に記載されている技術により製剤をコーティングし、制御放出用浸透圧治療錠を形成してもよい。
【００６０】
他の制御放出技術も利用可能であり、本発明に含まれる。徐放錠中のニコチン酸の放出を遅らせるために有用な典型的成分としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、澱粉等の各種セルロース化合物が挙げられる。各種天然及び合成材料も徐放製剤で使用することができる。例としてはアルギン酸と各種アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、ローカストビーンガム、グアーガム、ゼラチン、各種長鎖アルコール（例えばセチルアルコール）及び蜜蝋が挙げられる。
【００６１】
特に有利な徐放錠は１種以上の上記セルロース化合物とニコチン酸を徐放錠に圧縮してポリマーマトリックスを形成する。ＤＰアンタゴニスト化合物は圧縮前にブレンドに加えてもよいし、マトリックスの外側表面にコーティングしてもよい。
【００６２】
より有利な１態様では、ニコチン酸とマトリックス形成材料を配合及び圧縮して徐放コアを形成し、ＤＰアンタゴニスト化合物を１種以上のコーティング剤とブレンドし、コアの外側表面にコーティングする。
【００６３】
場合により、上記のような錠剤にＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン）をコーティングすると更に有利である。従って、この特定態様は３種の活性成分を含み、そのうち、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤とＤＰアンタゴニストは実質的に摂取直後に放出可能であり、ニコチン酸は上記のように長時間にわたって放出可能である。
【００６４】
本発明の徐放錠の典型的放出時間は約１から約４８時間、好ましくは約４から約２４時間、より好ましくは約８から約１６時間である。
【００６５】
ハードゼラチンカプセルは別の経口用剤形を構成する。このようなカプセル剤も同様に上記のようなキャリヤー材料と混合した活性成分を含む。ソフトゼラチンカプセルは水混和性溶媒（例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール）、又は油（例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合した活性成分を含む。
【００６６】
水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性剤を含むものとして水性懸濁液も想定される。このような賦形剤としては懸濁剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム）；分散剤又は湿潤剤（例えばレシチン）；防腐剤（例えばパラヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル）、着色剤、フレーバー、甘味剤等が挙げられる。
【００６７】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤は上記に挙げたものである。
【００６８】
シロップ及びエリキシル剤に製剤化することもできる。
【００６９】
特に有利な医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物と、ＤＰ受容体アンタゴニストから構成される徐放錠である。
【００７０】
特に有利な別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物と、ＤＰ受容体アンタゴニストと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤から構成される徐放錠である。
【００７１】
更に特に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンから構成される徐放錠である。
【００７２】
特に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、化合物ＡからＡＪから構成される群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストから構成される徐放錠である。
【００７３】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストから構成される。
【００７４】
特に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸とＤＰアンタゴニスト化合物Ａから構成される。
【００７５】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｂから構成される。
【００７６】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｄから構成される。
【００７７】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｅから構成される。
【００７８】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物Ｘから構成される。
【００７９】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＡから構成される。
【００８０】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＦから構成される。
【００８１】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＧから構成される。
【００８２】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＨから構成される。
【００８３】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＩから構成される。
【００８４】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、ＤＰアンタゴニスト化合物ＡＪから構成される。
【００８５】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、上記ＤＰアンタゴニスト化合物の１種と、シンバスタチンから構成される。
【００８６】
更に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、化合物ＡからＡＪから選択されるＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンから構成される徐放錠である。
【００８７】
特に有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸約５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇと、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を含有する。
【００８８】
より特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ及び５０ｍｇから選択される量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を含有する。
【００８９】
より特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３７．５ｍｇを含有する。
【００９０】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、又は３７．５ｍｇを含有する。
【００９１】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９２】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｂ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９３】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｄ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９４】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｅ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９５】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｘ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９６】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９７】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＦ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９８】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＧ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【００９９】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＨ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【０１００】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＩ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【０１０１】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＪ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇを含有する。
【０１０２】
更に特に有利な更に別の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸と、化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰ受容体アンタゴニストと、シンバスタチンから構成される徐放錠に関する。
【０１０３】
特に有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸約５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇと、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇの量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物と、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０４】
より特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ及び５０ｍｇから選択される量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物と、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０５】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３７．５ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０６】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０７】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０８】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｂ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１０９】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｄ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１０】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｅ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１１】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｘ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１２】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１３】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＦ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１４】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＧ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１５】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＨ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１６】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＩ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１７】
更に特定的には、有利な製剤は医薬的に許容可能なキャリヤーと共に、ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＪ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ又は５０ｍｇと、シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する。
【０１１８】
「組成物」なる用語は上記医薬組成物に加え、活性成分又は賦形剤成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤も含む。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と、任意付加活性成分と、医薬的に許容可能な賦形剤を混合又は他の方法で配合することにより製造される任意組成物を含む。
【０１１９】
本発明の別の側面は医薬の製造におけるニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストとＤＰアンタゴニストの使用に関する。この医薬は本明細書に記載する用途をもつ。
【０１２０】
より特定的には、本発明の別の側面は医薬の製造におけるニコチン酸又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストと、ＤＰアンタゴニストと、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン）の使用に関する。この医薬は本明細書に記載する用途をもつ。
【０１２１】
医薬組成物の例を以下に挙げる。
【０１２２】
【表１】
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
製剤例１から５の手順
１．ＤＰアンタゴニスト含有層
化合物Ｄ、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及び黄酸化鉄をＤｉｏｓｎａ Ｐ１０高剪断ミキサーグラニュレーターで乾式混合する。別に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する水溶液を調製し、高剪断ミキサーグラニュレーターに加える。ブレンドを湿式造粒し、Ｓｔｒｅａ−１流動層乾燥機を使用して乾燥する。乾燥した顆粒を粉砕する。粉砕した顆粒をＡｐｅｘ １７Ｌドラムブレンダーでステアリン酸マグネシウムとブレンドし、ＤＰアンタゴニスト顆粒を形成する。
【０１２６】
２．ニコチン酸含有層
ニコチン酸の一部をコロイド状二酸化ケイ素とプレブレンドする。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニコチン酸含有混合物、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロース及びニコチン酸の残量を適切なブレンダーに加え、乾式混合する。ブレンドをＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ ＷＰ １２０ローラーコンパクターで乾式造粒し、粉砕する。粉砕した顆粒をＨａｒｂｒｕｃ ６５Ｌブレンダーでステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドし、ニコチン酸顆粒を形成する。
【０１２７】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加した上記顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１２８】
製剤例６の手順
１．ＤＰアンタゴニスト含有層１
上記製剤例１から５に記載した手順に従って成分をブレンドし、造粒する。
【０１２９】
２．ニコチン酸含有層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニコチン酸及びポビドンをＡｐｅｘ １７Ｌブレンダーに加え、乾式混合する。混合物をＡｐｅｘ １７Ｌドラムブレンダーでステアリン酸とブレンドし、ニコチン酸ブレンドを形成する。
【０１３０】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸及びＤＰアンタゴニストブレンド顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１３１】
【表４】
【０１３２】
【表５】
【０１３３】
【表６】
【０１３４】
製剤例７から１１の手順
１．ＤＰアンタゴニスト／シンバスタチン層
化合物Ｄ、シンバスタチン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄及びヒドロキシプロピルメチルセルロースをＤｉｏｓｎａ Ｐ−６高剪断ミキサーグラニュレーターに加え、乾式混合する。ＢＨＡとクエン酸を含有する水性アルコール溶液を調製し、高剪断ミキサーに加え、ブレンドを湿式造粒する。顆粒をＳｔｒｅａ−１流動層乾燥機で乾燥し、粉砕し、粉砕した顆粒をＡｐｅｘ １７Ｌブレンダーで（予め凝塊を分解しておいた）ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。
【０１３５】
２．ニコチン酸層
ニコチン酸層は上記製剤例１から５に記載したように作製する。
【０１３６】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸とＤＰアンタゴニスト／シンバスタチン顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１３７】
製剤例１２の手順
１．ＤＰアンタゴニスト層
上記製剤例１から５に記載した手順に従って成分をブレンドし、造粒する。
【０１３８】
２．ニコチン酸層
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニコチン酸及びポビドンをＡｐｅｘ １７Ｌブレンダーに加え、乾式混合する。混合物をＡｐｅｘ １７Ｌドラムブレンダーでステアリン酸とブレンドし、ニコチン酸ブレンドを形成する。
【０１３９】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸及びＤＰアンタゴニストブレンド顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１４０】
【表７】
【０１４１】
【表８】
【０１４２】
製剤例１３の手順
１．ＤＰアンタゴニスト層
化合物Ｅ、微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びクロスカルメロースナトリウムをＤｉｏｓｎａ Ｐ１０高剪断ミキサーグラニュレーターで乾式混合する。別に、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する水溶液を調製し、高剪断ミキサーグラニュレーターに加える。ブレンドを湿式造粒し、Ｓｔｒｅａ−１流動層乾燥機を使用して乾燥する。乾燥した顆粒を粉砕する。粉砕した顆粒をＡｐｅｘ １７Ｌドラムブレンダーでステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドし、ＤＰアンタゴニスト顆粒を形成する。
【０１４３】
２．ニコチン酸層
ニコチン酸層は上記製剤例１から５に記載したように作製する。
【０１４４】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸及びＤＰアンタゴニストブレンド顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１４５】
製剤例１４Ａから１４Ｃの手順
１．ＤＰアンタゴニスト／シンバスタチン層
化合物Ｅ、シンバスタチン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、黄酸化鉄、ＦＤＣ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２及びヒドロキシプロピルメチルセルロースをＤｉｏｓｎａ Ｐ−６高剪断ミキサーグラニュレーターに加え、乾式混合する。ＢＨＡとクエン酸を含有する水性アルコール溶液を調製し、高剪断ミキサーに加え、ブレンドを湿式造粒する。顆粒をＳｔｒｅａ−１流動層乾燥機で乾燥し、粉砕し、粉砕した顆粒をＡｐｅｘ １７Ｌブレンダーで（予め凝塊を分解しておいた）ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムとブレンドする。
【０１４６】
２．ニコチン酸層
ニコチン酸層は上記製剤例１から５に記載したように作製する。
【０１４７】
３．錠剤化手順
粉砕し、滑沢剤を添加したニコチン酸とＤＰアンタゴニスト／シンバスタチンの顆粒をＲｉｖａ二層錠剤プレスで二層錠剤に圧縮する。
【０１４８】
標準ニコチン酸受容体アゴニストであるニコチン酸に加え、多数のニコチン酸受容体アゴニストが記載されている。以下の刊行物がニコチン酸受容体アゴニストである化合物を開示している：
Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ．ら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５９：３４９−３５７（２００１）、
Ｌｏｒｅｎｚｅｎ，Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６４：６４５−６４８（２００２）、
Ｓｏｇａ，Ｔ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．３０３：３６４−３６９（２００３）、
Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ．ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９：３５２−３５５（２００３）、
Ｗｉｓｅ，Ａ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７８：９８６９−９８７４（２００３）、及び
Ｖａｎ Ｈｅｒｋ，Ｔ．ら Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４６：３９４５−３９５１（２００３）。
【０１４９】
なお、ｖａｎ Ｈｅｒｋらに開示されているもの等のニコチン酸受容体の部分アゴニストも本発明の組成物及び治療方法に含まれる。
【０１５０】
更に、ニコチン酸受容体はＷＯ０２／０８４２９８Ａ２（公開日２００２年１０月２４日）と、Ｓｏｇａ，Ｔ．ら、Ｔｕｎａｒｕ，Ｓ．ら及びＷｉｓｅ，Ａ．ら（上記引用）に記載され、特性決定されている。
【０１５１】
多数のＤＰ受容体アンタゴニスト化合物が発表されており、本発明の方法で有用であり、本発明の方法に含まれる。例えば、ＤＰ受容体アンタゴニストはＷＯ０１／７９１６９（公開日２００１年１０月２５日）、ＥＰ １３０５２８６（公開日２００３年５月２日）、ＷＯ０２／０９４８３０（公開日２００２年１１月２８日）及びＷＯ０３／０６２２００（公開日２００３年７月３１日）に従って得ることができる。化合物ＡＢはＷＯ０１／６６５２０Ａ１（公開日２００１年９月１３日）の記載に従って合成することができ；化合物ＡＣはＷＯ０３／０２２８１４Ａ１（公開日２００３年３月２０日）の記載に従って合成することができ、化合物ＡＤ及びＡＥはＷＯ０３／０７８４０９（公開日２００３年９月２５日）の記載に従って合成することができる。本発明で使用される他の代表的なＤＰアンタゴニスト化合物は以下の実施例に従って合成することができる。
【０１５２】
（実施例１）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｇ）
【０１５３】
【化２】
【０１５４】
ステップ１：４−クロロニコチンアルデヒド
標記化合物はＦ．Ｍａｒｓａｉｓら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２５，８１（１９８８）により記載されているように製造した。
【０１５５】
ステップ２：４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
ＮａＳＭｅ（９．５ｇ，１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中のステップ１の４−クロロニコチンアルデヒド（１３．５ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に１５分間維持した。反応混合物をＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを使用して化合物をシリカゲルで精製すると、標記化合物が得られた。
【０１５６】
ステップ３：（２Ｚ）−２−アジド−３−［４−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル
４−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド（４．８ｇ，３１ｍｍｏｌ）とアジド酢酸メチル（９．０ｇ，７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を−１２℃のＮａＯＭｅの２５％ＭｅＯＨ溶液（１６．９ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）に加えた。内部温度をモニターし、３０分間の添加中、−１０℃から−１２℃に維持した。得られた混合物を次に氷浴中で数時間撹拌した後、冷所にて氷浴中で一晩撹拌した。次に懸濁液を氷とＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ、１０分間撹拌後にスラリーを濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄した後に減圧乾燥すると、標記化合物が多少の塩を含有するベージュ色固体（７．４ｇ）として得られた。次にＥｔＯＡｃを使用して化合物をシリカゲルで精製した。
【０１５７】
ステップ４：４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
ステップ３の化合物（０．４０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のキシレン（１６ｍＬ）懸濁液を１４０℃までゆっくりと加熱した。１４０℃で１５分後に、黄色溶液を室温まで冷却した。窒素形成により発熱する可能性があるので、注意が必要である。その後、懸濁液を０℃まで冷却し、濾過し、キシレンで洗浄すると、標記化合物が得られた。
【０１５８】
ステップ５：４−（メチルチオ）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−７−カルボン酸エチル
ステップ４の化合物（０．３５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ（１．２当量）を加えた。５分後にｎＢｕ４ＮＩ（０．１０ｇ）と４−ブロモ酪酸エチル（０．４０ｍＬ）を加えた。室温で１時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。このビスエステルを次にＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶かし、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１．０６Ｍ ＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧乾燥すると、標記化合物がエチルエステルとメチルエステルの混合物として得られた。
【０１５９】
ステップ６：４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−オン
ステップ５の化合物（０．３２ｇ）にＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）と濃Ｃｌ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を５時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３に分配した。有機相を分離し、蒸発させると、標記化合物が得られた。
【０１６０】
ステップ７：（２Ｅ，２Ｚ）−［４−（メチルチオ）−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６（７Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル
ホスホノ酢酸トリエチル（０．４５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に８０％ＮａＨ（０．０６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）とステップ６の化合物（０．２２ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃で４時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、減圧蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた。
【０１６１】
ステップ８：［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
熱溶解を使用してステップ７の化合物をＭｅＯＨ−ＴＨＦに溶かした。前記溶液を冷却し、室温でＰｔＯ２を加え、得られた混合物を大気圧水素下に１８時間維持した。ＣＨ２Ｃｌ２を使用して反応混合物をセライトで注意深く濾過した。濾液を減圧蒸発させると、標記化合物が得られた。あるいは、ステップ７の化合物を４０ＰＳＩ Ｈ２下にＥｔＯＡｃ中Ｐｄ（ＯＨ）２で１８時間水素化してもよい。
【０１６２】
ステップ９：［４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
ステップ８の化合物（０．０８ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液にＮａ２ＷＯ４（０．１０ｇ）と３０％Ｈ２Ｏ２（６００μＬ）を加えた。１時間後に反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６３】
ステップ１０：［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４，４’−ジクロロジフェニルジスルフィド（０．２４ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２．０ｍＬ）にＳＯ２Ｃｌ２（５０μＬ）を加えた。ステップ９の化合物（０．０５ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に前記混合物（から１８０μＬ）を加えた。反応後に１Ｈ ＮＭＲを測定し、出発材料がなくなるまで室温に維持した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、蒸発させ、標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６４】
ステップ１１：［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
ＴＨＦ−ＭｅＯＨの１／１混合物に溶かしたステップ１０の化合物を１Ｎ ＮａＯＨを加えた。室温で１８時間後に反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １１．００（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１６５】
（実施例２）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｈ）
【０１６６】
【化３】
【０１６７】
標記化合物は実施例１，ステップ８の化合物から実施例１，ステップ１０及び１１に記載したと同様に製造することができる。ｍ／ｚ４１８。
【０１６８】
（実施例３）
［５−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｉ）
【０１６９】
【化４】
【０１７０】
標記化合物はステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】
ヘキサン中３０％イソプロパノール １７％エタノール ０．２％酢酸を流速８ｍｌ／分で使用してＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ ＯＤカラム２５ｃｍ×２０ｍｍでエナンチオマーを分離した。ヘキサン中３５％イソプロパノール ０．２％酢酸を流速１．０ｍｌ／分で使用してＣｈｉｒａｌｅｃｅｌ ＯＤカラム２５ｃｍ×４．６ｍｍでその純度を確認した。高移動度エナンチオマーＴｒ＝９．７分、低移動度エナンチオマーＴｒ＝１１．１分。
【０１７２】
（実施例４）
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｊ）
【０１７３】
【化５】
【０１７４】
ステップ１：［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
４−クロロベンゾイルクロライド（０．３０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液にＡｌＣｌ３（０．２４ｇ，１．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。５分後に実施例１ステップ８からの［４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌｅ）の１，２−ジクロロエタン（６．０ｍＬ）溶液を前記混合物に加えた。８０℃で４時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７５】
ステップ２：［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチル（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌｅ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液にＮａ２ＷＯ４（０．１ｇ）と３０％Ｈ２Ｏ２（３００μＬ）を加えた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７６】
ステップ３：［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸
［５−（４−クロロベンゾイル）−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸エチルを実施例１ステップ１１に記載したように処理すると、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５−３．００（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ４４６。
【０１７７】
（実施例５）
［５−（４−ブロモフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｋ）
【０１７８】
【化６】
【０１７９】
標記化合物は４，４’−ジブロモジフェニルジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０１８０】
（実施例６）
方法１
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｌ）
【０１８１】
【化７】
【０１８２】
ステップ１：２−（メチルチオ）ニコチンアルデヒド
標記化合物は溶液を５５℃に２時間加熱した以外は実施例１ステップ２に記載したように２−ブロモニコチンアルデヒド（Ａ．Ｎｕｍａｔａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９９ ｐ．３０６）から製造した。
【０１８３】
ステップ２：（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル
標記化合物は実施例１ステップ３に記載したように製造した。
【０１８４】
ステップ３：４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−（メチルチオ）ピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル（１．００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のメシチレン（５０ｍＬ）溶液を１６０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、０℃まで冷却し、沈殿を濾過し、冷メシチレンで洗浄すると、標記化合物が得られた。
【０１８５】
ステップ４：１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−（メチルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．３０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）−トルエン（１２．０ｍＬ）懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２ｍＬ／１．４１ｍｍｏｌ）の１．０６Ｍ ＴＨＦ溶液とアクリル酸メチル（３００μＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌに分配し、セライトで濾過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過すると、標記化合物が得られた。
【０１８６】
ステップ５：１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
実施例１ステップ６に記載したように１−（メチルチオ）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ｐピロリジン−７−カルボン酸メチルを標記化合物に変換した。
【０１８７】
ステップ６：［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．３４ｍＬ）、Ｚｎ−Ｃｕ（０．２２６ｇ）の混合物を２時間音波処理した。次に、反応が完了するまで混合物を６０℃に５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、標記化合物が得られた。化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８８】
ステップ７：［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
ＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）中のＮａＩ（０．３００ｇ）にＴＭＳＣｌ（０．２６６ｍＬ）を加えた。この混合物を水浴中で［８−ヒドロキシ−１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル（０．１５ｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）懸濁液に加えた。３０分後に反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３に分配した。有機相を分離し、チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８９】
ステップ８：［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチル
実施例１ステップ９に記載したように［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを標記化合物に変換した。
【０１９０】
ステップ９：［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
ステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１，ステップ１０及び１１に記載したように［１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルを標記化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．３５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ）１ ３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
（実施例６）
方法２
［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
ステップ１：１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール
実施例６，方法１ステップ５からの１−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．５５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）懸濁液にＮａＢＨ４（０．１０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分後にアセトンを加えることにより反応をクエンチした。溶媒を減圧蒸発させ、ＥｔＯＡＣとＨ２Ｏを残渣に加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、濾過した。
【０１９２】
ステップ２：２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル
１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オール（０．５４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液にＴＨＦ中１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（２．３５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）とクロロリン酸ジフェニル（０．５３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後にマロン酸ジメチル（０．７３ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（６．８ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで昇温させた後、室温まで昇温させた。次に混合物をＥＴＯＡｃとＮＨ４Ｃｌに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９３】
ステップ３：［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］−酢酸メチル
２−［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］マロン酸ジメチル（０．５９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）の混合物にＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）中のＮａＣｌ（０．４５ｇ）を加えた。１５０℃で１８時間後に反応混合物をＥＴＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次に標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９４】
ステップ４：［９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３．４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸
標記化合物は［１−（メチルチオ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸メチルから実施例６，方法１，ステップ８から９に記載したように得られた。
【０１９５】
（実施例７）
［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸（化合物Ｍ）
【０１９６】
【化８】
【０１９７】
ステップ１：［１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸エチル
標記化合物は実施例６，ステップ３の生成物から実施例１，ステップ５から９に記載したと同様に製造した。
【０１９８】
ステップ２：［１０−［（３，４−ジクロロフェニル）スルファニル］−１−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドリジン−９−イル］酢酸
ステップ１０でビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１，ステップ１０から１１と同様にステップ１の生成物を標記化合物に変換した。
ＭＳ Ｍ＋１＝４８５。
【０１９９】
（実施例８）
（４−（メチルスルホニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル）酢酸（化合物Ｎ）
【０２００】
【化９】
【０２０１】
標記化合物はビス［４−トリフルオロメチル）フェニル］ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋１）。
【０２０２】
（実施例９）
［５−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｏ）
【０２０３】
【化１０】
【０２０４】
標記化合物はビス（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋１）。
【０２０５】
（実施例１０）
［４−（メチルスルホニル）−５−（２−ナフチルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｐ）
【０２０６】
【化１１】
【０２０７】
標記化合物はジ（２−ナフチル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
Ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋１）。
【０２０８】
（実施例１１）
［５−［（２，３−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｑ）
【０２０９】
【化１２】
【０２１０】
標記化合物はビス（２，３−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．８５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｓ １Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２１１】
（実施例１２）
［５−［（４−メチルフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｒ）
【０２１２】
【化１３】
【０２１３】
標記化合物はｐ−トリルジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２１４】
（実施例１３）
［４−（メチルスルホニル）−５−（フェニルチオ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｓ）
【０２１５】
【化１４】
【０２１６】
標記化合物はジフェニルジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．１５−６．９０（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２１７】
（実施例１４）
［５−［（２，４−ジクロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｔ）
【０２１８】
【化１５】
【０２１９】
標記化合物はビス（２，４−ジクロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１に記載したように製造した。ジスルフィドはエーテル中Ｂｒ２を使用して２，４−ジクロロチオフェニルから製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１５）
［５−［（４−クロロフェニル）チオ］−４−（メチルスルホニル）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリジン−６−イル］酢酸（化合物Ｕ）
【０２２１】
【化１６】
【０２２２】
標記化合物は還流下にアジドをデカリンに加えることにより末端環化を実施した以外は実施例１に記載したように３−クロロニコチンアルデヒド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｐ．１５１，１９９３）から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．１０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２３】
（実施例１６）
［９−［（４−クロロフェニル）チオ］−１−（メチルスルホニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル］酢酸（化合物Ｖ）
【０２２４】
【化１７】
【０２２５】
標記化合物はステップ１０でビス（４−クロロフェニル）ジスルフィドを使用した以外は実施例１ステップ１０及び１１に要約した手順に記載したように実施例６方法１ステップ８の生成物から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２５−８．３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２２６】
（実施例１７）
（−）−［（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｅ）
【０２２７】
【化１８】
【０２２８】
ステップ１：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸エチルエステル
【０２２９】
【化１９】
【０２３０】
４−フルオロ−２−ヨードアニリン１０．００ｇ、２−（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル６．５７ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１２１ｍｇのベンゼン（１００ｍｌ）溶液をＤｅａｎ−ＳｔａｒｋトラップでＮ２雰囲気下に２４時間還流した。その後、ベンゼンを留去した。次に、ＤＭＦ６０ｍｌを加え、溶液を脱気した後、ヒューニッヒ塩基１９ｍｌとＰｄ（ＯＡｃ）２ ４０５ｍｇを順次加えた。溶液を１１５℃まで３時間加熱した後、室温まで冷却した、反応をクエンチするために、１Ｎ ＨＣｌ ３００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加え、混合物をセライトで濾過した。相分離し、酸相を酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトで濾過し、濃縮した。１００％トルエンを溶離液として粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製すると、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ ９．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
【０２３１】
【化２０】
【０２３２】
ステップ２：（＋／−）−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
ステップ１からのエステル１．２４ｇの室温のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１４ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ ７ｍＬと２Ｎ ＮａＯＨ ７ｍＬを順次加えた。２．５時間後に、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／１Ｎ ＨＣｌを入れた分液漏斗に反応混合物を注入した。相分離し、酸相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾涸すると、粗油状物が得られ、次段階でそのまま使用した（純度＞９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ １０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
ステップ３：（＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
【０２３４】
【化２１】
【０２３５】
ステップ２からの酸（純度＞９０％）２．２０ｇのピリジン（３０ｍＬ）溶液に三臭化ピリジニウム（純度９０％）６．８５ｇを−４０℃で加えた。懸濁液を１０分間０℃で撹拌し、３０分間かけて室温まで昇温させた。次に、高真空下で加熱せずに溶媒を除去した。粗材料をＡｃＯＨ ４０ｍＬに溶かし、Ｚｎ微粉２．８８ｇを０℃の冷溶液に少量ずつ加えた。懸濁液を１５分間１５℃で撹拌し、室温まで更に１５分間昇温させた。この時点で１Ｎ ＨＣｌを加えることにより反応混合物をクエンチし、ブライン／ＥｔＯＡｃを入れた分液漏斗にこの混合物を注入した。層分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。この材料をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ １０．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３６】
ステップ４：（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸
【０２３７】
【化２２】
【０２３８】
ＴＬＣでモニターしながら酸が完全に消費されるまでステップ３からの酸２．１３ｇのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。次に、溶媒を減圧除去した。こうして形成された粗メチルエステルのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＮａＨ懸濁液（油中６０％）５３９ｍｇを−７８℃で加えた。懸濁液を１０分間０℃で撹拌し、再び−７８℃まで冷却し、４−クロロベンジルブロマイド１．７０ｇで処理した。５分後に温度を０℃まで上げ、混合物を２０分間撹拌した。この時点でＡｃＯＨ ２ｍＬを加えることにより反応をクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを入れた分液漏斗にこの混合物を注入した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ステップ２に記載した手順を使用してアルキル化物を水素化した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの存在下にトリチュレーションにより粗材料を更に精製すると、標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ １０．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．３，４３４．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３９】
ステップ５：（＋）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸
【０２４０】
【化２３】
【０２４１】
ステップ４の酸２．３５ｇの８０℃のＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン７８０μＬを加えた。溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。回収した塩（１．７ｇ）をＥｔＯＨ ２００ｍＬで再び再結晶した。濾過後、得られた白色固体塩を１Ｎ ＨＣｌで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＥｔＯＡｃを溶離液として材料をＳｉＯ２パッドで濾過すると、標記エナンチオマーが得られた。２種のエナンチオマーの保持時間は夫々７．５分と９．４分であった［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム，ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（９５：５：０．１）］。高極性エナンチオマーは９８％ｅｅであった。
ｅｅ＝９８％；保持時間＝９．４分［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム：２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／２−プロパノール／酢酸（７５：２５：０．１）］；［α］Ｄ２１＝＋３９．２°（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）。
【０２４２】
ステップ６：（−）−［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸及びナトリウム塩
まず、ステップ５からの酸（１５．４ｇ）をジアゾメタンでエステル化した。こうして形成されたエステルをＮ−メチルピロリジノン中メタンスルフィン酸ナトリウム塩１６．３ｇ及びＣｕＩ（Ｉ）３０．２ｇと混合することによりスルホニル化を実施した。懸濁液をＮ２流下に脱気し、１５０℃まで加熱し、３時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応をクエンチするために、酢酸エチル５００ｍｌとヘキサン５００ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃを溶離液として混合物をＳｉＯ２パッドで濾過した。有機相を濃縮した。粗油状物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ中１００％トルエン→５０％トルエンの勾配を溶離液として粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製すると、スルホン酸エステル１４ｇが得られ、ステップ２に記載した手順を使用して加水分解した。酢酸イソプロピル／ヘプタンとＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで順次２回再結晶後に標記化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ アセトン−ｄ６）δ １０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，ＪＡＢ＝１７．８Ｈｚ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１６．１Ｈｚ，Ｊ２＝１０．３Ｈｚ），２．２７（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ アセトン−ｄ６）δ １７３．０，１５６．５（ｄ，ＪＣＦ＝２３７Ｈｚ），１５３．９，１３９．２，１３３．７，１３３．３，１３０．０（ｄ，ＪＣＦ＝８．９Ｈｚ），１２９．６，１２８．２，１２７．５（ｄ，ＪＣＦ＝７．６Ｈｚ），１２２．２（ｄ，ＪＣＦ＝４．２Ｈｚ），１１２．３（ｄ，ＪＣＦ＝２９．４Ｈｚ），１１１．０（ｄ，ＪＣＦ＝２２．６Ｈｚ）５ ５０．８，４４．７，３８．６，３６．６，３６．５，２３．３。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３６．１，４３４．１（Ｍ−Ｈ）−。
ｅｅ＝９７％；保持時間＝１５．３分［ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤカラム：２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／２−プロパノール／エタノール／酢酸（９０：５：５：０．２）］；［α］Ｄ２１＝−２９．３°（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）。Ｍｐ１７５．０℃。
【０２４３】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の上記酸化合物６．４５ｇ（１４．８０ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１４．８０ｍＬで処理することによりナトリウム塩を製造した。有機溶媒を減圧除去し、粗固体を還流下にイソプロピルアルコール１．２Ｌに溶かした。溶媒の蒸留により最終容量を５００ｍＬまで減らした。室温まで冷却することによりナトリウム塩を結晶化させた。結晶ナトリウム塩をＨ２Ｏに懸濁し、ドライアイス浴で凍結させ、高真空下に凍結乾燥すると、標記化合物がナトリウム塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ），７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ２＝９．７Ｈｚ）。
【０２４４】
（実施例１７Ａ）
（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（実施例１７，ステップ４）の代替手順
ステップ１：（＋／−）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＳＡ）塩
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの０．５２６Ｍキシレン溶液を（２−オキソシクロペンチル）酢酸エチル（１．５当量）及び硫酸（０．０２当量）と共に２０時間加熱還流した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で水を共沸除去した。反応後にＮＭＲを測定し、２０時間後に、一般に所望イミン中間体への８０から８５％変換が認められた。反応混合物を１Ｍ重炭酸ナトリウム（０．２容量）で１５分間洗浄し、有機フラクションを蒸発させた。残留シロップを減圧（０．５ｍｍ Ｈｇ）蒸留した。残留キシレンを３０℃で蒸留した後、過剰のケトンと未反応アニリンを５０から１１０℃で回収し、イミンを１１０から１８０℃フラクションで薄茶色透明液体として純度８３％で回収した。
【０２４５】
次にイミン中間体を酢酸カリウム（３当量）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド１水和物（１当量）、酢酸パラジウム（０．０３当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（イミン最終濃度＝０．３６５Ｍ）の脱気混合物に加えた。反応混合物を１１５℃まで５時間加熱し、室温まで冷却した。次に３Ｎ ＫＯＨ（３当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１．０容量）で希釈し、トルエン（３×０．７５容量）で洗浄した。水相を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル（２×０．７５容量）で抽出した。有機フラクションを合わせて水洗した（０．７５容量）。薄茶色透明溶液にジシクロヘキシルアミン（１当量）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。塩を濾過し、酢酸エチル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、標記化合物が得られた。アッセイ：９４ Ａ％。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．２（ｂｒ，２Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２．０５），１．８３（ｄ，４Ｈ），１．６７（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０２４６】
ステップ２：（＋／−）−（５−ブロモ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸
上記ステップ１からのＤＣＨＡ塩のジクロロメタン（０．２４１Ｍ溶液）中スラリーを−２０から−１５℃まで冷却した。ピリジン（２当量）を一度に加え、温度を−２０℃から−１５℃に維持しながら３０から４５分間かけてスラリーに臭素（２．５当量）を滴下した。（臭素を約１／３添加した時点では、反応混合物は高粘性であり、効率的な撹拌が必要であった。その後、臭素を約１／２添加した時点で混合物は再び「低粘性」になった。）添加の完了後、反応混合物を更に１時間−１５℃でエージングさせた。次に酢酸（３．０４当量）を５分間かけて加え、亜鉛微粉（３．０４当量）を少量ずつ加えた。（亜鉛の一部は−１５℃で加え、混合物を約５分間エージングさせて発熱を進行させた（約−１５℃から−１０℃））。約３０分間かけて亜鉛を約５回加えることによりこの操作を繰返した。発熱が観察されなくなったら、残余の亜鉛をより迅速に加えた。全操作は約３０から４５分間を要した。
【０２４７】
添加の完了後、バッチを室温まで昇温させ、１時間エージングさせ、濃縮した。反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，０．８容量）に交換し、１０％酢酸水溶液（０．８容量）を加えた。混合物（塩の結晶化、例えばピリジウム）を室温で１時間エージングさせ、ソルカフロックで濾過した。ソルカフロックパッドをＭＴＢＥ（約０．２容量）でリンスし、濾液（２相，ＭＴＢＥ／水）を抽出器に移した。有機相を水洗した（０．８容量）。ＭＴＢＥ抽出相を濃縮し、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ，０．２５容量）に交換し、化合物を結晶化させた。水（０．２５容量）を加え、バッチを１時間エージングさせた。更に水（０．３３容量）を１時間加えた。水添加の完了後、バッチを更に１時間エージングさせ、濾過し、３０／７０ ＩＰＡ／水（０．１５容量）でリンスした。結晶化したブロモ酸を＋４５℃のオーブンで乾燥した。
【０２４８】
ステップ３：（＋／−）−［５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）−酢酸
ステップ２のブロモ酸をジメチルアセトアミド（０．４１６Ｍ溶液）に溶かし、炭酸セシウム（２．５当量）を一度に加えた。スラリーに４−クロロベンジルクロライド（２．５当量）を一度に加え、バッチを５０℃まで２０時間加熱した。バッチを室温まで冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム（４．００当量）を５分間かけて加えた（温度は＋４０℃まで上昇した）。反応混合物を５０℃で約３時間エージングさせ、室温まで冷却し、Ｌ抽出器に移した。溶液を酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ，２容量）で希釈し、＋１５℃まで冷却した。溶液を５Ｎ ＨＣｌでｐＨから２まで酸性化した。層分離し、有機層を水洗した（２×２容量）。ＩＰＡｃ溶液を濃縮し、ＩＰＡ（０．８容量）に交換し、生成物を結晶化させた。水（８Ｌ）を２時間加え、バッチを濾過すると、標記化合物が得られた。バッチを＋４０℃のオーブンで２４時間乾燥してもよい。
【０２４９】
（実施例１８）
（＋／−）−｛４−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル］酢酸（化合物Ｘ）
【０２５０】
【化２４】
【０２５１】
標記化合物はＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００（公開日２００３年７月３０日）の記載に従って合成した。
【０２５２】
（実施例１９）
（＋／−）−［９−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−メタンスルホニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物Ｙ）
【０２５３】
【化２５】
【０２５４】
標記化合物はＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００（公開日２００３年７月３０日）の記載に従って合成した。
【０２５５】
（実施例２０）
［４−（４−クロロベンジル）−７−フルオロ−５−メタンスルホニル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物Ｚ）
【０２５６】
【化２６】
【０２５７】
標記化合物はＰＣＴ ＷＯ０３／０６２２００（公開日２００３年７月３０日）の記載に従って合成した。
【０２５８】
（実施例２１）
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸（エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ）（化合物ＡＡ）
【０２５９】
【化２７】
【０２６０】
ステップ１：２−クロロニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（１１０ｍＬ，７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−４０℃のｎ−ＢｕＬｉ（３００ｍＬ，７５０ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液を加えた。５分後に、反応混合物を−９５℃まで冷却した後に、ＤＭＰＵ（１５ｍＬ）と２−クロロピリジン（５０ｍＬ，５３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を次に昇温させ、−７８℃で４時間撹拌した。その後、黄色い懸濁液を再び−９５℃まで冷却した後、ＤＭＦ（７０ｍＬ）を加えた。最終反応混合物を−７８℃まで昇温させ、この温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷ＨＣｌ水溶液（３Ｎ，８００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を加えてｐＨを７．５に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせてＮＨ４Ｃｌ水溶液とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１００％ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液として粗材料をシリカゲルパッドにより更に精製し、生成物を冷ヘキサン中で結晶化させると、標記化合物が薄黄色固体として得られた。
【０２６１】
ステップ２：（２Ｚ）−２−アジド−３−（２−クロロピリジン−３−イル）プロプ−２−エン酸メチル
２−クロロニコチンアルデヒド（２０．０ｇ，１３９．９ｍｍｏｌ）とアジド酢酸メチル（３２．２ｍＬ，３４９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６８ｍＬ）溶液を−２０℃のＮａＯＭｅの２５％ＭｅＯＨ溶液（８０ｍＬ，３４９ｍｍｏｌ）に加えた。内部温度をモニターし、３０分間の添加中、から−２０℃に維持した。得られた混合物を次に氷浴中で数時間撹拌した後、冷所にて氷浴中で一晩撹拌した。次に懸濁液を氷とＮＨ４Ｃｌの混合物に注ぎ、スラリーを１０分間撹拌後に濾過した。生成物を冷Ｈ２Ｏで洗浄した後、減圧乾燥した。粗材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＭｇＳＯ４を加えた。懸濁液をシリカゲルパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２て洗浄した。濾液を減圧濃縮すると、標記生成物のベージュ色沈殿（２０ｇ）が得られた。
【０２６２】
ステップ３：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｚ）−２−アジド−３−［２−クロロピリジン−３−イル］プロプ−２−エン酸メチル（２１ｇ，８８ｍｍｏｌ）のメシチレン（８８０ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、０℃まで冷却し、沈殿を濾過し、冷ヘキサンで洗浄した。材料を１：２０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で一晩撹拌すると、濾過後に標記生成物が薄黄色固体（１３．２ｇ）として得られた。
【０２６３】
ステップ４：１−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−７−カルボン酸メチル
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１２．５ｇ，５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）−トルエン（４６０ｍＬ）懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６４ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）の１．０ＭＴＨＦ溶液とアクリル酸メチル（５５ｍＬ，６１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に１８時間加熱した。その後、懸濁液を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）とヘキサン（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。固形分をデカントし、濾過し、Ｈ２Ｏとヘキサンで洗浄すると、標記化合物が得られた。
【０２６４】
ステップ５：１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
前段階の化合物に１００℃で１時間撹拌下にイソプロパノール（８．０ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３に分配した。有機相を分離し、蒸発させると、標記化合物が得られた。
【０２６５】
ステップ６：１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−クロロ−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（５．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルアルシン（２．７０ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）の混合物にトリブチルイソプロペニルスタナン（９．６０ｇ，２９．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、７８℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた混合物にＣＨ２Ｃｌ２とセライトを加えた後、セライトで濾過した。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中５０％→１００％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６６】
ステップ７：（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル
１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−オン（０．６０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）とホスホノ酢酸トリエチル（１．００ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に８０％ＮａＨ（０．１２ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで昇温させた後、室温まで昇温させた。反応混合物を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６７】
ステップ８：（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル
（２Ｅ）−（１−イソプロペニル−６，７−ジヒドロ−８Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イリデン）エタン酸エチル（０．４０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を加えた。混合物を１気圧Ｈ２下に３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させると、標記化合物が得られた。
【０２６８】
ステップ９：｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル
ビス（３，４−ジクロロフェニル）ジスルフィド（０．２４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）溶液にＳＯ２Ｃｌ２（０．０３６ｍＬ）を加えた。得られた黄色い混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を（１−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル）酢酸エチル（０．１５ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に加えた。０℃で１．５時間後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに注いだ。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（ヘキサン中３０％→４０％ＥｔＯＡｃ）。
【０２６９】
ステップ１０：｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸
｛９−［（３，４−ジクロロフェニル）チオ］−イソプロピル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］ピロリジン−８−イル｝酢酸エチル（０．２３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後にＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をＨ２Ｏとブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶液を濾過し、蒸発させた。残渣を１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの存在下で撹拌すると、濾過後に標記化合物が白色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ １．１４−１．２６（ｍ，６Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２７０】
ＣＨ２Ｎ２を使用してステップ１０の生成物をそのメチルエステルに変換し、ヘキサン中１２％２−プロパノールを流速６ｍＬ／分で溶離液として使用してエステルをキラル固定相（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム２×２５ｃｍ）でＨＰＬＣ分離した。エナンチオマーＡ（低極性）は保持時間３１．９分であり、エナンチオマーＢ（高極性）は保持時間３５．５分である。Ａ及びＢの両者を実施例１７ステップ１０と同様に加水分解すると、標記化合物のエナンチオマーＡ及びＢが得られた。
【０２７１】
（実施例２２）
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（化合物ＡＪ）
【０２７２】
【化２８】
【０２７３】
ステップ１：塩化２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジニウム
２−ブロモ−４−フルオロアニリンの−１０℃の濃ＨＣｌ（１．５Ｍ）懸濁液にＮａＮＯ２（１．１当量）の１０．０Ｍ水溶液をゆっくりと加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次に内部温度を１０℃未満に維持しながらＳｎＣｌ２（３．８Ｍ）の冷（−３０℃）濃ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を１０℃で２０分間、次いで室温で１時間機械的に撹拌した。高粘性スラリーを濾過し、固体を一晩風乾した。固体を冷ＨＣｌに再懸濁し、再び濾過した。乾燥した材料をＥｔ２Ｏに懸濁し、１０分間撹拌し、濾過し、一晩風乾すると、標記化合物がベージュ色固体として得られた。
【０２７４】
ステップ２：（＋／−）−（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸エチル
ステップ１の化合物（１当量）のＡｃＯＨ（０．５Ｍ）懸濁液に（２−オキソシクロヘキシル）酢酸エチル（１当量）を加えた。混合物を還流下に１６時間撹拌し、冷却し、ＡｃＯＨを減圧蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次にトルエンを溶離液として残渣をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中で撹拌すると、濾過後に標記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ステップ３：（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
ステップ２の化合物（１当量）の無水ＤＭＳＯ（０．２８Ｍ）溶液にメタンスルフィン酸ナトリウム（３当量）とヨウ化銅（３当量）を加えた。Ｎ２を混合物中に５分間バブリングした後、反応混合物を１００℃でＮ２雰囲気下に撹拌した。１２時間後に更にメタンスルフィン酸ナトリウム（２当量）とヨウ化銅（２当量）を加えた。混合物を更に１２時間１００℃で撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えて混合物を酸性化した。懸濁液を３０分間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。まず非極性不純物を除去するために溶離液としてトルエンを使用し、次いで所望生成物を溶出させるためにヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物を使用して残渣をシリカゲルパッドで濾液した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物による溶離後の濾液を濃縮すると、標記化合物が薄黄色固体として得られた。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７６】
ステップ４：［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
ヘキサン中１５％ｉＰｒＯＨの混合物を溶離液としてステップ３からのラセミ混合物をｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ分取カラムで分取ＨＰＬＣにより分離した。最終生成物の活性に基づき、高極性エナンチオマー（保持時間が長い）が標記化合物であることが確認された。
【０２７７】
ステップ５：［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル
ステップ４の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）及び（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量，参考例１に記載の一般手順に従って製造）のＴＨＦ（０．１７５Ｍ）溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＨＦ中２．１Ｍ，１．５当量）を１０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。トルエン中７％ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物（純度から９０％）が得られ、次段階でそのまま使用した。
【０２７８】
ステップ６：［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸及び［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸
ステップ５の化合物のＴＨＦとメタノール（０．１Ｍ）の２：１混合物溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（３当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＡｃＯＨを加え、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃでスウィッシュし、生成物をジエチルエーテルに懸濁し、４５分間音波処理し、濾過し、高真空下に５０℃で２４時間乾燥すると、標記化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０２７９】
別法として、（＋／−）−［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルをステップ５のアルキル化反応に使用し、［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルの２種のジアステレオマーの混合物を得た。以下の手順を使用してジアステレオマー混合物を選択的加水分解により分解すると、所望［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸が得られた。
【０２８０】
分解：
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルのジアステレオマー混合物（１当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨの３．５／１混合物（０．２５Ｍ）に溶かし、０℃に冷却した。１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくりと加え、１２時間又は［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルがほぼ完全に加水分解されるまで混合物を０℃で撹拌し、他方のジアステレオマーはこれらの条件下で僅かしか加水分解されなかった。ＡｃＯＨを加え、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１％ＡｃＯＨを加えたヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルと［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸をフラッシュクロマトグラフィーにより分離すると、所望［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸がｄｅ＞９０％で得られ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃでスウィッシュすると、所望化合物が白色固体としてｄｅ＞９５％で得られた。
【０２８１】
ステップ７：［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチル
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−２２６°）のＭｅＯＨ（０．１Ｍ）溶液に炭素担持１０％パラジウム（１０％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。Ｎ２流を混合物に５分間バブリングした。反応混合物を室温でＨ２雰囲気（バルーン）下に２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液としてセライトパッドで濾過した。溶媒を減圧蒸発により除去し、残渣をＭｅＯＨでスウィッシュすると、化合物［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸メチルが得られた。
【０２８２】
【化２９】
【０２８３】
ステップ８：（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸（化合物ＡＪ）
ステップ７の化合物（１当量）、トリフェニルホスフィン（１．５当量）及び（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液にアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＴＨＦ中１Ｍ，１．５当量）を２０分間かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。トルエン中１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸メチル（純度から９０％）が得られ、次段階でそのまま使用した。
【０２８４】
上記エステル（１当量）の０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨの３．５／１混合物（０．２５Ｍ）溶液に１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（１当量）をゆっくりと加え、１６時間又はエステルがほぼ完全に加水分解されるまで混合物を０℃で撹拌し、これらの条件下で他方の副ジアステレオマーは加水分解速度が著しく遅い。ＡｃＯＨを加え、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未反応メチルエステルを除去するために、まず１０％ＥｔＯＡｃ／トルエン、次いで１％ＡｃＯＨを加えた６０％ＥｔＯＡｃ／トルエンを溶離液として残渣をシリカゲルパッドで濾過した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでスウィッシュし、高真空下に５０℃で１６時間乾燥すると、標記化合物がｄｅ及びｅｅ＞９５％（キラルＨＰＬＣにより確認）で白色固体として得られた。ＭＳ（−ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ−Ｈ）−。ＭｅＯＨ中［α］Ｄ＝−１８１°。
【０２８５】
生物学
選択的ＤＰアンタゴニストとして機能する本発明で使用する化合物は一般にＤＰに対する親和性（Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）の少なくとも約１０倍（Ｋｉ値の数値が小さい）である。本発明で使用する典型的ＤＰアンタゴニストはＤＰ受容体に対する選択性がＣＲＴＨ２受容体の少なくとも約１０倍である。より特定的には、選択的ＤＰ受容体アンタゴニストはＤＰ受容体に対する選択性がＣＲＴＨ２受容体の少なくとも約１００倍である。更に特定的には、ＤＰ選択的アンタゴニスト化合物はＤＰ受容体に対する選択性がＣＲＴＨ２受容体の少なくとも約８００から１０００倍であり、即ちＤＰ受容体に対する親和性（Ｋｉ）がＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）の８００から１０００倍である。
【０２８６】
本明細書で使用する場合には、ある化合物が「ＤＰ受容体を選択的に調節する」とき、この化合物は治療用量で達成可能な濃度でＤＰ受容体と結合し、これを阻害するが、このような治療達成可能な濃度でＣＲＴＨ２を実質的に調節しない。
【０２８７】
一般に、本発明で使用するＤＰアンタゴニストはＣＲＴＨ２受容体に対する親和性（Ｋｉ）が約０．５マイクロモル以上である。ＣＲＴＨ２に対する結合親和性が約０．５マイクロモル以上であり、ＤＰ受容体に対する選択性がＣＲＴＨ２の少なくとも約１０倍である化合物がこのような選択的ＤＰアンタゴニストの不在下でニコチン酸を投与する場合に認められるフラッシング効果を抑制するのに有用である。
【０２８８】
組換えヒトＤＰ及びＣＲＴＨ２受容体に対する化合物の親和性及び選択性の測定
Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ Ｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（２０００）１４８３：２８５−２９３、及びＳａｗｙｅｒ Ｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００２）；１３７：１１６３−１１７２に記載されているような放射性リガンド結合アッセイを使用してＤＰ及びＣＲＴＨ２に対する化合物の受容体親和性及び選択性を測定した。要約すると、ヒト胚性腎（ＨＥＫ）２９３ＥＢＮＡ（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ Ｎｕｃｌｅａｒ Ａｎｔｉｇｅｎ：エプスタイン・ハケールウイルス核抗原）細胞（ＨＥＫ２９３Ｅ細胞株と呼ぶ）を使用してヒトＤＰ及びＣＲＴＨ２受容体を各々発現する安定な細胞株を樹立した。これらの組換え細胞株から調製した膜フラクションを平衡競合放射性リガンド結合アッセイで利用し、ＤＰ及びＣＲＴＨ２受容体に対する化合物の親和性と選択性を測定した。
【０２８９】
全長コーディング配列に対応するＤＰ及びＣＲＴＨ２ ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の適当な部位にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３Ｅ細胞で発現させた。分画遠心（いずれも４℃にて１０００×ｇで１０分後、１６０，０００×ｇで３０分）後にプロテアーゼ阻害剤（２ｍＭ ＡＥＢＳＦ，１０μＭ Ｅ−６４，１００μＭロイペプチン及び０．０５ｍｇ／ｍＬペプスタチン）の存在下に氷上で３０分間８００ｐｓｉ窒素キャビテーションにより細胞を溶解させることにより膜を調製した。１ｍＭ ＥＤＴＡを加えた１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）にＤｏｕｎｃｅホモジナイゼーション（Ｄｏｕｎｃｅ Ａ；１０ストローク）により１６０，０００×ｇペレットを約５から１０ｍｇ／ｍＬ蛋白質で再懸濁し、液体窒素で凍結させ、−８０℃で保存した。１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｎＣｌ２及び０．７ｎＭ ［３Ｈ］ＰＧＤ２（２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えた１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）中、最終インキュベーション容量０．２ｍＬで受容体結合アッセイを実施した。１６０，０００×ｇフラクションからの膜蛋白質（ＤＰでは約３０μｇ、ＣＲＴＨ２では１０μｇ）を加えることにより反応を開始した。リガンドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加え、ジメチルスルホキシドは全インキュベーションで１％（ｖ／ｖ）の一定値に維持した。１０μＭ非放射性ＰＧＤ２の存在下で非特異的結合を測定した。インキュベーションはミニオービタルシェーカーで室温にて６０分間実施した。Ｔｏｍｔｅｃ Ｍａｃｈ ＩＩＩ ９６ウェル半自動セルハーベスターを使用してＥＤＴＡを添加しないアッセイインキュベーションバッファー（４℃）で予め湿潤させておいた９６ウェルＵｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）で迅速濾過により結合アッセイを終了した。フィルターを同一バッファー３から４ｍＬで洗浄し、９０分間５５℃で乾燥し、１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（Ｗａｌｌａｃ）カウンターを使用してＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｆ（Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）５０μＬを添加するシンチレーション計数により個々のフィルターに結合した残留放射能を測定した。
【０２９０】
競合剤の不在下で全結合から非特異的結合を引いた値として最大特異的結合を定義した。各化合物濃度で特異的結合を測定し、最大特異的結合の百分率として表した。試験化合物濃度の関数として最大特異的結合百分率を表すことによりＳ字状平衡競合曲線を作成し、４パラメーター式に基づくシンプレックス法による非線形最小二乗曲線フィットルーチンを利用してカスタム設計ソフトウェアパッケージにより分析し、変曲点（ＩｎＰｔ）を決定した。式Ｋｉ＝ＩｎＰｔ／１＋（［放射性リガンド］／Ｋｄ）（式中、Ｋｄは放射性リガンド−受容体相互作用の平衡解離定数である）から平衡阻害定数（Ｋｉ）を計算することにより試験化合物の結合親和性を決定した。ＩｎＰｔを決定できない場合には、ＩＣ５０を使用した（即ち最大特異的結合の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度）。
【０２９１】
一般に、本発明で使用する化合物はＤＰ受容体に対するＫｉが約０．４ｎＭから約１６．３ｎＭである。同様に、本発明で使用する化合物は一般にＣＲＴＨ２受容体に対するＫｉが約１８０ｎＭから約２２，０００ｎＭ又はそれ以上である。
【０２９２】
ニコチン酸により誘発されるマウスの血管拡張に対する化合物の効果
本明細書に記載する選択的ＤＰアンタゴニストの効力はヒトニコチン酸により誘発されるフラッシングのマウスモデルを使用してフラッシング抑制効果を測定することにより実証することができる。（対照として）ビヒクル又はＤＰアンタゴニストで予め処置しておいたマウスにニコチン酸を投与後にマウス耳の血流（ヒトにおけるフラッシングの顕著な要素である血管拡張の尺度）を測定する。具体的には、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（から２５ｇ）を試験で使用した。各試験群でマウス５匹を評価した。ネンブタールを最終濃度５ｍｇ／ｍｌまで水で希釈し、０．３ｍｌ／匹を腹腔内注射した。ＤＰアンタゴニストを５％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに最終濃度５ｍｇ／ｍｌで溶かし、化合物を容量０．２ｍｌ／匹（から４０ｍｐｋ）で腹腔内投与した。ニコチン酸を５％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンに最終濃度１２．５ｍｇ／ｍｌで溶かした。ニコチン酸ストック溶液を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整し、０．２ｍｌ／匹（から１００ｍｐｋ）を皮下注射した。
【０２９３】
ニコチン酸投与の５分前から開始して３０秒おきに１５分間レーザードップラー血流イメージャー（ＰｅｒｉＳｃａｎ ＰＩＭ ＩＩ，Ｐｅｒｉｍｅｄ，Ｓｗｅｄｅｎ）でマウス耳皮膚の血流をモニターした。ビヒクル又はニコチン酸投与後１０分間の平均血流変化百分率を計算し、時間に対する平均血流変化百分率のグラフを１匹毎に作成した。次に、各グラフから平均血流の曲線下面積（ＡＵＣ）（％Δ×分）を計算し、結果を各群の平均ＡＵＣ±ＳＥＭで表した。
【０２９４】
化合物ＤはＰＧＤ−２により誘発されるマウスの血管拡張を抑制した（図１）。試験したＤＰアンタゴニストはニコチン酸により誘発されるマウスの血管拡張を抑制し、その他、選択化合物のデータを図２及び３に示す。
【０２９５】
ニコチン酸、又はその塩もしくは溶媒和物、又は別のニコチン酸受容体アゴニストのフラッシング効果のアスピリン抑制に関して、ヒトフラッシングの相関としてＤＰ受容体（ＤＰ１）を遺伝的に欠失するマウスを使用し、ニコチン酸により誘発される血管拡張のマウスモデルで試験した処、ニコチン酸により誘発される血管拡張が多少生じる場合もあるが、血管拡張の程度はＤＰ受容体をもつマウスよりも低いことが判明した。従って、ニコチン酸により誘発される血管拡張の一部はＤＰ受容体に依存しないと思われる。このＤＰ非依存性血管拡張はＣＯＸ−１／ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤であるアスピリンをマウスに投与又は予備投与することにより抑制することができる。ヒト用量は約２０から２５ｍｇから約６５０ｍｇまでであり、ニコチン酸投与の約１時間から約３０分間前から同時投与までとし、必要に応じて約４時間までの間隔で反復する。従って、ＤＰ受容体アンタゴニストとアスピリンの併用はヒトにおけるニコチン酸により誘発されるフラッシングを抑制し、ＤＰ受容体又はアスピリン単独では抑制されないフラッシングの一部又は全部を緩和するために特に有効である。
【０２９６】
本明細書に引用する全特許、特許出願及び刊行物は参考資料としてその開示内容全体を本明細書に組込む。本明細書には所定の好ましい態様を詳細に記載したが、多数の代替態様が本発明の範囲に含まれるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【０２９７】
【図１】化合物ＤがプロスタグランジンＤ２により誘発されるマウスの血管拡張を抑制することを示すグラフである。
【図２】化合物Ｄがニコチン酸により誘発されるマウスの血管拡張を抑制することを示すグラフである。
【図３】他の選択化合物がニコチン酸により誘発されるマウスの血管拡張を抑制することを示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約１０００ｍｇと、約１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む前記方法。
【請求項２】
治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約２０００ｍｇと、約３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ及び３００ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む前記方法。
【請求項３】
ニコチン酸約１０００ｍｇと、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物。
【請求項４】
ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｂ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｄ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｅ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｘ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＦ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＧ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＨ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＩ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＪ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１】
治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約１０００ｍｇと、約１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む前記方法。
【請求項２】
治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、実質的フラッシングを併発せずにアテローム性動脈硬化症を治療するために有効な量であるニコチン酸約２０００ｍｇと、約３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ及び３００ｍｇから選択される量のＤＰ受容体アンタゴニストを患者に投与することを含む前記方法。
【請求項３】
ニコチン酸約１０００ｍｇと、１８．７５ｍｇ、２０ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ及び１５０ｍｇから選択される量のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する医薬組成物。
【請求項４】
ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ又は１５０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ニコチン酸１０００ｍｇと、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ＡＡ、ＡＦ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ及びＡＪから構成される群から選択されるＤＰアンタゴニスト、又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ａ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｂ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｄ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｅ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物Ｘ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＡ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＦ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＧ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＨ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＩ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ニコチン酸１０００ｍｇと、化合物ＡＪ又は医薬的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物２０ｍｇを医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
シンバスタチン約１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを更に含有する請求項１７に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００８−５３０２５０（Ｐ２００８−５３０２５０Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５６４３６（Ｐ２００７−５５６４３６）
【出願日】平成１８年２月１５日（２００６．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００６９５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９３０９
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１５日（２００６．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００６９５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９３０９
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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